专利名称：可用作单胺再摄取抑制剂的n,n-取代的3-氨基吡咯烷化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及吡咯烷化合物。
背景技术：
三类单胺，分别称之为5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺，在生物体中起神经递质的作用。因此，具有单胺再摄取抑制效应的药物广泛用作中枢和周围神经系统疾病的治疗药物。
目前用于治疗抑郁症的许多药物选择地抑制去甲肾上腺素或5-羟色胺再摄取。这些药物的实例包括丙咪嗪(第一代抗抑郁药)，麦普替林(第二代抗抑郁药)，选择性5-羟色胺摄取抑制剂比如氟苯氧丙胺(SSRI，第三代抗抑郁药)，5-羟色胺和/或去甲肾上腺素再摄取抑制剂比如文拉法辛(SNRI，第四代抗抑郁药)等等(参见Sadanori Miura，Rinshoseishinyakuri(日本临床精神药理学杂志)，2000，3311-318)。
然而，这些药物需要至少三周才显示出它们的治疗效果，此外，这些药物在约30％的抑郁症病人中未能显示出足够的效果(参见Phil Skolnick，欧洲药理学杂志，2001，37531-40)。
发明内容
本发明的一个目的是提供比已知的抗抑郁药具有更广的治疗谱、并且能够在短期给药之后显示出充分的治疗效果的药物制剂。
为了实现上述目的本发明人进行了广泛研究，发现用下式(1)表示的吡咯烷化合物可用于生产这种需要的药物制剂。基于该发现，完成了本发明。
本发明提供了如在下列项1到项14中所述的吡咯烷化合物，包含所述化合物的组合物，包含所述化合物的药剂，所述化合物的用途，治疗疾病的方法以及生产所述化合物的方法。
项1.通式(1)的吡咯烷化合物)
或它们的盐， 其中R101和R102各自独立地是下列基团(1)-(86)之一 (1)苯基， (2)吡啶基， (3)苯并噻吩基， (4)吲哚基， (5)2，3-二氢-1H-茚基， (6)萘基， (7)苯并呋喃基， (8)喹啉基， (9)噻唑基， (10)嘧啶基， (11)吡嗪基， (12)苯并噻唑基， (13)噻吩并[3，2-b]吡啶基， (14)噻吩基， (15)环烷基， (16)四氢吡喃基， (17)吡咯基， (18)2，4-二氢-1，3-苯并二氧杂环己烯基， (19)2，3-二氢苯并呋喃基， (20)9H-芴基， (21)吡唑基， (22)哒嗪基， (23)二氢吲哚基， (24)噻吩并[2，3-b]吡啶基， (25)噻吩并[3，2-d]嘧啶基， (26)噻吩并[3，2-e]嘧啶基， (27)1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基， (28)异喹啉基， (29)2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪基(benzoxadinyl)， (30)喹喔啉基， (31)喹唑啉基， (32)1，2，3，4-四氢喹啉基， (33)环烷基低级烷基， (34)低级烷硫基低级烷基， (35)在氨基上任选被一个或两个低级烷基取代的氨基取代的低级烷基， (36)苯氧基低级烷基， (37)吡啶氧基低级烷基， (38)低级炔基， (39)苯基低级烯基， (40)1，3-苯并间二氧杂环戊烯基， (41)2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基， (42)3，4-二氢-1，5-苯并二氧杂环庚烯基(benzodioxepinyl)， (43)二氢吡啶基， (44)1，2-二氢喹啉基， (45)1，2，3，4-四氢异喹啉基， (46)苯并噁唑基， (47)苯并异噻唑基， (48)吲唑基， (49)苯并咪唑基， (50)咪唑基， (51)1，2，3，4-四氢萘基低级烷基， (52)咪唑并[1，2-a]吡啶基低级烷基， (53)噻唑基低级烷基， (54)四氢吡喃基低级烷基， (55)哌啶基低级烷基， (56)二苯基低级烷氧基取代的低级烷基， (57)低级烷氧基羰基取代的低级烷基， (58)苯基低级烷氧基羰基取代的低级烷基， (59)羟基取代的低级烷基， (60)低级烷氧基低级烷基， (61)羧基低级烷基， (62)在氨基甲酰基上任选被一个或两个低级烷基取代的氨基甲酰基取代的低级烷基， (63)低级烯基， (64)吗啉基羰基低级烷基， (65)苯甲酰基低级烷基， (66)苯硫基低级烷基， (67)萘硫基低级烷基， (68)环烷硫基低级烷基， (69)吡啶基硫基低级烷基， (70)嘧啶基硫基低级烷基， (71)呋喃硫基低级烷基， (72)噻吩硫基低级烷基， (73)1，3，4-噻二唑硫基低级烷基， (74)苯并咪唑硫基低级烷基， (75)苯并噻唑硫基低级烷基， (76)四唑硫基低级烷基， (77)苯并噁唑硫基低级烷基， (78)噻唑硫基低级烷基， (79)咪唑硫基低级烷基， (80)在氨基上任选被一个或两个低级烷基取代的氨基取代的低级烷硫基， (81)苯基取代的低级烷硫基低级烷基， (82)呋喃基取代的低级烷硫基低级烷基， (83)吡啶基取代的低级烷硫基低级烷基， (84)羟基取代的低级烷硫基低级烷基， (85)苯氧基取代的低级烷硫基低级烷基，和 (86)低级烷氧基羰基取代的低级烷硫基低级烷基， 基团(1)-(32)，(37)，(39)-(56)，(64)-(79)，(81)-(83)和(85)各自可以在环烷基、芳环或杂环上具有一个或多个选自下列(1-1)-(1-37)中的取代基 (1-1)卤素原子， (1-2)任选被一个或多个卤素原子取代的低级烷硫基， (1-3)任选被一个或多个卤素原子取代的低级烷基， (1-4)任选被一个或多个卤素原子取代的低级烷氧基， (1-5)硝基， (1-6)低级烷氧基羰基， (1-7)任选被一个或两个低级烷基取代的氨基， (1-8)低级烷基磺酰基， (1-9)氰基， (1-10)羧基， (1-11)羟基， (1-12)噻吩基， (1-13)噁唑基， (1-14)萘基， (1-15)苯甲酰基， (1-16)在苯环上任选被1-3个卤素原子取代的苯氧基， (1-17)苯基低级烷氧基， (1-18)低级烷酰基， (1-19)在苯环上任选被1-5个选自卤素原子，低级烷氧基，氰基，低级烷酰基和低级烷基中的取代基取代的苯基， (1-20)苯基低级烷基， (1-21)氰基低级烷基， (1-22)5-7员饱和杂环基取代的磺酰基，该杂环基团在杂环上含有一个或两个选自氮、氧和硫中的杂原子， (1-23)在噻唑环上任选被一个或两个低级烷基取代的噻唑基， (1-24)咪唑基， (1-25)在氨基上任选被一个或两个低级烷基取代的氨基低级烷基， (1-26)吡咯烷基低级烷氧基， (1-27)异噁唑基， (1-28)环烷基羰基， (1-29)萘氧基， (1-30)吡啶基， (1-31)呋喃基， (1-32)苯硫基， (1-33)氧代基， (1-34)氨基甲酰基， (1-35)含有一个或两个选自氮、氧和硫中的杂原子的5到7员饱和杂环基，该杂环基任选被1-3个选自下列之中的取代基取代氧代基；低级烷基；低级烷酰基；苯基低级烷基；在苯环上任选被1-3个选自卤素原子和低级烷氧基中的基团取代的苯基；和吡啶基， (1-36)氧撑基团和 (1-37)低级醇基(alkoxido)， 前提条件是R101和R102不同时是未取代的苯基。
项2、根据项1所述的通式(1)的吡咯烷化合物或它们的盐，其中 R101是 (1)苯基， (3)苯并噻吩基， (4)吲哚基， (5)2，3-二氢-1H-茚基， (6)萘基， (7)苯并呋喃基， (8)喹啉基， (12)苯并噻唑基， (18)2，4-二氢-1，3-苯并二氧杂环己烯基， (19)2，3-二氢苯并呋喃基， (20)9H-芴基， (23)二氢吲哚基， (28)异喹啉基， (29)2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪基(benzoxadinyl)， (30)喹喔啉基， (31)喹唑啉基， (32)1，2，3，4-四氢喹啉基， (40)1，3-苯并间二氧杂环戊烯基， (41)2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基， (42)3，4-二氢-1，5-苯并二氧杂环庚烯基(benzodioxepinyl)， (44)1，2-二氢喹啉基， (45)1，2，3，4-四氢异喹啉基， (46)苯并噁唑基， (47)苯并异噻唑基， (48)吲唑基或 (49)苯并咪唑基， 上述各基团可以在芳环或杂环上可以具有1-3个选自如项1所定义的基团(1-1)到(1-37)中的取代基。
项3、根据项2所述的通式(1)的吡咯烷化合物或它们的盐，其中 R101是 (1)苯基或 (3)苯并噻吩基， 上述各基团可以在芳环或杂环上具有1-3个选自(1-1)卤素原子和(1-3)任选被1-3个卤素原子取代的低级烷基中的取代基。
项4、根据项3所述的通式(1)的吡咯烷化合物或它们的盐，其中 R102是 (1)苯基， (2)吡啶基， (9)噻唑基， (10)嘧啶基， (11)吡嗪基， (14)噻吩基， (48)吲唑基， (59)羟基取代的低级烷基或 (60)低级烷氧基低级烷基， 基团(1)，(2)，(9)，(10)，(11)，(14)和(48)各自可以在芳环或杂环上具有1-3个选自如项1所定义的基团(1-1)到(1-37)中的取代基。
项5、根据项4所述的通式(1)的吡咯烷化合物或它们的盐，其中 R101是 单卤代苯基，二卤代苯基，或被1个卤素原子和一个低级烷基取代的苯基， R102是 (1)苯基， (2)吡啶基， (9)噻唑基， (10)嘧啶基， (11)吡嗪基， (14)噻吩基， (48)吲唑基， (59)羟基取代的低级烷基或 (60)低级烷氧基低级烷基， 基团(1)，(2)，(9)，(10)，(11)，(14)和(48)各自可以在芳环或杂环上具有1或2个选自(1-1)卤素原子，(1-3)任选被一个或多个卤素原子取代的低级烷基和(1-9)氰基中的取代基。
项6、根据项5所述的通式(1)的吡咯烷化合物或它们的盐，选自下列化合物 (4-氯苯基)苯基-(S)-吡咯烷-3-基胺， (4-氟苯基)苯基-(S)-吡咯烷-3-基胺， (3，4-二氟苯基)苯基-(S)-吡咯烷-3-基胺， 双-(4-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基胺， (3，4-二氟苯基)-(4-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基胺， (3-氯-4-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基-对-甲苯胺， 4-[(S)-(4-氟-3-甲基苯基)吡咯烷-3-基氨基]-苄腈， 双-(3-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基胺， (3-氯-4-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基噻唑-2-基胺， (4-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基噻唑-2-基胺， (3，4-二氯苯基)-(S)-吡咯烷-3-基噻唑-2-基胺， (3，4-二氯苯基)嘧啶-5-基-(S)-吡咯烷-3-基胺， (3-氯-4-氟苯基)吡嗪-2-基-(S)-吡咯烷-3-基胺， (3-氯-4-氟苯基)-(5-氯吡啶-2-基)-(S)-吡咯烷-3-基胺， (3-氯-4-氟苯基)吡啶-2-基-(S)-吡咯烷-3-基胺， (3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基-(S)-吡咯烷-3-基胺， (3-氯-4-氟苯基)-(6-氟吡啶-3-基)-(S)-吡咯烷-3-基胺， (3，4-二氯苯基)吡啶-3-基-(S)-吡咯烷-3-基胺， (3-氯-4-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基噻吩-3-基胺， (3-氯-4-氟苯基)-(5-氟吡啶-3-基)-(S)-吡咯烷-3-基胺， (4-氟-3-甲基苯基)-(5-氟吡啶-3-基)-(S)-吡咯烷-3-基胺， 2-[(S)-(3-氯-4-氟苯基)吡咯烷-3-基氨基]乙醇， 1-[(S)-(3-氯-4-氟苯基)吡咯烷-3-基氨基]-2-甲基-丙烷-2-醇， (3-氯-4-氟苯基)-(2-甲氧基乙基)-(S)-吡咯烷-3-基胺， 3-[(S)-(3-氯4-氟苯基)吡咯烷-3-基氨基]-丙烷-1-醇， (3-氯-4-氟苯基)-(3-甲氧基丙基)-(S)-吡咯烷-3-基胺， (3-氯-4-氟苯基)-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-(S)-吡咯烷-3-基胺， 苯并[b]噻吩-6-基-(S)-吡咯烷-3-基噻吩-3-基胺，和 苯并[b]噻吩-5-基-(S)-吡咯烷-3-基噻吩-3-基胺。
项7、药物组合物，包括作为活性成分的根据项1所述的通式(1)的吡咯烷化合物或它们的盐和可药用载体。
项8、由5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺的神经传递减少所引起的疾病的预防和/或治疗剂，包括作为活性成分的项1所述的通式(1)的吡咯烷化合物或它们的盐。
项9、根据项8所述的预防和/或治疗剂，其中所述疾病选自高血压；抑郁症；焦虑症；恐惧症；外伤后应激综合症；急性应激综合症；回避性人格障碍；身体畸形病；早熟性射精；饮食障碍；肥胖；酒精、古柯碱、海洛因、苯巴比妥、烟碱和苯二氮卓类的化学依赖性；群集性头痛；偏头痛；疼痛症；阿尔茨海默氏病；强迫-强制症；恐慌症；记忆障碍；帕金森氏病；内分泌疾病；血管痉挛；小脑性共济失调；胃肠道疾病；精神分裂症的阴性综合症；经前期综合征；fibromyalgia综合症；压力性尿失禁；多发性抽动症；拔毛发癖；盗癖；男性阳萎；注意力缺乏活动亢进症(抗利尿激素)；慢性发作性偏头痛；慢性疲劳；猝倒；睡眠无呼吸综合征和头痛。
项10、根据项8所述的预防和/或治疗剂，其中所述疾病选自 抑郁症，包括主要抑郁症；双向1型障碍；双向2型障碍；混合性发作；心情噁劣症；快速循环型精神障碍(rapid cycler)；非典型抑郁症；季节性情感障碍；产后抑郁症；未成年人抑郁症；复发性短暂性抑郁症；难治性抑郁/慢性抑郁症；双重抑郁；酒精诱发的情绪障碍；混合性焦虑与抑郁症；由选自库兴氏病，甲状腺功能减退，甲状旁腺机能亢进综合症，阿狄森氏病，停经和泌乳综合症，帕金森氏病，阿尔茨海默氏病，脑内出血，糖尿病，慢性疲劳综合症和癌症中的各种身体疾病诱发的抑郁；中年抑郁症；高龄抑郁症；儿童和青春期抑郁症；干扰素诱发的抑郁症；调节障碍诱发的抑郁症；和 焦虑症，包括调节障碍诱发的焦虑症，选自头颅外伤、脑感染和内耳损伤中的神经病诱发的焦虑症。
项11、根据项1-6的任一项所述的通式(1)的吡咯烷化合物或它们的盐作为药物的用途。
项12、根据项1-6的任一项所述的通式(1)的吡咯烷化合物或它们的盐作为5-羟色胺再摄取抑制剂和/或去甲肾上腺素再摄取抑制剂和/或多巴胺再摄取抑制剂的用途。
项13、治疗或预防5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺神经传递减少诱发的疾病的方法，包括将根据项1-6的任一项所述的通式(1)的吡咯烷化合物或它们的盐给药于人或动物。
项14、制备通式(1)的吡咯烷化合物或它们的盐的方法
其中R101和R102如项1所定义， 该方法包括 (1)让通式(2)的化合物进行消除反应，以除去氨基保护基
其中R101和R102如项1所定义，R112是氨基保护基。
优选的吡咯烷化合物(1)的实例包括通式(1)表示的化合物
和它们的盐， 其中R101是 (1)苯基， (3)苯并噻吩基， (4)吲哚基， (5)2，3-二氢-1H-茚基， (6)萘基， (7)苯并呋喃基， (8)喹啉基， (12)苯并噻唑基， (18)2，4-二氢-1，3-苯并二氧杂环己烯基， (19)2，3-二氢苯并呋喃基， (20)9H-芴基， (23)二氢吲哚基， (28)异喹啉基， (29)2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪基(benzoxadinyl)， (30)喹喔啉基， (31)喹唑啉基， (32)1，2，3，4-四氢喹啉基， (40)1，3-苯并间二氧杂环戊烯基， (41)2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基， (42)3，4-二氢-1，5-苯并二氧杂环庚烯基(benzodioxepinyl)， (44)1，2-二氢喹啉基， (45)1，2，3，4-四氢异喹啉基， (46)苯并噁唑基， (47)苯并异噻唑基， (48)吲唑基或 (49)苯并咪唑基， 上述各基团可以在芳环或杂环上具有1-5个(优选1-3个)选自下列(1-1)到(1-37)中的取代基 (1-1)卤素原子， (1-2)任选被一个或多个(优选1-3个)卤素原子取代的低级烷硫基， (1-3)任选被一个或多个(优选1-3个)卤素原子取代的低级烷基， (1-4)任选被一个或多个(优选1-4个)卤素原子取代的低级烷氧基， (1-5)硝基， (1-6)低级烷氧基羰基， (1-7)任选被一个或两个低级烷基取代的氨基， (1-8)低级烷基磺酰基， (1-9)氰基， (1-10)羧基， (1-11)羟基， (1-12)噻吩基， (1-13)噁唑基， (1-14)萘基， (1-15)苯甲酰基， (1-16)在苯环上任选被1-3个卤素原子取代的苯氧基， (1-17)苯基低级烷氧基， (1-18)低级烷酰基， (1-19)在苯环上任选被1-5个(优选1-3个)选自卤素原子，低级烷氧基，氰基，低级烷酰基和低级烷基中的取代基取代的苯基， (1-20)苯基低级烷基， (1-21)氰基低级烷基， (1-22)5-7员饱和杂环基取代的磺酰基，该杂环基在杂环上含有1或2个氮原子(优选哌啶基磺酰基)， (1-23)在噻唑环上任选被一个或两个低级烷基取代的噻唑基， (1-24)咪唑基， (1-25)在氨基上任选被一个或两个低级烷基取代的氨基低级烷基， (1-26)吡咯烷基低级烷氧基， (1-27)异噁唑基， (1-28)环烷基羰基， (1-29)萘氧基， (1-30)吡啶基， (1-31)呋喃基， (1-32)苯硫基， (1-33)氧代基， (1-34)氨基甲酰基， (1-35)含有一个或两个氮原子的5到7员饱和杂环基(优选吡咯烷基，哌嗪基或哌啶基)，该杂环基任选被1-3个选自下列之中的取代基取代氧代基；低级烷基；低级烷酰基；苯基低级烷基；任选被1-3个选自卤素原子和低级烷氧基中的基团取代的苯基；和吡啶基， (1-36)氧撑基团和 (1-37)低级醇基(alkoxido)， 前提条件是R101和R102不同时是未取代的苯基。
更优选的吡咯烷化合物(1)的实例包括通式(1)表示的化合物
