专利名称：用作单胺重摄取抑制剂的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物的制作方法
专利说明用作单胺重摄取抑制剂的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物 本发明涉及8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物，包含这些化合物的药物组合物以及它们在治疗中的应用。
已经发现，单胺重摄取抑制剂在治疗中广泛地使用，特别是用于治疗抑郁、具有持久性和使人虚弱的副作用的常见的严重的和危及生命的疾病。旧的三环单胺重摄取抑制剂，包括丙咪嗪和阿米替林是有效的抗抑郁药，但是这些化合物还具有有害的心血管和抗胆碱能性的副作用，它们会由于剂量过度而导致严重的毒性，以及导致患者很难顺应。较新的药物例如选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRIs)相对于旧的抗抑郁药有了改善，但是具有它们自身特定模式的副作用，包括睡眠紊乱、胃肠道症状和性问题。单胺重摄取抑制剂也显示可以用于治疗其他疾病例如疼痛、惊恐性障碍、抑郁、焦虑、注意力缺陷多动障碍(ADHD)或强迫症。
考虑到当前使用的单胺重摄取抑制剂的缺点，人们正在继续寻找新的安全和有效的化合物。特别地，近来已经恢复了对于抑制在一个或多个5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺运输体上单胺重摄取的药物的兴趣。
WO 04/113334披露了8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物，据称是单胺神经递质重摄取抑制剂，因此可以用于治疗对抑制中枢神经系统中单胺神经递质重摄取产生应答的疾病或障碍。
在Bioorg.和Med.Chem.Lett.，2002，12，2225-2228中公开了8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物的另一个例子，它们显示了对5-羟色胺和多巴胺运输体的较弱的结合。2-苯基喹唑啉基团是所有已经公开的多巴胺运输体配体的关键特征。已经公开的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物并未显示抑制5-羟色胺或多巴胺的重摄取。
GB 1164555公开了莨菪醇衍生物包括8-烷基-3-芳基氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷，据称它们具有有效的和出人意料的药理学性质，具体公开了8-甲基-3-(2-苯基苯氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷。
在第一个方面，本发明提供了式I的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物
式I 其中 R1是H或C1-5烷基； Y是O，S或O(CH2)m； m是1或2； n是0或1； Ar1是亚苯基或亚吡啶基，所述亚苯基和亚吡啶基与O是1，3-连接的，当n是1时与Y连接，当n是0时与Ar2连接，所述亚苯基或亚吡啶基任选被一个或两个独立选自卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C3-6环烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、苯基、CN和羟基的取代基取代，其中所述C1-5烷基和C1-5烷氧基任选被1到3个卤素取代，其中所述羟基的氧任选与Ar2连接形成5-元环； Ar2是苯基或5-6元杂芳基，所述苯基或5-6元杂芳基任选被1到3个独立选自卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、CN、CONR2R3、CO2R4、NHCOR5和羟基的取代基取代，其中所述C1-5烷基和C1-5烷氧基任选被1到3个卤素取代，其中所述羟基的氧任选与Ar1连接形成5-元环； R2-R4独立地是H或C1-5烷基和 R5是C1-5烷基， 或其药学可接受的盐或溶剂化物。
本文使用的术语C1-5烷基代表具有1-5个碳原子的支链或无支链的烷基。这些基团的例子是甲基、乙基、异丙基、叔丁基和戊基。
本文使用的术语C1-5烷氧基代表具有1-5个碳原子的支链或无支链的烷氧基。这些基团的例子是甲氧基、乙氧基、异氧丙基和叔丁氧基。
本文使用的术语C3-6环烷基代表具有3-6个碳原子的支链或无支链的环烷基。这些基团的例子是环丙基、环戊基和2-甲基环戊基。
本文使用的术语C2-5烯基代表具有2-5个碳原子和至少一个双键的支链或无支链的烯基。这些基团的例子是乙烯基和丙烯基。
本文使用的术语C2-5炔基代表具有2-5个碳原子和至少1个三键的支链或无支链的炔基。这些基团的例子是乙炔基和丙炔基。
本文使用的术语5-6元杂芳环代表包含1-2个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳环。这些基团的例子包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、咪唑基、噻唑基和嘧啶基。
本文使用的术语卤素代表F、Cl、Br或I原子。
本领域技术人员将会认识到，当Ar1是亚吡啶基与O是1，3-连接的，当n是1时与Y连接，当n是0时与Ar2连接时，本文使用的术语“1，3-连接”是指亚吡啶基与O和当n是1时与Y连接，当n是0时与Ar2连接的连接关系，而不涉及亚吡啶基的编号。因此，本领域技术人员将会认识到，当涉及亚吡啶基的编号时，Ar1是例如2，6-亚吡啶基或2，4-亚吡啶基，而不是1，3-亚吡啶基。
在本发明的一个实施方案中，R1是H。
在一个进一步的实施方案中，R1是甲基。
在一个进一步的实施方案中，n是0。
在另一个实施方案中，Y是O和n是1。
在另一个实施方案中，Ar1是任选被一个或两个独立地选自卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基或CN的取代基取代的亚苯基或亚吡啶基。在一个进一步的实施方案中，Ar1是任选被一个或两个独立地选自氯、氟、甲基、甲氧基或CN的取代基取代的亚苯基或亚吡啶基。
本发明一个进一步的实施方案是式II的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物
式II 其中Z′，Z″和Z′″是CH或N，条件是Z′，Z″和Z′″中同时仅有一个可以是N，并且其中R1和Ar2具有前述定义的含义。本发明一个进一步的实施方案是式II的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物，其中Z′和Z′″是CH，Z″是CH或N，并且其中R1和Ar2具有前述定义的含义。
在一个进一步的实施方案中，Ar2是苯基或5-6元杂芳基，所述苯基或5-6元杂芳基任选被一个或两个独立地选自卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基和CN的取代基取代，其中所述C1-5烷基任选被1-3个卤素取代。在一个进一步的实施方案中，Ar2是苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任选被1到2个独立选自氯、氟、甲基、甲氧基、CN或CF3的取代基取代。
本发明一个进一步的实施方案是式III的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物
式III 其中R1和Ar1具有前述定义的含义，其中X是CH或N，R6是H、甲氧基、氟、氯、CN或CF3。
本发明一个进一步的实施方案是式IV的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物
式IV 其中R1具有前述定义的含义，Z′，Z″和Z′″是CH或N，条件是Z′，Z″和Z′″中同时仅有一个可以是N，并且其中X是CH或N，R6是H、甲氧基、氟、氯、CN或CF3。
本发明一个进一步的实施方案是8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物，选自 3-外-(5-氯联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷； 外5-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)联苯基-3-甲腈； 外3-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-5-苯氧基苄腈； 3-外-(4′-甲氧基联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷； 外3′-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)联苯基-4-甲腈； 3-外-(3-吡啶-4-基苯氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷； 外2-{6-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-4-氯吡啶-2-基}苄腈； 外2-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-6-(2-氰基苯基)异烟腈(nicotinonitrile)； 外3-[(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)氧基]-5-(3-氯吡啶-2-基)苄腈； 外3-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-5-氰基苯基)烟腈； 外3-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-5-(3-氟吡啶-2-基)苄腈； 外3′-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)联苯基-2-甲腈； 外2-[6-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)吡啶-2-基]苄腈； 3′-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-外-基氧基)-2′-氟联苯基-4-甲腈和 2-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-外-基氧基)-6-苯基异烟腈 或其药学可接受的盐或溶剂化物。
通过有机化学领域公知的方法制备式I的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物，参见例如J.March，‘Advanced Organic Chemistry’4thEdition，John Wiley和Sons。在合成顺序中，必须和/或需要保护在任意所关注分子上的敏感性或反应性基团。这可以通过常用的保护基例如在T.W.Greene和P.G.M.Wutts‘Protective Groups inOrganic Synthesis’3rd Edition，John Wiley和Sons，1999中所述的那些来实现。使用本领域公知的方法在方便的后续步骤中任选除去保护基。
