专利名称：新颖的2-氨基嘧啶衍生物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的化合物及其药物组合物。此外，本发明涉及用于治 疗和/或预防以下疾病的治疗方法A卩相关病理(Ap-related pathology)，例如 唐氏综合征(Downs syndrome)和p-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀4分样血 管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI("轻度认知 缺损，，)、阿尔茨海默病(Alzheimer Disease)、记忆丧失、与阿尔茨海,f犬病相 关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默病那样的疾病相关的神经变性或 包括混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕 金森病(Parkinson's disease)相关的痴呆在内的痴呆、进行性核上麻痹或皮质 基质变性。
背景技术：
数个小组已经鉴定和分离出具有(3-分泌酶活性的天冬氨酸蛋白酶 (Hussain et al" 1999、 Un et. al, 2000、 Yan et. a，1999、 Sinha et. al" 1999和 Vassaret. al., 1999)。卩-分泌酶在相关文献中也称为Asp2(Yan et. al, 1999)、卩 位APP裂解酶(BACE)(Vassar et. al,， 1999)或memapsin-2(Lin et al., 2000)。 BACE的鉴定采用了多种实验手段，例如EST数据库分析(Hussain et al. 1999)、表达克隆(Vassar et.al., 1999)、从所预测的C. e/ega/w蛋白的7>共数 据库鉴定人类同系物(Yan et al. 1999)和最终使用抑制剂来纯化源自人脑的 蛋白(Sinhaetal. 1999)。因而，五个小组采用三种不同的实验手段鉴定出相 同的酶，因而坚信BACE为卩-分泌酶。也提及以下专利文献WO96/40885、 EP871720、美国专利5，942，400和5,744,346、 EP855444、 US6,319,689、 W099/64587、 W099/31236、 EP1037977、 WO00/17369、 WO01/23533 、 WO0047618、 WO00/58479、 WO00/69262、 WO01/00663、 WO01/00665和 US6,313,268。
所发现的是，BACE为胃蛋白酶样天冬氨酸蛋白酶，这种成熟的酶由 N-末端催化结构域、跨膜结构域和小胞质结构域组成。BACE在pH为4.0-5.0
时具有最佳活性(Vassar et al, 1999)，并且被标准的胃蛋白酶抑制剂(例如胃 酶抑素)轻微抑制。已经显示的是，去掉跨膜结构域和胞质结构域的4崔化结 构域对底物肽具有活性(Lin et al， 2000)。 BACE为膜结合的1型蛋白，其是 作为部分活性的酶原而合成的，并且在脑组织中大量表达。它被-〖人为代表 主要的P-分泌酶活性，并且被认为是产生淀粉样-P-蛋白(A(3)的限速步骤。 因而，BACE在阿尔茨海默病的病理中并且在用于治疗阿尔茨海默病的药物 开发中受到特别关注。
A(3或淀粉样-P-蛋白是脑斑的主要成分，而脑斑是阿尔茨海默病所特有 的(De Stro叩er et al， 1999)。 A卩是由I类跨膜蛋白(称为APP或淀粉才羊前体蛋 白)的特异性裂解所形成的39-42个残基的肽。A(3-分泌酶活性使这种蛋白在 残基Met671和Asp672(对APP的770aa同工型进行编号)之间发生裂解，从 而形成A卩的N-末端。所述肽的二次裂解与Y-分泌酶相关，从而形成AP肽 的C-末端。
阿尔茨海默病(AD)据估计折磨世界上两千万以上的人，并且相信其是 最普遍的痴呆形式。阿尔茨海默病是一种进行性痴呆，其中由积聚的蛋白 质分解产物所形成的大块沉积物即淀粉样斑和神经原纤维缠结积聚在脑 中。淀粉样斑被认为是造成在阿尔茨海默患者中发现智力衰退的原因。
发展成阿尔茨海默病的可能性随年龄而增大，并且随着发达国家老龄 人口的增加，这种疾病成为日益严重的问题。除此之外，阿尔茨海默病存
在家族性关联，因此具有双重APP突变(称为Swedish突变，其中突变的
得多，并且在年轻时发展成AD的可能性也要大得多(另外参见US 6,245,964 和US 5,877,399,其涉及包括APP-Swedish的转基因啮齿动物)。因此，也 强烈需要开发出能以预防性方式用于这些个体的化合物。
发现编码APP的基因位于21号染色体上，所述21号染色体也是在唐 氏综合征中所发现的作为额外副本的染色体。唐氏综合征患者趋于在年轻 时患有阿尔茨海默病，40岁以上的唐氏综合征患者几乎都显示出阿尔茨海 默型病理(Oyamaetal., 1994)。这被认为是由于在这些患者中所发现的APP 基因的额外副本，它引起了 APP的过度表达，因此增加了APP卩水平，从 而导致阿尔茨海默病在这类人群中的高发病率。因而，BACE的抑制剂可用 于减少唐氏综合征患者的阿尔茨海默型病理。
因此，降低或阻断BACE活性的药物应当能够在脑中或在沉积有A卩 或其片段的其它地方降低A卩水平和A卩片段的水平，因而延緩淀粉才羊斑的 形成和AD或牵涉A卩或其片段沉积的其它病患的进展(Yankner， 1996; De Strooper and Konig， 1999)。因此，BACE就开发用于治疗和/或预防以下疾病 的药物而言是重要的候选靶标Ap相关病理，例如唐氏综合征和(3-淀粉样 血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺」损相关 的障碍例如但不限于MCI("轻度认知缺损")、阿尔茨海默病、记忆丧失、与 阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默病那样的疾病相 关的神经变性或包括混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老 年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆在内的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基 质变性。
因此，通过用抑制剂(例如本申请所提供的化合物)抑制BACE，对抑制 A卩及其部分的沉积是有用的。
抑制A卩沉积的治疗潜力已经促使许多研究小组分离和表征分泌酶及 鉴定它们的潜在抑制剂(例如参见WO01/23533 A2 、 EP0855444 、 WO00A7369、 WO00/58479、 WO00/47618、 W000〃7030、 WO01/00665、 WO01/00663、 WO01/29563、 WO02/25276、 US5,942,400、 US6，245，884、 US6,221，667、 US6,211,235、 WO02/02505、 WO02/02506、 WO02/02512、 WO02/02518、 WO02/02520、 WO02/14264、 WO05/058311、 WO05/097767 和US2005/0282826)。
发明内容
与本领域所已知的潜在抑制剂比较，本发明的化合物显示出4是高的性 质，例如提高的hERG选择性。
本申请提供新颖的式I化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水 解的前体<formula>formula see original document page 13</formula>
其中
R!为H、 Si(Cwo烷基)3、 CN、 N02、 ORa、 SRa、 OC(0)Ra、 0C(O)ORb、 OC(0)NRcRd、 C(O)R3、 C(0)ORb、 C(0)NRcRd 、 NRcRd 、 NRcC(0)Ra 、 NRcC(0)ORb、 NRcS(0)2Rb、 S(0)Ra、 S(0)NRcRd、 S(0)2Ra、 S(0)2NRcRd、 Cwo
烷基、Cwq卤代烷基、C2.u)烯基、C2.h)炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂 环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述 Cwo烷基、d.k)卤代烷基、C2.h)烯基、C2.u)炔基、芳基、环烷基、杂芳基、 杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选一皮1、
2或3个R"取代；
112为卣素或0113;
W为d—6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳
基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C,-6烷基、芳基、杂芳基、
环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基
各自任选被l、 2、 3、 4或5个114取代；
W各自独立为卣素、Q—4烷基、CM卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、
杂环烷基、CN、 N02、 ORa'、 SRa'、 C(0)Rb'、 C(0)NRc'Rd'、 C(0)ORa'、 0C(O)Rb'、 OC(O)NRC'Rd'、 NRC'Rd'、 NRc，C(0)Rd'、 NRc'C(0)ORa， 、 NRc'S(0)2Rb'、 S(0)Rb'、 S(0)NRc'Rd'、 S(0)2Rb'或S(0)2NRc'Rd';
RS和I^各自独立为H、卣素、CM烷基、CM卣代烷基、芳基、环烷
基、杂芳基、杂环烷基、CN、 N02、 ORa'、 SRa'、 C(0)Rb'、 C(0)NRc'Rd'、 C(0)ORa'、 OC(0)Rb'、 OC(0)NRc'Rd'、 NRc'Rd'、 NRc'C(0)Rd'、 NRc'C(0)ORa'、 NRc'S(0)2Rb'、 S(O)Rb'、 S(0)NRC'Rd'、 S(0)2Rb^ S(0)2NRc'Rd，；
Q为芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，所述基团各自被1个Cy'取 代，并且任选被1 、 2、 3或4个A1取代；
L为C2-1()亚烯基、C2-10亚炔基、(CR5R6)q、 (CR5R6)qlCO(CR5R6)q2或 (CR7R8)qlCONRe(CR7R8)q2;
Cyi为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，所述基团各自任选取代有1、 2、 3、 4或5个A2;
A'和八2各自独立为卣素、CN、 N02、 0Ra、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)Rb、 NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb、 S(0)2NRcRd、 CM 烷氧基、Cw卣代烷氧基、氨基、Cw烷基氨基、(32.8二烷基氨基、C"6烷基、
C2，6烯基、C2—6炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、 芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述CL6烷基、C^烯基、(22.6炔 基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、芳基、环烷基、
杂芳基或杂环烷基各自任选被l、 2、 3、 4或5个以下基团取代卤素、d.6
烷基、<22.6烯基、C2-6炔基、CM卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环
烷基、CN、 N02、 0Ra、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 0C(O)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)Rb、 NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb或S(0)2NRcRd;
Ra和Ra'各自独立为H、 C^烷基、Q《卤代烷基、C2-6烯基、C2.6炔基、 芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基 或杂环烷基烷基、其中所述CL6烷基、C,-6卣代烷基、(^2.6烯基、C2-6炔基、 芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基 或杂环烷基烷基任选取代有OH、氨基、卤素、Q-6烷基、Cw卤代烷基、
芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基；
Rb和Rb'各自独立为H、 Cb6烷基、CL6卣代烷基、<:2.6烯基、Cw炔基、
芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环夂克基烷基
或杂环烷基烷基，其中所述C,-6烷基、Cw卣代烷基、02.6烯基、C2，6炔基、 芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基
或杂环烷基烷基任选取代有OH、氨基、自素、C,.s烷基、Cw卣代烷基、 C,—6卣代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基；
RC和Rd各自独立为H、 Cwo烷基、d-6卣代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、
芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基
或杂环烷基烷基，其中所述CMO烷基、C,-6卤代烷基、C2—6烯基、C2，6炔基、
芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基 或杂环烷基烷基任选取代有OH、氨基、囟素、C"6烷基、d—6卣^烷基、
Cb6卣代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基;
或
RC和Rd与它们所连接的N原子一起形成4、 5、 6或7元杂环烷基；
RC'和Rd'各自独立为H、 Cwo烷基、Cw卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、
芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基
或杂环烷基烷基，其中所述Cwo烷基、C,-6卣代烷基、(^.6烯基、C2-6炔基、
芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基
或杂环烷基烷基任选取代有OH、氨基、卣素、d—6烷基、d-6囟代烷基、
CL6囟代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、坏烷基或杂环烷基；
或
Re'和Rd'与它们所连接的N原子一起形成4、 5、 6或7元杂环烷基；
Re为H、 Q-4烷基、CM卤代烷基、C24烯基、C2-4炔基或CO-(d-4烷基)；
q为1、 2、 3、 4、 5或6; ql为0、 1、 2或3;并且 q2为0、 1、 2或3。
在一些实施方案中，R'为H、 C,-6烷基、Cw卤代烷基、芳基烷基、杂 芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C"烷基、C,—6卣代烷基、 芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被l、 2、 3、 4或 5个R"取代。
在一些实施方案中，W为H、 C,—6烷基、C"6卤代烷基、芳基烷基、杂 芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述Q-6烷基、C卜6卣代烷基、
芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自任选被1、 2或3 个独立选自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 d-6烷氧基、Cw卣代烷
氧基、C^卣代烷基、Cw烷基、(^2.6烯基、C2,6炔基、芳基烷基、环烷基烷
基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基。
在一些实施方案中，W为H、 C,-6烷基或d-6卣代烷基，其中所述Cu6
烷基任选被l、 2或3个独立选自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 d.6