和它们的盐， 其中R101是 (1)苯基或 (3)苯并噻吩基， 上述各基团可以在芳环或杂环上具有一个或两个选自(1-1)卤素原子和(1-3)任选被1-3个卤素原子取代的低级烷基中的取代基，和 R102是 (1)苯基， (2)吡啶基， (3)苯并噻吩基， (4)吲哚基， (5)2，3-二氢-1H-茚基， (6)萘基， (7)苯并呋喃基， (8)喹啉基， (9)噻唑基， (10)嘧啶基， (11)吡嗪基， (12)苯并噻唑基， (13)噻吩并[3，2-b]吡啶基， (14)噻吩基， (15)环烷基， (16)四氢吡喃基， (17)吡咯基， (18)2，4-二氢-1，3-苯并二氧杂环己烯基， (19)2，3-二氢苯并呋喃基， (20)9H-芴基， (21)吡唑基， (22)哒嗪基， (23)二氢吲哚基， (24)噻吩并[2，3-b]吡啶基， (25)噻吩并[3，2-d]嘧啶基， (26)噻吩并[3，2-e]嘧啶基， (27)1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基， (28)异喹啉基， (29)2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪基(benzoxadinyl)， (30)喹喔啉基， (31)喹唑啉基， (32)1，2，3，4-四氢喹啉基， (40)1，3-苯并间二氧杂环戊烯基， (41)2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基， (42)3，4-二氢-1，5-苯并二氧杂环庚烯基(benzodioxepinyl)， (43)二氢吡啶基， (44)1，2-二氢喹啉基， (45)1，2，3，4-四氢异喹啉基， (46)苯并噁唑基， (47)苯并异噻唑基， (48)吲唑基， (49)苯并咪唑基， (50)咪唑基， (59)羟基取代的低级烷基或 (60)低级烷氧基低级烷基， 基团(1)到(50)各自可以在芳环或杂环上具有1-5个(优选1-3个)选自下列(1-1)到(1-37)中的取代基 (1-1)卤素原子， (1-2)任选被一个或多个(优选1-3个)卤素原子取代的低级烷硫基， (1-3)任选被一个或多个(优选1-3个)卤素原子取代的低级烷基， (1-4)任选被一个或多个(优选1-4个)卤素原子取代的低级烷氧基， (1-5)硝基， (1-6)低级烷氧基羰基， (1-7)任选被一个或两个低级烷基取代的氨基， (1-8)低级烷基磺酰基， (1-9)氰基， (1-10)羧基， (1-11)羟基， (1-12)噻吩基， (1-13)噁唑基， (1-14)萘基， (1-15)苯甲酰基， (1-16)在苯环上任选被1-3个卤素原子取代的苯氧基， (1-17)苯基低级烷氧基， (1-18)低级烷酰基， (1-19)在苯环上任选被1-5个(优选1-3个)选自卤素原子，低级烷氧基，氰基，低级烷酰基和低级烷基中的取代基取代的苯基， (1-20)苯基低级烷基， (1-21)氰基低级烷基， (1-22)5-7员饱和杂环基取代的磺酰基，该杂环基在杂环上含有1或2个氮原子(优选哌啶基磺酰基)， (1-23)在噻唑环上任选被一个或两个低级烷基取代的噻唑基， (1-24)咪唑基， (1-25)在氨基上任选被一个或两个低级烷基取代的氨基低级烷基， (1-26)吡咯烷基低级烷氧基， (1-27)异噁唑基， (1-28)环烷基羰基， (1-29)萘氧基， (1-30)吡啶基， (1-31)呋喃基， (1-32)苯硫基， (1-33)氧代基， (1-34)氨基甲酰基， (1-35)含有一个或两个氮原子的5到7员饱和杂环基(优选吡咯烷基，哌嗪基或哌啶基)，该杂环基任选被1-3个选自下列之中的取代基取代氧代基；低级烷基；低级烷酰基；苯基低级烷基；任选被1-3个选自卤素原子和低级烷氧基中的基团取代的苯基；和吡啶基， (1-36)氧撑基团和 (1-37)低级醇基(alkoxido)， 前提条件是R101和R102不同时是未取代的苯基。
特别优选的吡咯烷化合物(1)的实例包括通式(1)表示的化合物
和它们的盐， 其中R101是 (1)在苯环上被一个或两个选自(1-1)卤素原子和(1-3)任选被1-3个卤素原子取代的低级烷基中的取代基取代的苯基，和 R102是 (1)苯基， (2)吡啶基， (9)噻唑基， (10)嘧啶基， (11)吡嗪基， (14)噻吩基， (48)吲唑基， (59)羟基取代的低级烷基或 (60)低级烷氧基低级烷基， 基团(1)，(2)，(9)，(10)，(11)，(14)和(48)各自可以在芳环或杂环上具有一个或两个选自下列之中的取代基 (1-1)卤素原子， (1-3)任选被1-3个卤素原子取代的低级烷基和 (1-9)氰基。
特别优选的本发明的吡咯烷化合物的实例如下所示 (4-氯苯基)苯基-(S)-吡咯烷-3-基胺， (4-氟苯基)苯基-(S)-吡咯烷-3-基胺， (3，4-二氟苯基)苯基-(S)-吡咯烷-3-基胺，双-(4-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基胺， (3，4-二氟苯基)-(4-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基胺， (3-氯-4-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基-对-甲苯胺， 4-[(S)-(4-氟-3-甲基苯基)吡咯烷-3-基氨基]-苄腈，双-(3-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基胺， (3-氯-4-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基噻唑-2-基胺， (4-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基噻唑-2-基胺， (3，4-二氯苯基)-(S)-吡咯烷-3-基噻唑-2-基胺， (3，4-二氯苯基)嘧啶-5-基-(S)-吡咯烷-3-基胺， (3-氯-4-氟苯基)吡嗪-2-基-(S)-吡咯烷-3-基胺， (3-氯-4-氟苯基)-(5-氯吡啶-2-基)-(S)-吡咯烷-3-基胺， (3-氯-4-氟苯基)吡啶-2-基-(S)-吡咯烷-3-基胺， (3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基-(S)-吡咯烷-3-基胺， (3-氯-4-氟苯基)-(6-氟吡啶-3-基)-(S)-吡咯烷-3-基胺， (3，4-二氯苯基)吡啶-3-基-(S)-吡咯烷-3-基胺， (3-氯-4-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基噻吩-3-基胺， (3-氯-4-氟苯基)-(5-氟吡啶-3-基)-(S)-吡咯烷-3-基胺， (4-氟-3-甲基苯基)-(5-氟吡啶-3-基)-(S)-吡咯烷-3-基胺， 2-[(S)-(3-氯-4-氟苯基)吡咯烷-3-基氨基]乙醇， 1-[(S)-(3-氯4-氟苯基)吡咯烷-3-基氨基]-2-甲基-丙烷-2-醇， (3-氯4-氟苯基)-(2-甲氧基乙基)-(S)-吡咯烷-3-基胺， 3-[(S)-(3-氯-4-氟苯基)吡咯烷-3-基氨基]-丙烷-1-醇， (3-氯-4-氟苯基)-(3-甲氧基丙基)-(S)-吡咯烷-3-基胺， (3-氯-4-氟苯基)-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-(S)-吡咯烷-3-基胺， 苯并[b]噻吩-6-基-(S)-吡咯烷-3-基噻吩-3-基胺，和 苯并[b]噻吩-5-基-(S)-吡咯烷-3-基噻吩-3-基胺。
通式(1)中的基团的具体例子如下所示。
卤素原子的实例包括氟，氯，溴和碘。
任选被一个或多个卤素原子取代的低级烷硫基的实例包括任选被1-3个卤素原子取代的直链或支链C1-6烷硫基，如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，正丁基硫基，异丁硫基，叔丁基硫基，仲丁基硫基，正戊基硫基，异戊基硫基，新戊基硫基，正己基硫基，异己基硫基，3-甲基戊基硫基，三氟甲基硫基，三氯甲硫基，氯甲基硫基，溴甲基硫基，氟甲基硫基，碘甲基硫基，二氟甲基硫基，二溴甲基硫基，2-氯乙基硫基，2，2，2-三氟乙基硫基，2，2，2-三氯乙基硫基，3-氯丙基硫基，2，3-二氯丙基硫基，4，4，4-三氯丁基硫基，4-氟丁基硫基，5-氯戊基硫基，3-氯-2-甲基丙基硫基，5-溴己基硫基，5，6-二溴己基硫基等等。
任选被一个或多个卤素原子取代的低级烷基的实例包括任选被1-4个卤素原子取代的直链或支链C1-6烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，仲丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，异己基，3-甲基戊基，三氟甲基，三氯甲基，氯甲基，溴甲基，氟甲基，碘甲基，二氟甲基，二溴甲基，2-氯乙基，2，2，2-三氟乙基，2，2，2-三氯乙基，3-氯丙基，2，3-二氯丙基，4，4，4-三氯丁基，4-氟丁基，5-氯戊基，3-氯-2-甲基丙基，5-溴己基，5，6-二溴己基，1，1，2，2-四氟乙基等。
任选被一个或多个卤素原子取代的低级烷氧基的实例包括任选被1-4个卤素原子取代的直链或支链C1-6烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，仲丁氧基，正戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，正己氧基，异己基氧基，3-甲基戊氧基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，氯甲氧基，溴甲氧基，氟甲氧基，碘甲氧基，二氟甲氧基，二溴甲氧基，2-氯乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，2，2，2-三氯乙氧基，3-氯丙氧基，2，3-二氯丙氧基，4，4，4-三氯丁氧基，4-氟丁氧基，5-氯戊氧基，3-氯-2-甲基丙氧基，5-溴己氧基，5，6-二溴己氧基，1，1，2，2-四氟乙氧基等。
低级烷氧基羰基的实例包括烷氧基羰基，其中该烷氧基结构部分是直链或支链C1-6烷氧基，如甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，异丙氧基羰基，正丁氧基羰基，异丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，正戊氧基羰基，新戊氧基羰基，正己氧基羰基，异己氧基羰基，3-甲基戊氧基羰基等。
低级烷基的实例包括直链或支链C1-6烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，仲丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，异己基，3-甲基戊基等。
低级烷酰基的实例包括直链或支链C1-6烷酰基，如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰，异丁酰，戊酰基，叔丁基羰基，己酰基等。
低级烷基磺酰基的实例包括直链或支链C1-6烷基磺酰基，如甲基磺酰基，乙基磺酰基，正丙基磺酰基，异丙基磺酰基，正丁基磺酰基，异丁基磺酰基，叔丁基磺酰基，仲丁基磺酰基，正戊基磺酰基，异戊基磺酰基，新戊基磺酰基，正己基磺酰基，异己基磺酰基，3-甲基戊基磺酰基等等。
在苯环上任选被1-3个卤素原子取代的苯氧基的实例包括苯氧基，2-氟苯氧基，3-氟苯氧基，4-氟苯氧基，2-氯苯氧基，3-氯苯氧基，4-氯苯氧基，2-溴苯氧基，3-溴苯氧基，4-溴苯氧基，2-碘苯氧基，3-碘苯氧基，4-碘苯氧基，2，3-二氟苯氧基，3，4-二氟苯氧基，3，5-二氟苯氧基，2，4-二氟苯氧基，2，6-二氟苯氧基，2，3-二氯苯氧基，3，4-二氯苯氧基，3，5-二氯苯氧基，2，4-二氯苯氧基，2，6-二氯苯氧基，3，4，5-三氟苯氧基，3，4，5-三氯苯氧基，2，4，6-三氟苯氧基，2，4，6-三氯苯氧基，2-氟-4-溴苯氧基，4-氯-3-氟苯氧基，2，3，4-三氯苯氧基等等。
苯基低级烷氧基的实例包括其中烷氧基结构部分是直链或支链C1-6烷氧基的苯基烷氧基，如苄氧基，2-苯基乙氧基，1-苯基乙氧基，3-苯基丙氧基，4-苯基丁氧基，5-苯基戊氧基，6-苯基己氧基，1，1-二甲基-2-苯基乙氧基，2-甲基-3-苯基丙氧基等。
苯基低级烷基的实例包括其中烷基结构部分是直链或支链C1-6烷基的苯基烷基，如苄基，1-苯乙基，2-苯乙基，3-苯基丙基，2-苯基丙基，4-苯基丁基，5-苯基戊基，4-苯基戊基，6-苯基己基，2-甲基-3-苯基丙基，1，1-二甲基-2-苯基乙基等。
氰基低级烷基的实例包括其中烷基结构部分是直链或支链C1-6烷基的氰基烷基，如氰基甲基，2-氰基乙基，1-氰基乙基，3-氰基丙基，4-氰基丁基，1，1-二甲基-2-氰基乙基，5-氰基戊基，6-氰基己基，1-氰基异丙基，2-甲基-3-氰基丙基等。
任选在噻唑环上被一个或两个低级烷基取代的噻唑基的实例包括在噻唑环上任选被一个或两个直链或支链C1-6烷基取代的噻唑基，如(2-，4-，或5-)噻唑基，2-甲基-(4-，或5-)噻唑基，4-甲基-(2-或5-)噻唑基，2-乙基-(4-或5-)噻唑基，4-正丙基-(2-或5-)噻唑基，5-正丁基-(2-或4-)噻唑基，2-正戊基-(4-或5-)噻唑基，4-正己基-(2-或5-)噻唑基，2，4-二甲基-5-噻唑基等。
在氨基上任选被一个或两个低级烷基取代的氨基低级烷基的实例包括其中烷基结构部分是直链或支链C1-6烷基并且在氨基上任选被一个或两个直链或支链C1-6烷基取代的氨基烷基；如氨基甲基，2-氨基乙基，1-氨基乙基，3-氨基丙基，4-氨基丁基，5-氨基戊基，6-氨基己基，1，1-二甲基-2-氨基乙基，2-甲基-3-氨基丙基，甲基氨基甲基，2-乙基氨基乙基，3-丙基氨基丙基，3-异丙基氨基丙基，4-丁基氨基丁基，5-戊基氨基戊基，6-己基氨基己基，2-二甲基氨基乙基，2-二异丙基氨基丙基，3-二甲基氨基丙基，二异丙基氨基甲基，3-二异丙基氨基丙基，(N-乙基-N-丙基氨基)甲基，2-(N-甲基-N-己基氨基)甲基等。
吡咯烷基低级烷氧基的实例包括其中烷氧基结构部分是直链或支链C1-6烷氧基的吡咯烷基烷氧基，如(1-，2-，或3-)吡咯烷基甲氧基，2-[(1-，2-，或3-)吡咯烷基]乙氧基，1-[(1-，2-，或3-)吡咯烷基]乙氧基，3-[(1-，2-，或3-)吡咯烷基]丙氧基，4-[(1-，2-，或3-)吡咯烷基]丁氧基，5-[(1-，2-，或3-)吡咯烷基]戊氧基，6-[(1-，2-，或3-)吡咯烷基]己氧基，1，1-二甲基-2-[(1-，2-，或3-)吡咯烷基]乙氧基，2-甲基-3-[(1-，2-，或3-)吡咯烷基]丙氧基等。
环烷基的实例包括C3-8环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等。
环烷基羰基的实例包括其中环烷基结构部分是C3-8环烷基的环烷基羰基，比如环丙基羰基，环丁基羰基，环戊基羰基，环己基羰基，环庚基羰基，环辛基羰基等。
低级烷氧基的实例包括直链或支链C1-6烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，仲丁氧基，正戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，正己氧基，异己基氧基，3-甲基戊氧基等。
低级烷硫基的实例包括直链或支链C1-6烷硫基，如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，正丁基硫基，异丁硫基，叔丁基硫基，仲丁基硫基，正戊基硫基，异戊基硫基，新戊基硫基，正己基硫基，异己基硫基，3-甲基戊基硫基等。
在苯环上任选被1-3个选自卤素原子和低级烷氧基中的基团取代的苯基的实例包括在苯环上任选被1-3个选自卤素原子和直链或支链C1-6烷氧基中的基团取代的苯基，如苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2-乙氧苯基，3-乙氧苯基，4-乙氧苯基，4-异丙氧基苯基，3-丁氧基苯基，4-戊氧基苯基，4-己氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4-二乙氧基苯基，2，4-二甲氧基苯基，2，5-二甲氧基苯基，2，6-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，2-甲氧基-4-氟苯基，4-氟苯基，2，5-二氟苯基，2，4-二氟苯基，3，4-二氟苯基，3，5-二氟苯基，2，6-二氟苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2，3-二氯苯基，2，4-二氯苯基，2，5-二氯苯基，3，4-二氯苯基，2，6-二氯苯基，3-氟苯基，2-氟苯基，3-溴苯基，4-碘苯基，2-溴苯基，4-溴苯基，3，5-二氯苯基，2，4，6-三氟苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-碘苯基，3-碘苯基，2，3-二溴苯基，2，4-二碘苯基，2，4，6-三氯苯基等。
在杂环上含有一个或两个选自氮、氧和硫中的杂原子的5-7员饱和杂环基的实例包括吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，吗啉代，硫代吗啉基，高哌嗪基，高哌啶基，咪唑烷基，噻唑烷基，异噻唑烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，异噻唑烷基和吡唑烷基。
上述被1-3个选自氧代；低级烷基；低级链烷酰基；苯基低级烷基；在苯环上任选被1-3个选自卤素原子和低级烷氧基中的基团取代的苯基；和吡啶基中的基团取代的杂环基的实例包括 被1-3个选自氧代基团；直链或支链C1-6烷基；直链或支链C1-6烷酰基；其中烷基结构部分是直链或支链C1-6烷基的苯基烷基；在苯环上任选被1-3个选自卤素原子和直链或支链C1-6烷氧基中的基团取代的苯基；和吡啶基基团中的基团取代的上述杂环基； 例如2-氧代-(1-，3-，4-，或5-)吡咯烷基，2-氧代-(1-，3-，4-，5-，或6-)哌嗪基，4-甲基-(1-，2-，或3-)哌嗪基，4-乙酰基-(1-，2-，或3-)哌嗪基，4-乙基-(1-，2-，或3-)哌嗪基，2-甲基-(1-，2-，3-，4-，或5-)吡咯烷基，2-甲基-(1-，2-，3-，4-，5-，或6-)哌啶基，2，4-二甲基-(1-，2-，3-，5-，或6-)哌啶基，3-甲基-(1-，2-，3-，4-，或5-)吡咯烷基，2，3，4-三甲基-(1-，2-，3-，5-，或6-)哌嗪基，4-乙酰基-3-甲基-(1-，2-，3-，5-，或6-)哌嗪基，3-甲基-(2-，3-，4-，5-，或6-)吗啉代，2-乙酰基-(2-，3-，4-，5-，或6-)吗啉代，4-(2-苯基乙基)-(1-，2-，或3-)哌嗪基，4-(3，4-二氯苯基)-(1-，2-，3-，或4-)哌嗪基，4-(4-甲氧基苯基)-(1-，2-，或3-)哌嗪基，4-(2-氯苯基)-(1-，2-，或3-)哌嗪基，4-[(2-，3-，或4-)吡啶基]-(1-，2-，或3-)哌嗪基，4-苯基-(1-，2-，或3-)哌嗪基，4-苄基-(1-，2-，或3-)哌啶基，4-(3，4-二氯苯基)-(1-，2-，或3-)吗啉代，2-(4-甲氧基苯基)-(1-，2-，3-，4-，或5-)吡咯烷基，4-(2-氯苯基)-(1-，2-，或3-)哌啶基，4-[(2-，3-，或4-)吡啶基]-(1-，2-，或3-)哌啶基，4-苯基-(1-，2-，或3-)哌啶基，4-苯基-3-甲基-(1-，2-，3-，5-，或6-)哌嗪基，4-[(2-，3-，或4-)吡啶基]-2-乙酰基-(1-，2-，3-，5-，或6-)哌嗪基等。
环烷基低级烷基的实例包括其中环烷基结构部分是C3-8环烷基和烷基结构部分是直链或支链C1-6烷基的环烷基烷基，如环丙基甲基，环己基甲基，2-环丙基乙基，1-环丁基乙基，环戊基甲基，3-环戊基丙基，4-环己基丁基，5-环庚基戊基，6-环辛基己基，1，1-二甲基-2-环己基乙基，2-甲基-3-环丙基丙基等。
低级烷硫基低级烷基的实例包括其中烷硫基结构部分是直链或支链C1-6烷硫基和烷基结构部分是直链或支链C1-6烷基的烷硫基烷基，如甲基硫基甲基，2-甲基硫基乙基，1-乙基硫基乙基，2-乙基硫基乙基，3-正丁基硫基丙基，4-正丙基硫基丁基，1，1-二甲基-2-正戊基硫基乙基，5-正己基硫基戊基，6-甲基硫基己基，1-乙基硫基异丙基，2-甲基-3-甲基硫基丙基等。
苯氧基低级烷基的实例包括其中烷基结构部分是直链或支链C1-6烷基的苯氧基烷基，如苯氧基甲基，1-苯氧基乙基，2-苯氧基乙基，3-苯氧基丙基，2-苯氧基丙基，4-苯氧基丁基，5-苯氧基戊基，4-苯氧基戊基，6-苯氧基己基，2-甲基-3-苯氧基丙基，1，1-二甲基-2-苯氧基乙基等。
吡啶基氧基低级烷基的实例包括其中烷基结构部分是直链或支链C1-6烷基的吡啶氧基烷基，比如[2-，3-，或4-]吡啶基氧基]甲基，1-[2-，3-，或4-]吡啶基氧基]乙基，2-[2-，3-，或4-]吡啶基氧基]乙基，3-[2-，3-，或4-]吡啶基氧基]丙基，2-[2-，3-，或4-]吡啶基氧基]丙基，4-[2-，3-，或4-]吡啶基氧基]丁基，5-[2-，3-，或4-]吡啶基氧基]戊基，4-[2-，3-，或4-]吡啶基氧基]戊基，6-[2-，3-，或4-]吡啶基氧基]己基，2-甲基-3-[2-，3-，或4-]吡啶基氧基]丙基，1，1-二甲基-2-[2-，3-，或4-]吡啶基氧基]乙基等。