方案1 式I的化合物，其中R1，n，Y，Ar1和Ar2具有如前述定义的含义(除了R1不是H)是由式V的化合物制备的，通过在适当的溶剂例如甲醇中在适当的还原剂例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠的存在下，用适当的醛进行还原胺化作用。可替代地，例如，制备式I的化合物，可以通过在适当的溶剂例如乙腈或乙酸乙酯中在碱例如碳酸钾或碳酸铯存在下用烷基卤化物或烷基磺酸酯将式V的化合物烷基化(方案1)。
制备通式V的化合物通过用其中n，Y，Ar1和Ar2具有上述定义的含义的式VI的化合物取代8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-α-醇或8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-β-醇中的羟基，暂时通过保护基PG例如对酸敏感的叔丁氧羰基(Boc)保护氮。例如，在溶剂例如THF或DCM中用Mitsunobu反应进行该取代反应，使用有机化学领域已知的偶合剂例如DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)和PPh3(三苯基膦)，ADDP(1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶)和PBu3(三丁基膦)，或(4，4-二甲基-1，1-二氧-1，2，5-噻二唑烷-2-基)三苯基磷，得到式VII的N-保护的3-取代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷。用适当的试剂处理式VII的化合物以除去保护基，例如用三氟乙酸除去的叔丁氧羰基(Boc)，得到式V的3-取代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(方案2)。
方案2 可替代地，制备通式VII的化合物，通过在溶剂例如DMF中使用适当的碱例如氢化钠用式VI的化合物从3-取代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷VIII中置换离去基团，其中LG是适当的离去基团，PG是适当的保护基，例如对酸敏感的叔丁氧羰基(Boc)。适当的离去基团是例如卤素或烷基或芳基磺酸酯(方案3)。
方案3 可替代地，本领域技术人员将会意识到，可以通过亲核芳香取代反应制备通式VII的化合物，包括用暂时通过保护基PG的保护氮的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-α-醇或8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-β-醇的醇盐取代化合物(例如IX，其中n，Y，Ar1和Ar2具有上述定义的含义和Hal是卤素)的卤素例如氟。形成醇盐的适当的碱包括，例如在溶剂例如DMF中的氢化钠(方案4)。
方案4 可以由商业来源获得或者通过文献报道的方法或本领域技术人员已知的文献方法的变形来制备通式VI的化合物，其中n，Y，Ar1和Ar2具有上述定义的含义。例如，在n是0的情况中，制备通式XI的化合物，通过用适当的芳基或杂芳基硼酸X与适当的芳基或杂芳基卤化物或三氟甲磺酸酯进行Suzuki反应(方案5的(a))，其中Q是卤素或三氟甲磺酸酯。此外，本领域技术人员很容易地理解，使用相反的偶合配对也可以制备通式XI的化合物，例如方案5的(b)。可替代地，可以通过本领域技术人员公知的各种金属催化的碳-碳键形成反应来制备通式VI的化合物，参见例如Ei-ichi Negishi(Editor)，Armin deMeijere(Associate Editor)，Handbook of Organo钯Chemistry forOrganic Synthesis，John Wiley和Sons，2002。
方案5 使用前面文献(Steven V.Ley，Andrew W.Thomas，AngewandteChemie International Edition，2003，Volume 42，Issue 44，5400-5449)所述的方法，由其中PG是适当的保护基，例如甲基醚的硼酸XIII和适当的亲核试剂Ar2-OH，其中Ar2具有上述定义的含义，来制备通式VI的化合物，其中n是1和Y是O。用适当的试剂处理式XIV的化合物，以除去保护基，例如用盐酸吡啶或三溴化硼处理以使甲基醚托保护，得到式VI的化合物，其中Y是O和n是1(方案6)。此外，本领域技术人员将会容易地理解，也可以使用相反的偶合配对制备通式VI的化合物，例如方案6的(b)
方案6 可替代地，可以通过适当亲核试剂例如苯酚，和暂时通过保护基PG保护的式XVI的适当芳基或杂芳基，其中Q是卤化物或三氟甲磺酸酯的Ullmann偶合来制备通式VI的化合物，其中n是1，。适当的催化剂包括在适当的极性疏质子溶剂例如DMF中的CuBr和碱例如碳酸铯(方案7的(a))。本领域技术人员很容易理解，制备通式VI的化合物也可以通过用适当的亲核试剂例如苯酚和适当的亲电子试剂例如暂时通过保护基PG保护的式XVI，其中Q是卤素，优选氟进行亲核芳香取代反应。适当的碱包括在极性疏质子溶剂例如DMF中的氢化钠。此外，本领域技术人员很容易理解，也可以使用相反的偶合配对来制备通式VI的化合物例如方案7的(b)，其中n，Y，Ar1，Ar2，PG和Q具有上述定义的含义。
方案7 可以由商业来源获得或者通过文献报道的方法或本领域技术人员已知的文献方法的变形来制备通式X、XII、XIII、XV、XVI和XVII的化合物。例如，通过亲电子芳香取代，例如用溴或N-溴琥珀酰亚胺溴化；用例如N-氯琥珀酰亚胺和三氟乙酸在溶剂例如DCM中氯化；重氮化，然后用亚硝酸钠和浓硫酸将商业可得的苯胺前体水解，或者用氰化锌(II)和适当的催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)在适当的溶剂例如DMF中氰化。参见例如Leo Paquette，Editor-in-Chief，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley和Sons，1995。
本领域技术人员很容易理解，可以使用一般方法和/或任意适当顺序的上述的反应序列来制备通式I的化合物。例如，尽管上文详述的方法描述了在Mitsunobu偶合前将Ar1-Q和(HO)2B-Ar2偶合，但是应当认识到，在一些情况中，可以在用8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-α-醇进行取代反应后偶合Ar1-Q和(OH)2B-Ar2、或Ar1-B(OH)2和Ar2-Q。
在本发明的范围内，也包括本文所述的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物的所有立体异构形式。特别地，当3-取代基分别是外和内构型时，本发明包括外和内立体异构产物。在式I的化合物或其盐或溶剂化物的立体异构体单体的情况中，本发明包括基本不含，即小于5％，优选2％，特别地小于1％的其他立体异构体的上述立体异构体。任何比例的立体异构体的混合物也包括在本发明的范围内。
在本发明的范围内，也包括本文所述的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物的所有同位素标记的形式。例如用2H、3H、11C、13C、14C、131I、125I、123I和18F同位素标记的化合物。这些标记的化合物可以在不同的诊断方法中用作诊断工具、放射示踪剂，或检测剂并且可以用于体内受体显像。
在本发明的范围内，也包括8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物的游离碱形式和药学可接受的盐的形式。这些盐也可以通过用有机或无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟乙酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、延胡索酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸和抗坏血酸处理所述的游离碱来获得。所有的盐，不管是药学可接受还是不可接受，都包括在本发明的范围内。
本发明的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物可以以溶剂化和未溶剂化的形式存在，包括水合形式。这两种形式都包括在本发明的范围内。
本发明的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物也以无定形的形式存在。多晶型形式也是可能的。所有这些物理形式都包括在本发明的范围内。
通过它们抑制在用人5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺运输体稳定转染的细胞中5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺的重摄取的能力，在体外证明了(本发明的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物，特别地是神经递质重摄取抑制剂。因此，本发明的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物在治疗中是有用的。这样，本发明的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物可以用于制备治疗或预防疾病的药物，其中对于所述疾病，抑制一种或多种单胺的重摄取会产生治疗效果。在一个进一步的实施方案中，本发明的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物可以用于制备治疗或预防包括中枢和外周神经系统的疾病或障碍的药物，其中所述疾病或障碍对单胺神经递质重摄取会发生应答。
在一个进一步的方面，本发明的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物可以用于治疗或预防抑郁、焦虑、疼痛、惊恐性障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)或强迫症。本发明的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物及其药学可接受的盐和溶剂化物治疗特别有用的抑郁状态是在Diagnostic和Statistical Manual of Mental Disorders，FourthEdition-Text Revised，American Psychiatric Association，Washington D.C.(2000)中分类为心境障碍的那些，包括情绪发作、抑郁症、双相性障碍和其他心境障碍。
本发明进一步包括一种治疗患或易患上述任意疾病或障碍的哺乳动物，包括人的方法，该方法包括施用有效量的本发明的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物或其药学可接受的盐或溶剂化物。
达到治疗效果所需的本发明的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物或其药学可接受的盐或溶剂化物(在本文中也称作活性成分)的量，当然会根据特定化合物、给药途径、受者的年龄和情况和要治疗的特定障碍或疾病而不同。
上述任意障碍的适当每日剂量的范围是0.001到50mg/kg受者(例如人)体重/日，优选范围是0.01到20mg/kg体重/日。所需的剂量可以是在全天中以适当间隔使用的多个亚-剂量。