烷氧基、CL6卣代烷氧基、Cw卣代烷基、Q-6烷基、(^2.6烯基、C2—6炔基、
芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、芳基、环烷基、杂
芳基和杂环烷基。
在一些实施方案中，R"为H、 d—6烷基或d-6卣代烷基。
在一些实施方案中，W为H。 在一些实施方案中，W为卤素。 在一些实施方案中，f为氯。 在一些实施方案中，112为0113。
在一些实施方案中，112为0113;并且RS为C,-6烷基、芳基烷基、杂芳 基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述Cl6坑基、芳基烷基、杂芳 基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自任选被1、 2、 3、 4或5个W取代。
在一些实施方案中，112为0113;并且RS为cl6烷基、芳基烷基、杂芳 基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C,-6烷基、芳基烷基、杂芳 基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自任选被1、 2、 3、 4或5个独立选 自以下的取代基取代卣素、CM烷基、C,4囟代烷基、芳基、环烷基、杂 芳基、杂环烷基、CN、芳基氧基、环烷基氧基、杂芳基氧基和杂环烷基氧 基。
在一些实施方案中，W各自独立为卤素、Q—4烷基、C"4卤代烷基、芳 基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、芳基氧基、环烷基氧基、杂芳基氧 基或杂环烷基氧基。
在一些实施方案中，L为C2-H)亚烯基、C2-K)亚炔基或(CRSR、。
在一些实施方案中，L为(CR5R6)q。
在一些实施方案中，L为(CRSR ；并且115和116各自独立为H、卣素、 CM烷基、Q—4卤代烷基、CN、 N02、 OH或CM烷氧基。
在一些实施方案中，Q为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自被1 个Cyi取代，并且任选被l、 2、 3或4个A'取代。
在一些实施方案中，Q为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自被1 个Cy'取代，并且任选被l、 2、 3或4个A!取代；并且Cy'为芳基或杂芳 基，所述芳基或杂芳基各自任选取代有1、 2、 3、 4或5个A2。
在一些实施方案中，Q为芳基，所述芳基被1个Cy'取代，并且任选 被l、 2、 3或4个A'取代；并且Cy'为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基 各自任选取代有1 、 2、 3 、 4或5个A2。
在一些实施方案中，Q为苯基，所述苯基被1个Cy'取代，并且任选
被l、 2、 3或4个V取代；并且Cyi为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基 各自任选取代有l、 2、 3、 4或5个A2。
在一些实施方案中，Q为苯基，所述苯基在间位被1个Cy'取代，并 且任选被l、 2、 3或4个A'取代；并且0丫1为芳基或杂芳基，所述芳基或 杂芳基各自任选取代有l、 2、 3、 4或5个A2。
在一些实施方案中，R1为H、 d-6烷基或d_6卣代烷基；R2为氯或OR3; 113为Cw烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其 中所述Cw烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自 任选被l、 2、 3、 4或5个独立选自以下的取代基取代卤素、CM烷基、 CM卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、芳基氧基、环烷 基氧基、杂芳基氧基和杂环烷基氧基；L为(CRSR、； R5和116各自独立为H、 卣素、CM烷基、C"4卤代烷基、CN、 N02、 OH、 CM烷氧基；Q为芳基或 杂芳基，所述芳基或杂芳基各自被1个0丫1取代，并且任选被l、 2、 3或4 个A'取代；并且Cy'为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自任选取代有 1、 2、 3、 4或5个A2。
在一些实施方案中，q为2。
在一些实施方案中，Q为苯基，所述苯基被1个Cy1取代，并且任选 被l、 2、 3或4个A!取代；并且Cy'为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基 各自任选取代有l、 2、 3、 4或5个A2。
本申请也提供新颖的式II化合物
NH2 Cy1 II
其中t为0或l;并且其它变量如以上所定义。
在一些实施方案中，q为2;并且Cy'为芳基或杂芳基，所述芳基或杂 芳基各自任选取代有l、 2、 3、 4或5个A2。
在一些实施方案中，R'为H、 d—6烷基或Q.6卣代烷基；112为氯或OR3, 并且RS为d-6烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，
其中所述Cw烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各 自任选被l、 2、 3、 4或5个独立选自以下的取代基取代卣素、Cw烷基、 CM卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、芳基氧基、环烷 基氧基、杂芳基氧基和杂环烷基氧基。
本发明还提供组合物，其包括本申请所描述的任意式的化合物或其可 药用盐、互变异构体或体内可水解的前体和至少一种可药用载体、稀释剂 或赋形剂。
本发明还提供调节BACE活性的方法，其包括使BACE与本申请所描 述的任意式的化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体接触。
本发明还提供治疗或预防患者的A(3相关病理的方法，其包括将治疗有 效量的本申请所描述的任意式的化合物或其可药用盐、互变异构体或体内 可水解的前体给予所述患者。
本发明还提供本申请所描述的任意式的化合物或其可药用盐、互变异 构体或体内可水解的前体，其如本申请所描述的那样用作药物。
本发明还提供本申请所描述的任意式的化合物或其可药用盐、互变异 构体或体内可水解的前体，其如本申请所描述的那样用于制备药物。
具体实施例方式
本申请提供新颖的式I化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水 解的前体
<formula>formula see original document page 18</formula>
在一些实施方案中，R'为H、 Si(C卜H)烷基)3、 CN、 N02、 ORa、 SRa、 OC(0)Ra、 OC(0)ORb、 OC(O)NRCRd、 C(0)Ra、 C(0)ORb、 C(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Ra、 NRcC(0)ORb、 NRcS(0)2Rb、 S(O)R3、 S(0)NRcRd、 S(0)2Ra、
S(0)2NRcRd、 Cwo烷基、Cwo卤代烷基、C2-u)烯基、(32_10炔基、芳基、环烷 基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基 烷基或它们的任意亚类，其中所述Cwo烷基、C,.u)卤代烷基、C^o烯基、 Cwo炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、 环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被1、 2或3个W或其任意亚类(subgroup) 取代。在一些实施方案中，R'为H、 d—6烷基、Cw卤代烷基、芳基烷基、
杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述CL6烷基、Cw卣代烷
基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被1、 2、 3、 4或5个W取代。在一些实施方案中，W为H、 C,-6烷基、Cw卤代烷基、 芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述Q-6烷基、 C^卣代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自任 选被l、 2或3个独立选自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 C^烷氧
基、d—6卤代烷氧基、C卜6卤代烷基、d—6烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、芳基
烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、芳基、环烷基、杂芳基
和杂环烷基。在一些实施方案中，W为H、 d—6烷基或CL6卣代烷基，其中
所述C卜6烷基任选被1、 2或3个独立选自以下的取代基取代卣素、CN、
OH、 Cw烷氧基、d.6卤代烷氧基、Q-6卤代烷基、d-6烷基、C2—6烯基、 C2-6炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、芳基、环
烷基、杂芳基和杂环烷基。在一些实施方案中，R1为H、 Q—6烷基或d-6 卣代烷基。在一些实施方案中，W为H。在一些实施方案中，W为H、 d-6
烷基或d.6卣代烷基。
在一些实施方案中，R"为卣素或OR3。在一些实施方案中，R"为卣素。 在一些实施方案中，112为氯。在一些实施方案中，尺2为OR3。在一些实施 方案中，f为氯或OR3。
在一些实施方案中，W为Cw烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷 基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基或它们的任意亚
类，其中所述CL6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂
芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自任选被1、 2、 3、 4或5个R4 或其任意亚类取代。在一些实施方案中，W为d—6烷基、芳基烷基、杂芳 基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C,-6烷基、芳基烷基、杂芳 基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自任选被1、 2、 3、 4或5个W取代。
在一些实施方案中，W为d-6烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基 或杂环烷基烷基，其中所述C!-6烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基
或杂环烷基烷基各自任选被l、 2、 3、 4或5个独立选自以下的取代基取代 卤素、CM烷基、Q-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、 芳基氧基、环烷基氧基、杂芳基氧基和杂环烷基氧基。在一些实施方案中， W为d—6烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其 中所述d-6烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自 任选被l、 2、 3、 4或5个独立选自以下的取代基取代卣素、CM烷基、 CM卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、芳基氧基、环烷 基氧基、杂芳基氧基和杂环烷基氧基。
在一些实施方案中，W各自独立为卣素、CM烷基、CM卤代烷基、芳
基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、 N02、 ORa'、 SRa'、 C(0)Rb'、 C(0)NRe'Rd'、 C(0)ORa'、 OC(O)Rb'、 OC(0)NRC'Rd'、 NRc'Rd'、 NRc,C(0)Rd,、 NRc'C(0)ORa'、 NRc'S(0)2Rb'、 S(0)Rb'、 S(O)NRC'Rd'、 S(0)2RbA S(0)2NRC'Rd'或它们的任意
亚类。在一些实施方案中，W各自独立为卤素、CM烷基、Cm鹵代坑基、
芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、芳基氧基、环烷基氧基、杂芳基 氧基或杂环烷基氧基。
在一些实施方案中，RS和I^各自独立为H、卣素、C,-4烷基、Cw卣 代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、 N02、 ORa'、 SRa'、 C(0)Rb>、 C(0)NRC'Rd'、 C(0)ORa'、 OC(O)Rb'、 OC(0)NRc'Rd'、 NRc'Rd'、 NRc'C(0)Rd'、 NRc'C(0)ORa'、 NRc,S(0)2Rb'、 S(0)Rb'、 S(0)NRc'Rd'、 S(0)2Rb^ S(0)2NRc'Rd' 或它们的任意亚类。在一些实施方案中，RS和P^各自独立为H、卤素、CM 烷基、CM卣代烷基、CN、 N02、 OH或CM烷氧基。
在一些实施方案中，Q为芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基或它们的 任意亚类，所述基团各自被1个Cy'取代，并且任选净皮l、 2、 3或4个A1 或其任意亚类取代。在一些实施方案中，Q为芳基或杂芳基，所述芳基或 杂芳基各自被l个Cy'取代，并且任选被l、 2、 3或4个A'取代。在一些 实施方案中，Q为芳基，所述芳基被1个0乂1取代，并且任选被1、 2、 3 或4个Ai取代。在一些实施方案中，Q为苯基，所述苯基被l个071取代， 并且任选被l、 2、 3或4个A"取代。在一些实施方案中，Q为苯基，所述 苯基在间位被1个Cy'取代，并且任选被1 、 2、 3或4个A1取代。
在一些实施方案中，L为Cwo亚烯基、C2-u)亚炔基、(CR5R6)q、 (CR5R6)qlCO(CR5R6)q2或(CR7R8)q,CONRe(CR7R8)q2或它们的任意亚类。在一 些实施方案中，L为C2-H)亚烯基、Cwo亚炔基或(CR511 。在一些实施方案 中，L为(CR5R6)q。在一些实施方案中，L为(CR5R6)2。
在一些实施方案中，Cy'为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基或它们的 任意亚类，所述基团各自任选取代有1、 2、 3、 4或5个A"或其任意亚类。 在一些实施方案中，Cyi为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自任选取代 有1、 2、 3、 4或5个A2。
在一些实施方案中，A和八2各自独立为卤素、CN、 N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(O)OR3、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd、 NRcRd、 NRcC(0)Rd、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)Rb、 NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb、 S(0)2NReRd、 C,4烷氧基、d-4面代烷氧基、氨基、CM烷基氨基、(32.8二烷 基氨基、Q-6烷基、Cw烯基、C2-6炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基
烷基、杂环烷基烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基或它们的任意亚
类，其中所述C,，6烷基、<:2.6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂 芳基烷基、杂环烷基烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基各自任选被l、
2、 3、 4或5个以下基团取代卣素、d—6烷基、C2—6烯基、。2.6炔基、CM 卣代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、 N02、 ORa、 SRa、 C(0)Rb、 C(0)NRcRd、 C(0)ORa、 OC(0)Rb、 OC(0)NRcRd 、 NRcRd 、 NRcC(0)Rd 、 NRcC(0)ORa、 NRcS(0)Rb、 NRcS(0)2Rb、 S(0)Rb、 S(0)NRcRd、 S(0)2Rb或 S(0)2NReRd或它们的任意亚类。