低级炔基的实例包括C2-6直链或支链炔基，如乙炔基，(1-或2-)丙炔基，1-甲基-(1-或2-)丙炔基，1-乙基-(1-或2-)丙炔基，(1-，2-或3-)丁炔基和(1-，2-，3-或4-)戊炔基，(1-，2-，3-，4-或5-)己炔基等。
苯基低级烯基的实例包括其中烯基结构部分是直链或支链C2-6烯基基团的含有1-3个双键的苯基烯基，如苯乙烯基，3-苯基-2-丙烯基(俗名肉桂基)，4-苯基-2-丁烯基，4-苯基-3-丁烯基，5-苯基-4-戊烯基，5-苯基-3-戊烯基，6-苯基-5-己烯基，6-苯基-4-己烯基，6-苯基-3-己烯基，4-苯基-1，3-丁间二烯基，6-苯基-1，3，5-己三烯基等。
环烷基低级烷基的实例包括其中环烷基结构部分是以上定义的C3-8环烷基和烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基的环烷基烷基。
低级烷硫基低级烷基的实例包括其中烷硫基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷硫基和烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基的烷硫基烷基。
在氨基上任选被一个或两个低级烷基取代的氨基取代的低级烷基的实例包括在氨基上任选被一个或两个直链或支链C1-6烷基取代的氨基取代的烷基，其中烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基。
苯氧基低级烷基的实例包括其中烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基的苯氧基烷基。
吡啶基氧基低级烷基的实例包括其中烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基的吡啶基氧基烷基。
1，2，3，4-四氢萘基低级烷基的实例包括其中烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基的1，2，3，4-四氢萘基烷基。
咪唑并[1，2-a]吡啶基低级烷基的实例包括其中烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基的咪唑并[1，2-a]吡啶基烷基。
噻唑基低级烷基的实例包括其中烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基的噻唑基烷基。
四氢吡喃基低级烷基的实例包括其中烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基的四氢吡喃基烷基。
哌啶基低级烷基的实例包括其中烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基的哌啶基烷基。
二苯基低级烷氧基取代的低级烷基的实例包括其中烷氧基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷氧基和烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基的二苯基烷氧基取代的烷基。
低级烷氧基羰基取代的低级烷基的实例包括其中烷氧基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷氧基和烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基的烷氧基羰基取代的烷基。
苯基低级烷氧基羰基取代的低级烷基的实例包括其中烷氧基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷氧基和烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基的苯基烷氧基羰基取代的烷基。
羟基取代的低级烷基的实例包括具有1到3个羟基的、其中烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基的羟基取代的烷基，如羟甲基，1-羟乙基，2-羟乙基，2，3-二羟基丙基，3-羟丙基，2-羟丙基，4-羟基丁基，3，4-二羟基丁基，5-羟基戊基，4-羟基戊基，6-羟基己基，2，2-二甲基-3-羟丙基，1，1-二甲基-2-羟乙基，2，3，4-三羟基丁基等。
低级烷氧基低级烷基的实例包括其中烷氧基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷氧基和烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基的烷氧基烷基，如甲氧基甲基，1-甲氧基乙基，2-甲氧基乙基，2-乙氧基丙基，3-甲氧基丙基，3-乙氧基丙基，3-丙氧基丙基，4-甲氧基丁基，3-甲氧基丁基，5-甲氧基戊基，4-乙氧基戊基，6-甲氧基己基，2，2-二甲基-3-甲氧基丙基，1，1-二甲基-2-甲氧基乙基等。
羧基低级烷基的实例包括其中烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基的羧基烷基。
在氨基甲酰基上任选被一个或两个低级烷基取代的氨基甲酰基取代的低级烷基的实例包括在氨基甲酰基上任选被一个或两个直链或支链C1-6烷基取代的氨基甲酰基取代的烷基，其中烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基。
吗啉基羰基低级烷基的实例包括其中烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基的吗啉基羰基烷基。
苯甲酰基低级烷基的实例包括其中烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基的苯甲酰基烷基。
苯硫基低级烷基的实例包括其中烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基的苯硫基烷基。
萘硫基低级烷基的实例包括其中烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基的萘硫基烷基。
环烷硫基低级烷基的实例包括其中烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基的环烷硫基烷基。
吡啶基硫基低级烷基的实例包括其中烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基的吡啶基硫基烷基。
嘧啶基硫基低级烷基的实例包括其中烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基的嘧啶基硫基烷基。
呋喃硫基低级烷基的实例包括其中烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基的呋喃硫基烷基。
噻吩硫基低级烷基的实例包括其中烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基的噻吩硫基烷基。
1，3，4-噻二唑硫基低级烷基的实例包括其中烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基的1，3，4-噻二唑硫基烷基。
苯并咪唑硫基低级烷基的实例包括其中烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基的苯并咪唑硫基烷基。
苯并噻唑硫基低级烷基的实例包括其中烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基的苯并噻唑硫基烷基。
四唑硫基低级烷基的实例包括其中烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基的四唑硫基烷基。
苯并噁唑硫基低级烷基的实例包括其中烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基的苯并噁唑硫基烷基。
噻唑硫基低级烷基的实例包括其中烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基的噻唑硫基烷基。
咪唑硫基低级烷基的实例包括其中烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基的咪唑硫基烷基。
任选在氨基上被一个或两个低级烷基取代的氨基取代的低级烷硫基低级烷基的实例包括在氨基上任选被一个或两个直链或支链C1-6烷基取代的氨基取代的烷硫基烷基，其中烷硫基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷硫基和烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基。
苯基取代的低级烷硫基低级烷基的实例包括其中烷硫基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷硫基和烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基的苯基取代的烷硫基烷基。
呋喃基取代的低级烷硫基低级烷基的实例包括其中烷硫基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷硫基和烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基的呋喃基取代的烷硫基烷基。
吡啶基取代的低级烷硫基低级烷基的实例包括其中烷硫基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷硫基和烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基的吡啶基取代的烷硫基烷基。
羟基取代的低级烷硫基低级烷基的实例包括其中烷硫基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷硫基和烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基的羟基取代的烷硫基烷基。
苯氧基取代的低级烷硫基低级烷基的实例包括其中烷硫基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷硫基和烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基的苯氧基取代的烷硫基烷基。
低级烷氧基羰基取代的低级烷硫基低级烷基的实例包括其中烷氧基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷氧基，烷硫基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷硫基和烷基结构部分是以上定义的直链或支链C1-6烷基的烷氧基羰基取代的烷硫基烷基。
低级烯基的实例包括直链或支链C2-6烯基，如乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，1-甲代烯丙基，(1-，2-或3-)丁烯基，(1-，2-，3-或4-)戊烯基和(1-，2-，3-，4-或5-)己烯基。
二氢吡啶基的实例包括1，2-二氢吡啶基，3，4-二氢吡啶基等。
5-7员饱和杂环基(该杂环基团含有一个或两个选自氮、氧和硫中的杂原子)取代的磺酰基的实例包括吡咯烷基磺酰基，哌嗪基磺酰基，哌啶基磺酰基，吗啉代磺酰基，硫代吗啉基磺酰基，高哌嗪基磺酰基，高哌啶基磺酰基，咪唑烷基磺酰基，噻唑烷基磺酰基，异噻唑烷基磺酰基，噁唑烷基磺酰基，异噁唑烷基磺酰基，异噻唑烷基磺酰基，吡唑烷基磺酰基等。
低级醇基(alkoxido)的实例包括直链或支链C1-6醇基，如甲醇基(methoxido)，乙醇基(ethoxido)等。
通式(1)表示的吡咯烷化合物可以通过多种方法制备，例如通过按照以下反应路线1的方法。
[反应路线1]
其中R101和R102如以上所定义，R112是氨基保护基。
吡咯烷化合物(1)可以通过让化合物(2)进行消除反应以除去氨基保护基来制备。
可在这里使用的氨基保护基包括低级烷氧基羰基，低级烷酰基，芳氧基羰基，芳基取代的低级烷基等。
低级烷氧基羰基的实例包括直链或支链C1-6烷氧基羰基，如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊氧基羰基，己氧基羰基等。
低级烷酰基的实例包括直链或支链C1-6烷酰基，如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，叔丁基羰基，己酰基等。
芳氧基羰基的实例包括任选被1-3个取代基取代的苯氧基羰基；任选被1-3个取代基取代的萘氧基羰基等。芳基的取代基的实例包括甲基，乙基，丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基，羟甲基，2-羟乙基，1-羟乙基，3-羟丙基，2，3-二羟基丙基，4-羟基丁基，1，1-二甲基-2-羟乙基，5，5，4-三羟基戊基，5-羟基戊基，6-羟基己基，1-羟基异丙基，2-甲基-3-羟丙基，三氟甲基，三氯甲基，氯甲基，溴甲基，氟甲基，碘甲基，二氟甲基，二溴甲基，2-氯乙基，2，2，2-三氟乙基，2，2，2-三氯乙基，3-氯丙基，2，3-二氯丙基，4，4，4-三氯丁基，4-氟丁基，5-氯戊基，3-氯-2-甲基丙基，5-溴己基，5，6-二氯己基，3-羟基-2-氯丙基，或任选被1-3个选自卤素原子和羟基中的基团取代的类似直链或支链C1-6烷基；甲氧基，乙氧基，丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，正己氧基，羟基甲氧基，2-羟基乙氧基，1-羟基乙氧基，3-羟基丙氧基，2，3-二羟基丙氧基，4-羟基丁氧基，1，1-二甲基-2-羟基乙氧基，5，5，4-三羟基戊氧基，5-羟基戊氧基，6-羟基己氧基，1-羟基异丙氧基，2-甲基-3-羟基丙氧基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，氯甲氧基，溴甲氧基，氟甲氧基，碘甲氧基，二氟甲氧基，二溴甲氧基，2-氯乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，2，2，2-三氯乙氧基，3-氯丙氧基，2，3-二氯丙氧基，4，4，4-三氯丁氧基，4-氟丁氧基，5-氯戊氧基，3-氯-2-甲基丙氧基，5-溴己氧基，5，6-二氯己氧基，3-羟基-2-氯丙氧基，或任选被1-3个选自卤素原子和羟基中的基团取代的类似直链或支链C1-6烷氧基；卤素原子，如氟，溴，氯和碘等。当存在两个或多个取代基时，该取代基可以是相同的或不同的。
芳基取代的低级烷基的实例包括苄基，2-苯基乙基，1-苯基乙基，3-苯基丙基，4-苯基丁基，5-苯基戊基，6-苯基己基，1，1-二甲基-2-苯基乙基，2-甲基-3-苯基丙基，α-萘基甲基，β-萘基甲基，2-(α-萘基)乙基，1-(β-萘基)乙基，3-(α-萘基)丙基，4-(β-萘基)丁基，5-(α-萘基)戊基，6-(β-萘基)己基，1，1-二甲基-2-(α-萘基)乙基，2-甲基-3-(β-萘基)丙基，任选被1-3个取代基取代的类似苯基取代的直链或支链C1-6烷基；或任选被1-3个取代基取代的类似萘基取代的直链或支链C1-6烷基。芳基的取代基的实例包括甲基，乙基，丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基，羟甲基，2-羟乙基，1-羟乙基，3-羟丙基，2，3-二羟基丙基，4-羟基丁基，1，1-二甲基-2-羟乙基，5，5，4-三羟基戊基，5-羟基戊基，6-羟基己基，1-羟基异丙基，2-甲基-3-羟丙基，三氟甲基，三氯甲基，氯甲基，溴甲基，氟甲基，碘甲基，二氟甲基，二溴甲基，2-氯乙基，2，2，2-三氟乙基，2，2，2-三氯乙基，3-氯丙基，2，3-二氯丙基，4，4，4-三氯丁基，4-氟丁基，5-氯戊基，3-氯-2-甲基丙基，5-溴己基，5，6-二氯己基，3-羟基-2-氯丙基，或者任选被1-3个选自卤素原子和羟基中的基团取代的类似直链或支链C1-6烷基；甲氧基，乙氧基，丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，正己氧基，羟基甲氧基，2-羟基乙氧基，1-羟基乙氧基，3-羟基丙氧基，2，3-二羟基丙氧基，4-羟基丁氧基，1，1-二甲基-2-羟基乙氧基，5，5，4-三羟基戊氧基，5-羟基戊氧基，6-羟基己氧基，1-羟基异丙氧基，2-甲基-3-羟基丙氧基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，氯甲氧基，溴甲氧基，氟甲氧基，碘甲氧基，二氟甲氧基，二溴甲氧基，2-氯乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，2，2，2-三氯乙氧基，3-氯丙氧基，2，3-二氯丙氧基，4，4，4-三氯丁氧基，4-氟丁氧基，5-氯戊氧基，3-氯-2-甲基丙氧基，5-溴己氧基，5，6-二氯己氧基，3-羟基-2-氯丙氧基，或者任选被1-3个选自卤素原子和羟基中的基团取代的直链或支链C1-6烷氧基；卤素原子如氟，溴，氯和碘等。当存在两个或多个取代基时，该取代基可以是相同的或不同的。
由化合物(2)制备化合物(1)的反应在适合的溶剂中或没有溶剂的情况下在酸或碱性化合物的存在下进行。该反应在下文称之为“反应A”。
有用的溶剂的实例包括水；低级醇，如甲醇，乙醇，异丙醇和叔丁醇；酮，如丙酮和甲基乙基酮；醚，如二乙醚，二噁烷，四氢呋喃，单甘醇二甲醚和二甘醇二甲醚；脂族酸，如乙酸和甲酸；酯，如乙酸甲酯和乙酸乙酯； 卤代烃，如氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷和四氯化碳；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；二甲亚砜；六甲基磷酸三酰胺；以及这些溶剂的混合物。
有用的酸的实例包括无机酸比如盐酸，硫酸和氢溴酸；和有机酸比如甲酸，乙酸，三氟乙酸和对甲苯磺酸。
有用的碱性化合物的实例包括碳酸盐比如碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠和碳酸氢钾；和金属氢氧化物比如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙和氢氧化锂。
酸或碱性化合物通常以至少约1摩尔，优选约1到约10摩尔/每摩尔的化合物(2)的量使用。然而，酸还可以相对于化合物(2)的很大过量使用。
该反应有利地通常在大约0到约200℃，优选在大约0到约150℃的温度下进行，通常在约10分钟到约30小时内结束。
当化合物(2)的R112是芳基取代的低级烷基时，还可以通过这种化合物(2)的还原来制备化合物(1)。
还原反应例如可以通过在适合的溶剂中在催化剂的存在下的催化氢化来进行。
有用的溶剂的实例包括水；乙酸；醇，比如甲醇，乙醇和异丙醇；烃，比如正己烷和环己烷；醚，比如二噁烷，四氢呋喃，二乙醚和乙二醇二甲醚；酯，比如乙酸乙酯和乙酸甲酯；非质子性极性溶剂，比如二甲基甲酰胺；和这些溶剂的混合物。
有用的催化剂的实例包括钯，钯黑，钯碳，铂，氧化铂，亚铬酸铜，拉内镍和它们的混合物。催化剂优选以约0.02到约1倍的化合物(2)重量的量使用。
还原反应的反应温度通常约-20到约100℃，优选约0到约80℃，氢气压力通常是1到10个大气压。反应通常在约0.5到约20小时内结束。
当化合物(2)的R112是芳基取代的低级烷基时，化合物(2)可以通过步骤(i)在适合的溶剂中用脱烷基化剂处理化合物(2)；和(ii)在适合的溶剂中加热所得化合物来起反应，形成化合物(1)。
用于步骤(i)的反应的溶剂可以与用于反应(A)的任何溶剂相同。
有用的脱烷基化剂的实例包括甲酸酯比如氯甲酸1-氯乙基酯，氯甲酸乙酯和氯甲酸叔丁基酯。脱烷基化剂通常以至少约1摩尔，优选约1摩尔到约10摩尔/每摩尔的化合物(2)的量使用。