虽然活性成分可以单独施用，但优选它是以药物组合物的形式存在。因此本发明也提供一种药物组合物，包含根据本发明的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物和一种或多种药学可接受的赋形剂混合，这些是例如在Gennaro等人，RemmingtonThe Science and Practice ofPharmacy，20th Edition，Lippincott，Williams和Wilkins，2000中所述的那些，特别参见part 5pharmaceutical manufacturing。例如在Handbook of Pharmaceutical Excipients，2nd Edition；Editors A.Wade和P.J.Weller，American PharmaceuticalAssociation，Washington，The Pharmaceutical Press，London，1994中描述了适当的赋形剂。组合物包括适合口服、鼻、局部(包括颊、舌下和经皮)、胃肠外(包括皮下、静脉内和肌内)或直肠施用的那些。
根据本发明的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物和一种或多种药学可接受的赋形剂的混合物可以压制成固体剂量单元，例如片剂，或可以加工成胶囊或栓剂。通过药学上适当的液体，这些化合物也可以用作溶液、混悬液、乳剂形式的注射制剂，或作为喷雾剂，例如鼻或口腔喷雾剂。为了制备剂量单元例如片剂，考虑使用常规的添加剂例如填充剂、着色剂、聚合性粘合剂等等。一般地，可以使用任何的药学可接受的添加剂。本发明的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物也适合在植入剂、贴剂、凝胶或立即和/或持续释放的其他任何制剂中使用。
可以用于制备药物组合物和施用的适当的填充剂包括适当量使用的乳糖、淀粉、纤维素及其衍生物等等，或其混合物。
下面的实施例进一步说明了本发明的化合物和合成它们的方法。列出下面的实施例以提供给本领域的普通技术人员，以公开并描述如何制备和评价本文的化合物、组合物和方法，它们都意欲是对本发明纯粹的示例，而并不意欲限制发明人所认为的他们的发明的范围。除非另有说明，给出的百分比是组分和组合物总重量的重量百分比，温度是℃或环境温度，压力是或接近大气压。使用商业试剂而无需进一步纯化。
方法 一般化学方法。所有试剂都购自普通的商业来源或根据文献的方法，使用商业来源的试剂合成。在Shimadzu LC-8A(HPLC)PE Sciex API150EX LCMS上记录质谱。在LUNA C18柱(5μ；30x4.6mm)上，在流速为4mL/分钟的洗脱条件(90％水/0.1％甲酸到90％乙腈/0.1％甲酸)下进行分析性反相LCMS分析。SCX(强阳离子交换)筒购自Phenomenex。
缩写 二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷(DCM)，二甲亚砜(DMSO)，四氢呋喃(THF)，高压液相色谱(HPLC)，二异丙基乙胺(DIPEA)，三乙胺(TEA)，三氟乙酸(TFA)，叔丁氧羰基(Boc)，乙二醇二甲醚(DME)，二甲基乙酰胺(DMA)，制备型LCMS是指具有质谱检测的制备型高压液相色谱。
在下面的部分中，描述了本发明的化合物的前体和常用中间体的合成的实施例。
(4，4-二甲基-1，1-二氧-1，2，5-噻二唑烷-2-基)三苯基磷
如J.Org.Chem.，1994，59，2289-2291所述制备(4，4-二甲基-1，1-二氧-1，2，5-噻二唑烷-2-基)三苯基磷。
3-内-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯
将内-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-醇(3.6g，28.3mmol)溶解于DCM(50mL)并冷却至0℃。加入三乙胺(7.8mL，56.7mmol)，然后加入二碳酸二叔丁酯(7.4g，33.9mmol)。将反应混合物加热至环境温度并搅拌12小时。用水稀释反应混合物。分离有机层，用饱和柠檬酸(aq)、水和盐水洗涤。在MgSO4上干燥有机层，真空浓缩，得到呈白色固状的3-内-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(6.45g，28.4mmol，100％)。M.S.(ESI)(m/z)228[M+H]+ 3-外-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯
将偶氮二甲酸二乙酯(1.74mL，11mmol)滴加到3-内-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(2.09g，9.2mmol)、三苯基膦(2.89g，11mmol)和4-硝基苯甲酸(1.69g，10mmol)的THF(25mL)溶液中。在环境温度下将反应混合物在氮气大气下搅拌18小时。减压除去挥发物，在硅胶上通过色谱法纯化残留物。用DCM洗脱，得到呈淡黄色固状的酯(2.6g，6.9mmol，75％)。将4N氢氧化钠(aq)(3.6mL，14mmol)加入到该酯的THF(25mL)溶液中，将反应混合物在环境温度下搅拌3天。将二乙醚(35mL)和水(10mL)加入到该反应混合物中。将2N氢氧化钠(aq)溶液加入到有机层中，除去有机层，在Na2SO4上干燥，真空蒸发溶剂。在硅胶上通过色谱法纯化粗物质。用DCM到5∶95甲醇/DCM的梯度洗脱，得到3-外-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(1.4g，6.2mmol，89％)。M.S.(ESI)(m/z)228[M+H]+ 3-外-甲磺酰氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯
将3-外-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(230mg，1.0mmol)和三乙胺(0.148mL，1.1mmol)的DCM(4mL)溶液在氮气大气下搅拌并冷却至0℃。将甲磺酰氯(0.082mL，1.1mmol)滴加到反应混合物中，升高至环境温度。将反应混合物再搅拌18小时。真空蒸发反应混合物，在硅胶上通过色谱法纯化残留物。用DCM到2∶98丙酮∶DCM的梯度洗脱，得到3-外-甲磺酰氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(298mg，0.98mmol，97％)。
3-内-甲磺酰氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯
在氩气大气下搅拌3-内-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(5.0g，22mmol)和三乙胺(3.3mL，24mmol)的干燥DCM(40mL)溶液，并冷却至0℃。将甲磺酰氯(1.85mL，24mmol)滴加到反应混合物中，将其加热至环境温度。将反应混合物再搅拌18小时，加入水淬灭反应混合物。分离有机层，在Na2SO4上干燥，吸收到硅胶上，并在硅胶上通过色谱法纯化。用1∶4乙酸乙酯∶庚烷洗脱，得到3-内-甲磺酰氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(4.0g，13mmol，60％)。
4-溴-3-苯氧基苯酚和2，4-二溴-5-苯氧基苯酚
在0℃下将3-苯氧基苯酚(700mg，3.8mmol)在DCM(7mL)中搅拌，并滴加溴(0.154mL，3.0mmol)。将反应在环境温度下搅拌10分钟，然后真空除去溶剂，得到粗制油，通过制备型HPLC纯化，依次洗脱得到4-溴-3-苯氧基苯酚(126mg，0.5mmol，16％)M.S.(ESI)(m/z)263，265[M-H]-；和4，6-二溴-3-苯氧基苯酚(201mg，0.6mmol，39％)M.S.(ESI)(m/z)341，343，345[M-H]- 类似地制备 6-溴联苯基-3-酚 4-溴联苯基-3-酚 4-氯-3-苯氧基苯酚和2-氯-5-苯氧基苯酚
将3-苯氧基苯酚(1.00g，5.4mmol)溶解于MeCN(40mL)和TFA(0.5mL)。加入N-氯琥珀酰亚胺(717mg，5.4mmol)，将反应在环境温度下搅拌48小时。真空除去溶剂，得到呈油状的粗产品(2.15g)。通过HPLC纯化300mg的该粗物质，依次洗脱得到4-氯-3-苯氧基苯酚(68mg，0.31mmol，41％)M.S.(ESI)(m/z)219，221[M-H]-；和6-氯-3-苯氧基苯酚(73mg，0.33mmol，44％)M.S.(ESI)(m/z)219，221[M-H]-。
类似地制备 6-氯联苯基-3-酚 4-氯联苯基-3-酚 4-氯-3-(4-氟苯氧基)苯酚
将2-溴-1-氯-4-甲氧基苯(200mg，0.9mmol)，碳酸铯(588mg，1.8mmol)，4-氟苯酚(202mg，1.8mmol)，CuI(17mg，0.09mmol)和N-甲基吡咯烷(1mL)密封在微波管中，并在微波中在200℃下加热1800秒。在硅胶上通过色谱法纯化粗反应混合物。用10∶90乙酸乙酯∶庚烷到30∶70乙酸乙酯∶庚烷的梯度洗脱，得到1-氯-2-(4-氟苯氧基)-4-甲氧基苯(112mg，0.44mmol，49％)。
将上述制备的1-氯-2-(4-氟苯氧基)-4-甲氧基苯(110mg，0.44mmol)溶解于DCM(5.00mL)中，并在-78℃和氩气下搅拌。然后加入三溴化硼(1.0M的DCM溶液，2.20mL)，将反应在-78℃下搅拌1小时。将反应加热至环境温度过夜，用饱和Na2CO3(aq)猝灭，然后分离水层和有机层。真空除去溶剂，在硅胶上通过色谱法纯化粗产品。用2∶98乙酸乙酯∶庚烷到20∶80乙酸乙酯∶庚烷的梯度洗脱，得到4-氯-3-(4-氟苯氧基)苯酚(92mg，0.38mmol，87％)。M.S.(ESI)(m/z)237，239[M-H]- 5-溴-2-甲基苯酚
将浓硫酸(6mL)的蒸馏水(75mL)溶液加入到5-溴-2-甲基苯胺(1g，5.38mmol)中。将所得到的混悬液加热至90℃并搅拌4.5小时。然后用冰浴冷却反应混合物，在0℃下将亚硝酸钠(384mg，5.57mmol)的水(5mL)溶液加入到反应混合物中。然后将反应加热至环境温度。然后将反应混合物加入到已经预热至90℃的浓硫酸(6mL)的水(75mL)溶液中。将反应混合物在90℃下搅拌1小时并冷却，放置过夜。观察反应混合物中的沉淀物。过滤收集沉淀物，用水洗涤，在真空烘箱中干燥，得到呈棕色固状的5-溴-2-甲基苯酚(510mg，2.73mmol，51％)。M.S.(ESI)(m/z)185，187[M-H]- 类似地制备 3-氟-5-碘苯酚 5-氟联苯基-3-酚
在氮气大气下，将乙酸钯(II)(2.4mg，0.01mmol)加入到3-氟-5-碘苯酚(250mg，1.05mmol)，苯基硼酸(154mg，1.26mmol)和碳酸钠(3.34g，3.15mmol)的水(5mL)混悬液中。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。然后通过硅藻土(dicalite)塞过滤反应混合物以除去黑色沉淀物。用MeOH洗涤dicalite。用水(250mL)稀释滤液，然后用2M HCl(aq)调节至pH 2。将产物萃取到DCM中，在Na2SO4上干燥并真空浓缩。在硅胶上通过色谱法纯化粗物质。用10∶90乙酸乙酯∶庚烷洗脱，得到5-氟联苯基-3-酚(186mg，0.988mmol，94％)。M.S.(ESI)(m/z)187[M-H]-。