在一些实施方案中，Ra和Ra'各自独立为H、 d—6烷基、C"6卤代烷基、 Cw烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳 基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基或它们的任意亚类，其中所述C,-6烷基、 Cw卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、
芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选取代有OH、氨基、
卤素、C,-6烷基、Cw卣代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、
环烷基或杂环烷基或它们的任意亚类。
在一些实施方案中，Rb和Rb'各自独立为H、 d-6烷基、d—6卣代烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳 基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基或它们的任意亚类，其中所述C, —6烷基、
C,—6卤代烷基、C2-6烯基、C2—6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、 芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选取代有OH、氨基、 卤素、d-6烷基、d-6卤代烷基、CM卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、 杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基或它们的任意亚类。
在一些实施方案中，Re和Rd各自独立为H、 Cwo烷基、Cw卣代烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳 基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基或它们的任意亚类，其中所述Cwo烷 基、Cw卣代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷 基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选取代有OH、 氨基、卣素、C^烷基、CL6囟代烷基、d—6卣代烷基、芳基、芳基烷基、 杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基或它们的任意亚类。
在一些实施方案中，Re和Rd与它们所连接的N原子一起形成4、 5、 6 或7元杂环烷基或它们的任意亚类。
在一些实施方案中，RC'和Rd'各自独立为H、 Cwo烷基、Cw卣代烷基、
C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳
基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基或它们的任意亚类，其中所述Cwo烷
基、C,-6卣代烷基、C^6烯基、C2—6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷
基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选取代有OH、
氨基、卣素、Q-6烷基、d-6卣代烷基、d—6卣代烷基、芳基、芳基烷基、 杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基或它们的任意亚类。
在一些实施方案中，Re'和Rd'与它们所连接的N原子一起形成4、 5、 6 或7元杂环烷基或它们的任意亚类。
在一些实施方案中，Re为H、 CM烷基、C卜4卤代烷基、C2，4烯基、C2.4
炔基或CO-(CM烷基)或它们的任意亚类。
在一些实施方案中，q为1、 2、 3、 4、 5或6或其任意亚类。在一些实
施方案中，q为2。
在一些实施方案中，ql为0、 1、 2或3或其任意亚类。 在一些实施方案中，q2为0、 1、 2或3或其任意亚类。 在一些实施方案中，112为0113;并且RS为CV6烷基、芳基烷基、杂芳
基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述d-6烷基、芳基烷基、杂芳
基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自任选被1、 2、 3、 4或5个R"取代。
在一些实施方案中，112为0113;并且I^为d-6烷基、芳基烷基、杂芳 基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述Cw烷基、芳基烷基、杂芳 基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自任选被l、 2、 3、 4或5个独立选 自以下的取代基取代卣素、d，4烷基、Cw卣代烷基、芳基、环烷基、杂 芳基、杂环烷基、CN、芳基氧基、环烷基氧基、杂芳基氧基和杂环烷基氧 基。
在一些实施方案中，L为(CRSR、；并且115和116各自独立为H、卣素、 CM烷基、CM卣代烷基、CN、 N02、 OH或CM烷氧基。
在一些实施方案中，Q为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自被1 个Cyi取代，并且任选被l、 2、 3或4个A'取代；并且Cy'为芳基或杂芳 基，所述芳基或杂芳基各自任选取代有1、 2、 3、 4或5个A2。
在一些实施方案中，Q为芳基，所述芳基被1个Cyi取代，并且任选 被l、 2、 3或4个A'取代；并且Cy'为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基 各自任选取代有l、 2、 3、 4或5个A2。
在一些实施方案中，Q为苯基，所述苯基被1个Cy'取代，并且任选 被l、 2、 3或4个Ai取代；并且Cy'为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基 各自任选取代有l、 2、 3、 4或5个A2。
在一些实施方案中，Q为苯基，所述苯基在间位被1个Cy'取代，并 且任选被l、 2、 3或4个A'取代；并且Cy'为芳基或杂芳基，所述芳基或 杂芳基各自任选取代有l、 2、 3、 4或5个A2。
在一些实施方案中，R1为H、 d-6烷基或d-6卣代烷基；R2为氯或OR3; W为d-6烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其 中所述d-6烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自 任选被l、 2、 3、 4或5个独立选自以下的取代基取代卣素、C"4烷基、 CM卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、芳基氧基、环烷 基氧基、杂芳基氧基和杂环烷基氧基；L为(CR5116)^ 115和116各自独立为H、 卣素、CM烷基、d—4卣代烷基、CN、 N02、 OH、 C,—4烷氧基；Q为芳基或 杂芳基，所述芳基或杂芳基各自被l个Cy'取代，并且任选被l、 2、 3或4 个A'取代；并且Cy'为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自任选取代有 1、 2、 3、 4或5个A2。
在一些实施方案中，Q为苯基，所述苯基被1个071取代，并且任选
被l、 2、 3或4个V取代；并且C^为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基 各自任选取代有l、 2、 3、 4或5个A2。
本申请也提供新颖的式II化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可 水解的前体
NH2 Cy1 II
在一些实施方案中，t为0或l;并且其它变量如以上所定义。 在一些实施方案中，q为2;并且Cy'为芳基或杂芳基，所述芳基或杂
芳基各自任选取代有l、 2、 3、 4或5个A"或其任意亚类。
在一些实施方案中，R1为H、 C,-6烷基或Q.6卤代烷基；R"为氯或OR3;
并且RS为C^烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基
或它们的任意亚类，其中所述CL6烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷 基或杂环烷基烷基各自任选被1、 2、 3、 4或5个独立选自以下的取代基取 代卣素、CM烷基、CM卣代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、 CN、芳基氧基、环烷基氧基、杂芳基氧基和杂环烷基氧基或它们的任意亚 类。
本发明的化合物也包括
4-{2-[3-(2-吹喃基)苯基]乙基}-6-(3-曱基丁氧基)嘧啶-2-胺三氟乙酸盐； 4-(环己基曱氧基)-6-[2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基]嘧啶-2-胺三氟乙酸盐； 4-[2-(l,3-二噁烷-2-基)乙氧基]-6-[2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基]嘧啶-2-胺 三氟乙酸盐；
2_[[2-氨基-6-[2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基]嘧啶-4-基]氧基曱基]苯曱腈三 氟乙酸盐；
4-[2-[3-O呋喃基)苯基]乙基]-6-(2-苯氧基乙氧基)嘧啶-2-胺三氟乙酸
JUL ，
4-氯-6-[2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基]嘧啶-2_胺；
或其可药用盐、可替换的盐、互变异构体或体内可水解的前体。
本发明的化合物也包括本申请所述任意式的化合物的可药用盐、互变 异构体和体内可水解的前体。本发明的化合物还包括水合物和溶剂化物。
本发明的化合物可用作药物。在一些实施方案中，本发明提供本申请 所描述的任意式的化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体， 其用作药物。在一些实施方案中，本发明提供本申请所描述的化合物，其
用作用于治疗或预防A卩相关病理的药物。在其它一些实施方案中，A卩相 关病理为唐氏综合征、(3-淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、 与认知缺损相关的障碍、MCI("轻度认知缺损")、阿尔茨海默病、记忆丧失、 与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、 混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与 帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。
在一些实施方案中，本发明提供本申请所描述的任意式的化合物或其 可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体，其用于制备用于治疗或预防A卩 相关病理的药物。在其它一些实施方案中，A卩相关病理包括例如唐氏综合 征和p-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与 认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI("轻度认知缺损")、阿尔茨海默病、 记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默病
老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆在内的痴呆、进行性核上 麻痹或皮质基质变性。
在一些实施方案中，本发明提供抑制BACE活性的方法，其包括使 BACE与本发明的化合物接触。BACE被认为代表主要的|3-分泌酶活性，并 且被认为是产生淀粉样-P-蛋白(Ap)的限速步骤。因而，用抑制剂(例如本申 请所提供的化合物)抑制BACE,这可用于抑制Ap及其部分的沉积。由于A(3 及其部分的沉积与例如阿尔茨海默病那样的疾病关联，所以BACE就开发 用于治疗和/或预防以下疾病的药物而言是重要的候选靶标A(3相关病理， 例如唐氏综合征和(3-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传 性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI("轻度认知缺损，，)、阿 尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与例如 阿尔茨海默病那样的疾病相关的神经变性或包括混合型血管起源和变性起
源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆在内的痴呆、 进行性核上麻痹或皮质基质变性。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗以下疾病的方法Ap相关病 理，例如唐氏综合征和(3-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、 遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI("轻度认知缺 损")、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、 与例如阿尔茨海默病那样的疾病相关的神经变性或包括混合型血管起源和 变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆在内 的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性，所述方法包括将治疗有效量的 本申请所描述的任意式的化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解 的前体给予哺乳动物(包括人类)。
在一些实施方案中，本发明提供用于预防以下疾病的方法A(3相关病 理，例如唐氏综合征和P-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、 遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI("轻度认知缺 损")、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、 与例如阿尔茨海默病那样的疾病相关的神经变性或包括混合型血管起源和 变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆在内 的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性，所述方法包括将治疗有效量的 本申请所描述的任意式的化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解 的前体给予哺乳动物(包括人类)。
在一些实施方案中，本发明提供通过将本申请所描述的任意式的化合 物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体及认知和/或记忆增强药 物给予哺乳动物(包括人类)来治疗或预防以下疾病的方法A卩相关病理， 例如唐氏综合征和p-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传 性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI("轻度认知缺损")、阿 尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与例如
源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆在内的痴呆、 进行性核上麻痹或皮质基质变性。
在一些实施方案中，本发明提供通过将本申请所描述的任意式的化合 物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体(其中各物质都由本申请
所提供)及胆^5咸酯酶抑制剂或抗炎药物给予哺乳动物(包括人类)来治疗或预