该反应有利地通常在约0到约150℃，优选在室温到约100℃的温度下进行，通常在约1到约25小时内完成。
用于步骤(ii)的溶剂的实例包括醇比如甲醇，乙醇和异丙醇。通常在约0到约150℃，优选室温到约100℃下加热约1到约10小时。
用作起始原料的通式(2)的化合物可以容易地制备，例如通过反应路线2所示的方法 [反应路线2]
其中R101、R102和R112如以上所定义。
化合物(3)与化合物(4)的反应例如在没有溶剂的情况下或在适合的溶剂中在还原剂的存在下进行。
对于该反应，化合物(4)通常以至少约1摩尔/每摩尔的化合物(3)，优选以相对于化合物(3)的很大过量使用。
有用的溶剂的实例包括水；低级醇比如甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇，叔丁醇和乙二醇；乙腈；脂族酸比如甲酸和乙酸；醚比如二乙醚，四氢呋喃，二噁烷，单甘醇二甲醚和二甘醇二甲醚；芳族烃比如苯，甲苯和二甲苯；卤代烃比如二氯甲烷，二氯乙烷和四氯化碳；和这些溶剂的混合物。
还原剂的实例包括脂族酸比如甲酸；脂族酸碱金属盐比如甲酸钠；氢化物还原剂比如硼氢化钠，氰基硼氢钠，三乙酰氧基硼氢化钠，氢化锂铝或这些氢化物还原剂的混合物；催化氢化还原剂比如钯黑，钯碳，氧化铂，铂黑和拉内镍。
当脂族酸或脂族酸碱金属盐用作还原剂时，适合的温度通常是室温到约200℃，优选约50到约150℃。反应通常在约10分钟到约10小时内完成。脂族酸或脂族酸碱金属盐优选以相对于化合物(3)的很大过量使用。
当氢化物还原剂用作还原剂时，适合的反应温度通常是约-80到约100℃，优选约-80到约70℃。反应通常在约30分钟到约60小时内结束。氢化物还原剂通常以约1到约20摩尔/每摩尔的化合物(3)，优选约1到约6摩尔/每摩尔的化合物(3)的量使用。尤其当氢化锂铝用作氢化物还原剂时，优选使用醚类，比如二乙醚，四氢呋喃，二噁烷，单甘醇二甲醚和二甘醇二甲醚以及芳族烃，比如苯，甲苯和二甲苯，或这些溶剂的混合物作为溶剂。在反应体系中可以添加胺，如三甲胺，三乙胺和N-乙基二异丙基胺，或添加分子筛，如3A类分子筛(MS-3A)和4A类分子筛(MS-4A)。
当使用催化氢化还原剂作为还原剂时，反应通常在大约-3 0到约100℃，优选约0到约60℃下，在约大气压到约20个大气压，并且优选约大气压到约10个大气压的氢气氛围中，或在氢给体如甲酸、甲酸铵、环己烯和水合肼的存在下进行。反应通常在约1到约12小时内结束。催化氢化还原剂通常以化合物(3)的约0.1到约40wt％，优选约1到约20wt％的量使用。
[反应路线3]
其中R101、R102和R112如以上所定义；R113表示低级烷基磺酰氧基，在苯环上任选被一个或多个低级烷基取代的苯基磺酰氧基，或卤素原子。
低级烷基磺酰基氧基由C1-6烷基和磺酰氧基组成，实例包括甲烷磺酰氧基，乙烷磺酰氧基，丙烷磺酰氧基，丁烷磺酰氧基，戊烷磺酰氧基和己烷磺酰氧基。
在苯环上任选被一个或多个低级烷基取代的苯基磺酰氧基是可以被1-3个直链或支链C1-6烷基取代的苯磺酰氧基，如苯磺酰氧基，邻甲苯磺酰氧基，间甲苯磺酰基氧基，对甲苯磺酰基氧基，2-乙基苯磺酰氧基，3-乙基苯磺酰氧基，4-乙基苯磺酰氧基，2-丙基苯磺酰氧基，3-丙基苯磺酰氧基，4-丙基苯磺酰氧基，2，3-二甲基苯磺酰氧基，2，4-二甲基苯磺酰氧基和2，4，6-三甲基苯磺酰氧基。
卤素原子的实例包括氟，氯，溴和碘。
化合物(4)与化合物(5)的反应在适合的溶剂中在碱性化合物的存在下进行。
有用的惰性溶剂的实例包括水；芳族烃比如苯，甲苯和二甲苯；醚比如二乙醚，四氢呋喃，二噁烷，2-甲氧基乙醇，单甘醇二甲醚和二甘醇二甲醚；卤代烃比如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿和四氯化碳；低级醇比如甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇，叔丁醇和乙二醇；脂族酸比如乙酸；酯比如乙酸乙酯和乙酸甲酯；酮比如丙酮和甲基乙基酮；乙腈，吡啶，N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺和六甲基磷酰胺；和这些溶剂的混合物。
碱性化合物的实例包括碳酸盐比如碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾和碳酸铯；碱金属氢氧化物比如氢氧化钠，氢氧化钾和氢氧化钙；磷酸盐比如磷酸钾和磷酸钠；碱金属氢化物比如氢化钠和氢化钾；碱金属比如钾和钠；氨基钠；金属醇化物比如甲醇钠，乙醇钠和正丁醇钠，叔丁醇钠和叔丁醇钾；有机碱比如吡啶，咪唑，N-乙基二异丙基胺，二甲基氨基吡啶，三乙胺，三甲胺，二甲苯胺，N-甲基吗啉，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5(DBN)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-7(DBU)和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)；和这些碱性化合物的混合物。
化合物(5)通常以至少约0.1摩尔/每摩尔的化合物(4)，优选约0.1到约10摩尔/每摩尔的化合物(4)的量使用。
碱性化合物通常以至少约1摩尔/每摩尔的化合物(4)，优选约1摩尔到约10摩尔/每摩尔的化合物(4)的量使用。
对于该反应，化合物(4)可以很大过量使用，而不添加碱性化合物。
可以将碱金属卤化物，比如碘化钠和碘化钾加入到反应系统中。
反应通常在大约0到约200℃，优选在大约0到约150℃的温度下进行，通常在约5分钟到约80小时内完成。
反应路线4
其中R101、R102和R112如以上所定义，X表示卤素原子。化合物(6)和(7)之间的反应以及化合物(8)和(9)之间的反应在与反应路线3所示的化合物(5)和(4)之间的反应相同的条件下进行。
当化合物(6)的R101或R102表示(1)-(14)、(17)-(32)和(40)-(50)所示的任何基团时，化合物(6)和化合物(7)之间的反应在适合的溶剂中在碱性化合物和催化剂的存在下进行。类似地，当化合物(8)的R101或R102表示(1)-(14)，(17)-(32)和(40)-(50)所示的任何基团时，化合物(8)和化合物(9)之间的反应在适合的溶剂中在碱性化合物和催化剂的存在下进行。
用于该反应的溶剂和碱性化合物各自可以与用于反应路线3所示的化合物(5)和(4)之间的反应的那些相同。
催化剂的实例包括钯化合物比如乙酸钯，双(三丁基锡)/双(二苄叉基丙酮)钯，碘化亚铜/2，2′-联吡啶，双(二苄叉基丙酮)钯，三(二苄叉基丙酮)二钯，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)和四(三苯膦)钯；联萘化合物例如R-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(R-BINAP)，S-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(S-BINAP)以及RAC-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(RAC-BINAP)；氧杂蒽化合物例如4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽；硼酸盐例如四氟硼酸三-叔丁基膦；2，2-双(二苯基咪唑烷叉基(imidazolidinylidene))；和它们的混合物。
碱性化合物通常以至少约0.5摩尔/每摩尔的化合物(6)或(8)，优选约0.5到约40摩尔/每摩尔的化合物(6)或(8)的量使用。
催化剂可以化合物(6)或(8)的通常催化量使用。
化合物(7)和(9)通常分别地以至少约0.5摩尔/每摩尔的化合物(6)和(8)，优选约0.5到约3摩尔/每摩尔的化合物(6)和(8)的量使用。
这些反应有利地通常在室温到约200℃，优选在室温到约150℃的温度下进行，通常在约0.5到约20小时内完成。
当化合物(6)的R101或R102表示(1)-(14)、(17)-(32)和(40)-(50)所示的任何基团时，化合物(6)和化合物(7)之间的反应在适合的溶剂中在碱性化合物、碘化亚铜和乙二醇的存在下进行。类似地，当化合物(8)的R101或R102表示(1)-(14)，(17)-(32)和(40)-(50)所示的任何基团时，化合物(8)和化合物(9)之间的反应在适合的溶剂中在碱性化合物、碘化亚铜和乙二醇的存在下进行。
用于该反应的溶剂和碱性化合物各自可以与用于反应路线3所示的化合物(5)和(4)之间的反应的那些相同。
碘化亚铜和乙二醇通常各自可以约0.01到3摩尔，优选约0.05到约1摩尔/每摩尔的化合物(6)或(7)的量使用。
化合物(7)和(9)通常分别地以至少约1摩尔/每摩尔的化合物(6)和(8)，优选约1到约2摩尔/每摩尔的化合物(6)和(8)的量使用。
这些反应有利地通常在室温到约200℃，优选在室温到约150℃的温度下进行，通常在约0.5到约50小时内完成。
当化合物(6)的R101或R102表示(1)-(14)、(17)-(32)和(40)-(50)所示的任何基团时，化合物(6)和化合物(7)之间的反应在适合的溶剂中在硅烷化合物如双(三甲基甲硅烷基)氨基钠的存在下进行。类似地，当化合物(8)的R101或R102表示(1)-(14)，(17)-(32)和(40)-(50)所示的任何基团时，化合物(8)和化合物(9)之间的反应在适合的溶剂中在硅烷化合物例如双(三甲基甲硅烷基)氨基钠的存在下进行。
用于该反应的溶剂可以与用于反应路线3所示的化合物(5)和(4)之间的反应的溶剂相同。
硅烷化合物通常以约0.1到约3摩尔，优选约0.1到约2摩尔/每摩尔的化合物(6)或(7)的量使用。
化合物(7)和(9)通常分别地以至少约1摩尔/每摩尔的化合物(6)和(8)，优选约1到约2摩尔/每摩尔的化合物(6)和(8)的量使用。
这些反应有利地通常在大约0到约200℃，优选在大约0到约150℃的温度下进行，通常在约0.5到约20小时内结束。
取决于所使用的化合物(7)的类型，化合物(6)和化合物(7)的反应产生了以下所示的化合物(10)，而不是化合物(8)
其中R101和R112如以上所定义。
[反应路线5]
其中R101和X如以上所定义，R108表示如通式(1)中所定义的(1-1)-(1-37)所示的任何基团，R110和R111与它们所键接的氮原子连在一起，形成含有一个氮原子的5-7员饱和杂环基，所述杂环基可以具有1个选自氮、氧和硫中的杂原子，该杂环基任选被1-3个选自下列之中的取代基取代氧代基；低级烷基；低级烷酰基；苯基低级烷基；在苯环上任选被1-3个选自卤素原子和低级烷氧基中的基团取代的苯基；和吡啶基， b′表示0-3的整数。
可含有一个或两个选自氮、氧和硫中的杂原子的5-7员的含1个氮原子的饱和杂环基的实例包括吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，吗啉代，硫代吗啉基，高哌嗪基，高哌啶基，咪唑烷基，噻唑烷基，异噻唑烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，异噻唑烷基和吡唑烷基。
上述被1-3个选自氧代；低级烷基；低级烷酰基；苯基低级烷基；在苯环上任选被1-3个选自卤素原子和低级烷氧基中的基团取代的苯基；和吡啶基中的基团取代的杂环基的实例包括 被1-3个选自氧代基团；直链或支链C1-6烷基；直链或支链C1-6烷酰基；其中烷基结构部分是直链或支链C1-6烷基的苯基烷基；在苯环上任选被1-3个选自卤素原子和直链或支链C1-6烷氧基中的基团取代的苯基；和吡啶基基团中的基团取代的上述杂环基； 例如2-氧代-(1-，3-，4-，或5-)吡咯烷基，2-氧代-(1-，3-，4-，5-，或6-)哌嗪基，4-甲基-(1-，2-，或3-)哌嗪基，4-乙酰基-(1-，2-，或3-)哌嗪基，4-乙基-(1-，2-，或3-)哌嗪基，2-甲基-(1-，2-，3-，4-，或5-)吡咯烷基，2-甲基-(1-，2-，3-，4-，5-，或6-)哌啶基，2，4-二甲基-(1-，2-，3-，5-，或6-)哌啶基，3-甲基-(1-，2-，3-，4-，或5-)吡咯烷基，2，3，4-三甲基-(1-，2-，3-，5-，或6-)哌嗪基，4-乙酰基-3-甲基-(1-，2-，3-，5-，或6-)哌嗪基，3-甲基-(2-，3-，4-，5-，或6-)吗啉代，2-乙酰基-(2-，3-，4-，5-，或6-)吗啉代，4-(2-苯基乙基)-(1-，2-，或3-)哌嗪基，4-(3，4-二氯苯基)-(1-，2-，3-，或4-)哌嗪基，4-(4-甲氧基苯基)-(1-，2-，或3-)哌嗪基，4-(2-氯苯基)-(1-，2-，或3-)哌嗪基，4-[(2-，3-，或4-)吡啶基]-(1-，2-，或3-)哌嗪基，4-苯基-(1-，2-，或3-)哌嗪基，4-苄基-(1-，2-，或3-)哌啶基，4-(3，4-二氯苯基)-(1-，2-，或3-)吗啉代，2-(4-甲氧基苯基)-(1-，2-，3-，4-，或5-)吡咯烷基，4-(2-氯苯基)-(1-，2-，或3-)哌啶基，4-[(2-，3-，或4-)吡啶基]-(1-，2-，或3-)哌啶基，4-苯基-(1-，2-，或3-)哌啶基，4-苯基-3-甲基-(1-，2-，3-，5-，或6-)哌嗪基，4-[(2-，3-，或4-)吡啶基]-2-乙酰基-(1-，2-，3-，5-，或6-)哌嗪基等。
化合物(11)和化合物(12)之间反应在与反应路线4所示的化合物(6)和(7)之间的反应相同的条件下进行。
[反应路线6]
其中R101、R108、b′和X如以上所定义。
化合物(14)通过让化合物(11)与金属氰化物在适合的溶剂中在催化剂的存在下反应来制备。
金属氰化物的实例包括氰化钠，氰化钾，氰化锌，氰化铜等。
用于反应的溶剂和催化剂可以各自与用于反应路线4所示的化合物(6)和(7)之间的反应的那些相同。催化剂可以化合物(11)的通常催化量使用。
金属氰化物通常以至少约1摩尔/每摩尔的化合物(11)，优选约1到约3摩尔/每摩尔的化合物(11)的量使用。
反应有利地通常在室温到约200℃，优选在室温到约150℃的温度下进行，通常在约0.5到约20小时内完成。
[反应路线7]
其中R101、R108、b′和X如以上所定义，R114表示通式(1)中(1-3)、(1-12)、(1-14)、(1-19)、(1-23)、(1-30)和(1-31)所示的任何基团。
化合物(11)和化合物(15)之间反应在与反应路线4所示的化合物(6)和(7)之间的反应相同的条件下进行。
[反应路线8]
其中R101和R112如以上所定义；R115表示苯基，苯基低级烷基，环烷基，环烷基低级烷基，低级烷硫基低级烷基，在氨基上任选被一个或两个低级烷基取代的氨基取代的低级烷基，苯氧基低级烷基，或吡啶基低级烷基；R116表示氢原子或低级烷基。R115和R116另外可以连在一起形成环烷基，前提是在化合物(18)的侧链-(R101)CH(R116)(R115)中的CH(R116)(R115)部分的碳原子的总数不超过6。
化合物(8)和化合物(17)之间的反应在与反应路线2所示的化合物(3)和(4)之间的反应相同的条件下进行，只是化合物(17)的用量通常为至少1摩尔/每摩尔的化合物(8)，优选1到5摩尔/每摩尔的化合物(8)。
[反应路线9]
其中R101和R112如以上所定义；a′表示0-4的整数；R103表示通式(1)中所定义的(1-1)-(1-37)所示的任何基团，R117表示低级烷氧基羰基；R118表示羧基。
化合物(20)通过化合物(19)的水解来制备。
化合物(19)在酸或碱性化合物的存在下在适合的溶剂中或在没有溶剂的情况下水解。
有用的溶剂的实例包括水；低级醇，如甲醇，乙醇，异丙醇和叔丁醇；酮，如丙酮和甲基乙基酮；醚，如二乙醚，二噁烷，四氢呋喃，单甘醇二甲醚和二甘醇二甲醚；脂族酸，如乙酸和甲酸；酯，如乙酸甲酯和乙酸乙酯；卤代烃，如氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷和四氯化碳；二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺和六甲基磷酰三胺；以及这些溶剂的混合物。
有用的酸的实例包括无机酸比如盐酸，硫酸和氢溴酸；以及有机酸比如甲酸，乙酸，三氟乙酸和磺酸类如对甲苯磺酸。这些酸可以单独或结合使用。
碱性化合物的实例包括碳酸盐比如碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠和碳酸氢钾；碱金属氢氧化物比如氢氧化钠，氢氧化钾和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物比如氢氧化钙；和其它类似碱性化合物。这些碱性化合物可以单独或结合使用。
水解反应有利地通常在大约0到约200℃，优选在大约0到约150℃的温度下进行，通常在约10分钟到约30小时内结束。
化合物(19)通过让化合物(20)与通式(21)所示的化合物反应来制备 R119OH(21) 其中R119表示低级烷基。
通常选择用于酯化反应的条件适用于化合物(20)和(21)之间的反应。例如，化合物(20)和(21)之间的反应可以在无机酸如盐酸和硫酸；或卤化剂如亚硫酰氯，三氯氧化磷，五氯化磷和三氯化磷的存在下进行。化合物(21)以相对于化合物(20)的很大过量使用。该反应有利地通常在大约0到约150℃，优选在大约0到约100℃的温度下进行，通常在约1到约10小时内完成。
[反应路线10]
其中R101、R103、a′和R112如以上所定义，R120表示低级烷硫基；R121表示低级烷基磺酰基。
由化合物(22)制备化合物(23)的反应在适合的溶剂中在氧化剂的存在下进行。
有用的溶剂的实例包括水；脂族酸比如甲酸，乙酸和三氟乙酸；醇如甲醇和乙醇；卤代烃比如氯仿和二氯甲烷；和这些溶剂的混合物。
有用的氧化剂的实例包括过酸比如过甲酸，过乙酸，过三氟乙酸，过苯甲酸，间-氯过苯甲酸和邻-羧基过苯甲酸；过氧化氢；偏高碘酸钠；重铬酸盐比如重铬酸，重铬酸钠和重铬酸钾；高锰酸盐比如高锰酸，高锰酸钠和高锰酸钾；铅盐比如四乙酸铅。
氧化剂通常以至少约2摩尔/每摩尔的化合物(22)，优选约2到4摩尔/每摩尔的化合物(22)的量使用。
该反应通常在约-10到约150℃，优选在约-10到约100℃的温度下进行，通常在约1到约10小时内完成。
[反应路线11]
其中R101和R112如以上所定义，R122表示含有一个或多个卤素原子的低级烷基；R123表示在氨基上任选被一个或两个低级烷基取代的氨基取代的低级烷基；R123a表示在氨基上任选被一个或两个低级烷基取代的氨基。
化合物(24)和化合物(25)之间反应在与反应路线3所示的化合物(5)和(4)之间的反应相同的条件下进行。
用作起始原料的化合物(7)和化合物(9)可以容易地制备，例如通过以下反应路线所示的方法 [反应路线12]
其中X如以上所定义，R124表示含有一个或多个卤素原子的低级烷基。
化合物(27)和化合物(28)之间反应在与反应路线3所示的化合物(5)和(4)之间的反应相同的条件下进行。
作为起始原料的化合物(8)例如可以通过以下反应路线13所示的方法来制备 [反应路线13]
其中R103、a′、X和R112如以上所定义。
由化合物(30)制备化合物(31)的反应例如在还原剂的存在下在没有溶剂的情况下或在适合的溶剂中进行。
有用的溶剂的实例包括水；低级醇比如甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇，叔丁醇和乙二醇；乙腈；脂族酸比如甲酸和乙酸；醚比如二乙醚，四氢呋喃，二噁烷，单甘醇二甲醚和二甘醇二甲醚；芳族烃比如苯，甲苯和二甲苯；卤代烃比如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿和四氯化碳；和这些溶剂的混合物。
还原剂的实例包括催化氢化还原剂比如钯黑，钯碳，氧化铂，铂黑和拉内镍等等。
催化氢化还原剂通常以化合物(30)的约0.1到40wt％，优选约0.1到约20wt％的量使用。
反应有利地通过将碱性化合物如氢氧化钠添加到反应系统中来进行。
反应通常在大约-30到约100℃，优选在大约0到约60℃的温度，在大气压到约20个大气压，优选大气压到约10个大气压的的氢气氛围中进行。反应通常在约1到约12小时内结束。
用作起始原料的化合物(3)，(5)和(6)可以容易地通过例如以下所示的反应路线来制备 [反应路线14]