类似地制备 6-氟联苯基-3-酚 5-溴联苯基-3-酚 [1，1′；3′，1″]三联苯基-5′-醇 5-氯联苯基-3-醇 3-噻吩-2-基苯酚 4-苯基吡啶-2-醇
将四(三苯基膦)钯(0)(164mg，0.14mmol)加入到苯基硼酸(345mg，2.84mmol)和4-溴-2-羟基吡啶(494mg，2.84mmol)的DME(10mL)的搅拌混悬液中。将反应混合物在氩气大气下搅拌90分钟。加入脱气的2N碳酸钾溶液(aq)(10mL)，在90℃下加热并搅拌反应混合物72小时。真空蒸发溶剂，将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯(x2)洗涤水层。合并有机层，在Na2SO4上干燥并真空蒸发溶剂。在硅胶上通过色谱法纯化残留物。用DCM到5∶95甲醇∶DCM梯度洗脱，得到4-苯基吡啶-2-醇(311mg，1.82mmol，64％)M.S.(ESI)(m/z)172[M+H]+。
类似地制备 2-苯基吡啶-4-醇 6-苯基吡啶-2-醇 2′-氯联苯基-3-酚 3′-氯联苯基-3-酚 4′-氯联苯基-3-酚 4′-三氟甲基联苯基-3-酚 3′-三氟甲氧基联苯基-3-酚 4′-三氟甲氧基联苯基-3-酚 2′-甲基联苯基-3-酚 3′-甲基联苯基-3-酚 3′-羟基联苯基-2-甲腈 3′-羟基联苯基-4-甲腈 2′-氟联苯基-3-酚 3′-氟联苯基-3-酚 2′-三氟甲基联苯基-3-酚 3′-羟基联苯基-3-甲腈 3-吡啶-3-基苯酚 4-氯联苯基-3-酚 3′-甲氧基联苯基-3-酚 2′-氟联苯基-3-酚 3′-三氟甲基联苯基-3-酚 4′-甲氧基联苯基-3-酚 2′-三氟甲基联苯基-3-酚 2′-甲氧基联苯基-3-酚 3′-甲氧基联苯基-3-酚 3′-羟基联苯基-3-甲腈 5-羟基联苯基-3-甲腈
在微波管中，将四(三苯基膦)钯(0)(116mg，0.1mmol)加入到溶解于DMF(5mL)的5-溴联苯基-3-酚(250mg，1mmol)和氰化锌(117mg，1.0mmol)中。密封该微波管，然后在200℃下加热300秒。用水猝灭反应，将产物萃取到DCM中。过滤溶液，然后真空浓缩。然后在硅胶上通过色谱法纯化粗物质。用10∶90乙酸乙酯∶庚烷洗脱，得到5-羟基联苯基-3-甲腈(74mg，0.379mmol，38％)。M.S.(ESI)(m/z)194[M-H]-。
类似地制备 5-羟基联苯基-2-甲腈 2-甲基-3-苯氧基苯酚
在微波管中将1-溴-3-氟-2-甲基苯(388mg，2.05mmol)和(4-甲氧基苯基)甲醇(0.511mL，4mmol)溶解于DMF(5mL)中。在氮气流下，在10分钟的时间里将作为液状石蜡中60％分散体的氢化钠(164mg，4.0mmol)分份加入。然后密封反应管，并在180℃下加热900秒。将粗反应混合物倾倒入1∶1水∶盐水(6mL)和DCM(10mL)中。将该二相混合物在环境温度下搅拌1小时，然后分离有机层和水层。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，并真空浓缩。然后在硅胶上通过色谱法纯化粗物质。用5∶95乙酸乙酯∶庚烷洗脱，得到1-溴-3-(4-甲氧基苄氧基)-2-甲基苯(289mg，0.9mmol，46％)。
将作为液状石蜡中60％分散体的氢化钠(56mg，1.4mmol)分份加入到苯酚的溶液(0.35M的DMF溶液，2mL)中。在微波管中，将所得到的溶液加入到1-溴-3-(4-甲氧基苄氧基)-2-甲基苯(215mg，0.7mmol)和碳酸铯(228mg，0.7mmol)的溶液中。加入溴化铜(I)(10mg)，密封该管，将反应物在180℃下加热900秒。向冷却的反应混合物中加入1N NaOH(aq)(2mL)和DCM(5mL)，分离有机层并真空浓缩。然后在硅胶上通过色谱法纯化粗物质。用5∶95乙酸乙酯∶庚烷洗脱，得到1-(4-甲氧基苄氧基)-2-甲基-3-苯氧基苯(205mg，0.64mmol，91％)。
将1-(4-甲氧基苄氧基)-2-甲基-3-苯氧基苯(205mg，0.64mmol)溶解于乙醇(5mL)中，并加入在木炭上的钯10％wt(60mg)，在氢气大气(1atm)下将反应混合物搅动72小时。在dicalite上过滤粗反应混合物，真空除去溶剂。将粗产品溶解到DCM(4mL)和1N NaOH(aq)(4mL)中，分离水层，然后用5N HCl(aq)酸化至pH 1。用DCM(10mL)萃取水层，真空浓缩合并的有机层。然后在硅胶上通过色谱法纯化粗物质。用5∶95乙酸乙酯∶庚烷洗脱，得到2-甲基-3-苯氧基苯酚(43mg，0.21mmol，34％)。
类似地制备 2，3-二甲基-5-苯氧基苯酚 3-苯氧基-4-三氟甲基苯酚 3-苯氧基-5-三氟甲基苯酚 4-甲基-3-苯氧基苯酚 2-氟-3-甲氧基-5-苯氧基苯酚 5-苯基吡啶-3-醇
将四(三苯基膦)钯(0)(242mg，0.21mmol)加入到苯基硼酸(510mg，4.18mmol)和3-溴-5-甲氧基吡啶(786mg，4.18mmol)的DME(10mL)搅拌溶液中。将反应混合物在氩气大气下搅拌30分钟。加入脱气的碳酸钾(aq)(10mL)，在90℃加热下，将反应混合物搅拌18小时。真空蒸发溶剂，将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯洗涤水层。合并有机层，在Na2SO4上干燥并真空蒸发溶剂。在硅胶上通过色谱法纯化残留物。用10∶90乙酸乙酯∶异己烷到15∶85乙酸乙酯∶异己烷梯度洗脱，得到黄色油。将该油溶解于DCM，并在氮气大气下冷却至-78℃。在20分钟内滴加三溴化硼(1.0M于DCM中，9.15mL)，并将反应混合物加热至环境温度，在该温度下搅拌18小时。通过滴加饱和碳酸氢钠(aq)将所得到的混合物碱化至pH 8。除去有机层，将水性残留物萃取到乙酸乙酯(x3)中。合并有机层，在Na2SO4上干燥，并真空蒸发，得到5-苯基吡啶-3-醇(245mg，1.43mmol，47％)。M.S.(ESI)(m/z)172[M+H]+。
类似地制备 2-氟联苯基-3-醇 2′-氟-3′-羟基联苯基-4-甲腈 2，4-二氯-6-羟基吡啶
在0℃下，在5分钟内将溶解于水(0.6mL)的亚硝酸钠(64mg，0.93mmol)滴加到2-氨基-4，6-二氯吡啶(根据Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，1950，69，673所述的方法制备)(126mg，0.77mmol)的5％硫酸(aq)(5mL)搅拌溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后用水(20mL)稀释，用DCM(3x 20mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的萃取物，在MgSO4上干燥并真空浓缩，得到2，4-二氯-6-羟基吡啶(116mg，0.71mmol，92％)。M.S.(ESI)(m/z)164，166[M+H]+。
通过下列实施例进一步说明本发明 方法I 实施例I.13-外-(3-苯氧基苯氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
将偶氮二甲酸二乙酯(1.89mL，12mmol)滴加到3-内-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(2.27g，10mmol)，三苯基膦(3.15g，12mmol)和3-苯氧基苯酚(1.93mL，12mmol)的THF(60mL)溶液中。在环境温度和氮气大气下将反应混合物搅拌72小时。减压除去挥发物。将所得到的物质溶解于DCM(50mL)中，加入TFA(5mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌12小时。减压除去挥发物，将粗产品溶解于甲醇(40mL)，将溶液负载到SCX筒(20g)中。用甲醇(40mL)洗脱该筒以除去三苯基膦氧化物。用氨水的甲醇(2M，40mL)溶液洗脱，然后真空蒸发，得到油状的粗3-(3-苯氧基苯氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷。然后在硅胶上通过色谱法纯化粗物质，用98∶2 DCM∶MeOH到90∶10∶0.5 DCM∶MeOH∶氨水的梯度洗脱，得到油状的产物。将该产物溶解于甲醇(5mL)，并在甲醇中用盐酸处理，直至溶液呈酸性。真空浓缩溶液，加入二乙醚以沉淀产物。过滤收集沉淀物，并从甲醇/二乙醚中重结晶，得到呈盐酸盐的3-外-(3-苯氧基苯氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(1.08g，3.26mmol，33％)。M.S.(ESI)(m/z)296[M+H]+。
类似地制备 实施例I.23-外-(4-氯-3-(4-氟苯氧基)苯氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
MS(ESI)(m/z)348，350[M+H]+。
实施例I.33-外-(5-氯联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
MS(ESI)(m/z)314，316[M+H]+。
实施例I.43-外-(5-溴联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)358，360[M+H]+。
实施例I.5外5-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)联苯基-3-甲腈
MS(ESI)(m/z)305[M+H]+。
实施例I.63-外-([1，1′；3′，1″]三联苯基-5′-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)356[M+H]+。
实施例I.73-外-(5-氟联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)298[M+H]+。
实施例I.83-外-(6-氟联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)298[M+H]+。
实施例I.93-外-(联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)280[M+H]+。
实施例I.103-外-(6-氯联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)314，316[M+H]+。
实施例I.113-外-(4-氯-3-苯氧基苯氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)330，332[M+H]+。
实施例I.123-外-(2-氯-5-苯氧基苯氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)330，332[M+H]+。
实施例I.133-外-(4-溴联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)358，360[M+H]+。
实施例I.143-外-(6-溴联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)358，360[M+H]+。
实施例I.153-外-(4-溴-3-苯氧基苯氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)374，376[M+H]+。