防以下疾病的方法Ap相关病理，例如唐氏综合征和j3-淀粉样血管病，例 如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如 但不限于MCI("轻度认知缺损，，)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默 病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默病那样的疾病相关的神经变 性或包括混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和 与帕金森病相关的痴呆在内的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。
在一些实施方案中，本发明提供通过将本发明的化合物及非典型抗精 神病药物给予哺乳动物(包括人类)来治疗或预防以下疾病的方法A卩相关 病理，例如唐氏综合征和P-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、 遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI("轻度认知缺 损")、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、 与例如阿尔茨海默病那样的疾病相关的神经变性或包括混合型血管起源和 变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆在内 的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性或本申请所描述的任意其它疾病、 障碍或病症。非典型抗精神病药物包括但不限于奥氮平(Olanzapine)(市售为 Zyprexa)、阿立旅哇(Aripiprazole)(市售为Abilify)、利培酮(Risperidone)(市售 为Risperdal)、 p奎石克平(Quetiapine)(市售为Seroquel)、氯氮平(Clozapine)(市售 为Clozaril)、齐拉西酮(Ziprasidone)(市售为Geodon)和奥氮平/氟西汀 (01anzapine/Fluoxetine)(市售为Symbyax)。
在一些实施方案中，用本发明化合物治疗的哺乳动物或人类已经被诊 断患有具体的疾病或障碍，例如本申请所描述的那些。在这些情况下，所 治疗的哺乳动物或人类需要这种治疗。然而，诊断无需先前就进行。
本申请所定义的抗痴呆治疗可作为单独的治疗来应用，或除本发明的 化合物之外还可涉及常规的化学治疗。这种化学治疗可包括一类或多类以 下药物乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗炎药物、认知和/或记忆增强药物或非典 型抗精神病药物。
这种联合治疗可通过各个治疗成分的同时、依次或分开给予来进行。 这些组合产品使用本发明的化合物。
认知增强药物、记忆增强药物和胆碱酯酶抑制剂包括但不限于多奈哌 齐(donepezil)(Aricept)、力。兰他每文(Reminyl或Razadyne)、 利凡斯的明(rivastigmine)(Exelon)、他克林(Cognex)和美金刚烷(memantine)(Namenda、 Axura或Ebixa)。
非典型抗精神病药物包括但不限于奥氮平(市售为Zyprexa)、阿立哌唑 (市售为Abilify)、利培酮(市售为Risperdal),会疏平(市售为Seroquel)、氯 氮平(市售为Clozaril),齐拉西酮(市售为Geodon)和奥氮平/氟西汀(市售为 Symbyax)。
本发明也包括药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的一种 或多种本发明化合物及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
当用于药物组合物、药物、制备药物、抑制BACE活性或治疗或预防 A卩相关病理时，本发明的化合物包括本申请所描述的任意式的化合物和其 可药用盐、互变异构体和体内可水解的前体。本发明的化合物还包括水合 物和;容剂化物。
本申请所给出的定义意在阐明在本申请各处所使用的术语。术语"本申 请"指整个申请。
本申请所使用的术语"任选取代"指取代是任选的，因此就所指定的原 子或基团而言可以是未取代的。在期望取代的情况下，这种取代指所指定 原子或基团上的任意数目的氢被选自指定组的基团代替，条件为不能超过 所指定原子或基团的正常化合价，并且取代的结果是得到稳定的化合物。 例如，如果曱基(即CH3)是任选取代的，那么碳原子上的3个氢可被代替。 合适取代基的实例包括但不限于面素、CN、 NH2、 OH、 SO、 S02、 COOH、 OQ-6烷基、CH2OH、 S02H、 C卜6烷基、OQ.6烷基、(3(=0)(^.6烷基、C(K))Od.6 烷基、C(=0)NH2、 CtO)NHd.6烷基、CeO)N(Q.6烷基)2、 S02d.6烷基、 S02NHd.6烷基、S02N(C,.6烷基)2、 NH(Q-6烷基)、N(d.6烷基)2、NHC(K))C,.6
烷基、Nc(-o)(CL6烷基)2、 c5.6芳基、oc5-6芳基、0(=0)(:5.6芳基、c(=o)oc5.6
芳基、C(K))NHC5-6芳基、(:(=0^((:5.6芳基)2、 S02Cs-6芳基、802顺(^5.6芳 基、S02N(C5-6芳基)2、 NH(C5.6芳基)、N(C5.6芳基)2、 NC(=0)C5.6芳基、 NC(=0)(C5.6芳基)2、 C5.6杂环基、OC5.6杂环基、C(=0)C5.6杂环基、C(=0)OC5.6 杂环基、C(=0)NHC5-6杂环基、C(=0)N(C5-6杂环基)2、 S02C5-6杂环基、
S02NHCs-6杂环基、S02N(Cs-6杂环基)2、 NH(Cs-6杂环基)、N(Cs.6杂环基)2、
NC(=0)C5.6杂环基或NC(=0)(C5.6杂环基)2。
本发明的多种化合物可按特定的几何异构形式或立体异构形式存在。
本发明包括所有这些化合物，包括顺式和反式异构体、R和S对映异构体、 非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、它们的外消旋混合物和它们的其 它混合物，这些都涵盖在本发明的范围内。额外的不对称碳原子可存在于 取代基(例如烷基)中。所有这些异构体及它们的混合物都意图包括在本发明 中。本申请所描述的化合物可具有不对称的中心。可将包含不对称取代原 子的本发明化合物分离成光学活性形式或外消旋形式。如何制备光学活性 形式是本领域众所周知的，例如通过拆分外消旋形式，或通过从具有光学 活性的起始原料合成。如果需要，外消旋物质的分离可通过本领域所已知 的方法来实现。烯烃、C=N双键等的多种几何异构体也可存在于本申请所 描述的化合物中，并且所有这些稳定的异构体都被期望在本发明中。对本 发明化合物的顺式和反式几何异构体进行了描述，并且可将它们分离成异 构体的混合物，或分离成分开的异构形式。结构的所有手性形式、非对映 异构形式、外消旋形式和所有几何异构形式都意图包括在本发明中，除非 具体指明了特定的立体化学或异构形式。
当将连接取代基的键显示成与连接环中两个原子的键交叉时，所述取 代基可与环上任意原子连接。当列出取代基而没有指明所述取代基通过哪 个原子来与给定结构的化合物的其余部分连接时，所述取代基可通过所述 取代基中的任意原子来连接。只要取代基和/或变量的组合能得到稳定的化 合物，那么这种组合就是允许的。
本申请单独使用或用作后缀或前缀的"烷基"或"亚烷基，，意在包括具有 1至12个碳原子(或如果提供了碳原子的具体数目，那么指所述具体数目) 的支链和直链饱和脂肪族烃基。例如，"Q-6烷基，，表示具有1、 2、 3、 4、 5 或6个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异 丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。应该理解的是， 本申请所使用的"Cw烷基"(无论是末端取代基还是连接两个取代基的亚烷 基)具体包括直链和支链的曱基、乙基和丙基。
本申请所使用的"烯基"指具有一个或多个碳-碳双键的烷基。烯基的实 例包括乙烯基、丙烯基、环己烯基等。术语"亚烯基，，指二价的连接性烯基。
本申请所使用的"炔基"指具有一个或多个碳-碳叁键的烷基。炔基的实 例包括乙炔基、丙炔基等。术语"亚炔基"指二价的连接性炔基。
本申请所使用的"芳族"指具有一个或多个带有芳族性质(例如4n+2个
离域电子)的多不饱和碳环并且包括至多约14个碳原子的烃基。
本申请所使用的术语"芳基"指5至14个碳原子所组成的芳族环结构。 包含5、 6、 7和8个碳原子的环结构可以是单环芳族基团，例如苯基。包 含8、 9、 10、 11、 12、 13或14个碳原子的环结构可以是多环基团，其中
至少一个碳为此处任意两个相邻环所共有(例如环为"稠环")，例如萘基。芳 族环可在一个或多个环位置取代有以上所描述的取代基。术语"芳基"也包括 具有两个或多个环的多环环系，其中两个或多个碳为两个相邻环所共有(环 为"稠环")，其中至少一个环是芳族的，其它环例如可以是环烷基、环烯基 或环炔基。术语"邻"、"间"和"对"分别应用于1，2-、 1,3-和1，4-二取代的苯。 例如，名称"l,2-二曱基苯'，和"邻-二曱基苯"具有相同的意义。
本申请所使用的"环烷基"指具有特定数目碳原子的非芳族环烃，包括 环化的烷基、烯基和炔基。环烷基可包括单环基团或多环(例如具有2、 3 或4个稠合的环或桥接的环)基团。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环 戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、 降莰烷基、降蒗烷基、降蒈烷基、金刚烷基等。在环烷基的定义中也包括 具有一个或多个与环烷基环稠合(即与环烷基环具有共用的键)的芳族环的 基团，例如环戊烷的苯并衍生物(即茚满基)、环戊烯的苯并衍生物、环己烷 的苯并衍生物等。术语"环烷基"还包括具有特定数目碳原子的饱和环基。这 些环基可包括稠合或桥接的多环系统。优选的环烷基在其环结构中具有3 至10个碳原子，更优选地在环结构中具有3、 4、 5和6个碳。例如，"C3.6 环烷基，，表示例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基那样的基团。
本申请所使用的"环烯基"指环中具有至少一个碳-碳双键并且具有3至 12个碳原子的含环烃基。
本申请所使用的"卣代"或"卣素"指氟、氯、溴和碘。
"抗衡离子"用于表示小的带负电或带正电的物质，例如氯离子(cr)、溴
离子(Bf)、氢氧根离子(OH-)、乙酸才艮离子(CH3COCT)、碌b酸才艮离子(S042—)、 曱苯磺酸根离子(CH3-苯基-S(V)、苯磺酸根离子(苯基-SCV)、钠离子(Na+)、 钾离子(K+)、铵根离子(NH/)等。
本申请所使用的术语"杂环基"或"杂环的"或"杂环"指包含环的一价和 二价结构，其具有一个或多个独立选自N、 O和S的杂原子作为环结构的 部分，并且在环中包括3至20个原子，更优选为3至7元环。杂环基中成环原子的数目在本申请的范围内给定。例如，C5，u)杂环基指包括5至10个 成环原子的环结构，其中至少一个成环原子为N、 O或S。杂环基可以是々包 和或部分饱和或不饱和的(包含一个或多个双键)，并且在多环系统的情况 下，杂环基可包含多于一个的环。本申请所描述的杂环可在碳原子或杂原 子上被取代，只要所得到的化合物是稳定的。如果特别指出，杂环基中的 氮可任选是季铵化的。应该理解的是，当杂环基中S原子和O原子的总凄t 超过1时，这些杂原子不能彼此相邻。
杂环基的实例包括但不限于1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-l，5，2-二 噻嗪基、2H-吡咯基、3H-卩引咮基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1,2，5-瘗二溱基、吖啶基、氮杂二环(azabicyclo)、氮杂环丁烷、氮杂环庚烷、氮丙 啶、氮杂环辛四烯基、苯并咪唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、 苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四 唑基、苯并异碌、唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、 b-咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、二氮杂环庚烷、十氢喹啉基、2H，6H-1,5,2-二噻嗪基、二氧杂环戊烷、呋喃基(fUryl)、 2,3-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃、二 氢呋喃并[2,3-b]四氢吹喃、呋喃基(ftiranyl)、吹咱基、高哌啶基 (homopiperidinyl)、咪唑烷、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、3H-吲哚基(indolenyl)、 二氢吲哚基、卩引。秦基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满 基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、 吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、。恶二唑基、1，2，3-噁二唑基、1,2,4-碌二 唑基、1,2,5-噁二唑基、1，3，4-。恶二唑基、魂、峻烷基、噁唑基、环氧乙烷、。恶唑 烷基、萘嵌间二氮杂苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻 嗪基、吩噻嚙基、吩碌嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、 4-哌啶酮基、。票呤基、吡喃基、他咯烷基、吡咯啉、吡咯烷、吡溱基、吡唑 烷基、p比峻啉基、p比峻基、喊漆基、吡啶并碌-唑、吡咬并咪唑、吡咬并遂唑、 p比咬基、N-氧化物-吡啶基、吡咬基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷基二酮、 吡咯啉基、p比咯基、p比啶、壹唑啉基、喹啉基、4H-喹"秦基、p奎楚啉基、查 宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四曱基哌啶基、四氢喹啉、四氢异喹啉基、 四氢噻吩、硫杂四氢p奎啉基、6H-l，2，5-噻二嗪基、1,2，3-噻二唑基、1，2，4-蓬 二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩 并p塞唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、硫杂环丙烷、三。秦基、1，2,3-三唑基、1,2，4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3，4-三唑基和卩占吨基。
本申请所使用的"杂芳基"指具有至少一个环杂原子(例如硫、氧或氮) 的芳族杂环。杂芳基包括单环系统和多环(例如具有2、 3或4个稠合的环) 系统。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三 嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、巧l哚基、 吡咯基、。恶唑基、苯并吹喃基、苯并p塞吩基、苯并p塞峻基、异。恶唑基、吡哇 基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、 噤呤基、呻唑基、苯并咪唑基、二氬吲哚基等。在一些实施方案中，杂芳 基具有1至约20个碳原子，在其它实施方案中为约3至约20个碳原子。 在一些实施方案中，杂芳基包含3至约14个、4至约14个、3至约7个或 5至6个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1至约4个、l至约3 个或1至2个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有l个杂原子。
本申请所使用的"烷氧基"或"烷基氧基，，表示通过氧桥连接的具有指定 数目碳原子的以上所定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于曱氧基、乙 氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、 异戊氧基、环丙基曱氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。类似地，"烷基硫基"或"石克 代烷氧基(thioalkoxy)，，表示通过硫桥连接的具有指定数目碳原子的以上所定 义的烷基。
本申请所使用的术语"羰基"是本领域所已知的，并且包括可通过以下 通式来表示的基团
<formula>formula see original document page 32</formula>