其中R112和X如以上所定义，R125表示氧代基，R113表示的基团，或氨基，R113如以上所定义。
化合物(32)和化合物(33)之间的反应在与以上反应路线3所示的化合物(5)和(4)之间的反应相同的条件下进行。
用作起始原料的化合物(4)例如可以通过以下反应路线所示的方法来制备 [反应路线15]
其中R101、R102和X如以上所定义。
化合物(35)与化合物(9)的反应在与反应路线4所示的化合物(6)与化合物(7)的反应相同的条件下进行。
R112是氢原子的化合物(2)，(8)，(13)，(14)，(16)，(18)，(19)，(20)，(23)和(26)可以通过用氢置换在反应路线2-11所示的各反应中用作起始原料的化合物(3)，(5)，(6)，(8)，(11)，(19)，(20)，(22)和(24)中的R112，使用这样获得的化合物作为起始原料，并且在与反应路线2-11所示的反应相同的条件下让起始原料反应来制备。
如果在反应路线3-11所示的反应中使用旋光物作为起始原料(化合物(5)，(6)，(8)，(11)，(19)，(20)，(22)和(24))，旋光活性化合物(2)，(8)，(13)，(14)，(16)，(18)，(19)，(20)，(23)和(26)可以通过让该化合物在与反应路线3-11所示的反应相同的条件下反应来制备。
还可以使用没有进行分离的反应路线2-11的反应中产生的化合物(2)，(8)，(13)，(14)，(16)，(18)，(19)，(20)，(23)或(26)作为反应路线1的反应中的起始原料来制备本发明的化合物(1)。
可以从反应混合物中分离和提纯根据以上反应路线获得的每一目标化合物，例如，在冷却反应混合物后，进行诸如过滤、浓缩、提取之类的分离程序，分离出粗反应产物，然后用诸如柱色谱法、重结晶之类的标准提纯工序提纯粗反应产物。
根据本发明的通式(1)化合物包括它们的立体异构体和旋光异构体。
在起始化合物和本发明的目的吡咯烷化合物中，具有一个或多个碱性基团的那些化合物适于和普通的可药用酸形成盐。这种酸的实例包括盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸和其它无机酸；甲磺酸，对甲苯磺酸，乙酸，柠檬酸，酒石酸，马来酸，富马酸，苹果酸，乳酸和其它有机酸等等。
在起始化合物和本发明的目的吡咯烷化合物中，具有一个或多个酸性基团的那些化合物适于和普通的可药用碱性化合物形成盐。这种碱性化合物的实例包括氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾等等。
另外，其中溶剂化物(例如水合物，乙醇化物等)加入到每一反应式所示的起始化合物和目的化合物中的这种形式的化合物被归入每一通式中。
以下说明含有本发明的化合物作为活性成分的药物制剂。
这种药物制剂通过采用常用的稀释剂和/或赋形剂例如填料、增量剂(extender)、粘结剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等将本发明的化合物配制成标准药物制剂而获得。
这种药物制剂的形式可以根据治疗目的从各种形式中选择。典型实例包括片剂，药丸，粉末，溶液，悬浮液，乳液，颗粒，胶囊剂，栓剂，注射剂(溶液，悬浮液等)，等等。
为了形成片剂，可以使用各种已知的载体，例如包括乳糖，白糖，氯化钠，葡萄糖，尿素，淀粉，碳酸钙，高岭土，结晶纤维素和其它赋形剂；水，乙醇，丙醇，净糖浆，葡萄糖溶液，淀粉溶液，明胶溶液，羧甲基纤维素，虫胶，甲基纤维素，磷酸钾，聚乙烯吡咯烷酮和其它粘结剂；干燥淀粉，海藻酸钠，琼脂粉，昆布多糖粉，碳酸氢钠，碳酸钙，聚氧乙烯脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，十二烷基硫酸钠，硬脂酸甘油一酯，淀粉，乳糖和其它崩解剂；白糖，硬脂精，可可脂，氢化油和其它崩解抑制剂；季铵碱，十二烷基硫酸钠和其它吸收促进剂；甘油，淀粉和其它润湿剂；淀粉，乳糖，高岭土，膨润土，胶态硅酸和其它吸附剂；净化滑石粉，硬脂酸酯，硼酸粉，聚乙二醇和其它润滑剂；等等。
这种片剂根据需要可以用典型的膜料包衣，以制备例如糖衣片，明胶包衣片剂，肠溶衣片剂，薄膜包衣片剂，双层或多层片剂等。
为了形成药丸，可以使用各种已知的载体，例如包括葡萄糖，乳糖，淀粉，可可脂，氢化植物油，高岭土，滑石和其它赋形剂；阿拉伯树胶粉，黄芪胶粉，明胶，乙醇和其它粘结剂；昆布多糖，琼脂和其它崩解剂；等等。
为了形成栓剂，可以使用各种已知的载体，例如包括聚乙二醇，可可脂，高级醇，高级醇的酯，明胶，半合成甘油酯等。
为了形成注射剂，将溶液、乳液或悬浮液灭菌，优选制成与血液等渗。可以使用各种已知的广泛使用的稀释剂来制备溶液、乳液或悬浮液。这种稀释剂的实例包括水，乙醇，丙二醇，乙氧基化异硬脂基醇，多氧化(polyoxylated)异硬脂基醇，聚氧化乙烯脱水山梨糖醇的脂肪酸酯等。在这种情况下，该药物制剂可以含有足以制备等渗溶液的量的氯化钠，葡萄糖或甘油，并且可以含有典型的增溶剂，缓冲剂，止痛剂等，如果必要，进一步含有着色剂，防腐剂，香味剂，甜味剂等，和/或其它药物。
本发明的化合物在药物制剂中的比例没有限制，可以从宽范围中适当选择。通常优选该药物制剂含有1-70wt％的本发明的化合物。
本发明药物制剂的给药途径没有有限制，该制剂通过适于制剂形式、病人年龄和性别、疾病状况和其它条件的途径给药。例如，片剂，药丸，溶液，悬浮液，乳液，颗粒和胶囊可以口服给药。根据需要，注射剂可以单独静脉内给药，或与常用注射输液如葡萄糖溶液、氨基酸溶液等混合后静脉内给药，或单独肌内注射、皮内注射、皮下注射或腹膜内注射。栓剂直肠内给药。
药物制剂的剂量适宜地根据使用方法、病人年龄和性别、疾病的严重程度和其它条件来选择，通常是约0.001到约100mg/kg体重/天，优选0.001到50mg/kg体重/天，按一次或分剂量给药。
因为剂量根据各种条件而改变，小于以上范围的剂量可能是足够的，或者可以需要大于以上范围的剂量。
[本发明的效果] 本发明的吡咯烷化合物具有抑制一种、两种或三种单胺(即5-羟色胺，去甲肾上腺素，多巴胺)的再摄取的效果。
在活体外或体外实验中，与已知的具有单胺摄取抑制活性的化合物相比，本发明的吡咯烷化合物显示出明显更强的对这三种单胺之一的摄取抑制活性。在微量渗析研究中，与已知的具有单胺摄取抑制活性的化合物相比，本发明的吡咯烷化合物也显示出明显更强的提高大鼠脑内的这三种单胺之一的水平的效果。
本发明的吡咯烷化合物比已知的抗抑郁药具有更广的医疗范围。
即使在短期给药之后，本发明的吡咯烷化合物也显示出足够的治疗效果。
本发明的吡咯烷化合物具有优异的生物利用率，很小的肝内代谢酶抑制活性，很小的副作用，并且非常安全。
本发明的吡咯烷化合物在用于筛选抗抑郁药的小鼠强迫游泳试验/悬尾试验中显示出很强的活性。本发明的吡咯烷化合物在用于筛选抗抑郁药的大鼠强迫游泳试验中也显示出很强的活性。本发明的吡咯烷化合物在用于筛选抗抑郁药的利血平诱导低体温模型中也显示出很强的活性。
本发明的吡咯烷化合物在小鼠大理石掩盖行为试验和属于焦虑或应激相关疾病模型的条件恐惧应激模型中也显示出强劲的活性。
本发明的吡咯烷化合物具有抑制一种、两种或三种单胺(也就是5-羟色胺，去甲肾上腺素，多巴胺)再摄取的效果，因此可有效治疗由5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺的神经传递减少所引起的各种疾病。
这种疾病的实例包括高血压，抑郁症(例如，主要抑郁症症，1型双向性障碍，2型双向性障碍，混合型急性发作，精神抑郁症，快速循环，非典型抑郁症，季节性情感障碍，产后抑郁症，未成年人抑郁症，复发性短暂抑郁症，难治性抑郁/慢性抑郁症，双重抑郁，酒精诱发的情绪障碍，混合型焦虑与抑郁症；由各种身体疾病比如库兴氏病，甲状腺功能减退，甲状旁腺机能亢进综合症，阿狄森氏病，停经和泌乳综合症，帕金森氏病，阿尔茨海默氏病，脑内出血，糖尿病，慢性疲劳综合症和癌症诱发的抑郁症；中年抑郁症，高龄抑郁症，儿童和青春期抑郁症，药物如干扰素诱发的抑郁症，调节障碍诱发的抑郁症，调节障碍诱发的焦虑，由各种身体疾病(例如，神经病(头颅外伤，脑感染，内耳损伤)，心血管失调(心跳停止，异常心节律)，内分泌病症(肾上腺功能亢进(hyperfunctio)，恶性突眼(exophthalmica))，呼吸问题(哮喘，慢性阻塞性肺病))诱发的焦虑，全身化焦虑症，恐惧(例如，陌生环境恐怖症，社会恐怖病和简单恐怖病)，外伤后应激综合症，急性应激综合症，逃避型人格障碍，身体畸形病，早熟型射精，饮食障碍(例如，神经性厌食症和食欲过盛nervosa)，肥胖，化学品依赖性(例如，酒精，古柯碱，海洛因，苯巴比妥，烟碱和苯二氮卓类)，群集性头痛，偏头痛，疼痛病症，阿尔茨海默氏病，强迫-强制症，恐慌症，记忆障碍(例如，痴呆，amnestic病症和衰老相关性认知衰退(ARCD))，帕金森氏病(例如，由帕金森氏病引起的痴呆，神经安定药诱发的帕金森氏综合征，迟发性运动障碍)，内分泌疾病(例如，高催乳素血症)，血管痉挛(尤其，大脑血液循环系统)，小脑性共济失调，胃肠道疾病(包括运动和分泌方面的变化)，精神分裂症的阴性综合症，经前期综合征，fibromyalgia综合症，压力性尿失禁，多发性抽动症，拔毛发癖，盗癖，男性阳萎，注意力缺乏活动亢进症(抗利尿激素)，慢性发作性偏头痛，慢性疲劳，猝倒，睡眠无呼吸综合征和头痛(与血管病有关)。
具体实施例方式 以下说明制备实施例、参比实施例、实施例和药物学试验。
制备实施例1 将本发明的化合物(100g)、40g Avicel(商品名，Asahi kaseiCorporation生产)、30g玉米淀粉和2g硬脂酸镁混合，研磨，然后使用用于糖衣片剂的10.0mm直径的冲头压片。这样获得的片剂用薄膜包衣剂包衣，形成含有上述成分的薄膜包衣片剂，所用薄膜包衣剂包括10g的TC-5(商品名，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.，羟丙基甲基纤维素)，3g的聚乙二醇(polyethylene glucol)6000，40g的蓖麻油以及适量的乙醇。
参比实施例1 3-[(3，4-二氯苯基)-(4-氟苯基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的合成 将氢化钠(0.19g，60％，在油中)加入到10mL的二甲亚砜(DMSO)中，并在60℃下搅拌一小时。随后，将1.0g的(3，4-二氯苯基)-(4-氟苯基)胺加入到该混合物中，并在60℃下搅拌一小时。将含有2.0g的3-(甲苯-4-磺酰氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的二甲亚砜溶液逐渐地加入到该混合物中并在60℃下搅拌15小时。将乙酸乙酯加入到反应溶液中。然后用水清洗该溶液，用硫酸镁干燥。用减压馏出溶剂，残留物通过硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)来提纯。用减压馏出洗脱剂溶剂，从而获得0.29g的棕色油状的3-[(3，4-二氯苯基)-(4-氟苯基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm 1.43(9H，s)，1.74-1.92(1H，m)，2.04-2.22(1H，m)，3.10-3.35(3H，m)，3.61-3.85(1H，m)，4.31-4.48(1H，m)，6.42(1H，dd＝2.9Hz，J＝8.9Hz)，6.67(1H，d，J＝2.8Hz)，6.90-7.22(5H，m). 参比实施例2 3(S)-[(3，4-二氯苯基)苯基氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的合成 将氢化钠(0.36g，60％，在油中)加入到20mL的二甲亚砜(DMSO)中，并在60℃下搅拌一小时。随后，将2.0g的3，4-二氯苯基-苯胺加入到该混合物中，并在60℃下搅拌一小时。将含有1.5g的3(R)-甲烷磺酰氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的DMSO溶液逐渐加入到该混合物中并在60℃下搅拌15小时。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，然后用水清洗反应溶液，用硫酸镁干燥。用减压馏出溶剂，残留物通过硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)来提纯。用减压馏出洗脱剂溶剂，从而获得0.13g的浅棕色无定形固体3(S)-[(3，4-二氯苯基)-苯基氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm 1.42(9H，s)，1.73-1.93(1H，m)，2.05-2.23(1H，m)，3.10-3.36(3H，m)，3.61-3.83(1H，m)，4.33-4.50(1H，m)，6.48(1H，dd，J＝2.9Hz，J＝10.3Hz)，6.74(1H，d，J＝2.8Hz)，6.96-7.07(2H，m)，7.16-7.34(2H，m)，7.35-7.46(2H，m). 参比实施例3 ((S)-1-苄基吡咯烷-3-基)-(3-氟苯基)胺的合成 将含有2.2g的(S)-1-苄基吡咯烷-3-基胺(12.5mmol)，2.2g的3-溴氟苯(12.5mmol)，0.31g的2，2-双(二苯基膦基)-1，1-联萘(BINAP，0.51mmol)，0.14 g的双(二苄叉基丙酮)钯(Pd(dba)2，0.22mmol)和1.3g的叔丁醇钠(13.2mmol)的甲苯溶液在回流下在氮气氛中加热3小时。将反应溶液过滤以除去不溶物质，将乙酸乙酯和水加入到滤液中，以便使溶液分层。有机层用水清洗，在减压下馏出溶剂，残留物通过硅胶柱层析来提纯(正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→1∶1)。在减压下馏出洗脱溶剂，从而获得3.0g的无色油状((S)-1-苄基吡咯烷-3-基)-(3-氟苯基)胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm 1.59-1.78(2H，m)，2.21-2.38(1H，m)，2.39-2.50(1H，m)，2.55(1H，dd，J＝3.3Hz，J＝9.7Hz)，2.71-2.85(2H，m)，3.63(2H，s)，3.90-4.10(1H，m)，6.24(1H，dt，J＝2.3Hz，J＝11.6Hz)，6.29-6.41(2H，m)，7.02-7.11(1H，m)，7.21-7.39(5H，m). 参比实施例4 ((S)-1-苄基吡咯烷-3-基)-苯胺的合成 按照参比实施例3同样的方法，使用(S)-1-苄基吡咯烷-3-基胺和溴苯合成((S)-1-苄基吡咯烷-3-基)-苯胺。
棕色油性物质 1H-NMR(CDCl3)δ ppm 1.56-1.78(2H，m)，2.22-2.39(1H，m)，2.41-2.58(1H，m)，2.70-2.84(2H，m)，3.63(2H，s)，4.01(1H，s)，6.57(2H，d，J＝8.5Hz)，6.64-6.73(1H，m)，7.11-7.19(2H，m)，7.21-7.36(5H，m). 参比实施例5 ((S)-1-苄基吡咯烷-3-基)-(3-氟苯基)-(4-三氟甲基苯基)胺的合成 将含有0.7g的((S)-1-苄基吡咯烷-3-基)-(3-氟苯基)胺(2.6mmol)，0.59g的4-溴次苄基三氟(2.6mmol)，65mg的BINAP(0.1mmol)，23mg的乙酸钯(0.1mmol)和0.28g的叔丁醇钠(2.9mmol)在回流下在氮气氛中加热3小时。将反应溶液过滤以除去不溶物质，将乙酸乙酯和水加入到滤液中，以便使溶液分层。然后用水清洗有机层，用硫酸镁干燥。在减压下馏出溶剂，通过硅胶柱层析提纯残留物(正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→10∶1)。在减压下馏出洗脱溶剂，从而获得0.48g的无色油状((S)-1-苄基吡咯烷-3-基)-(3-氟苯基)-(4-三氟甲基苯基)胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm 1.82-2.01(1H，m)，2.17-2.31(1H，m)，2.61-2.78(3H，m)，3.45(1H，d，J＝12.9Hz)，3.64(1H，d，J＝12.9Hz)，4.55(1H，m)，6.78-6.86(3H，m)，6.88-6.96(2H，m)，7.19-7.36(6H，m). 参比实施例6 3(S)-(3-氯-4-氟苯基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的合成 在50mL的含有5.0g的3(S)-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(27mmol)和5.7g的4-溴-2-氯-1-氟代苯(27mmol)的甲苯溶液中添加1.7g的BINAP(2.7mmol)，0.30g的乙酸钯(1.3mmol)和3.5g的叔丁醇钠(36mmol)。将该混合物在回流下在氮气氛中加热8小时，然后冷却到室温。将水加入到反应溶液中，再用乙酸乙酯萃取。在用硫酸钠干燥和减压浓缩之后，通过硅胶柱层析来提纯(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)残留物。在减压下馏出溶剂，残留物从二乙醚中再结晶，从而获得4.76g的白色粉状3(S)-(3-氯-4-氟苯基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm 1.47(9H，s)，1.78-1.96(1H，m)，2.10-2.28(1H，m)，2.10-2.28(1H，m)，3.11-3.30(1H，m)，3.30-3.56(2H，m)，3.57-3.79(2H，m)，3.85-4.03(1H，m)，6.38-6.47(1H，m)，6.60(1H，dd，J＝6.0Hz，J＝2.9Hz)，6.90-7.00(1H，m). 参比实施例7 3(S)-(3-氯-4-氟苯基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的合成 向50mL的含有15.0g的3(S)-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(80.5mmol)和24.8g的2-氯-1-氟-4-碘代苯(96.7mmol)的异丙醇溶液添加1.54g的碘化铜(I)(8.1mmol)，9.0mL的乙二醇(10.1mmol)和34.2g的磷酸钾(161mmol)，并且在氮气氛中回流加热46小时。将反应溶液冷却到室温，使用赛力特硅藻土过滤。过滤器中剩余的物质用乙酸乙酯清洗，滤液和洗液一起在减压下浓缩，残留物通过硅胶柱层析法提纯(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。在减压下馏出溶剂，残留物从二乙醚中再结晶，从而获得15.9g的白色粉状3(S)-(3-氯-4-氟苯基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm 1.47(9H，s)，1.78-1.96(1H，m)，2.10-2.28(1H，m)，2.10-2.28(1H，m)，3.11-3.30(1H，m)，3.30-3.56(2H，m)，3.57-3.79(2H，m)，3.85-4.03(1H，m)，6.38-6.47(1H，m)，6.60(1H，dd，J＝6.0Hz，J＝2.9Hz)，6.90-7.00(1H，m). 参比实施例8 3(S)-(3-氰基苯基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的合成 向含有2.82 g的3(S)-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(15mmol)和1.82g的3-溴苄腈(10mmol)的甲苯溶液(7mL)添加68.5mg的BINAP(0.11mmol)，22.5mg的乙酸钯(0.1mmol)和3.91g的碳酸铯(12mmol)。