实施例I.16外5-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)联苯基-2-甲腈
M.S.(ESI)(m/z)305[M+H]+。
实施例I.173-外-(二苯并呋喃-2-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)294[M+H]+。
实施例I.183-外-(3-苯乙氧基苯氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)324[M+H]+。
实施例I.193-外-(3-噻吩-2-基苯氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)286[M+H]+。
方法II 实施例II.13-外-(4-氟-3-苯氧基苯氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
将偶氮二甲酸二乙酯(1.65ml，10.5mmol)滴加到3-内-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(2.16g，9.5mmol)，三苯基膦(2.75g，10.5mmol)和4-氟-3-溴苯酚(2.0g，10.5mmol)的THF(95mL)溶液中。在环境温度和氮气大气下将反应混合物搅拌72小时。减压除去挥发物，然后用5∶1庚烷∶二乙醚研磨残留物，然后过滤除去沉淀的三苯基膦氧化物。真空浓缩滤液。在硅胶上通过色谱法纯化粗物质。用15∶85乙酸乙酯∶庚烷洗脱，然后用1N NaOH(aq)(50mL)洗涤，然后真空浓缩，得到3-外-(3-溴-4-氟苯氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(2.18g，5.5mmol，57％)。
在微波管中将3-外-(3-溴-4-氟苯氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(150mg，0.37mmol)，碳酸铯(244mg，0.75mmol)，苯酚(70.5mg，0.75mmol)和碘化铜(I)(7mg，0.04mmol)和N-甲基吡咯烷(1mL)混合。将反应在200℃下加热1800秒。然后加入TFA(1mL)，将反应在环境温度下搅拌16小时。加入DCM(2mL)，然后加入1NNaOH(aq)至pH 10。分离水层和有机层，真空浓缩合并的有机层。通过制备型LCMS纯化粗产品，得到呈三氟乙酸盐的3-外-(4-氟-3-苯氧基苯氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(20.6mg，0.05mmol，13％)。M.S.(ESI)(m/z)314[M+H]+。
类似地制备 实施例II.23-外-(3-(3-氯苯氧基)-4-氟苯氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)348，350[M+H]+。
实施例II.33-外-(3-(3，4-二氯苯氧基)-4-氟苯氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)382，384[M+H]+。
实施例II.43-外-(3-(4-氯苯氧基)-4-氟苯氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)348，350[M+H]+。
实施例II.53-外-(4-氟-3-(3-甲氧基苯氧基)苯氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)344[M+H]+。
实施例II.6外3-[5-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-2-氟苯氧基]苄腈
M.S.(ESI)(m/z)339[M+H]+。
实施例II.7外3-[3-(吡啶-3-基氧基)苯氧基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)297[M+H]+。
方法III 实施例III.13-外-(6-苯基吡啶-2-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
在微波管中将6-苯基吡啶-2-醇(75mg，0.44mmol)的DMF(2.5mL)溶液滴加到氢化钠(21mg，0.53mmol)的DMF(0.5ml)搅拌混悬液中。将所得到的混悬液在氮气大气下搅拌30分钟。将3-内-甲磺酰氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(147mg，0.48mmol)加入到反应混合物中。密封该反应管，然后在80℃下加热600秒，然后在100℃下加热1200秒。真空除去溶剂，并将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯洗涤水层，合并有机层，在Na2SO4上干燥并真空蒸发溶剂。在硅胶上通过色谱法纯化残留物。用DCM到1∶99甲醇∶DCM的梯度洗脱，得到黄色胶。将该粗物质溶解于MeOH，将溶液负载到SCX筒(500mg)中。用甲醇(15mL)洗脱该筒以除去未反应的起始物质，然后用氨水的甲醇溶液(2M，7.5mL)洗脱，并真空蒸发。将所得到的物质溶解于DCM(1.5mL)，并加入TFA(0.5mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。真空除去挥发物，将粗物质溶解于甲醇(3mL)，将溶液负载到SCX筒(500mg)上。用甲醇(15mL)洗脱该筒以除去杂质。用氨水的甲醇溶液(2M，7.5mL)洗脱，然后真空蒸发，得到3-外-(6-苯基吡啶-2-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(17.1mg，0.25mmol，58％)。M.S.(ESI)(m/z)281[M+H]+。
类似地制备 实施例III.23-外-(2-苯基吡啶-4-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)281[M+H]+。
实施例III.33-外-(4-苯基吡啶-2-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)281[M+H]+。
实施例III.43-外-(3-吡啶-3-基苯氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)281[M+H]+。
实施例III.53-外-(3-苯氧基苯氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)296[M+H]+。
从3-外-甲磺酰氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯制备标题化合物。
实施例III.6外1-{3′-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)联苯基-4-基}乙酮
M.S.(ESI)(m/z)322[M+H]+。
方法IV 实施例IV.13-外-(4′-三氟甲基联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
将(4，4-二甲基-1，1-二氧-1，2，5-噻二唑烷-2-基)三苯基磷鎓(172mg，0.420mmol)加入到3-内-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(95mg，0.42mmol)和4′-三氟甲基联苯基-3-酚(50mg，0.21mmol)的THF(2mL)溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。减压除去挥发物。将所得到的物质溶解于DCM(1mL)中并加入TFA(1mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。减压除去挥发物。将粗产品溶解于甲醇(2mL)，并将溶液负载到SCX筒(5g)上。用甲醇(3x10mL)洗脱该筒以除去三苯基膦氧化物。用氨水的甲醇溶液(2M，10mL)洗脱，然后真空蒸发，得到呈油状的3-(4′-三氟甲基联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷。然后通过制备型LCMS纯化粗物质，得到呈三氟乙酸盐的3-外-(4′-三氟甲基联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(36.9mg，0.080mmol，38％)M.S.(ESI)(m/z)348[M+H]+。
类似地制备 实施例IV.23-外-(4-氯联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)314，316[M+H]+。
实施例IV.33-外-(2′-氯联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)314，316[M+H]+。
实施例IV.43-外-(3′-氯联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)314，316[M+H]+。
实施例IV.53-外-(4′-氯联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)314，316[M+H]+。
实施例IV.63-外-(2′-氟联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)298[M+H]+。
实施例IV.73-外-(4′-氟联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)298[M+H]+。
实施例IV.83-外-(2′-三氟甲基联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)348[M+H]+。
实施例IV.93-外-(2-氟-3-甲氧基-5-苯氧基苯氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)344[M+H]+。
实施例IV.103-外-(3′-三氟甲氧基联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)364[M+H]+。
实施例IV.113-外-(2′-甲基联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)294[M+H]+。
实施例IV.123-外-(3′-甲基联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)294[M+H]+。
实施例IV.133-外-(3-苯氧基-4-三氟甲基苯氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)364[M+H]+。
实施例IV.14外3′-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)联苯基-2-甲腈
M.S.(ESI)(m/z)305[M+H]+ 实施例IV.15外3′-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)联苯基-3-甲腈