其中X为化学键或表示氧或硫，并且R表示氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R，， 或可药用盐，R，表示氢、烷基、烯基或-(CH2)nrR"，其中m为小于或等于 IO的整数；并且R"为烷基、环烷基、烯基、芳基或杂芳基。在X为氧并且 R和R，不是氢的情况下，以上结构式表示"酯"。在X为氧并且R如以上所 定义的情况下，所述基团在本申请中指羧基，尤其是当R，为氢时，以上结 构式表示"羧酸"。在X为氧并且R，为氢的情况下，以上结构式表示"曱酸酯"。 通常，在以上结构式的氧原子被硫代替的情况下，以上结构式表示"硫代羰 基"。在X为硫并且R和R，不是氢的情况下，以上结构式表示"硫代酯"。在 X为硫并且R为氢的情况下，以上结构式表示"硫代羧酸"。在X为碌u并且
R，为氢的情况下，以上结构式表示"硫代曱酸酯"。在另一个方面，在X为 化学键并且R不是氢的情况下，以上结构式表示"酮基"。在X为化学4定并 且R为氢的情况下，以上结构式表示"醛基"。
本申请所使用的术语"磺酰基"指可通过以下通式来表示的基团
<formula>formula see original document page 33</formula>其中R表示但不限于氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、杂芳基、芳烷 基或杂芳烷基。
将本申请所使用的 一些取代基描述成两个或多个基团的组合。例如， 表达式"C(K))C3.9环烷基Rd，，指以下结构
<formula>formula see original document page 33</formula>其中p为1、 2、 3、 4、 5、 6或7(即(:3.9环烷基)，所述(:3.9环烷基被 Rd取代，并且"C(K))C3.9环烷基Rd，，的连接点是经由羰基的碳原子连接的， 其在所述表达式的左侧。
例如，表达式"芳基烷基"或"芳基烷基氧基"分别指以下所示两种变化形 式所示例的一类结构
芳基烷基氧基
本申请所使用的短语"保护基，，指临时的取代基，其保护具有潜在反应 性的官能团，使之不会发生不期望的化学转化。这些保护基的实例包括羧 酸的酯、醇的曱硅烷基醚及醛和酮的相应缩醛和缩酮。已经对保护基4b学 领域进行了综述(Greene， T.W.; Wuts, P.G.M. Pra&c"ve G廳戸Og函'c S少"^zas^， 3rd ed.; Wiley:New York, 1999)。
本申请所使用的"可药用"指这样的化合物、物质、组合物和/或剂型，
它们在合理的医药判断范围内适用于与人类组织和动物组织接触，而没有 过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，这与合理的利益/风 险比相称。
本申请所使用的"可药用盐"指所披露的化合物的衍生物，其中母体化 合物通过制备其酸盐或碱盐来修饰(即也包括抗衡离子)。可药用盐的实例包 括但不限于碱性残基(例如胺)的无机酸盐或有机酸盐、酸性残基(例如羧酸) 的无机碱盐或有机碱盐等。可药用盐包括母体化合物的常规无毒性盐或季 铵盐，其例如从无毒性无机酸或有机酸来制备。例如，这些常规无毒性盐 包括从无机酸(例如盐酸、磷酸等)衍生的那些盐和从有机酸(例如乳酸、马 来酸、枸橼酸、苯曱酸、曱磺酸等)制备的盐。
本发明的可药用盐可通过常规的化学方法从包含碱性或酸性部分的母
体化合物来合成。通常，这些盐可通过以下方法来制备使游离酸形式或 游离碱形式的这些化合物与化学计量的合适的碱或酸在水或有机溶剂或二 者的混合物中反应；可使用非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇 或乙腈。
本申请所使用的"体内可水解的前体"指包含羧基或羟基的本申请所述 任意式的化合物的体内可水解(或可裂解)的酯，例如氨基酸酯、d-6烷氧基
曱酉旨(如曱氧基曱酯)、d-6烷酰氧基曱酯(如新戊酰氧基曱酯)、C3-8环烷氧基 羰氧基d-6烷基酯(如l-环己基羰氧基乙酯)、乙酰氧基曱氧基酯或磷酰胺环酯。
本申请所使用的"互变异构体，，指由于氢原子迁移而平衡存在的其它结 构异构体，例如酮-烯醇互变，其中所得到的化合物具有酮和不饱和醇的性质。
本申请所使用的"稳定的化合物，，和"稳定的结构，，指化合物足够稳定，从 而经受得住从反应混合物分离至有用的纯度和配制成有效的治疗剂。 本发明还包括同位素标记的本发明化合物。"同位素标记，，或"放射性标
记，，的化合物是具有以下特征的本发明化合物其中 一个或多个原子被原子 质量或质量数不同于自然界中常见原子质量或质量数的(即天然存在的)原
2H(也写作D，表示氖)、3H(也写作T，表示氚)、"C、 13C、 14C、 13N、 15N、 150、 170、 180、 18F、 35S、 36C1、 82Br、 75Br、 76Br、 77Br、 123I、 124I、 125I和131I。
结合在这些放射性标记的化合物中的放射性核素取决于所述放射性标记的
化合物的具体应用。例如，就体外受体标记和竟争测定而言，结合有3H、 14C、 82Br、 125I、 1311或3^的化合物通常是最有用的。就放射性成像应用而 言，"C、 18F、 125I、 123I、 124I、 131I、 75Br、 76Br或"Br通常是最有用的。
应该理解的是，"放射性标记的化合物，，是结合有至少一个放射性核素 的化合物。在一些实施方案中，放射性核素选自&、 14C、 125I、 "S和"Br。
本申请所定义的抗痴呆治疗可应用为单独的疗法，或者应用为包括本 发明化合物在内的常规化学疗法。
这种联合治疗可通过各个治疗成分的同时、依次或分开给予来进4亍。 这些组合产品使用本发明的化合物。
本发明的化合物可按以下方式来给予口服、肠胃外、口腔、阴道、 直肠、吸入、吹入、舌下、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静 脉内、硬膜外、鞘内、脑室内和注射到关节中。
当针对具体患者确定最合适的个体给药方案和剂量水平时，剂量取决 于给药途径、疾病的严重度、患者的年龄和体重及主治医师所通常考虑的 其它因素。
本发明化合物用于治疗痴呆的有效量为足以对症缓解温血动物(特别 是人类)痴呆症状、减緩痴呆进展或降低痴呆症状患者恶化危险的量。
为了从本发明的化合物制备药物组合物，惰性可药用载体可以是固体 或液体。固态制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶嚢剂、扁嚢剂和栓 剂。
固体载体可以是一种或多种物质，其也可作为稀释剂、矫味剂、增溶 剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂或片剂崩解剂，其也可以是包封材料。
在粉剂中，载体为微细粉碎的固体，其与微细粉碎的活性成分混合。 在片剂中，活性成分与具有必要粘合性质的载体按合适的比例混合，然后 压制成所期望的形状和大小。
为了制备栓剂组合物，首先将低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的 混合物)熔化，然后例如通过搅拌，在其内分散活性组分。然后，将熔化的 均质混合物倾倒到合适尺寸的模具中，然后使其冷却和固化。
合适的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、蔗糖、果胶、糊精、 淀粉、黄蓍胶、曱基纤维素、羧曱基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
本发明的 一些化合物能与各种无机和有机酸和碱形成盐，并且这些盐 也在本发明的范围内。例如，这些常规无毒性盐包括乂人无才几酸(例如盐酸、 磷酸等)衍生的那些盐和从有机酸(例如乳酸、马来酸、枸橼酸、苯曱酸、曱 磺酸、三氟乙酸等)制备的盐。
在一些实施方案中，本发明提供本申请所描述的任意式的化合物或其 可药用盐，其用于对哺乳动物(包括人类)进行治疗性处置(包括预防性处置)， 其通常按照标准的药学实践来配制成药物组合物。
除本发明的化合物之外，本发明的药物组合物也可包含一种或多种对 一种或多种本申请所述病症有治疗价值的药理成分，或与一种或多种对一 种或多种本申请所述病症有治疗价值的药理成分联用(同时或依次给予)。
术语"组合物"意在包括活性成分或其可药用盐与可药用载体的制剂。
例如，本发明可通过本领域所已知的方法来配制成以下形式例如片剂、 胶嚢剂、水性溶液剂或油性溶液剂、混悬剂、乳剂、膏剂、软膏剂、凝胶 剂、鼻喷雾剂、栓剂、用于吸入的微细粉碎的粉剂或气雾剂或雾化剂及用 于肠胃外使用(包括静脉内、肌内或输注)的无菌水性溶液剂或油性溶液剂或 混悬剂或无菌乳剂。'
液态组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。作为适于肠胃外给药的液体 制剂的实例，可提及活性化合物的无菌水溶液或无菌水-丙二醇溶液。也可 将液体组合物配制成水性聚乙二醇溶液。口服给药用的水性溶液剂可通过 以下方法来制备将活性成分溶解在水中，并且#>据需要来添加合适的着 色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。口服用的水性混悬剂可通过以下方法来 制备将微细粉碎的活性成分与粘性物质(例如天然/合成树胶、树脂、曱基 纤维素、羧曱基纤维素钠和制药领域所已知的其它助悬剂)一起分散在水中。
药物组合物可以是单位剂型。就这种形式而言，将组合物分成含有适 量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，所述包装包含分开量 的制剂，例如包装在小瓶或安瓿中的片剂、胶嚢剂和粉剂。单位剂型也可 以是胶嚢剂、扁嚢剂或片剂本身，或可以是合适数目的任意这些包装形式。
可将组合物配制成用于任意合适的给药途径和方法。可药用载体或稀 释剂包括在适于以下给药的制剂中所使用的那些物质口服给药、直肠给 药、鼻给药、局部(包括口腔和舌下)给药、阴道给药或肠胃夕卜(包括皮下、 肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)给药。出于方便的原因，制剂可以是 单位剂型，并且可通过药学领域众所周知的任意方法来制备。
就固体组合物而言，可使用常规无毒性固体载体，包括例如药物级的 甘露醇、乳糖、纤维素、纤维素衍生物、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、 葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。可用于给药的液体组合物可例如通过以下方法
来制备将以上所定义的活性化合物及任选的药物辅料溶解、分散等在载 体(例如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等)中，由此形成溶液或混悬 液。如果需要，待给药的药物组合物也可包含少量无毒性辅助物质，例如 润湿剂或乳化剂、pH緩冲剂等，例如乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、三 乙醇胺乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺等。制备这些剂型 的实际方法是本领域技术人员所已知的，或对于本领域技术人员是显而易 见的；例如参见Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15th Edition, 1975。
可按各种方法来对本发明的化合物进行衍生。本申请所使用的化合物 的"衍生物"包括盐(例如可药用盐)、任意复合物(例如与环糊精等化合物形成 的包合物(inclusion complex)或螯合物，或与例如Mn"和Zn"等金属离子形 成的配合物)、西旨(例如体内可水解的酯)、游离酸或游离碱、化合物的多晶 型、溶剂化物(例如水合物)、前药或脂质、偶联伴侣(couplingpartner)和保护 基。例如，"前药"指可在体内转化成生物活性化合物的任意化合物。
本发明化合物的盐优选为生理上良好耐受和无毒性的盐。盐的许多实 例是本领域技术人员所已知的。所有这些盐都在本发明的范围内，并且所 涉及的化合物包括化合物的盐形式。
具有酸性基团(例如羧酸根、磷酸根或硫酸根)的化合物可与碱金属或碱 土金属(例如Na、 K、 Mg和Ca)或有机胺(例如三乙胺和三(2-羟基乙基)胺) 形成盐。具有碱性基团的化合物(例如胺)可与无机酸(例如盐酸、磷酸或硫 酸)或有机酸(例如乙酸、枸橼酸、苯曱酸、富马酸或酒石酸)形成盐。既具 有酸性基团又具有碱性基团的化合物可形成内盐。
酸加成盐可用^[艮多种酸(无机酸和有机酸)来制备。酸加成盐的实例包括 与以下酸形成的盐盐酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、枸橼酸、乳酸、 琥珀酸、马来酸、苹果酸、羟乙磺酸、富马酸、苯磺酸、曱苯磺酸、曱磺 酸、乙石黄酸、萘石黄酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳 糖酸。
如果化合物是阴离子性的或具有可形成阴离子的官能团(例如COOH 可形成coo-),那么盐可用合适的阳离子来制备。合适的无机阳离子的实例 包括但不限于碱金属离子(例如Na+和K+)、碱土金属阳离子(例如Ca"和Mg2+) 和其它阳离子(例如Al3+)。合适的有机阳离子的实例包括但不限于铵根离子 (即NH4+)和取代的铵根离子(例如NH3R+、 NH2R2+、 NHR"或NR4+)。 一些合 适取代的铵根离子的实例为从以下物质衍生的那些铵根离子乙胺、二乙 胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌口秦、千胺、 苯基节胺、胆碱、葡曱胺和氨基丁三醇及氨基酸(例如赖氨酸和精氨酸)。常 见的季铵离子的实例为N(CH3)4+。
在化合物包含胺官能团的情况下，这些化合物可例如通过以下方法来 形成季铵盐按照技术人员众所周知的方法，使所述化合物与烷化剂反应。 这些季铵化合物在本发明的范围内。
包含胺官能团的化合物也可形成N-氧化物。本申请所涉及的包含胺官 能团的化合物也包括N-氧化物。
在化合物包含若干胺官能团的情况下，可将一个或多个氮原子氧化成 N-氧化物。N-氧化物的具体实例为叔胺的N-氧化物或含氮杂环的氮原子的 N-氧化物。
N-氧化物可通过以下方法来制备相应的胺用氧化剂(例如过氧化氢或 过卧吏(i^列^口过氧欺酸))处；里，参见例^口 J6 va"ce(i Og"m'c CTzew&^v, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages。 更具体地，可通过L. W. Deady(S，. Owzw. 1977， 7， 509-514)的方法来制备N-氧化物，在所述方法中， 使胺化合物与间氯过氧苯曱酸(MCPBA)例如在惰性溶剂(例如二氯曱烷)中 反应。
可利用本领域众所周知的技术，在化合物的羟基或羧基和合适的羧酸 或醇反应伴侣(reaction partner)之间来制备酯。酯的实例为包含基团 -C(K))OR的化合物，其中R为酯取代基，例如C,.7烷基、C3.2o杂环基或 C5—2。芳基，优选为Cw烷基。酯基的具体实例包括但不限于-Q^O)OCH3、 -C(=0)OCH2CH3、陽C(二0)OC(CH3)3和-C(二0)OPh。酰氧基(反酯)的实例通过 -OC(二O)R来表示，其中R为酰氧基取代基，例如C,.7烷基、C3-2。杂环基或 Cs.2o芳基，优选为Cw烷基。酰氧基的具体实例包括但不限于-OC(K))CH3(乙 酰氧基)、-OC(=0)CH2CH3、 -OC(=0)C(CH3)3、 -OC(=0)Ph和-OC(=0)CH2Ph。
作为化合物前药的衍生物可在体内或体外转化成母体化合物之一。通 常，化合物的至少一种生物活性在化合物的前药形式中降低，并且可通过 转化前药从而释放化合物或其代谢物来活化。
一些前药为活性化合物的酯
(例如生理上可接受的代谢上不稳定的酯)。在代谢期间，酯基(-C(O)OR) 被裂解，从而得到活性药物。这些酯可通过例如对母体化合物中的任意羧 基(-C(K))OH)进行酯化来制备，如果需要，预先对母体化合物中的任意其 它反应性基团进行保护，接下来根据需要进行脱保护。
这些代谢上不稳定的酯的实例包括式-Q^O)OR所表示的那些酯，其中 R为Cw烷基(例如-Me(曱基)、-Et(乙基)、-nPr(正丙基)、-iPr(异丙基)、-nBu(正 丁基)、-sBu(仲丁基)、-iBu(异丁基)、-tBu(叔丁基))、Cw氨基烷基(例如氨 基乙基、2-(N,N-二乙基氨基)乙基、2-(4-吗啉代)乙基)和酰氧基-Cw烷基(例 如酰氧基曱基、酰氧基乙基、新戊酰氧基曱基、乙酰氧基曱基、1-乙酰氧基 乙基、l-(l-甲氧基-l-曱基)乙基-羰氧基乙基、l-(苯曱酰氧基)乙基、异丙氧 基-羰氧基曱基、1-异丙氧基-羰氧基乙基、环己基-羰氧基曱基、l-环己基-羰氧基乙基、环己基氧基-羰氧基曱基、1-环己基氧基-羰氧基乙基、(4-四氢 吡喃基氧基)羰氧基曱基、l-(4-四氢吡喃基氧基)羰氧基乙基、(4-四氢吡喃基) 羰氧基曱基和l-(4-四氢吡喃基)羰氧基乙基)。
另外， 一些前药通过酶来活化，从而得到活性化合物或在进一步化学 反应后得到活性化合物的化合物(例如在ADEPT、 GDEPT、 LIDEPT等中)。 例如，前药可以是糖衍生物或其它糖普缀合物，或可以是氨基酸酯衍生物。