将该混合物在回流下在氮气氛中加热8小时。在冷却到室温之后，将水加入到反应溶液中，再用二氯甲烷萃取。在用硫酸钠干燥和减压浓缩之后，残留物然后通过硅胶柱层析来提纯(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。在减压下将提纯产物浓缩至干燥，从而获得1.56g的浅黄色粉状的3(S)-(3-氰基苯基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm 1.46(9H，s)，1.8-2.0(1H，m)，2.1-2.3(1H，m)，3.1-3.6(3H，m)，3.6-3.8(1H，m)，3.9-4.1(2H，m)，6.7-6.9(2H，m)，6.99(1H，d，J＝7.6Hz)，7.23(1H，dd，J＝7.6Hz，J＝8.4Hz). 参比实施例9 3(S)-(3-氯-4-甲氧基苯基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的合成 向5mL的含有0.20g的3(S)-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.1mmol)和0.238g的2-氯-3-溴茴香醚(1.1mmol)的甲苯溶液添加67.0mg的BINAP(0.11mmol)，24mg的三(二苄叉基丙酮)二钯(0.027mmol)和144mg的叔丁醇钠(1.5mmol)。将该混合物在氮气氛中在100℃下回流加热一小时。在冷却到室温之后，使用赛力特硅藻土过滤反应溶液。在减压下馏出滤液，残留物通过硅胶柱层析法提纯(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→3∶1)。在减压下将提纯产物浓缩至干燥，从而获得0.28g的浅黄色无定形固体3(S)-(3-氯-4-甲氧基苯基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm 1.47(9H，s)，1.80-1.90(1H，m)，2.10-2.20(1H，m)，3.10-3.25(1H，m)，3.38-3.75(3H，m)，3.83(3H，s)，3.92-3.96(1H，m)，6.47(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝8.8Hz)，6.67(1H，d，J＝2.8Hz)，6.81(1H，d，J＝8.8Hz). 参比实施例10 3(S)-(4-甲氧基苯基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的合成 向10mL的含有0.28g的3(S)-(3-氯-4-甲氧基苯基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的乙醇溶液添加0.2mL的5N氢氧化钠溶液和0.1g10％钯碳。催化还原在室温和大气压力(常压)下进行。在使用赛力特硅藻土过滤反应溶液并在减压下浓缩。将水加入到残留物中，再用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥萃取物，在减压下浓缩至干燥，从而获得0.25g的浅黄色无定形固体3(S)-(4-甲氧基苯基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm 1.46(9H，s)，1.79-1.88(1H，m)，2.10-2.22(1H，m)，3.12-3.25(1H，m)，3.30-3.52(3H，m)，3.60-3.75(4H，m)，3.88-4.00(1H，m)，6.50-6.58(2H，m)，6.72-6.80(2H，m). 参比实施例11 3(S)-[双-(3-氟苯基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的合成 向10mL的含有1.0g的3(S)-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(5.3mmol)和2.3g的3-溴-1-氟代苯(13mmol)的甲苯溶液添加32mg的四氟硼酸·三叔丁基膦(0.11mmol)，24mg的乙酸钯(0.11mmol)和1.5g的叔丁醇钠(5.30mmol)。将该混合物在回流下在氮气氛中加热8小时。在冷却到室温之后，将水加入到反应溶液中，再用乙酸乙酯萃取。在用硫酸钠干燥和减压浓缩之后，残留物然后通过硅胶柱层析来提纯(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。在减压下将提纯产物浓缩至干燥，从而获得1.56g的黄色油状的3(S)-[双-(3-氟苯基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm 1.43(9H，s)，1.78-1.95(1H，m)，2.02-2.26(1H，m)，3.12-3.39(3H，m)，3.65-3.83(1H，m)，4.35-4.51(1H，m)，6.61(2H，dt，J＝2.1Hz，J＝11.0Hz)，6.61-6.68(2H，m)，6.77(2H，t，J＝8.0Hz)，7.18-7.31(2H，m). 参比实施例12 3(S)-[(3，4-二氯苯基)-噻唑-2-基氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的合成 向150mL的含有20.0g的3(S)-(3，4-二氯苯基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(60.4mmol)和15.0g的2-溴噻唑(91.5mmol)的甲苯溶液添加1.86g的四氟硼酸·三叔丁基膦(6.4mmol)，2.88g的三(二苄叉基丙酮)二钯(3.15mmol)和11.6g的叔丁醇钠(120mmol)。将该混合物在回流下在氮气氛中加热9小时。将反应溶液冷却到室温，使用赛力特硅藻土过滤。将水加入到滤液中，再用乙酸乙酯萃取。在用硫酸钠干燥和减压浓缩之后，残留物然后通过硅胶柱层析来提纯(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。在减压下将提纯产物浓缩至干燥，从而获得7.94g的黄色粉状的3(S)-[(3，4-二氯苯基)-噻唑-2-基氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm 1.43(9H，s)，1.83-2.03(1H，m)，2.11-2.35(1H，m)，3.18-3.42(3H，m)，3.73-3.87(1H，m)，4.97-5.09(1H，m)，6.53(1H，d，J＝3.5Hz)，7.14(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝8.5Hz)，7.22(1H，brs)，7.39(1H，d，J＝2.5Hz)，7.56(1 H，brd，J＝8.5Hz). 参比实施例13 3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的合成 向10mL的含有1.0g的3(S)-(3-氯-4-氟苯基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(3.2mmol)和0.75g的3-溴吡啶(4.75mmol)的甲苯溶液添加50 mg的9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)氧杂蒽(XANTPHOS，0.09mmol)，21.4mg的乙酸钯(0.10mmol)和11.6g的叔丁醇钠(120mmol)。将该混合物在回流下在氮气氛中加热9小时。在冷却到室温之后，使用赛力特硅藻土过滤反应溶液。将水加入到滤液中，再用乙酸乙酯萃取。在用硫酸钠干燥和减压浓缩之后，然后通过硅胶柱层析法来提纯(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)残留物。在减压下浓缩该提纯产物，从而获得1.14g的浅黄色油状3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm 1.43(9H，s)，1.79-1.98(1H，m)，2.08-2.29(1H，m)，3.12-3.41(3H，m)，3.65-3.85(1H，m)，4.38-4.51(1H，m)，6.83-6.91(1H，m)，7.00-7.23(4H，m[including 7.04ppm(dd，J＝2.7Hz，J＝6.4Hz)])，8.14(1H，s)，8.22(1H，d，J＝4.4Hz). 参比实施例14 3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)环己基氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的合成 将3mL的含有0.60g的3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.9mmol)和0.56g的环己酮(5.7mmol)的乙酸溶液在室温下搅拌过夜。向该混合物添加1.21g的三乙酰氧基硼氢化钠(5.7mmol)，之后在室温下搅拌8小时。将二氯甲烷加入到反应溶液中，反应溶液用水和饱和碳酸氢钠水溶液清洗，然后用硫酸镁干燥。用减压馏出溶剂，残留物通过硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)来提纯。在减压下从提纯产物中馏出溶剂，从而获得0.24 g的无色油状3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)环己基氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm 0.81-1.32(6H，m)，1.44(9H，s)，1.60-2.00(6H，m)，2.79-2.93(1H，m)，2.98-3.10(1H，m)，3.16-3.31(1H，m)，3.35-3.70(2H，m)，3.35-3.70(2H，m)，3.85-4.07(1H，m)，6.85-7.13(3H，m). 参比实施例15 3(S)-[(4-羧基苯基)-(3-氯-4-氟苯基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的合成 向含有1.7g的3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-乙氧基羰基苯基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(3.7mmol)的乙醇溶液添加6mL的5N氢氧化钠溶液，随后在室温下搅拌15小时。将二氯甲烷和乙酸加入到该反应溶液中，以使反应溶液呈酸性。用水洗三次和用饱和碳酸氢钠水溶液清洗一次后，在减压下馏出溶剂，从而获得1.50g的白色粉状的3(S)-[(4-羧基苯基)-(3-氯-4-氟苯基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm 1.33(9H，s)，1.72-1.88(1H，m)，2.06-2.26(1H，m)，2.99-3.23(3H，m)，3.61(1H，dd，J＝6.4Hz，J＝11.3Hz)，4.53-4.69(1H，m)，6.57-6.65(2H，m)，7.19-7.28(1H，m)，7.46-7.58(2H，m)，7.68-7.78(2H，m)，12.3(1H，brs). 参比实施例16 3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲磺酰基苯基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的合成 在0℃下向含有0.45g的3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲烷磺胺酰基苯基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.0mmol)的二氯甲烷溶液添加0.54g的间氯过苯甲酸(3.1mmol)，接着在0℃搅拌2小时。该反应溶液用水清洗，用硫酸镁干燥，并在减压下馏出溶剂。随后，残留物通过硅胶柱层析法提纯(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→1∶1)。在减压下从提纯产物中馏出溶剂，从而获得0.42g的浅黄色油状3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲磺酰基苯基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm 1.43(9H，s)，1.80-1.91(1H，m)，2.11-2.29(1H，m)，3.01(3H，s)，3.16-3.40(3H，m)，3.70-3.86(1H，m)，4.49-4.61(1H，m)，6.62(2H，d，J＝9.0Hz)，7.03(1H，ddd，J＝2.6Hz，J＝4.1Hz，J＝8.6Hz)，7.01-7.06(1H，m)，7.19-7.23(1H，m)，7.24-7.31(1H，m)，7.66-7.74(2H，m). 参比实施例17 3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)-(6-氰基吡啶-2-基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的合成 将3(S)-[(6-溴吡啶-2-基)-(3-氯-4-氟苯基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(500mg，1.06mmol)，氰化锌(250mg，2.12mmol)和四(三苯膦)钯(122mg，0.106mmol)悬浮于8mL的二甲基甲酰胺(DMF)中，随后在氮气氛中在110℃搅拌9小时。在冷却到室温之后，将乙酸乙酯和水加入到反应溶液中，以使该溶液分层。然后用水清洗有机层，用硫酸镁干燥。在减压下馏出溶剂，通过硅胶柱层析提纯残留物(正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1→3∶1)。在减压下从提纯产物中馏出溶剂，从而获得398 mg的无色油状3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)-(6-氰基吡啶-2-基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm 1.44(9H，s)，1.74-1.84(1H，m)，2.03-2.24(1H，m)，3.08-3.32(3H，m)，3.76-3.86(1H，m)，5.28-5.38(1H，m)，6.21(1H，d，J＝8.7Hz)，7.04-7.11(2H，m)，7.23-7.42(3H，m). 参比实施例18 3(S)-{(3-氯-4-氟苯基)-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]氨基}吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的合成 将3(S)-[(5-溴吡啶-2-基)-(3-氯-4-氟苯基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(300mg，0.64mmol)，4-氟苯基硼酸(98mg，0.7mmol)，四(三苯膦)钯(23mg，0.02mmol)和2M碳酸钠水溶液(0.83mL)加入到甲苯(3mL)中，接着在氮气氛中在100℃搅拌10小时。在冷却到室温之后，将乙酸乙酯和水加入到反应溶液中，以使反应溶液分层。有机层用饱和盐水清洗，后面用硫酸钠干燥。用减压馏出溶剂，残留物通过硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)来提纯。在减压下从提纯产物中馏出溶剂，从而获得25 5 mg的白色固体3(S)-{(3-氯-4-氟苯基)-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氨基}吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm 1.44(9H，s)，1.78-1.89(1H，m)，2.05-2.23(1H，m)，3.07-3.31(3H，m)，3.85(1H，dd，J＝7.1，10.8Hz)，5.31-5.42(1H，m)，6.08(1H，d，J＝8.8Hz)，7.06-7.1 4(3H，m)，7.20-7.28(2H，m)，7.41-7.50(3H，m)，8.37-8.41(1H，m). 参比实施例19 3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-噻吩-3-基苯基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的合成 使用3(S)-[(4-溴苯基)-(3-氯-4-氟苯基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯和3-噻吩硼酸，按照与参比实施例9相同的方式合成3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-噻吩-3-基苯基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
油性无色物质 1H-NMR(CDCl3)δppm 1.43(9H，s)，1.83-1.88(1H，m)，2.05-2.20(1H，m)，3.18-3.31(3H，m)，3.63-3.84(1H，m)，4.40-4.51(1H，m)，6.71-6.80(1H，m)，6.85-6.88(2H，m)，6.94(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝6.4Hz)，7.05-7.10(1H，m)，7.30-7.45(3H，m)，7.50-7.55(2H，m). 参比实施例20 (S)-{(3-氯-4-氟苯基)-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的合成 将3(S)-[(6-溴吡啶-2-基)-(3-氯-4-氟苯基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(200mg，0.43mmol)，1-甲基哌嗪(0.61mL，0.55mmol)，9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)氧杂蒽(XANTPHOS，12mg，0.02mmol)，三(二苄叉基丙酮)二钯(9mg，0.01mmol)和叔丁醇钠(61mg，0.63mmol)加入到甲苯(5mL)中，接着在氮气氛中在100℃搅拌8小时。通过过滤除去不溶物质，所形成的滤液在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱硅胶柱层析法(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)提纯。在减压下从提纯产物中馏出溶剂，从而获得102mg的无色油状(S)-{(3-氯-4-氟苯基)-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基}吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm 1.44(9H，s)，1.74-1.89(1H，m)，2.03-2.21(1H，m)，2.36(3H，s)，2.51-2.55(4H，m)，3.08-3.31(3H，m)，3.54(4H，brs)，3.64-3.90(1H，m)，5.10-5.23(1H，m)，5.32(1H，d，J＝8.1Hz)，6.01(1H，d，J＝8.1Hz)，7.03-7.08(1H，m)，7.19-7.25(3H，m). 参比实施例21 3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-哌啶-1-基苯基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的合成 使用3(S)-[(4-溴苯基)-(3-氯-4-氟苯基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯和哌啶，按照与参比实施例11相同的方式合成3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-哌啶-1-基苯基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