M.S.(ESI)(m/z)305[M+H]+。
实施例IV.16外3′-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)联苯基-4-甲腈
M.S.(ESI)(m/z)305[M+H]+。
实施例IV.173-外-(3-苯氧基-5-三氟甲基苯氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)364[M+H]+。
实施例IV.183-外-(4-甲基-3-苯氧基苯氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)310[M+H]+。
实施例IV.193-外-(3-氯-5-苯氧基苯氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)330，332[M+H]+。
实施例IV.20外3-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-5-苯氧基苄腈
M.S.(ESI)(m/z)321[M+H]+。
实施例IV.213-外-(3′-氟联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)298[M+H]+。
实施例IV.223-外-(3′-三氟甲基联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)348[M+H]+。
实施例IV.233-外-(4′-三氟甲氧基联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)364[M+H]+。
实施例IV.243-外-(2′-甲氧基联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)310[M+H]+。
实施例IV.253-外-(3′-甲氧基联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)310[M+H]+。
实施例IV.263-外-(4′-甲氧基联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)310[M+H]+。
实施例IV.273-外-(5-苯基吡啶-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)281[M+H]+。
实施例IV.283-外-(2-氟联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)298[M+H]+。
实施例IV.293-外-(4-甲基联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)294[M+H]+。
实施例IV.30外3′-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-2′-氟联苯基-4-甲腈
M.S.(ESI)(m/z)323[M+H]+。
实施例IV.31外3-(2′-三氟甲氧基联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)364[M+H]+。
实施例IV.32外3′-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-联苯基-3-腈
M.S.(ESI)(m/z)305[M+H]+。
方法V 实施例V.1外3′-(8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)联苯基-4-甲腈
将3′-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-外-基氧基)联苯基-4-甲腈(10mg，0.029mmol)溶解于甲醇(0.5mL)，并加入37％甲醛的水(11.5μL)溶液。加入三乙酰氧硼氢化钠(12.5mg)并将反应在环境温度下搅拌2小时。然后将DCM(3mL)和1N NaOH(aq)(3mL)加入到该反应中，分离有机层和水层，真空浓缩有机层。通过制备型LCMS纯化粗产品，得到呈三氟乙酸盐的3′-(8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-外-基氧基)联苯基-4-腈(6.4mg，0.015mmol，52％)。M.S.(ESI)(m/z)319[M+H]+。
类似地制备 实施例V.23-外-(3-氯-5-苯氧基苯氧基)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)344，346[M+H]+。
方法VI 实施例VI.13-外-(6-甲基联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
将碳酸钾(659mg，4.27mmol)，苯基硼酸(388mg，3.18mmol)，2-溴-4-氟甲苯(0.20mL，1.59mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(92mg，5mol％)的DME(3mL)溶液密封在微波管中，并在80℃下加热1200秒，然后在120℃下加热1200秒。加入乙酸乙酯(5mL)，过滤反应，并真空浓缩。然后在硅胶上通过快速柱色谱法纯化粗物质。用10∶90乙酸乙酯∶庚烷洗脱，得到3-氟-6-甲基联苯基(253mg，1.36mmol，86％)。
在氮气大气下，将3-外-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(122mg，0.563mmol)的DMF(1.5mL)溶液加入到在液状石蜡中60％氢化钠(22mg，0.536mmol)的DMF(0.5mL)的搅拌混悬液中。将反应在环境温度下搅拌1小时。然后加入3-氟-6-甲基联苯基(50mg，0.268mmol)的DMF(0.5mL)溶液，在微波中将反应在180℃下加热1200秒。真空浓缩反应混合物，加入DCM(1mL)和TFA(1mL)，将反应搅拌2小时。将粗反应混合物负载到SCX筒上。用甲醇(3x10mL)洗脱该筒以除去杂质。用氨水的甲醇溶液(2M，10mL)洗脱，然后真空蒸发，得到粗3-外-(6-甲基联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷。然后通过制备型LCMS纯化粗物质，得到呈三氟乙酸盐的3-外-(6-甲基联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(13mg，0.032mmol，12％)。M.S.(ESI)(m/z)294[M+H]+。
类似地制备 实施例VI.23-外-(4-甲基联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)294[M+H]+。
实施例VI.33-外-(6-三氟甲基联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)348[M+H]+。
实施例VI.4外3-(3-氟-5-吡啶-4-基苯氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)299[M+H]+。
实施例VI.5外3-(3-氯-5-吡啶-4-基苯氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)315，317[M+H]+。
实施例VI.6外3-[4-氯-3-(吡啶-3-基氧基)苯氧基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)315，317[M+H]+。
实施例VI.7外3-(4-甲基-3-吡啶-4-基苯氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)(m/z)295[M+H]+。
实施例VI.8外5-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-联苯基-3，4′-二甲腈
M.S.(ESI)(m/z)330[M+H]+。
实施例VI.9外3′-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-5′-氯联苯基-4-甲腈
M.S.(ESI)(m/z)339，341[M+H]+。
方法VII 实施例VII.13-外-(4-氯-6-苯基吡啶-2-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
将2，4-二氯-6-羟基吡啶(696mg，4.2mmol)，3-外-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(965mg，4.2mmol)和(4，4-二甲基-1，1-二氧-1，2，5-噻二唑烷-2-基)三苯基磷(4.31g，10.5mmol)在THF(20mL)中搅拌16小时。加入乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)，分离有机层和水层。将有机层在Na2SO4上干燥并真空浓缩。然后在硅胶上通过色谱法纯化粗物质。用10∶90乙酸乙酯∶庚烷洗脱，得到3-外-(4，6-二氯吡啶-2-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(1.29g，3.6mmol，82％)。M.S.(ESI)m/z373，375[M+H]+。
在微波中将3-外-(4，6-二氯吡啶-2-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(200mg，0.54mmol)，苯基硼酸(78mg，0.64mmol)，四(三苯基膦)钯(0)(31mg，5mol％)和碳酸钾(201mg，1.45mmol)在DME(2.5mL)中在100℃下加热900秒。加入乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)，分离有机层和水层，在Na2SO4上干燥并真空浓缩。然后在硅胶上通过色谱法纯化粗物质。用5∶95乙酸乙酯∶庚烷洗脱，得到3-外-(4-氯-6-苯基吡啶-2-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(68mg，0.16mmol，30％)。M.S.(ESI)m/z415，417[M+H]+。
将3-外-(4-氯-6-苯基吡啶-2-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(30mg，0.072mmol)溶解于DCM(2mL)和TFA(2mL)并搅拌30分钟，然后真空除去溶剂。然后通过制备型LCMS纯化粗物质，得到呈三氟乙酸盐的3-外-(4-氯-6-苯基吡啶-2-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(13mg，0.030mmol，42％)。M.S.(ESI)m/z315，317[M+H]+。
类似地制备 实施例VII.23-外-(4，6-二苯基吡啶-2-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)m/z357[M+H]+。
实施例VII.3外4-[6-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-4-氯吡啶-2-基]苄腈