其它衍生物包括化合物的偶联伴侣，其中化合物与偶联伴倡连接，例 如通过与化合物发生化学偶联或与之发生物理締合。偶联伴估的实例包括 标记分子或报道分子、承载物质、载体或运输分子、效应子、药物、抗体 或抑制剂。偶联伴侣可通过化合物的合适官能团(例如羟基、羧基或氨基) 来与本发明的化合物发生共价连接。其它衍生物包括将化合物与脂质体配 制在一起。
在化合物包含手性中心的情况下，化合物的各种光学形式(例如对映异 构体、差向异构体和非对映异构体及外消旋混合物)都在本发明的范围内。
化合物可按多种不同的几何异构形式和互变异构形式存在，并且所涉 及的化合物包括所有这些形式。为了避免疑问，在化合物可按几种几何异 构形式或互变异构形式之一存在并且只具体描述或显示了一种形式的情况
下，所有其它形式都仍然包括在本发明的范围内。
化合物的给药量随所治疗的患者而变化，并且化合物的给药量为每天
约100ng/kg体重至100mg/kg体重，优选为每天10pg/kg至10mg/kg。例如， 剂量可由本领域技术人员根据本申请所公开的内容和本领域的知识来容易 地确定。因而，技术人员能够容易地确定组合物中化合物和任选添加剂、 媒介物和/或载体的量，也可容易地确定在本发明的方法中所给药的量。
本发明的化合物已经显示出体外抑制卩分泌酶(包括BACE)活性。已经 显示的是，卩分泌酶的抑制剂可用于阻断A(3肽的形成或积聚，因此在治疗 阿尔茨海默病和与A(3肽水平提高和/或AP肽沉积相关的其它神经变性疾病 中具有有益的作用。因此，相信本发明的化合物可用于治疗阿尔茨海默病 和与痴呆相关的疾病。因此，预期本发明的化合物及其盐具有对抗年龄相 关疾病(例如阿尔茨海默病及其它A卩相关病理，例如唐氏综合征和P-淀粉 样血管病)的活性。预期本发明的化合物最有可能与很多种认知缺陷增强药 物联用，但也可作为单一的药物来^f吏用。
大体上，本发明的化合物已经在以下所描述的 一 种或两种测定中被确 定为具有IOO微摩尔浓度或小于IOO微摩尔浓度的ICso值。
IGEN测定
将酶以1:30稀释在40mM MES pH 5.0中。将储备底物在40mM MES pH 5.0中稀释至12pM。将PALMEB溶液加至底物溶液(稀释度为1:100)。将化 合物的DMSO储备溶液或单独的DMSO在40rnM MES pH 5.0中稀释至所 期望的浓度。测定在96孔PCR板(Nunc)中进行。将化合物的DMSO(3[iL) 溶液加至板，然后添加酶(27pL)，与化合物一起预孵育5分钟。然后，反应 用底物(30pL)来启动。酶的最终稀释度为1:60;底物的最终浓度为6pM(Km 为150(iM)。在室温反应20分钟后，反应通过以下方法来停止取出10|_iL 的反应混合物，然后将其以1:25稀释在0.20M Tris pH 8.0中。将化合物手 动地加至板，然后所有剩余的液体操作都在CyBi-Well仪器上进行。
将所有抗体和链霉抗生物素蛋白涂覆的珠子稀释在PBS(包含 0.5%BSA和0.5%吐温20)中。产物通过以下方法来定量将50|iL稀释度为 1:5000的新生表位抗体(neoepitope antibody)力。至50|iL稀释度为1:25的反应 混合物。然后，添加100(iL的PBS(0.5%BSA, 0.5%吐温20),其含有0.2mg/mL
IGEN珠子和稀释度为1:5000的钌标记的山羊抗兔(Ru-Gar)抗体。新生表位 抗体的最终稀释度为1:20000， Ru-Gar的最终稀释度为1:10000，珠子的最 终浓度为0.1mg/mL。在室温孵育2小时后，混合物在IGEN仪器上用 CindyAB40程序来读取。单独添加DMSO用于定义100%活性。在单刺测 定(single-poke assay)中，20j^M对照抑制剂用于定义0%的对照活性，100nM 抑制剂定义了 50%的对照活性。对照抑制剂也在剂量响应测定中使用，其 ICso为100nM。
荧光测定
将酶以1:30稀释在40mM MES pH 5.0中。将储备底物在40mM MES pH 5.0中稀释至30^iM。将PALMEB溶液加至底物溶液(稀释度为1:100)。将酶 和底物储备溶液保持在冰上，直至将其置于储备板中。利用Platemate-plus 仪器来进行所有液体操作。将酶(9pL)加至板，然后添加lpL化合物的DMSO 溶液，预孵育5分钟。当测试化合物的剂量响应曲线时，在洁净的DMSO 中进行稀释，然后如以上所描述的那样添加DMS0储备液。添加底物(1C^L)， 然后反应在室温避光进行1小时。测定在Coming 384孔板(圓底、低容量、 非结合性表面)(ComingM676))中进行。酶的最终稀释度为1:60;底物的最 终浓度为15(iM(Km为25fxM)。产物的荧光在Victor II板读取器上利用方案 标记的Edans肽来测量，激发波长为360nm,发射波长为485nm。 DMSO 对照定义了 100%活性水平，0%活性利用50pM的对照抑制剂(其完全阻断 酶功能)来定义。对照抑制剂也在剂量响应测定中使用，其IC5Q为95nM。
P-分泌酶全细胞测定 HEK-Fc33-1的产生
使编码完整长度BACE的cDNA与三氨基酸连接体(Ala-Val-Thr)—起框 架内融合至人IgGl的Fc部分(始于氨基酸104)。然后，将BACE-Fc结构克 隆到GFP/pGEN-IRES-neoK载体(AstraZeneca所专有的一种载体)中，用于 在哺乳动物细胞中进行蛋白质表达。利用磷酸钙法将表达载体稳定地转染 到HEK-293细胞中。菌落用250吗/mL的G-418来选择。进行有限的稀释 克隆，从而得到均质的细胞系。克隆利用自行开发的ELISA测定通过APP 表达的水平和条件培养基中所分泌的A(3的水平来表征。BACE/Fc克隆Fc33-1的A卩分泌是适中的。 细胞培养
使稳定表达人BACE的HEK293细胞(HEK-Fc33)在37°C在DMEM中 生长，所述DMEM包含10%热抑制的FBS、 0.5mg/mL抗菌-抗真菌溶液和 0.05mg/mL的选择性抗生素G-418(selection antibiotic G-418)。
AP40释放测定
当融合率为80至90%之间时，收集细胞。将100pL的细胞(细胞密度 为150万个/mL)加至透明平底白色96孔细胞培养板(Costar 3610)或透明平 底96孔细胞培养板(Costar 3595),所述板在细胞培养基中包含100|aL的抑 制剂，而DMSO的最终浓度为1%。将板在37。C孵育24小时后，将lOOpL 细胞培养基转移至圆底96孔板(Costar3365),以定量Ap40水平。保存细胞 培养板，用于在以下的ATP测定中进行ATP测定。向圓底板的每个孔都添 加50|aL的检测溶液(包含0.2fxg/mL的RaA卩40抗体和0.25吗/mL生物素化 的4G8抗体(在含有0.5%BSA和0.5%吐温20的DPBS中制备))，然后在4。C 孵育至少7小时。然后，每个孔都添加50|xL溶液(在与以上相同的緩沖液 中制备)，所述溶液包含0.062吗/mL钌标记的山羊抗兔抗体和0.125mg/mL 链霉抗生物素蛋白涂覆的Dyna珠子(Dynabead)。将板在22°C在板振荡器上 振荡1小时，然后板在IGENM8分析仪中测量ECL计数。A(3标准曲线用 以下方法得到在与细胞基础测定相同的细胞培养基中对已知浓度的A卩储 备溶液进行2倍连续稀释。
ATP测定
如以上所指出，在从细胞培养板转移100pL培养基用于AP40检测后， 保存仍然包含细胞的板，用于细胞毒性测定，所述细胞毒性测定利用测量 总细胞ATP的测定试剂盒(ViaLightTM Plus)(Cambrex BioScience)来进行。筒 要地，向板的每个孔都添加50pL细胞溶解试剂。将板在室温孵育10分钟。 添加lOO(aL复溶的(reconstituted)ViaLight Plus试剂用于ATP测量，2分钟 后，每个孔的发光度(luminescence)在LJL板读取器或Wallac Topcount中测 量。
BACE Biacore方案 传感芯片的制备
将肽过渡态等构物(transition state isostere, TSI)或者^L序版本的狀TSI 连接至Biacore CM5传感芯片的表面，从而在Biacore 3000仪器上测定 BACE。 CM5传感芯片的表面具有可用于偶联肽的4条不同通道。乱序的肽 KFES-抑制素-ETIAEVENV(KFES-statine-ETIAEVENV)与通道1偶联，而 TSI抑制剂KTEEISEVN-抑制素-VAEF(KTEEISEVN-statine-VAEF)与同一芯 片的通道2偶联。将这两种肽以0.2mg/mL溶解在20mM乙酸钠(pH为4.5) 中，然后溶液以14000rpm离心，从而除去所有颗粒。葡聚糖层上的羧基通 过以下方法来活化以5laL/分钟的速率注射0.5MN-乙基-N，-(3-二甲氨基丙 基)-碳二亚胺(EDC)和0.5M N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的1:1混合物，持续7 分钟。然后，将对照肽的储备溶液以5pL/分钟的速率注射到通道1中，持 续7分钟，然后剩余的活化羧基通过以下方法来阻断以5pL/分钟的速率 注射1M乙醇胺，持续7分钟。
测定方案
将BACE在乙酸钠緩冲液pH 4.5(电泳緩沖液减去DMSO)中稀释至 0.5pM，进行BACE Biacore测定。将稀释的BACE与DMSO或化合物的 DMSO稀释液混合，DMSO的最终浓度为5。/0。将BACE/抑制剂混合物在4。C 孵育1小时，然后以20pL/分钟的速率注射到CM5 Biacore芯片的通道1和 2中。当BACE与芯片结合时，信号以响应单位(RU)来测量。与通道2上的 TSI抑制剂结合的BACE产生某种信号。BACE抑制剂的存在通过与BACE 结合由此抑制BACE与芯片上的肽TSI相互作用而使所述信号减小。与通 道1的任何结合都是非特异性的，并且从通道2的响应值减去。将DMSO 对照定义为100%，并且将化合物的作用报道为相对于DMSO对照的抑制百 分比。
hERG测定
细胞培养
使(Persson， Carlsson, Duker, & Jacobson, 2005中记载的)表达hERG的中 国仓鼠卵巢Kl(CHO)细胞在F-12 Ham培养基中在37°C在加湿的环境 (5。/。C02)中生长至半数融合，所述F-12 Ham培养基含有L-谷氨酰胺、10% 胎牛血清(FCS)和0.6mg/ml潮霉素(都得自Sigma-Aldrich)。使用前，单层利 用预温热(37。C)的Versene 1:5000 (Invitrogen)的3ml等份液来洗涤。吸出此
溶液后，将烧瓶在孵育器中在37°C与另外2ml的Versene 1:5000 —起孵育 6分钟。然后，细胞通过轻轻敲击而与烧瓶底分开，然后将10ml的Dulbecco 磷酸盐緩沖盐水(包含钓(0.9 mM)和镁(0.5 mM))(PBS; Invitrogen)加至烧瓶， 然后将其吸到15ml离心管中，之后离心(50g，4分钟)。放弃所得到的上清液， 然后将沉淀小心地重新悬浮在3ml的PBS中。将细胞悬浮液的0.5ml等份 液取出，然后在自动化的读取器(Cedex; Innovatis)中确定活细胞的数目(基于 锥虫蓝不相容法(trypan blue exclusion)),从而可用PBS调整细胞重新悬浮液 的体积，以得到期望的最终细胞浓度。当涉及此参数时，引用测定中该点 时的细胞浓度。用于在IonWorks HT上调整电压偏移(voltage offset)的 CHO-Kvl.5细胞以相同的方法来培养和制备，以供使用。 电生理学
此装置的原理和操作记载在(Schroeder, Neagle, Trezise, & Worley, 2003) 中。简要地，所述技术以384孔板(PatchPlateTM)为基础，其中利用抽吸来将 细胞定位在使两个独立流体腔室分开的小洞上，并且使细胞保持在其上， 由此在每个孔中试图进行记录。 一旦进行了封闭，就将PatchPlateTM底侧上 的溶液变成一种包含两性霉素B的溶液。此溶液可穿透在每个孔中覆盖洞 的细胞膜片(patch of celmembrane)，由此使穿孔全细胞膜片钳记录实际上 得以进行。
使用P-Test IonWorks HT(Essen Instrument)。此装置不能对溶液进行 温热，因此如以下那样在室温(约21。C)进行操作。在"緩冲液"位置的容器装 有4ml的PBS，而在"细胞"位置的容器装有以上所描述的CHO-hERG细胞 悬浮液。将包含待测试化合物(为其最终测试浓度的3倍)的96孔板(V形底， GreinerBio-one)置于"板l"位置，而将PatchPlateTM钳夹到PatchPlateTM位置。 将每块化合物板设计出12列，从而能构建10条由8个点连成的浓度-作用 曲线；板上剩余的两列用媒介物(DMSO的最终浓度为0.33%)和最大阻断浓 度之上的西沙必利(最终浓度为10(iM)占据，媒介物用于定义测定基线，最 大阻断浓度之上的西沙必利用于定义100%抑制水平。然后，IonWorks HT 的射流头(F头)将3.5pl的PBS加至PatchPlateTM的每个孑L，并且其底侧用"内 部，，溶液灌注，所述"内部，，溶液具有以下组分(单位为mM):葡萄糖酸钟 (K-Gluconate) 100、 KC1 40、 MgCl2 3.2、 EGTA 3和HEPES 5(所有都为 Sigma-Aldrich;利用10MKOH来将pH调整为7.25-7.30)。在启动和脱泡后， 电子头(E头)围绕PatchPlateTM移动，进行钻洞测试法(即施加电压脉冲以确 定在每个孔中的洞是否开放)。然后，F头将3.5^1的上述细胞悬浮液发送到 PatchPlateTM的每个孔中，并且细胞有200秒的时间来到达在每个孔中的洞， 并且将洞封闭。此后，E头围绕PatchPlateTM移动，以确定在每个孔中所得 到的封闭电阻。接下来，将PatchPlateTM的底侧溶液变成"进入"溶液，所述"进 入，，溶液具有以下组分(单位为mM): KC1 140、 EGTA 1、 MgCl2 1和HEPES 20(利用10M KOH来将pH调整为7.25-7.30)连同100吗/ml的两性霉素 B(Sigma-Aldrich)。历时9分钟用于膜片打孔后，E头每次围绕PatchPlate 的48个孔移动，以得到添加化合物前的hERG电流测量值。然后，F头将 源于化合物板的每个孔的3.5(^1溶液加至PatchPlateTM的4个孔(DMSO在每 个孔中的最终浓度为0.33%)。这通过以下方法来实现AM匕合物板的最稀 孔移动到化合物板的最浓孔，以使任何化合物遗留的影响最小化。孵育约 3.5分钟后，E头围绕PatchPlateTM的全部384个孔移动，以得到添加化合物 后的hERG电流测量值。以这种方式可得到非累积浓度-作用曲线，其中假 如在足够百分比的孔中达到验收标准(参见以下)，那么每种浓度的测试化合 物的作用都有赖于对1至4个细力包的记录。
添加化合物前和添加化合物后的hERG电流通过单一电压脉冲来引起， 所述单一电压脉沖的组成为在-70mV保持20秒，以160毫秒的步幅变为 -60mV(从而对泄漏进行评价)，以100毫秒的步幅变回为-70mV ，以1秒的 步幅变为+40mV，以2秒的步幅变为-30mV,最后以500毫秒的步幅变为 -70mV。在添加化合物前和添加化合物后的电压脉沖之间不对膜电势进行任 何钳夹。从电流值扣除泄漏值，这有赖于对在电压脉沖方案开始时在+10mV 步骤所引起的电流进行评价。以两种方式中的 一种对Ion Works HT中的任 何电压偏移进行调整。当确定化合物效力时，将去极化电压偏斜(depolarising voltage ramp)施加于CHO-Kvl.5纟田胞，并且注意到一个电压，电流轨迹 (current trace)在此电压出现拐点(即在此点观察到通道由于偏斜方案而活 化)。先前已经利用相同的电压指令在常规的电生理学中确定了出现上述现 象的电压，并且发现其为-15mV(数据未显示)，因而可将偏移电势(offset potential)录入到IonWorks HT软件中，将此值用作参考点。当确定hERG 的基础电生理性质时，任何偏移都通过以下方法来调整在IonWorksTM HT 中确定hERG尾电流反转电势(reversal potential),将其与在常规电生理学中
所确定的值(-82mV)比较，然后在IonWorks HT软件中进行必要的偏移调 整。电流信号以2.5kHz的频率来采集。
通过采用在-70mV初始保持时段的电流的40毫秒平均值(基线电流)， 并且从尾电流响应的峰值扣除所述平均值，借助Ion Works HT软件从扣除 泄漏值的轨迹自动测量扫描前和扫描后的hERG电流大小。在每个孔中所 引起的电流的验收标准为扫描前的封闭电阻〉60MQ，扫描前的hERG尾 电流幅度M50pA，扫描后的封闭电阻〉60MQ。对hERG电流的抑制程度通 过以下方法来评价就每个孔而言，扫描后的hERG电流值除以各自扫描 前的hERG电流值。
制备方法
技术领域：
本发明的化合物可按有机合成领域技术人员众所周知的多种方法来制 备。本发明的化合物可利用以下方法来合成以下所描述的方法，连同合 成有机化学领域所已知的合成方法，或如本领域技术人员所理解的那样对 这些方法所进行的变化。这些方法包括但不限于以下所描述的那些方法。 在此将本申请所引用的全部文献完整引入作为参考。