油性无色物质 1H-NMR(CDCl3)δppm 1.43(9H，s)，1.55-1.62(2H，m)，1.68-1.73(4H，m)，1.74-1.90(1H，m)，2.02-2.18(1H，m)，3.16-3.29(7H，m)，3.61-3.81(1H，m)，4.23-4.38(1H，m)，6.40-6.46(1H，m)，6.59-6.62(1H，m)，6.86-6.92(5H，m). 参比实施例22 3(S)-[(3-氯-4-氰基苯基)-(3-氯-4-氟苯基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的合成 使用注射器，向含有3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.50g，1.6mmol)和2-氯-4-氟苄腈(0.30g，1.9mmol)的无水甲苯溶液添加含有双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.1M)的1.45mL四氢呋喃溶液。将该混合物在回流下在氮气氛中加热8小时，再冷却到室温。将水加入到反应溶液中，再用二乙醚萃取。在用硫酸钠干燥和减压浓缩之后，残留物通过硅胶柱层析来提纯(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。将该提纯产物在减压下浓缩至干燥，从而获得0.56 g的白色无定形固体3(S)-[(3-氯-4-氰基苯基)-(3-氯-4-氟苯基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm 1.43(9H，s)，1.76-1.93(1H，m)，2.11-2.27(1H，m)，3.15-3.39(3H，m)，3.66-3.87(1H，m)，4.39-4.55(1H，m)，6.42(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝9.0Hz)，6.57(1H，d，J＝2.5Hz)，6.98-7.04(1H，m)，7.20(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝6.5Hz)，7.23-7.32(1H，m)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz). 参比实施例23 2-(4-氯丁氧基)吡啶的合成 向含有2-吡啶酚(10g，105mmol)和1-溴-4-氯丁烷(36mL，315mmol)的DMF溶液(110mL)添加碳酸钾(16g，116mmol)，随后在室温下搅拌8小时。将水(300mL)加入到该反应溶液中，然后用乙酸乙酯(300mL)萃取。有机层用水(300mL)洗两次，再用硫酸镁干燥。用减压馏出溶剂，残留物然后通过硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)来提纯。该提纯产物在减压下浓缩，从而获得3.32g的无色油状2-(4-氯丁氧基)吡啶。
参比实施例24 3(S)-[4-(吡啶-2-基氧基)丁基氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的合成 将3(S)-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.93g，5.0mmol)，2-(4-氯丁氧基)吡啶(0.93g，5.0mmol)，碳酸钾(0.83 g，6.0mmol)和碘化钠(0.83g，5.5mmol)悬浮于乙腈(20mL)中，并回流加热为24小时。在冷却到室温之后，将水(50mL)加入到反应溶液中，再用乙酸乙酯(50mL)萃取。然后用水清洗有机层两次，用硫酸镁干燥。用减压馏出溶剂，残留物然后通过硅胶柱层析法(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)来提纯。该提纯产物在减压下浓缩，从而获得372 mg的无色油状3(S)-[4-(吡啶-2-基氧基)丁基氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm 1.46(9H，s)，1.5-1.9(6H，m)，1.95-2.15(1H，m)，2.68(2H，t，J＝7Hz)，2.95-3.15(1H，m)，3.25-3.65(4H，m)，4.30(2H，t，J＝6.5Hz)，6.71(1H，d，J＝8.5Hz)，6.85(1H，dd，J＝5.5Hz，J＝6.5Hz)，7.5-7.65(1H，m)，8.14(1H，dd，J＝2Hz，J＝5Hz). 参比实施例25 3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)-(3-氯丙基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的合成 将3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(3g，9.5mmol)，1-溴-3-氯丙烷(4.7mL，48mmol)和碳酸钾(1.97g，14.3mmol)悬浮于N-甲基吡咯烷酮(NMP，15mL)，随后在100℃搅拌8小时。在冷却到室温之后，将水加入到反应溶液中，再用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层，之后，在减压下馏出溶剂。残留物通过硅胶柱层析法(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)提纯，该提纯产物在减压下浓缩，从而获得1.0g的无色油状3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)-(3-氯丙基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm 1.46(9H，s)，1.7-2.1(4H，m)，3.1-3.35(4H，m)，3.35-3.7(4H，m)，3.8-4.1(1H，m)，6.7-6.9(1H，m)，6.9-7.1(2H，m). 参比实施例26 3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)-(3-二甲基氨基丙基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的合成 将3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)-(3-氯丙基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.5g，1.24mmol)，50％二甲胺溶液(1mL)和碘化钠(0.37g，2.5mmol)悬浮于DMF(3mL)，随后在60℃搅拌4小时。在冷却到室温之后，将水加入到反应溶液中，再用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层，然后在减压下馏出溶剂。残留物与碱性硅胶柱层析法(乙酸乙酯)提纯，该提纯产物然后在减压下浓缩，从而获得0.36g的无色油状3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)-(3-二甲基氨基丙基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm 1.46(9H，s)，1.5-1.75(4H，m)，1.75-2.1(2H，m)，2.19(6H，s)，3.0-3.3(4H，m)，3.3-3.75(2H，m)，3.8-4.2(1H，m)，6.6-6.8(1H，m)，6.8-7.1(2H，m). 按照上述参比实施例同样的方法制备以下所示的化合物。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
表19
表20
表21
表22
表23
表24
表25
表26
表27
表28
表29
表30
表31
表32
表33
表34
表35
表36
表37
表38
实施例1 (3，4-二氯苯基)苯基吡咯烷-3-基胺二盐酸盐的合成 将含有3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.67g)和(3，4-二氯苯基)苯胺(0.94g)的乙酸溶液(15mL)在室温下搅拌过夜。 向该混合物添加1.5g的三乙酰氧基硼氢化钠，随后在室温下搅拌8小时。将二氯甲烷加入到反应溶液中，用水洗，随后用硫酸镁干燥。用减压馏出溶剂，残留物然后通过硅胶柱层析法(正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)来提纯。在减压下从该提纯产物中馏出溶剂，将该残留物溶于1N盐酸-乙醇中，回流加热一小时。将反应溶液浓缩至干燥，从而获得50mg的棕色无定形固体(3，4-二氯苯基)苯基吡咯烷-3-基胺二盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm 1.50-1.68(1H，m)，2.10-2.29(1H，m)，2.74-2.90(1H，m)，3.02-3.22(2H，m)，3.51-3.66(1H，m)，4.61-4.79(1H，m)，6.58(1H，dd，J＝2.9Hz，J＝9.0Hz)，6.87(1H，d，J＝2.9Hz)，7.13-7.19(2H，m)，7.29-7.44(2H，m)，7.45-7.54(2H，m)，9.03(2H，brs). 实施例2 (S)-(3，4-二氯苯基)苯基吡咯烷-3-基胺·二盐酸盐的合成 将3(S)-[(3，4-二氯苯基)苯基氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.13g)溶于1N盐酸-乙醇中，回流加热一小时。将反应溶液浓缩至干燥，从而获得0.11的棕色无定形固体(3，4-二氯苯基)苯基吡咯烷-3-基胺盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm 1.50-1.68(1H，m)，2.10-2.29(1H，m)，2.75-2.90(1H，m)，3.02-3.23(2H，m)，3.51-3.65(1H，m)，4.60-4.80(1H，m)，6.58(1H，dd，J＝2.9Hz，J＝9.0Hz)，6.87(1H，d，J＝2.9Hz)，7.12-7.19(2H，m)，7.29-7.44(2H，m)，7.45-7.54(2H，m)，9.05(2H，brs). 实施例3 (3-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基-(4-三氟甲基苯基)胺富马酸氢盐的合成 向含有((S)-1-苄基吡咯烷-3-基)-(3-氟苯基)-(4-三氟甲基苯基)胺(0.48g，1.1mmol)的1，2-二氯甲烷溶液(1mL)添加氯甲酸1-氯乙基酯(0.82g，5.8mmol)。将该混合物在室温下搅拌15小时并回流加热3小时。在减压下馏出溶剂，然后将5mL甲醇加入到该残留物中并回流加热3小时。在减压下馏出溶剂后，然后将残留物溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液清洗。用硫酸镁干燥，之后，在减压下馏出溶剂。将残留物溶于乙醇，然后添加富马酸(128mg，1.1mmol)，获得均匀的溶液。在减压下馏出溶剂，通过过滤分离出由添加二氯甲烷到残留物中所产生的晶体，再干燥，获得0.24g的浅棕色粉状的(3-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基-(4-三氟甲基苯基)胺富马酸氢盐。
熔点144.0-146.2℃。
实施例4 (3-氯-4-氟苯基)-(4-甲磺酰基苯基)-(S)-吡咯烷-3-基胺盐酸盐的合成 将3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲磺酰基苯基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.42g，0.9mmol)加入到4N盐酸/乙酸乙酯中，随后在室温下搅拌一小时。在减压下将反应溶液浓缩到干燥，从而获得0.35g的白色粉状的(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲磺酰基苯基)-(S)-吡咯烷-3-基胺盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm 1.56-1.68(1H，m)，2.19-2.29(1H，m)，2.82-2.94(1H，m)，3.08(3H，s)，3.10-3.20(2H，m)，3.57-3.68(1H，m)，4.70-4.85(1H，m)，6.69-6.75(2H，m)，7.32-7.37(1H，m)，7.58-7.64(1H，m)，7.65-7.69(3H，m)，9.10-9.45(2H，m). 实施例5 (3-氯-4-氟苯基)-[4-(吡啶-2-基氧基)丁基]-(S)-吡咯烷-3-基胺富马酸氢盐的合成 向含有3(S)-[4-(吡啶-2-基氧基)丁基氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.2g，0.6mmol)和4-溴-2-氯-1-氟代苯(0.8mL，0.65mmol)的甲苯溶液(4mL)添加四氟硼酸·三-叔丁基膦(14mg，0.05mmol)，三(二苄叉基丙酮)二钯(11mg，0.012mmol)和叔丁醇钠(110mg，1.2mmol)，在氮气氛中回流加热12小时。在冷却到室温之后，将水加入到反应溶液中，再用乙酸乙酯萃取。该萃取物用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，残留物然后通过硅胶柱层析法(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)提纯。在减压下从提纯产物中馏出溶剂。将残留物溶于0.4mL二氯甲烷，再添加三氟乙酸(0.06mL，0.8mmol)，随后在室温下搅拌3小时。在减压下浓缩后，残留物通过HPLC提纯。收集目标级分，之后，在减压下馏出溶剂，将10％碳酸钾水溶液加入到残留物中，随后用二氯甲烷萃取。该萃取物用硫酸镁干燥并在减压下浓缩，再将含有富马酸(8.1mg)的乙醇溶液加入到该残留物(乙醇溶液)中，从而获得均匀的溶液。在减压下浓缩，之后，将水(3mL)加入到残留物中，随后冷冻干燥，从而获得19mg的白色固体(3-氯-4-氟苯基)-[4-(吡啶-2-基氧基)丁基]-(S)-吡咯烷-3-基胺富马酸氢盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm 1.45-1.55(2H，m)，1.65-1.8(2H，m)，1.8-1.95(1H，m)，2.05-2.15(1H，m)，2.6-4.05(11H，m)，4.25(2H，t，J＝6.5Hz)，4.3-4.4(1H，m)，6.55(4H，s)，6.77(1H，d，J＝8.5Hz)，6.8-6.9(1H，m)，6.9-7.0(1H，m)，7.03(1H，dd，J＝3Hz，J＝6.5Hz)，7.22(1H，dd，J＝9Hz，J＝9Hz)，7.65-7.7(1H，m)，8.1-8.15(1H，m). 实施例6 (3-氯-4-氟苯基)-(3-甲基硫烷基丙基)-(S)-吡咯烷-3-基胺盐酸盐的合成 将含有0.60g的3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.60g，1.9mmol)和3-甲硫基丙醛(0.6g，5.7mmol)的乙酸溶液(3mL)在室温下搅拌过夜。将三乙酰氧基氢硼化钠(0.81g，3.8mmol)加入到该混合物中，随后在室温下搅拌15小时。将二氯甲烷加入到反应溶液中，然后用水和饱和碳酸氢钠水溶液清洗反应溶液，再用硫酸镁干燥。在减压下馏出溶剂，然后将残留物溶于1N盐酸-乙醇(10mL)，再回流加热一小时。将反应溶液浓缩至干燥，从而获得0.16g的黄色无定形固体(3-氯-4-氟苯基)-(3-甲硫基丙基)-(S)-吡咯烷-3-基胺盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm 1.52-1.70(2H，m)，1.80-2.18(including 5H，m[2.07ppm(s)])，2.40-2.51(2H，m)，2.84-3.49(6H，m)，4.29-4.49(1H，m)，6.85-6.95(1H，m)，7.05-7.35(2H，m)，9.30-9.79(2H，m). 实施例7 (3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基-(S)-吡咯烷-3-基胺二甲烷磺酸盐的合成 向含有3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(16.0g，41mmol)的二氯甲烷溶液(100mL)添加三氟乙酸(20mL)，随后在室温下搅拌3小时。在减压下馏出溶剂，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该残留物中，以使该残留物呈碱性，随后用二氯甲烷萃取。萃取物用硫酸镁干燥，在减压下馏出溶剂，该残留物通过碱性硅胶柱层析法(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)来提纯。在减压下从提纯产物中馏出溶剂。向含有该残留物的乙醇溶液添加甲磺酸(9.2g)，然后在减压下馏出溶剂。该残留物从乙醇中再结晶出来，从而获得16.9g的白色粉状的(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基-(S)-吡咯烷-3-基胺二甲烷磺酸盐。
熔点194.0-195.0℃。
使用相应起始化合物，按照与以上实施例相同的方式可以制备下表所示的实施例8到1180的化合物。在下表中，实际上形成了具有诸如晶形，m.p.(熔点)，盐，1H-NMR和MS(质谱)之类的物理性能的化合物。
表39
表40
表41
表42
表43
表44
表45
表46
表47
表48
表49
表50
表51
表52
表53
表54
表55
表56
表57
表58
表59
表60
表61
表62
表63
表64
表65
表66
表67
表68
表69
表70
表71
表72
表73
表74
表75
表76
表77
表78
表79
表80
表81
表82
表83
表84
表85
表86
表87
表88
表89
表90
表91
表92
表93
表94
表95
表96
表97
表98
表99
表100
表101
表102
表103
表104
表105
表106
表107
表108
表109
表110
表111
表112
表113
表114
表115
表116
表117
表118
表119
表120
表121
表122
表123
表124
表125
表126
表127
表128
表129
表130
表131
表132
表133
表134
表135
表136
表137
表138
表139
表140
表141
表142
表143
表144
表145
表146
表147
表148
表149