M.S.(ESI)m/z340，342[M+H]+。
实施例VII.4外4-[2-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-6-氯吡啶-4-基]苄腈
M.S.(ESI)m/z340，342[M+H]+。
实施例VII.53-外-(3-吡啶-4-基苯氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)m/z281[M+H]+。
实施例VII.6外4-[6-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)吡啶-2-基]苄腈
M.S.(ESI)m/z306[M+H]+。
实施例VII.7外2-{4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-6-氯-吡啶-2-基}苄腈
M.S.(ESI)m/z340，342[M+H]+。
实施例VII.8外2-{6-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-4-氯吡啶-2-基}苄腈
M.S.(ESI)m/z340，342[M+H]+。
实施例VII.9外2-{6-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-4-氯吡啶-2-基}苯酰胺
M.S.(ESI)m/z358，360[M+H]+。
实施例VII.10外2-[2-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-6-氯吡啶-4-基]苄腈
M.S.(ESI)m/z340，342[M+H]+。
实施例VII.11外2-[6-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)吡啶-2-基]苄腈
M.S.(ESI)m/z306[M+H]+。
实施例VII.12外4-[2-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)吡啶-4-基]苄腈
M.S.(ESI)m/z306[M+H]+。
实施例VII.13外4-[4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)吡啶-2-基]苄腈
M.S.(ESI)m/z306[M+H]+。
实施例VII.14外3-(4，5-二氟联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)m/z316[M+H]+。
实施例VII.15外3-(5-三氟甲基联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)m/z348[M+H]+。
方法VIII 实施例VIII.12-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-外-基氧基)-6-苯基异烟腈
将如上制备的3-外-(4-氯-6-吡啶-2-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(30mg，0.072mmol)，氰化锌(II)(5mg，0.043mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(4.2mg，5mol％)的DMF(0.5mL)溶液密封在微波管中，并在180℃下加热900秒。通过较短的dicalite垫过滤粗反应混合物。然后通过制备型LCMS纯化粗物质，得到3-外-(4-氰基-6-苯基吡啶-2-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(20mg)，将其直接用DCM(1mL)和TFA(1mL)处理，搅拌30分钟，然后真空除去溶剂。通过制备型LCMS纯化粗物质，得到呈三氟乙酸盐的2-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-外-基氧基)-6-苯基异烟腈(4.2mg，0.010mmol，14％)。M.S.(ESI)m/z306[M+H]+。
类似地制备 实施例VIII.2外2-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-6-(4-氰基苯基]异烟腈
M.S.(ESI)m/z331[M+H]+。
实施例VIII.3外2-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-6-(2-氰基苯基]异烟腈
M.S.(ESI)m/z331[M+H]+。
实施例VIII.4外2-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-6-(2-三氟甲基苯基]异烟腈
M.S.(ESI)m/z374[M+H]+。
实施例VIII.5外2-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-6-(2-甲氧基苯基]异烟腈
M.S.(ESI)m/z336[M+H]+。
实施例VIII.6外2-{6-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-4-氯吡啶-2-基}苯甲酸
M.S.(ESI)m/z350[M+H]+。
实施例VIII.7外2-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-6-(3-氟苯基]异烟腈
M.S.(ESI)m/z324[M+H]+。
方法IX 实施例IX.1外3-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-5-(3-氟吡啶-2-基]苄腈
将3-溴-5-氟苄腈(8.62g，43mmol)溶解于DMF(20mL)。在氮气大气下将氢化钠(2.46g，62mmol)分份加入到该搅拌溶液中，然后加入外叔丁基3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(7.0g，31mmol)，然后将反应在环境温度下搅拌30分钟，用水冷却反应，然后用DCM萃取该溶液。合并有机层并在MgSO4上干燥。浓缩有机层，剩余下棕色胶状物，将其溶解于DCM(50mL)，并用水洗涤(3x40mL)。合并有机层，并在MgSO4上干燥。真空浓缩有机层，剩余下棕色胶状物。然后在硅胶上通过色谱法纯化粗物质。用10∶90乙酸乙酯∶庚烷洗脱，得到呈淡黄色固状的外叔丁基3-(3-溴-5-氰基苯氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(7.23g，17.8mmol，58％)。
在氮气大气下用三异丙基硼酸酯(3.3mL，2.7g，14mmol)处理THF(20.6mL)中的外叔丁基3-(3-溴-5-氰基苯氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(2.1g，5.2mmol)，然后在-78℃下在5分钟内加入己烷中1.6M正丁基锂(4.0mL，6.4mmol)。将反应在-78℃下搅拌2小时，然后60分钟内加热至环境温度。将反应混合物倾倒到2NHCl(20mL)上，并用二乙醚萃取。真空浓缩合并的有机提取液，得到粗产品。将粗产品在较短的硅胶塞上纯化，使用25∶75乙酸乙酯∶庚烷以除去杂质，然后用甲醇洗脱，得到外3-[8-(叔丁氧羰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-氰基苯基硼酸(1.72g，4.6mmol，90％)。
将外3-[8-(叔丁氧羰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-氰基苯基硼酸(80mg，0.21mmol)，2-氯-3-氟吡啶(22mg，17μL，0.2mmol)，PCy3(7.2mg，0.03mmol)，Pd2(dba)3(6.5mg，7.1μmol)和K3PO4(78mg，0.37mmol)置于5mL微波管中，然后加入二噁烷(2mL)和水(0.5mL)。然后密封该管。将该反应在100℃下加热600秒。通过加入EtOAc(10mL)和水(5mL)猝灭反应，分离水层和有机层。用水洗涤(2x5mL)有机层，然后在MgSO4上干燥并真空浓缩。然后在硅胶上通过色谱法纯化粗物质。用1∶3乙酸乙酯∶庚烷洗脱，得到外叔丁基3-[3-氰基-5-(3-氟吡啶-2-基)苯氧基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯(84mg，0.20mmol，92％)。
将外叔丁基3-[3-氰基-5-(3-氟吡啶-2-基)苯氧基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯(84mg，0.20mmol)溶解于DCM(2mL)。加入TFA(1mL)，将反应置于机械振荡器上1小时。然后真空除去溶剂。将粗反应混合物负载到SCX筒上。用甲醇(3x10mL洗脱该筒)以除去杂质。用氨水的甲醇溶液(2M，10mL)洗脱，然后真空蒸发，得到外3-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-5-(3-氟吡啶-2-基)苄腈(37mg，0.12mmol，58％)。M.S.(ESI)m/z324[M+H]+。
类似地制备 实施例IX.2外3-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3基氧基)-5-(3-氯吡啶-2-基)苄腈
M.S.(ESI)m/z340，342[M+H]+。
实施例IX.3外6-(3-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-5-氰基苯基)烟腈
M.S.(ESI)m/z331[M+H]+。
实施例IX.4外3-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-5-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苄腈
M.S.(ESI)m/z374[M+H]+。
实施例IX.5外3-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基)苄腈
M.S.(ESI)m/z306[M+H]+。
实施例IX.6外3-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-5-(3，5-二氯吡啶-2-基)苄腈
M.S.(ESI)m/z374，376，378[M+H]+。
实施例IX.7外3-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-5-(3-甲氧基吡啶-2-基)苄腈
M.S.(ESI)m/z336[M+H]+。
实施例IX.8外N-(2-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-5-氰基苯基)吡啶-3-基)乙酰胺
M.S.(ESI)m/z363[M+H]+。
实施例IX.9外3-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-5-氰基苯基)烟腈
M.S.(ESI)m/z331[M+H]+。
实施例IX.10外3-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-5-(嘧啶-2-基)苄腈