本发明的新颖化合物可利用本申请所描述的反应和技术来制备。反应 在适于所用试剂和物质的溶剂中进行，并且适于所进行的转化。另外，在 下述合成方法的描述中，应该理解的是，选择全部所建议的反应条件(包括 溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和操作工艺)作为所述 反应的标准条件，这可容易地被本领域技术人员所理解。有机合成领域技 术人员所应该理解的是，存在于分子各部分的官能团必须与所建议的试剂
员是显而易见的，因此必须使用代替的方法。
用于本申请所含实施例的起始原料是商购的，或通过标准的方法从已 知的物质来容易地制备。例如，以下反应是对本申请所涉及的一些起始原 料和实施例的制备的说明，而非对其的限制。
用于制备本发明化合物的一般方法如下
本发明现通过以下非限制性实施例来说明，在这些非限制性实施例中， 除非另有说明
缩写APCI:大气压化学电离；DCM: 二氯曱烷；DMF: N,N-二曱基
曱酰胺；HPLC:高压液相色谱；NMR:核-兹共振TFA:三氟乙酸；THF: 四氢呋喃。 一般实验细节在指明化合物通过反相HPLC来纯化的情况下， 利用制备性色谱系统，其使用C18色谱柱，合适的溶剂梯度包括水和乙腈， 各自含有0.1°/。TFA。就质谱数据而言，所报道的结果为母体离子(M+1)(单 位为m/z)，除非另有说明。在同位素分裂(isotopicsplitting)(例如在化合物包 含溴的情况下)导致多重峰的情况下，只指出了峰蔟(cluster)中的主要峰。所 报道的NMR数据为关键的共振信号，其在所指明的氘代溶剂中记录，并且 相对于四曱基硅烷以百万分数来报道化学位移。
方案1
实施例1
4-(2-[3-(2-呋喃基)苯基乙基}-6-(3-曱基丁氧基)嘧咬-2-胺三氟乙酸盐
3-(3-溴苯基)丙酸乙酉旨(方案l,A)
向3-(3-溴苯基)-丙酸(25.0g, 109mmol)的DCM(300.0mL)溶液添加草酰 氯(l 1.9mL， 136mmol)和2滴DMF。搅拌2小时后，对溶液进行减压浓缩， 溶解在DCM(80mL)中，然后冷却至-10。C。向此溶液逐滴添加乙醇(SOmL)， 在室温搅拌4小时。对溶液进行减压浓缩，然后真空干燥，得到定量得率 的产物。！HNMR(300MHz,DMSO)5 7.45(s, 1H)， 7.38 (多重峰，1H), 7.24 (d, 7=20.8 Hz, 2H), 4.04 (q， J=7.1 Hz， 2H)， 2.84 (t， 《/=7.5 Hz, 2H), 2.62 (t, /=7.5 Hz, 2H)， U5 (t, /=7.1 Hz， 3H); m/z 258。
3-[3-(2-呋喃基)苯基]丙酸乙酉旨(方案l,B)
向3-(3-溴苯基)丙酸乙酉旨(13.0g, 50.5mmol)的二碌、烷(338mL)溶液添加 2-(三丁基曱锡烷基)呋喃(9.5mL, 30.3mmo1， 0.6当量)和二-(三苯基膦)二氯化 钯(2.48g， 3.53mmo1, 0.07当量)。将混合物在100°C加热20分钟，然后以20 分钟间隔逐份添加2-(三丁基曱锡烷基)呋喃(9.5mL, 30.3mmol，0.6当量)，直 至起始原料被消耗。对溶液进行减压浓缩，将其吸附到硅胶上，然后通过 快速色谱(己烷、己烷:DCM, 9.5/0.5、己烷:DCM, 4/1、己烷:DCM, 1/1)来纯 化，得到所期望的产物(11.16g，45.68mmo1， 90%),为黄色/棕色固体。'HNMR (300.132顧z, DMSO) 5 7.73 (s， 1H), 7.54 (t， /=8.3 Hz, 2H)， 7.33 (多重峰，1H): 7.14 (d， Hz, 1H), 6.91 (s， 1H), 6.58 (d, /=5.1 Hz， 1H), 4.05 (q, /=7.1 Hz,
2H), 2.89 (t, /=7.4 Hz, 2H)， 2.65 (t, /=7.4 Hz, 2H)， 1.15 (t， 《/=8.0 Hz， 3H); m/z 245。
3-[3-(2-呋喃基)苯基]丙酸(方案l，C)
向3-[3-(2-呋喃基)苯基]丙酸乙酯(23.23g， 95.09mmol)的THF(438mL)和 水(218mL)溶液逐,添加LiOH(4,38g， 104mmol)的水(40mL)溶液。搅拌过夜 后，对混合物进行减压浓缩，除去THF。所得到的溶液用乙醚洗涤，水相 通过添加HC1来酸化，然后用DCM洗涤。对DCM溶液进行干燥(Na2S04)， 减压浓缩，然后真空干燥，得到所期望的产物(18.32g, 84.72mmol,90%),为 黄色固体。NMR (300MHz, DMSO) 3 12.09 (s， 1H)， 7.73 (s, 1H)， 7.54 (t， 7=9.1 Hz, 2H), 7.33 (t， 《/=7.7 Hz, 1H), 7.16 (d， >7.5 Hz， 1H)， 6.92 (d,月.2 Hz， 1H)， 6.58 (s， 1H)， 2.87 (t,片4 Hz， 2H)， 2.57 (t, /=7.6 Hz， 2H); m/z 217 (MlT)。
5-[3-(2-呋喃基)苯基]-3-氧代戊酸乙酯(方案1， D)
在环境温度向搅拌的MgCl2(20.17g, 211.8mmol)的无水乙腈(1.0 L)混悬 液添加丙二酸钾(30.3g， 178.0mmol)和三乙胺(37.8mL, 271.1 lmmol)。继续搅 拌3小时，之后添加3-[3-(2-呋喃基)苯基]丙酸(18.32& 8471mmo1)、乙腈 (272.0mL)和1,1，-羰二咪唑(15.1g， 93.19mmol)的溶液，所述溶液在添加前搅 拌2小时。在室温搅拌18小时后，将反应混合物在90°C的油浴中加热3 小时。 一旦冷却至室温，就对白色固体进行过滤，然后用乙腈洗涤三次。 对合并的滤液进行减压浓缩，然后与DCM、 H20和10%枸橼酸一起置于分 液漏斗中。收集有机相，干燥(Na2S04)，减压浓缩，然后真空干燥，得到所 期望的产物(11.69g, 40.83mmo1， 48%)。 'HNMR(300. MHz, DMSO) S 7,73 (s， 1H)， 7.52 (t， /=7.1 Hz, 2H)， 7.32 (t， 《/=7.6 Hz, 1H), 7,13 (d, >/=7.5 Hz， 1H), 6.91 (d,月.3 Hz, 1H), 6.58 (多重峰，1H)， 4.08 (q,声7.1 Hz, 2H)， 3.61 (s， 2H)， 2.87 (多重峰，4H), 1.17(t，/=7.1 Hz, 3H); m/z287。
2-氨基-6-{2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基)嘧啶-4(3H)-酮(方案1, E)
向5-[3-(2-呋喃基)笨基]-3-氧代戊酸乙酯(11.70g， 40.83mmol)的乙醇 (100mL)溶液添加碳酸胍(3.86g， 21.44mmo1)，然后将反应混合物回流加热20 小时。减压浓缩，得到红色/橙色胶状物，其按以下方式来纯化添加乙醚 (30.0mL)和H2O(20.0mL)，将粗混合物研磨5分钟。之后以5分钟间隔添加 乙醚(20.0mL)三次，同时不断研磨。结果是形成了淡棕色固体，对其进行过 滤，然后减压干燥，得到所期望的产物(8.86g,31.4mmo1, 77°/。)。 'HNMR(300. MHz, DMSO) S 7.73 (s, 1H), 7.52 (t, /=7.8 Hz, 2H), 7.32 (t， Hz, 1H)， 7.13 (d, Hz, 1H), 6.91 (d,月.3 Hz， 1H)， 6.56 (多重峰,4H)， 5.40 (s， 1H), 2.90 (t， ^7.9 Hz, 2H), 2.58 (t， J=7.9 Hz， 2H); m/z 282。
N，-(4-(2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基)-6-氧代-l,6-二氢嘧啶-2-基)-N,N-二曱 基曱脒(方案l，F)
<formula>formula see original document page 50</formula>在氮气下向搅拌的2-氨基-6-{2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基)嘧啶-4(3H)-酉同 (5.0g， 17.8匪ol)的DMF(54mL)溶液添加二曱基乙缩醛(3.5mL， 26.7mmo1)。 将反应混合物搅拌过夜，然后添加H2O(0.5mL)，对溶液进行减压浓缩。然 后，将所得到的物质溶解在CH3CN中，再次减压浓缩，得到所期望的产物 (定量得率)，为月交状物。NMR (300MHz， d3-MeOD) S 8.58 (s， 1H), 7.52 (多 重峰，3H), 7.28 (t， /=7.7 Hz, 1H), 7.11 (d， /=7.6 Hz, 1H)， 6.72 (d， J=2.8 Hz， 1H) 6.49 (多重峰，1H)， 5.78 (s， 1H), 3.17 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.00 (多重峰，2H)， 2.78 (多重峰，2H); m/z337。
4-{2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基}_6-(3-甲基丁氧基)嘧啶-2-胺三氟乙酸盐 (方案l,H)
将N，-(4-(2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基卜6-氧代-l,6-二氢嘧啶-2-基)-N,N-二 曱基甲脒(40mg， 0.12mmo1)、碳酸钾(25mg， 0.18匪ol)和l-溴-3-曱基丁烷 (22^il, 0.18mmol)的混合物在55。C搅拌4小时。添加额外的碳酸钾(75mg， 0.53腿ol)和l-溴-3-曱基丁烷(75pI，0.61画o1)，在55。C搅拌17小时，得到 AP-[4-(2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基)-6-(3-曱基丁氧基)嘧啶-2-基]-A^-二曱基 曱脒(方案1,G)，其直接使用。向以上所提及的混合物添加氢氧化铵(400ial) 和乙腈(20(Hd)，然后在密封的管中在90。C加热3.5小时。对混合物进4亍浓 缩，然后通过制备性反相HPLC(溶剂梯度为水和乙腈(各自含有0.1%TFA)) 来纯化，得到产物(8mg)，为三氟乙酸盐。'HNMR(300MHz,DMSO)S 7.74 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.35 (t, /=7.7 Hz， 1H)， 7.16 (d, /=7.6 Hz, 1H)， 6.91 (d, /=3.1 Hz, 1H)， 6.60-6.59 (m, 2H), 6.26 (s， 1H), 4.35 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.97-2.91 (m， 4H), 1.74-1.56 (m， 3H)， 0.91 (d, /=6.4 Hz, 6H); m/z 352.2。
4-(环己基曱氧基)-6-[2-[3-(2-呋喃基)苯基乙基嘧咬-2-胺三氟乙酸盐
此物质按在实施例1中所描述的方式来制备，不同的是，使用(溴甲基) 环己烷来代替1-溴-3-曱基丁烷。'H NMR (300MHz, DMSO) S 8.04 (s, 2H), 7.74 (s， 1H), 7.59-7.53 (m， 1H), 7.35 (t,声7.6 Hz, 1H)， 7.17 (d, /=7.5 Hz, 1H), 6.90 (d， 《/=3.5 Hz, 1H), 6.60-6.58 (m， 1H), 6.29 (s， 1H)， 4.15 (d, J:6.2 Hz, 1H)， 2.98-2.90 (m, 4H), 1.70 (s， 7H)， 1.26-1.12 (m, 2H)， 1.05-0.97 (m， 2H); m/z 378.2。
实施例2
实施例3 4-[2-(l，3國
二碌-烷-2-基)乙氧基-6-[2-[3-(2-呋喃基)苯基乙基嘧啶-2-胺
三氟乙酸盐
此物质按在实施例1中所描述的方式来制备，不同的是，使用2-(2-溴 乙基)-l，3-二噁烷来代替l-溴-3-曱基丁烷。'HNMR (300MHz， DMSO) 5 7.74 (s, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.35 (t, J=7.7 Hz， 1H)， 7.16 (d, J=7.6 Hz, 1H)， 6.91 (d, /=3.2 Hz， 1H), 6.60-6.59 (m, 1H), 6.27 (s， 1H), 4.67 (t, /=5.1 Hz, 1H)， 4.36 (t 7=6.8 Hz， 2H), 4.01 (d, /=5.0 Hz， 1H), 3.97 (d, /=4.9 Hz， 1H)， 3.69 (t, /=12.1 Hz: 2H), 2.98-2.89 (m, 4H)， 1.97-1.82 (m, 2H), 1.34 (d, 7=13.4 Hz， 1H); m/e 396.2。
实施例4
2-[2-氨基-6-[2-[3-(2-呋喃基)苯基乙基嘧咬-4-基氧基曱基苯甲腈三 氟乙酸盐
此物质按在实施例1中所描述的方式来制备，不同的是，使用2-(溴曱 基)苯曱腈来代替l-溴-3-曱基丁烷。'H NMR (300MHz, DMSO) S 7.92 (d, 7=7.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 3H), 7.59-7.53 (m， 3H), 7.34 (t, >/=7.5 Hz, 1H)， 7.16 (d, ■7=7.0 Hz， 1H), 6.90 (s， 1H), 6.59 (s， 1H), 6,35 (s， 1H)， 5.54 (s， 2H), 2.96-2.92 (m: 4H); m/e 397.1。
实施例5
4-[2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基-6-(2-苯氧基乙氧基)嘧咬-2-胺三氟乙酸盐
，M NH。
此物质按在实施例1中所描述的方式来制备，不同的是，使用(2-溴乙 氧基)苯来代替l-溴-3-甲基丁烷。^NMR(400. MHz， DMSO) 5 8.12-7.80 (m， 2H), 7.72 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (d，卢7.7 Hz, 1H), 7.33 (t， 《/=7.7 Hz, 2H), 7.29 (t， /=8.0 Hz， 2H), 7.15 (d, ^7.7 Hz, 1H), 6.95 (t， 《/=3.2 Hz, 1H)， 6.94 (d, >/=5.8 Hz, 1H), 6.90 (d, /=3.4 Hz， 1H)， 6,58 (d, /=3.4 Hz， 1H)， 6,34 (s， 1H), 4.64 (t， /=4.2 Hz, 2H)， 4.30 (t， ^^4.4 Hz， 2H)， 2.96 (t， /=4.5 Hz, 2H), 2,90 (t 7=4.5 Hz, 2H); m/z (APCI) 402 M+l 。
实施例6
4-氯-6-[2-3-(2-呋喃基)苯基乙基嘧咬-2-胺
将2-氨基-6-{2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基}嘧啶-4(3印-@同(方案1， E; 1.4g) 在氮气下在磷酰氯(7mL)中在105。C加热6小时，同时搅拌。然后，将其冷 却，减压浓缩，倾倒到搅拌的冰水和氯仿的混合物中，然后利用氩氧化钠 水溶液来石威化。然后，将各层分离，有机相用Na2S04干燥，过滤，然后减 压浓缩，得到所期望的产物(160mg)，为玻璃状固体。'HNMR (300MHz， DMSO) S 7.73 (d,凡3 Hz, 1H), 7.57 (s， 1H), 7.52 (d, /=7.9 Hz, 1H), 7.33 (t, ■7=7.7 Hz， 1H)， 7.14 (d， /=7.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.91 (d, /=3.3 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.60-6.58 (m， 1H)， 3.00-2.94 (m, 2H)， 2.85-2.80 (m， 2H); m/z 300.0 (MH^。
除本申请所描述的那些实施例之外，基于以上描述，对本发明的各种 修改对于本领域技术人员是显而易见的。这些修改也在所附权利要求书的 范围内。在此将本申请所引用的每份文献(包括但不限于期刊论文、美国和 非美国专利、专利申请出版物、国际专利申请出版物等)都全文引入作为参 考。
权利要求