表150
表151
表152
表153
表154
表155
表156
表157
表158
表159
药物学试验1 试验化合物对5-羟色胺(5-HT)摄取到大鼠脑突触体的抑制活性的评价 将雄性Wistar大鼠斩首，取出脑，切取前皮层。分离的前皮层用Potter型均化器在20倍体积(按重量计)的0.32M蔗糖溶液中均化。该匀浆在4℃在1000g下离心10分钟，上层清液然后在4℃在20000g下离心20分钟。将颗粒再悬浮于含有10mM葡萄糖，145mM氯化钠，4.5mM氯化钾，1.2mM氯化镁和1.5mM氯化钙的孵育缓冲液(20mM HEPES缓冲剂(pH 7.4))中，并用作粗突触体级分。
在96孔圆底板的每一孔内，将该摄取反应混合物悬浮于含有优降宁(终浓度10μM)和抗坏血酸钠(终浓度0.2mg/ml)的200μl的最终容积中。
每一孔内添加溶剂、未标记的5-羟色胺和系列稀释的试验化合物，再添加最终容积的1/10容积的突触体级分。在37℃预孵育10分钟后，通过在37℃下添加氚标记的5-HT溶液(最终浓度8nM)来起动摄取。通过用96孔玻璃纤维过滤板在真空下过滤10分钟之后停止摄取。用冷生理盐水清洗过滤器并干燥后，添加Microscint-O(Perkin-Elmer)，测定过滤器上的余留放射性。
仅有溶剂的总摄取活性被确定为100％，具有未标记5-HT的非特异性摄取活性(最终浓度10μM)被确定0％。根据试验化合物的浓度和它们的抑制活性计算50％抑制浓度。表160示出了结果。
表160 药物学试验2 试验化合物对去甲肾上腺素(NE)摄取到大鼠脑突触体的抑制活性的评价 将雄性Wistar大鼠斩首，取出脑，切取海马。分离的海马用Potter型均化器在20倍体积(按重量计)的0.32M蔗糖溶液中均化。该匀浆在4℃在1000g下离心10分钟，上层清液然后在4℃在20000g下离心20分钟。将颗粒再悬浮于含有10mM葡萄糖，145mM氯化钠，4.5mM氯化钾，1.2mM氯化镁和1.5mM氯化钙的孵育缓冲液(20mM HEPES缓冲剂(pH7.4))中，并用作粗突触体级分。
在96孔圆底板的每一孔内，将该摄取反应混合物悬浮于含有优降宁(终浓度10μM)和抗坏血酸钠(终浓度0.2mg/m1)的200μl的最终容积中。
每一孔内添加溶剂、未标记的NE和系列稀释的试验化合物，再添加最终容积的1/10容积的突触体级分。在37℃预孵育10分钟后，通过在37℃下添加氚标记的NE溶液(最终浓度12nM)来起动摄取。通过用96孔玻璃纤维过滤板在真空下过滤10分钟之后停止摄取。用冷生理盐水清洗过滤器并干燥后，添加Microscint-O(Perkin-Elmer)，测定过滤器上的余留放射性。
仅有溶剂的总摄取活性被确定为100％，具有未标记NE的非特异性摄取活性(最终浓度10μM)被确定0％。根据试验化合物的浓度和它们的抑制活性计算50％抑制浓度。表161示出了结果。
表161 药物学试验3 试验化合物对多巴胺(DA)摄取到大鼠脑突触体的抑制活性的评价 将雄性Wistar大鼠斩首，取出脑，切取纹状体(striata)。分离的纹状体用Potter型均化器在20倍体积(按重量计)的0.32M蔗糖溶液中均化。该匀浆在4℃在1000g下离心10分钟，上层清液然后在4℃在20000g下离心20分钟。将颗粒再悬浮于含有10mM葡萄糖，145mM氯化钠，4.5mM氯化钾，1.2mM氯化镁和1.5mM氯化钙的孵育缓冲液(20mM HEPES缓冲剂(pH 7.4))中，并用作粗突触体级分。
在96孔圆底板的每一孔内，将该摄取反应混合物悬浮于含有优降宁(终浓度10μM)和抗坏血酸钠(终浓度0.2mg/ml)的200μl的最终容积中。
每一孔内添加溶剂、未标记的DA和系列稀释的试验化合物，再添加最终容积的1/10容积的突触体级分。在37℃预孵育10分钟后，通过在37℃下添加氚标记的DA溶液(最终浓度的2nM)来起动摄取。通过用96孔玻璃纤维过滤板在真空下过滤10分钟之后停止摄取。用冷生理盐水清洗过滤器并干燥后，添加Microscint-O(Perkin-Elmer)，测定过滤器上的余留放射性。
仅有溶剂的摄取活性被确定为100％，具有未标记DA的非特异性摄取活性(最终浓度10μM)被确定0％。根据试验化合物的浓度和它们的抑制活性计算50％抑制浓度。表162示出了结果。
表162 药物学试验4 强迫游泳试验 强迫游泳试验根据改良的Porsolt，R.D.等人的方法进行(Porsolt，R.D.等人，小鼠的绝望行为抗抑郁药的初筛试验.Arch.Int.Pharmacodyn.，229，第327-336页(1977)。
将试验化合物悬浮于5％阿拉伯树胶/生理盐溶液(w/v)，然后口服给药于雄性ICR小鼠(由Clea Japan Inc.提供，5-6周龄)。在给药后1小时，将小鼠扔进含有温度维持在21-25℃、深度9.5cm的水的水槽内。然后，迫使小鼠游泳6分钟。在该试验的最后4分钟期间，测定小鼠不运动的时间(即不动时间)。使用SCANETMV-20AQ系统(Melquest Co.，Ltd.的产品名)分析和测定不动时间。
在本试验中，试验化合物治疗的动物显示了不动时间的减少。因此，可以看出试验化合物可有效作为抗抑郁药。
权利要求
1.通式(1)的吡咯烷化合物
或它们的盐，
其中R101和R102各自独立地是下列基团(1)-(86)之一
(1)苯基，
(2)吡啶基，
(3)苯并噻吩基，
(4)吲哚基，
(5)2，3-二氢-1H-茚基，
(6)萘基，
(7)苯并呋喃基，
(8)喹啉基，
(9)噻唑基，
(10)嘧啶基，
(11)吡嗪基，
(12)苯并噻唑基，
(13)噻吩并[3，2-b]吡啶基，
(14)噻吩基，
(15)环烷基，
(16)四氢吡喃基，
(17)吡咯基，
(18)2，4-二氢-1，3-苯并二氧杂环己烯基，
(19)2，3-二氢苯并呋喃基，
(20)9H-芴基，
(21)吡唑基，
(22)哒嗪基，
(23)二氢吲哚基，
(24)噻吩并[2，3-b]吡啶基，
(25)噻吩并[3，2-d]嘧啶基，
(26)噻吩并[3，2-e]嘧啶基，
(27)1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基，
(28)异喹啉基，
(29)2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪基(benzoxadinyl)，
(30)喹喔啉基，
(31)喹唑啉基，
(32)1，2，3，4-四氢喹啉基，
(33)环烷基低级烷基，
(34)低级烷硫基低级烷基，
(35)在氨基上任选被一个或两个低级烷基取代的氨基取代的低级烷基，
(36)苯氧基低级烷基，
(37)吡啶氧基低级烷基，
(38)低级炔基，
(39)苯基低级烯基，
(40)1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，
(41)2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基，
(42)3，4-二氢-1，5-苯并二氧杂环庚烯基(benzodioxepinyl)，
(43)二氢吡啶基，
(44)1，2-二氢喹啉基，
(45)1，2，3，4-四氢异喹啉基，
(46)苯并噁唑基，
(47)苯并异噻唑基，
(48)吲唑基，
(49)苯并咪唑基，
(50)咪唑基，
(51)1，2，3，4-四氢萘基低级烷基，
(52)咪唑并[1，2-a]吡啶基低级烷基，
(53)噻唑基低级烷基，
(54)四氢吡喃基低级烷基，
(55)哌啶基低级烷基，
(56)二苯基低级烷氧基取代的低级烷基，
(57)低级烷氧基羰基取代的低级烷基，
(58)苯基低级烷氧基羰基取代的低级烷基，
(59)羟基取代的低级烷基，
(60)低级烷氧基低级烷基，
(61)羧基低级烷基，
(62)在氨基甲酰基上任选被一个或两个低级烷基取代的氨基甲酰基取代的低级烷基，
(63)低级烯基，
(64)吗啉基羰基低级烷基，
(65)苯甲酰基低级烷基，
(66)苯硫基低级烷基，
(67)萘硫基低级烷基，
(68)环烷硫基低级烷基，
(69)吡啶基硫基低级烷基，
(70)嘧啶基硫基低级烷基，
(71)呋喃硫基低级烷基，
(72)噻吩硫基低级烷基，
(73)1，3，4-噻二唑硫基低级烷基，
(74)苯并咪唑硫基低级烷基，
(75)苯并噻唑硫基低级烷基，
(76)四唑硫基低级烷基，
(77)苯并噁唑硫基低级烷基，
(78)噻唑硫基低级烷基，
(79)咪唑硫基低级烷基，
(80)在氨基上任选被一个或两个低级烷基取代的氨基取代的低级烷硫基，
(81)苯基取代的低级烷硫基低级烷基，
(82)呋喃基取代的低级烷硫基低级烷基，
(83)吡啶基取代的低级烷硫基低级烷基，
(84)羟基取代的低级烷硫基低级烷基，
(85)苯氧基取代的低级烷硫基低级烷基，和
(86)低级烷氧基羰基取代的低级烷硫基低级烷基，
基团(1)-(32)，(37)，(39)-(56)，(64)-(79)，(81)-(83)和(85)各自可以在环烷基、芳环或杂环上具有一个或多个选自下列(1-1)-(1-3 7)中的取代基
(1-1)卤素原子，
(1-2)任选被一个或多个卤素原子取代的低级烷硫基，
(1-3)任选被一个或多个卤素原子取代的低级烷基，
(1-4)任选被一个或多个卤素原子取代的低级烷氧基，
(1-5)硝基，
(1-6)低级烷氧基羰基，
(1-7)任选被一个或两个低级烷基取代的氨基，
(1-8)低级烷基磺酰基，
(1-9)氰基，
(1-10)羧基，
(1-11)羟基，
(1-12)噻吩基，
(1-13)噁唑基，
(1-14)萘基，
(1-15)苯甲酰基，
(1-16)在苯环上任选被1-3个卤素原子取代的苯氧基，
(1-17)苯基低级烷氧基，
(1-18)低级烷酰基，
(1-19)在苯环上任选被1-5个选自卤素原子、低级烷氧基、氰基、低级烷酰基和低级烷基中的取代基取代的苯基，
(1-20)苯基低级烷基，
(1-21)氰基低级烷基，
(1-22)5-7员饱和杂环基取代的磺酰基，该杂环基团在杂环上含有一个或两个选自氮、氧和硫中的杂原子，
(1-23)在噻唑环上任选被一个或两个低级烷基取代的噻唑基，
(1-24)咪唑基，
(1-25)在氨基上任选被一个或两个低级烷基取代的氨基低级烷基，
(1-26)吡咯烷基低级烷氧基，
(1-27)异噁唑基，
(1-28)环烷基羰基，
(1-29)萘氧基，
(1-30)吡啶基，
(1-31)呋喃基，
(1-32)苯硫基，
(1-33)氧代基，
(1-34)氨基甲酰基，
(1-35)含有一个或两个选自氮、氧和硫中的杂原子的5到7员饱和杂环基，该杂环基任选被1-3个选自下列之中的取代基取代氧代基；低级烷基；低级烷酰基；苯基低级烷基；在苯环上任选被1-3个选自卤素原子和低级烷氧基中的基团取代的苯基；和吡啶基，
(1-36)氧撑基团和
(1-37)低级醇基(alkoxido)，
前提是R101和R102不同时是未取代的苯基。
2.根据权利要求1所述的通式(1)的吡咯烷化合物或它们的盐，其中
R101是
(1)苯基，
(3)苯并噻吩基，
(4)吲哚基，
(5)2，3-二氢-1H-茚基，
(6)萘基，
(7)苯并呋喃基，
(8)喹啉基，
(12)苯并噻唑基，
(18)2，4-二氢-1，3-苯并二氧杂环己烯基，
(19)2，3-二氢苯并呋喃基，
(20)9H-芴基，
(23)二氢吲哚基，
(28)异喹啉基，
(29)2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪基(benzoxadinyl)，
(30)喹喔啉基，
(31)喹唑啉基，
(32)1，2，3，4-四氢喹啉基，
(40)1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，
(41)2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基，
(42)3，4-二氢-1，5-苯并二氧杂环庚烯基(benzodioxepinyl)，
(44)1，2-二氢喹啉基，
(45)1，2，3，4-四氢异喹啉基，
(46)苯并噁唑基，
(47)苯并异噻唑基，
(48)吲唑基或
(49)苯并咪唑基，
上述各基团可以在芳环或杂环上可以具有1-3个选自如权利要求1所定义的基团(1-1)到(1-37)中的取代基。
3.根据权利要求2所述的通式(1)的吡咯烷化合物或它们的盐，其中
R101是
(1)苯基或
(3)苯并噻吩基，
上述各基团可以在芳环或杂环上具有1-3个选自(1-1)卤素原子和(1-3)任选被1-3个卤素原子取代的低级烷基中的取代基。
4.根据权利要求3所述的通式(1)的吡咯烷化合物或它们的盐，其中
R102是
(1)苯基，
(2)吡啶基，
(9)噻唑基，
(10)嘧啶基，
(11)吡嗪基，
(14)噻吩基，
(48)吲唑基，
(59)羟基取代的低级烷基或
(60)低级烷氧基低级烷基，
基团(1)、(2)、(9)、(10)、(11)、(14)和(48)各自可以在芳环或杂环上具有1-3个选自如权利要求1所定义的基团(1-1)到(1-3 7)中的取代基。
5.根据权利要求4所述的通式(1)的吡咯烷化合物或它们的盐，其中
R101是
单卤代苯基，二卤代苯基，或被1个卤素原子和一个低级烷基取代的苯基，
R102是
(1)苯基，
(2)吡啶基，
(9)噻唑基，
(10)嘧啶基，
(11)吡嗪基，
(14)噻吩基，
(48)吲唑基，
(59)羟基取代的低级烷基或
(60)低级烷氧基低级烷基，
基团(1)，(2)，(9)，(10)，(11)，(14)和(48)各自可以在芳环或杂环上具有1或2个选自(1-1)卤素原子，(1-3)任选被一个或多个卤素原子取代的低级烷基和(1-9)氰基中的取代基。
6.根据权利要求5所述的通式(1)的吡咯烷化合物或它们的盐，选自下列化合物
(4-氯苯基)苯基-(S)-吡咯烷-3-基胺，
(4-氟苯基)苯基-(S)-吡咯烷-3-基胺，
(3，4-二氟苯基)苯基-(S)-吡咯烷-3-基胺，
双-(4-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基胺，
(3，4-二氟苯基)-(4-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基胺，
(3-氯-4-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基-对-甲苯胺，
4-[(S)-(4-氟-3-甲基苯基)吡咯烷-3-基氨基]-苄腈，
双-(3-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基胺，
(3-氯-4-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基噻唑-2-基胺，
(4-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基噻唑-2-基胺，
(3，4-二氯苯基)-(S)-吡咯烷-3-基噻唑-2-基胺，
(3，4-二氯苯基)嘧啶-5-基-(S)-吡咯烷-3-基胺，
(3-氯-4-氟苯基)吡嗪-2-基-(S)-吡咯烷-3-基胺，
(3-氯-4-氟苯基)-(5-氯吡啶-2-基)-(S)-吡咯烷-3-基胺，
(3-氯-4-氟苯基)吡啶-2-基-(S)-吡咯烷-3-基胺，
(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基-(S)-吡咯烷-3-基胺，
(3-氯-4-氟苯基)-(6-氟吡啶-3-基)-(S)-吡咯烷-3-基胺，
(3，4-二氯苯基)吡啶-3-基-(S)-吡咯烷-3-基胺，
(3-氯-4-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基噻吩-3-基胺，
(3-氯-4-氟苯基)-(5-氟吡啶-3-基)-(S)-吡咯烷-3-基胺，
(4-氟-3-甲基苯基)-(5-氟吡啶-3-基)-(S)-吡咯烷-3-基胺，
2-[(S)-(3-氯-4-氟苯基)吡咯烷-3-基氨基]乙醇，
1-[(S)-(3-氯-4-氟苯基)吡咯烷-3-基氨基]-2-甲基-丙烷-2-醇，
(3-氯-4-氟苯基)-(2-甲氧基乙基)-(S)-吡咯烷-3-基胺，
3-[(S)-(3-氯-4-氟苯基)吡咯烷-3-基氨基]-丙烷-1-醇，
(3-氯-4-氟苯基)-(3-甲氧基丙基)-(S)-吡咯烷-3-基胺，
(3-氯-4-氟苯基)-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-(S)-吡咯烷-3-基胺，
苯并[b]噻吩-6-基-(S)-吡咯烷-3-基噻吩-3-基胺，和
苯并[b]噻吩-5-基-(S)-吡咯烷-3-基噻吩-3-基胺。
7.药物组合物，包括作为活性成分的根据权利要求1所述的通式(1)的吡咯烷化合物或它们的盐和可药用载体。
8.由5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺的神经传递减少所引起的疾病的预防和/或治疗剂，包括作为活性成分的根据权利要求1所述的通式(1)的吡咯烷化合物或它们的盐。
9.根据权利要求8所述的预防和/或治疗剂，其中所述疾病选自高血压；抑郁症；焦虑症；恐惧症；外伤后应激综合症；急性应激综合症；回避性人格障碍；身体畸形病；早熟性射精；饮食障碍；肥胖；酒精、古柯碱、海洛因、苯巴比妥、烟碱和苯二氮卓类的化学依赖性；群集性头痛；偏头痛；疼痛症；阿尔茨海默氏病；强迫-强制症；恐慌症；记忆障碍；帕金森氏病；内分泌疾病；血管痉挛；小脑性共济失调；胃肠道疾病；精神分裂症的阴性综合症；经前期综合征；fibromyalgia综合症；压力性尿失禁；多发性抽动症；拔毛发癖；盗癖；男性阳萎；注意力缺乏活动亢进症(抗利尿激素)；慢性发作性偏头痛；慢性疲劳；猝倒；睡眠无呼吸综合征和头痛。
10.根据权利要求书8所述的预防和/或治疗剂，其中所述疾病选自
抑郁症，包括主要抑郁症；双向1型障碍；双向2型障碍；混合性发作；心情恶劣症；快速循环型精神障碍(rapid cycler)；非典型抑郁症；季节性情感障碍；产后抑郁症；未成年人抑郁症；复发性短暂性抑郁症；难治性抑郁/慢性抑郁症；双重抑郁；酒精诱发的情绪障碍；混合性焦虑与抑郁症；由选自库兴氏病、甲状腺功能减退、甲状旁腺机能亢进综合症、阿狄森氏病、停经和泌乳综合症、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、脑内出血、糖尿病、慢性疲劳综合症和癌症中的各种身体疾病诱发的抑郁；中年抑郁症；高龄抑郁症；儿童和青春期抑郁症；干扰素诱发的抑郁症；调节性疾病诱发的抑郁症；和
焦虑症，包括调节障碍诱发的焦虑症，选自头颅外伤、脑感染和内耳损伤中的神经病诱发的焦虑症。
11.根据权利要求1-6的任一项所述的通式(1)的吡咯烷化合物或它们的盐作为药物的用途。
12.根据权利要求1-6的任一项所述的通式(1)的吡咯烷化合物或它们的盐作为5-羟色胺再摄取抑制剂和/或去甲肾上腺素再摄取抑制剂和/或多巴胺再摄取抑制剂的用途。
13.治疗或预防5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺神经传递减少诱发的疾病的方法，包括将根据权利要求1-6的任一项所述的通式(1)的吡咯烷化合物或它们的盐给药于人或动物。
14.制备通式(1)的吡咯烷化合物或它们的盐的方法
其中R101和R102如权利要求1所定义，
该方法包括
(1)让通式(2)的化合物进行消去反应，以除去氨基保护基
其中R101和R102如权利要求1所定义，R112是氨基保护基。
全文摘要
本发明提供了通式(1)的吡咯烷化合物或它们的盐，其中R101和R102各自独立地是苯基或吡啶基，该苯基或吡啶基可以具有一个或多个取代基，所述取代基选自卤素原子和任选被一个或多个卤素原子取代的低级烷基等。本发明的吡咯烷化合物或它们的盐可用于制备具有更宽治疗范围并且在短期给药后能够显示出充分的治疗效果的药物制剂。
文档编号C07D401/12GK101175748SQ20068001640
公开日2008年5月7日 申请日期2006年5月12日 优先权日2005年5月13日
发明者栗村宗明, 平良伸一, 友安崇浩, 伊藤展明, 田井国宪, 武村宪昭, 松崎敬之, 校条康宏, 宫村伸, 樱井庸二, 渡部昭仁, 坂田靖代, 桝本琢巳, 赤泽康平, 杉野春日子, 天田直树, 大桥聪, 筱原友一, 佐佐木博文, 森田知佐子, 山下纯子, 中岛聪子 申请人:大塚制药株式会社