M.S.(ESI)m/z307[M+H]+。
实施例IX.11外3-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-5-(嘧啶-5-基)苄腈
M.S.(ESI)m/z307[M+H]+。
实施例IX.12外3-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-5-(异喹啉-1-基)苄腈
M.S.(ESI)m/z356[M+H]+。
方法X 实施例X.13-外-(5-氯-6-苯氧基吡啶-2-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
将根据一般方法I制备的外叔丁基3-(5，6-二氯吡啶-2-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(150mg，0.4mmol)溶解于DMA(0.5mL)，并加入到苯酚(56mg，6mmol)和氢化钠(60％在液状石蜡中，15mg，0.6mmol)的DMA(0.5mL)溶液中。用微波辐射将反应加热至180℃900秒。加入氢化钠(60％在液状石蜡中，10mg，0.4mmol)，用微波辐射将反应再加热至180℃900秒。通过加入1M NaOH(5mL)水溶液冷却反应，并萃取到DCM(10mL)中。将有机层在Na2SO4上干燥并真空浓缩。然后在硅胶上通过色谱法纯化粗物质。用20∶80乙酸乙酯∶庚烷洗脱，得到外叔丁基3-(5-氯-6-苯氧基吡啶-2-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(77mg，0.18mmol，45％)。
将外叔丁基3-(5-氯-6-苯氧基吡啶-2-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(77mg，0.18mmol)溶解于DCM(2mL)和TFA(1mL)，并在环境温度下搅拌1小时。真空除去溶剂，通过制备型LCMS纯化粗物质，得到3-外-(5-氯-6-苯氧基吡啶-2-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(7.1mg，0.02mmol，9％)。M.S.(ESI)m/z331，333[M+H]+。
类似地制备 实施例X.23-外-(6-苯氧基吡啶-2-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
M.S.(ESI)m/z297[M+H]+。
方法XI 单胺摄取的分析 在表达人多巴胺运输体(hDAT)或人5-羟色胺运输体(hSERT)的中国仓鼠卵巢细胞中进行抑制多巴胺和5-羟色胺摄取的体外试验。在表达人去甲肾上腺素运输体(hNET)的马-达二氏犬肾细胞(MDCK)中进行抑制去甲肾上腺素摄取的体外试验。
简言之，根据标准的细胞培养技术，将稳定地过度表达适当的人运输体的细胞株增殖并平板培养。在平板培养后，让细胞粘附1或2天。制备受试和参照化合物的6-点系列稀释液(通常1E-5M到1E-10M)，加入到洗涤过的细胞中，并在环境温度下将过度表达多巴胺或5-羟色胺运输体的细胞培养5分钟，将去甲肾上腺素过度表达细胞在37℃下培养。接着，加入最终浓度为20nM的适当的神经递质([3H]-神经递质和未标记的神经递质的混合物)，将多巴胺或5-羟色胺运输体过度表达细胞在环境温度下培养3或5分钟，或将去甲肾上腺素过度表达细胞在37℃下培养10分钟。在试验终止时，将Microscint-20直接加入到细胞中并通过闪烁计数评价细胞吸收的放射性的量。
pEC50值代表用标准曲线拟合技术计算的单胺摄取的抑制。
表1表示了本发明的代表性化合物的效力。
表1 +++pEC50＞7 ++pEC50 6-7 +pEC50＜权利要求
1.式I的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物，
式I
其中
R1是H或C1-5烷基；
Y是O，S或O(CH2)m；
m是1或2；
n是0或1；
Ar1是亚苯基或亚吡啶基，所述亚苯基和亚吡啶基与O是1，3-连接的，当n是1时与Y连接，当n是0时与Ar2连接，所述亚苯基或亚吡啶基任选被一个或两个独立选自卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C3-6环烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、苯基、CN和羟基的取代基取代，其中所述C1-5烷基和C1-5烷氧基任选被1到3个卤素取代，其中所述羟基的氧任选与Ar2连接形成5-元环；
Ar2是苯基或5-6元杂芳基，所述苯基或5-6元杂芳基任选被1到3个独立选自卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、CN、CONR2R3、CO2R4、NHCOR5和羟基的取代基取代，其中所述C1-5烷基和C1-5烷氧基任选被1到3个卤素取代，其中所述羟基的氧任选与Ar1连接形成5-元环；
R2-R4独立地是H或C1-5烷基和
R5是C1-5烷基，
或其药学可接受的盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物，其中R1是H或甲基。
3.根据权利要求1-2任一项的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物，其中n是0。
4.根据权利要求1-2任一项的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物，其中Y是O并且n是1。
5.根据权利要求1-4任一项的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物，其中Ar1是任选被1-2个选自氯、氟、甲基、甲氧基或CN的取代基取代的苯基或吡啶基。
6.根据权利要求1-5任一项的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物，其中Ar2是任选被1-2个选自氯、氟、甲基、甲氧基、CN或CF3的取代基取代的苯基或吡啶基。
7.8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物，选自
3-外-(5-氯联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷；
外5-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)联苯基-3-甲腈；
外3-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-5-苯氧基苄腈；
3-外-(4′-甲氧基联苯基-3-基氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷；
外3′-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)联苯基-4-甲腈；
3-外-(3-吡啶-4-基苯氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷；
外2-{6-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-4-氯吡啶-2-基}苄腈；
外2-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-6-(2-氰基苯基)异烟腈；
外3-[(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)氧基]-5-(3-氯吡啶-2-基)苄腈；
外3-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-5-氰基苯基)烟腈；
外3-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-5-(3-氟吡啶-2-基)苄腈；
外3′-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)联苯基-2-甲腈；
外2-[6-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)吡啶-2-基]苄腈；
3′-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-外-基氧基)-2′-氟联苯基-4-甲腈和
2-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-外-基氧基)-6-苯基异烟腈
或其药学可接受的盐或溶剂化物。
8.根据权利要求1-7任一项的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物在治疗中使用。
9.一种药物组合物，包含根据权利要求1-7任一项的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物与一种或多种药学可接受的助剂的混合。
10.根据权利要求1-7任一项的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物在制备用于治疗或预防对神经系统中单胺神经递质重摄取应答的疾病或障碍的药物中的应用。
11.根据权利要求10的应用，其中该药物施用于治疗或预防抑郁或疼痛。
全文摘要
本发明涉及式I的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物，其中R1是H或C1-5烷基；Y是O，S或O(CH2)m；m是1或2；n是0或1；Ar1是亚苯基或亚吡啶基，所述亚苯基和亚吡啶基与O是1，3-连接的，当n是1时与Y连接，当n是0时与Ar2连接，所述亚苯基或亚吡啶基任选被-个或两个独立选自卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C3-6环烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、苯基、CN和羟基的取代基取代，其中所述C1-5烷基和C1-5烷氧基任选被1到3个卤素取代，其中所述羟基的氧任选与Ar2连接形成5-元环；Ar2是苯基或5-6元杂芳基，所述苯基或5-6元杂芳基任选被1到3个独立选自卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、CN、CONR2R3、CO2R4、NHCOR5和羟基的取代基取代，其中所述C1-5烷基和C1-5烷氧基任选被1到3个卤素取代，其中所述羟基的氧任选与Ar1连接形成5-元环；R2-R4独立地是H或C1-5烷基和R5是C1-5烷基，或其药学可接受的盐或溶剂化物。本发明也涉及一种药物组合物，包含根据本发明的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物与一种或多种药学可接受的助剂的混合，以及根据本发明的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物在治疗中的应用。
文档编号A61K31/439GK101360745SQ200680051041
公开日2009年2月4日 申请日期2006年11月29日 优先权日2005年12月1日
发明者S·E·内皮尔, M·J·宾厄姆, N·A·邓巴 申请人:欧加农股份有限公司