1.式I化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体其中R1为H、Si(C1-10烷基)3、CN、NO2、ORa、SRa、OC(O)Ra、OC(O)ORb、OC(O)NRcRd、C(O)Ra、C(O)ORb、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Ra、NRcC(O)ORb、NRcS(O)2Rb、S(O)Ra、S(O)NRcRd、S(O)2Ra、S(O)2NRcRd、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被1、2或3个R4取代；R2为卤素或OR3；R3为C1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自任选被1、2、3、4或5个R4取代；R4各自独立为卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、NRc’S(O)2Rb’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’或S(O)2NRc’Rd’；R5和R6各自独立为H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、NRc’S(O)2Rb’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’或S(O)2NRc’Rd’；Q为芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，所述基团各自被1个Cy1取代，并且任选被1、2、3或4个A1取代；L为C2-10亚烯基、C2-10亚炔基、(CR5R6)q、(CR5R6)q1CO(CR5R6)q2或(CR7R8)q1CONRe(CR7R8)q2；Cy1为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，所述基团各自任选取代有1、2、3、4或5个A2；A1和A2各自独立为卤素、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、S(O)2NRcRd、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基各自任选被1、2、3、4或5个以下基团取代卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb或S(O)2NRcRd；Ra和Ra’各自独立为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选取代有OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基；Rb和Rb’各自独立为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选取代有OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基；Rc和Rd各自独立为H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选取代有OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基；或Rc和Rd与它们所连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基；Rc’和Rd’各自独立为H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选取代有OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基；或Rc’和Rd’与它们所连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基；Re为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或CO-(C1-4烷基)；q为1、2、3、4、5或6；q1为0、1、2或3；并且q2为0、1、2或3。
2. 权利要求1的化合物，其中R'为H、 Q—6烷基、C,-6卤代烷基、芳 基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C,-6烷基、 C,-6卣代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被 1、 2、 3、 4或5个R4取代。
3. 权利要求1的化合物，其中W为H、 d，6烷基、Q-6卤代烷基、芳 基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述d，6烷基、 C,-6卣代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自任 选被l、 2或3个独立选自以下的取代基取代卣素、CN、 OH、 d.6烷氧基、d-6卤代烷氧基、Q-6卤代烷基、Cw烷基、C2-6烯基、02_6炔基、芳基 烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、芳基、环烷基、杂芳基 和杂环烷基。
4. 权利要求1的化合物，其中R'为H、 Cw烷基或C,-6卤代烷基，其 中所述Cl6烷基任选被1 、 2或3个独立选自以下的取代基取代卣素、CN、OH、 C,-6烷氧基、d.6卣代烷氧基、d-6卤代烷基、Cw烷基、<22.6烯基、 02.6炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、芳基、环 烷基、杂芳基和杂环烷基。
5. 权利要求1的化合物，其中R1为H、 Cw烷基或d_6卤代烷基。
6. 权利要求1的化合物，其中R1为H。
7. 权利要求1的化合物，其中W为卤素。
8. 权利要求1的化合物，其中W为氯。
9. 权利要求1的化合物，其中112为OR3。
10. 权利要求1的化合物，其中 112为OR3;并且R 为C,-6烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述d-6烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自任选被l、 2、 3、 4或5个R4取代。
11. 权利要求1的化合物，其中 R2为OR3;并且W为d-6烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基， 其中所述C,-6烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自任选被l、 2、 3、 4或5个独立选自以下的取代基取代卣素、C,，4烷基、 CM卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、芳基氧基、环烷 基氧基、杂芳基氧基和杂环烷基氧基。
12. 权利要求l的化合物，其中W各自独立为囟素、Q-4烷基、Cm面 代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、芳基氧基、环烷基氧基、 杂芳基氧基或杂环烷基氧基。
13. 权利要求1的化合物，其中L为C2-K)亚烯基、C2.H)亚炔基或(CR5R6)q。
14. 权利要求1的化合物，其中L为(CR511、。
15. 权利要求1的化合物，其中L为(CR5116)2。
16. 权利要求1的化合物，其中 L为(CR5R6)q;并且R5和R6各自独立为H、卤素、d-4烷基、d-4卣代烷基、CN、 N02、 OH或d4烷氧基。
17. 权利要求1的化合物，其中Q为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳 基各自被l个Cy'取代，并且任选被l、 2、 3或4个A'取代。
18. 权利要求1的化合物，其中Q为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自被1个Cy'取代，并且任 选被l、 2、 3或4个A'取代；并且Cy'为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自任选取代有1、 2、 3、 4 或5个A2。
19. 权利要求1的化合物，其中Q为芳基，所述芳基被1个Cy'取代，并且任选被l、 2、 3或4个A1 取代；并且0丫1为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自任选取代有1、 2、 3、 4 或5个A2。
20. 权利要求1的化合物，其中Q为苯基，所述苯基被1个Cy1取代，并且任选被1 、 2、 3或4个A1 取代；并且Cy'为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自任选取代有1、 2、 3、 4 或5个A2。
21. 权利要求1的化合物，其中Q为苯基，所述苯基在间位被l个Cyi取代，并且任选被l、 2、 3或4 个A!取代；并且。71为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自任选取代有 1、 2、 3、 4或5个A2。
22. 权利要求1的化合物，其中R1为H、 CL6烷基或Cm囟代烷基； 112为氯或OR3;RS为CL6烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基， 其中所述d-6烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自任选被l、 2、 3、 4或5个独立选自以下的取代基取代卣素、Cw烷基、 CM卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、芳基氧基、环烷 基氧基、杂芳基氧基和杂环烷基氧基； "(CR5R6)q;R5和r6各自独立为H、卣素、cm烷基、cm卣代烷基、CN、 N02、 OH或d—4烷氧基；Q为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自被1个Cy'取代，并且任 选被l、 2、 3或4个A'取代；并且Cyi为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自任选取代有1、 2、 3、 4 或5个A2。
23. 权利要求22的化合物，其中q为2。
24. 权利要求22的化合物，其中Q为苯基，所述苯基被1个Cyi取代，并且任选被l、 2、 3或4个A1 取代；并且Cyi为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自任选取代有1、 2、 3、 4 或5个A2。
25. 权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式II:<formula>formula see original document page 7</formula>II其中t为0或1。
26. 权利要求25的化合物，其中q为2;并且Cy1为芳基或杂芳基， 所述芳基或杂芳基各自任选取代有1、 2、 3、 4或5个A2。
27. 权利要求25的化合物，其中 R1为H、 d—6烷基或d_6卣代烷基； 112为氯或0113;并且RS为d—6烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基， 其中所述d，6烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各 自任选被l、 2、 3、 4或5个独立选自以下的取代基取代闺素、C,-4烷基、 CM卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、芳基氧基、环烷 基氧基、杂芳基氧基和杂环烷基氧基。
28. —种化合物或其可药用盐、可替换的盐、互变异构体或体内可水解 的前体，所述化合物选自4-{2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基}-6-(3-甲基丁氧基)嘧啶-2-胺三氟乙酸盐； 4-(环己基曱氧基)-6-[2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基]嘧啶-2-胺三氟乙酸盐； 4-[2-(l，3-二。恶烷-2-基)乙氧基]-6-[2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基]嘧啶-2-胺三氟乙酸盐；2-[[2-氨基-6-[2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基]嘧啶-4-基]氧基曱基]苯曱腈三 氟乙酸盐；4-[2-[3-(2-呋喃基)苯基]乙基]-6-(2-苯氧基乙氧基)嘧啶-2-胺三氟乙酸 盐；和4-氯-6-[2-[3-(.2-呋喃基)苯基]乙基]嘧啶-2-胺。
29. —种药物组合物，其包括作为活性成分的治疗有效量的权利要求1 至28中任一项的化合物及可药用赋形剂、载体或稀释剂。
30. 权利要求1至28中任一项的化合物或其可药用盐，其用作药物。
31. 权利要求1至28中任一项的化合物作为用于治疗或预防A|3相关 病理的药物的用途。
32. 权利要求1至28中任一项的化合物作为用于治疗或预防Ap相关 病理的药物的用途，其中所述A(3相关病理为唐氏综合征、j3-淀粉样血管病、 脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍、MCI("轻度认知 缺损")、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、 与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴 呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹 或皮质基质变性。
33. 权利要求1至28中任一项的化合物在制备用于治疗或预防A卩相 关病理的药物中的用途。
34. 权利要求1至28中任一项的化合物在制备用于治疗或预防A|3相 关病理的药物中的用途，其中所述A卩相关病理为唐氏综合征、(3-淀^f分样血 管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍、MCI("轻 度认知缺损")、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺 陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性 起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性 核上麻痹或皮质基质变性。
35. 抑制BACE活性的方法，其包括使所述BACE与权利要求1至28 中任一项的化合物4妄触。
36. 治疗或预防哺乳动物的A(3相关病理的方法，其包括将治疗有效量 的权利要求1至28中任一项的化合物给予所述患者。
37. 权利要求36的方法，其中所述AP相关病理为唐氏综合征、p-淀粉 样血管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍、 MCI("轻度认知缺损")、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的 注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合型血管起源的痴 呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、 进行性核上麻痹或皮质基质变性。
38. 权利要求36的方法，其中所述哺乳动物为人类。
39. 治疗或预防哺乳动物的A(3相关病理的方法，其包括将治疗有效量 的权利要求1至28中任一项的化合物和至少一种认知增强药物、"i己忆增强 药物或胆碱酯酶抑制剂给予所述患者。
40. 权利要求39的方法，其中所述A(3相关病理为唐氏综合征、p-淀粉 样血管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍、 MCI("轻度认知缺损")、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的 注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合型血管起源的痴 呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、 进行性核上麻痹或皮质基质变性。
41. 权利要求39的方法，其中所述哺乳动物为人类。
全文摘要
本发明涉及具有以下结构式I的新颖化合物及其可药用盐、组合物和使用方法。这些新颖的化合物可用于治疗或预防认知缺损、阿尔茨海默病、神经变性和痴呆。
文档编号A61K31/505GK101360722SQ200680051122
公开日2009年2月4日 申请日期2006年11月13日 优先权日2005年11月15日
发明者杰弗里·艾伯特, 菲尔·爱德华兹, 贾尼·切萨里 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司;阿斯特克斯医疗公司