喷雾制剂和皮肤给药方法

专利名称：：喷雾制剂和皮肤给药方法
技术领域：
：0001本发明总体上涉及被开发用于皮肤给药的系统。更具体而言，本发明涉及粘性制剂，其具有适合于向皮肤表面喷射应用的粘度，并且其在皮肤上形成持续给药的粘性凝固层。
背景技术：
：0002总体上存在几种透皮或皮肤给药系统(transdermalordermaldrugdeliverysystems):皮肤贴剂，半固体如软膏剂、乳膏剂和洗剂，和喷雾制剂(spray-onformulations)。通常的给药贴剂不是弹性的并且具有固定的形状和尺寸。它们在相对平坦并且不弯曲或伸展的皮肤区域表现最好。0003一般的半固体剂型诸如软膏剂和乳膏剂，在被施用到皮肤上之后常常经历无意的除去或转移到其它皮肤表面。这些半固体制剂中的溶剂也在施用后倾向于快速蒸发，这可能对给药速度产生不利影响。此外，当半固体制剂被施用在皮肤上时，它通常"被擦入表层(mbbedin)"，其意味着只有很薄层的制剂被施用在皮肤上。这限制了可施加到每平方厘米皮肤上的药物量，使得持续给药是困难的。0004喷雾剂，诸如加压容器或泵里的那些制剂，包含传统半固体制剂成分及抛射剂(propdlants)和/或稀释剂。抛射剂和稀释剂改进制剂施用的容易性。因此，除了施用方法之外，它们具有如上面所列的与一般半固体相似的限制和缺点。0005考虑到许多现存的皮肤给药系统的缺点，期望提供这样的系统、制剂和/或方法i)在长时间期间提供持续的给药；ii)在使用时间期间内不容易由于与衣物、其它物体或人接触而无意去除；iii)可以被施用到经历伸縮和展开的皮肤区域，而不引起皮肤的不适或与皮肤的接触差；和/或iv)在施用和应用后可容易地被去除。
发明内容0006本发明涉及新型制剂，其可以通过喷雾被施用到皮肤表面，并且其在制剂中的抛射剂蒸发后可形成粘结的、柔性的和/或连续固体层。尽管成膜技术已经被用在化妆品和药物制剂中，通常在这种系统中使用的溶剂不能持续很长时间，并且因此对于持续释放应用来说不是最佳的。根据这一点，已经认识到，在制剂中使用为所选药物和应用需要特别选择或配制的非挥发性溶剂系统，可以改善或甚至最优化持续给药。举例来说，制剂中的非挥发性溶剂(多种溶剂)可以被配制或选择在药物施用持续期间保持并且可充当药物的媒介溶剂。0007根据这一点，用于给药的喷雾剂可以包括药物、包括至少一种非挥发性溶剂的非挥发性溶剂系统、凝固剂(固化剂)和抛射剂。该制剂可具有这样的初始粘度，所述粘度适于从加压容器或手动泵容器中被排出并且作为层被施用到皮肤表面，并且进一步地，该制剂在至少一部分抛射剂被蒸发后还能够在皮肤表面上形成凝固层。0008在另一实施方式中，皮肤给药方法可包括向皮肤表面上喷射粘性凝固制剂。该制剂可包括药物、使药物能够流通的非挥发性溶剂系统、凝固剂和抛射剂。制剂可具有这样的初始粘度，所述粘度适于从加压容器或手动泵容器中被推出并且作为层被施用到皮肤表面。另外的步骤包括通过至少部分蒸发抛射剂使制剂凝固，以在皮肤表面上形成凝固层，和在持续的时间期间内以治疗上有效的速率从凝固层向皮肤表面进行皮肤给药。0009从下面的详述中一一其通过例子的方式阐述本发明的特征，本发明另外的特征和优点将变得明显。具体实施例方式0010在本发明的具体实施方式被公开和描述前，应当了解，本发明不限于本文所公开的具体方法和材料，因为这些可以在某种程度上改变。还应当了解，本文所用的术语只用于描述具体实施方式的目的并且不意欲是限制性的，因为本发明的范围将仅由所附权利要求和其等价物来限定。0011在描述和要求保护本发明时，下述术语将被使用。0012除非上下文清楚地另外表明，单数形式"一(a)"、"一(an)"和"该(the)"包括复数指代物。因此，举例来说，对"一种药物"的引用包括对一种或多种这样的组分的引用。0013"皮肤"被定义为包括人皮肤(完整的、患病的、溃疡的或破裂的)；手指和脚趾指甲表面；和通常至少部分暴露于空气的粘膜表面，如唇、生殖器和肛门的粘膜及鼻和口的粘膜。0014术语"药物(多种药物)"是指施用于皮肤、施用进皮肤中或通过皮肤施用的任何生物活性剂，其被施用以实现治疗作用。这包括被常规认为是药物的组合物，以及传统观念中通常不被认为是"药物"的其它生物活性剂，如过氧化物、保湿剂(humectants)、润肤剂(emollients)等，但是它们可对某些疾病提供治疗效果。当一般性地提及"药物"时，应当了解，存在给定药物的多种形式，并且那些多种形式被清楚地包括在内。根据这一点，多种药物形式包括多晶型物、盐、水合物、溶剂化物和共晶体。对于一些药物来说，一种物理形式的药物可能具有更好的物理化学特性，使得它更能到达、进入或穿过皮肤，并且这种特定形式被定义为"利于皮肤递送的物理形式"。举例来说，双氯芬酸钠从可使流通的非挥发性溶剂的稳态通量比双氯芬酸从同一可使流通的非挥发性溶剂的稳态通量高很多。因此，需要评价药物物理形式从非挥发性溶剂的通量，以选择期望的物理形式/非挥发性溶剂组合。0015术语"皮肤给药(dermaldrugdelivery)"或"皮肤给药(多种药物)(dermaldeliveryofdrug(s))"应当包括透皮给药和外用给药二者，并包括向皮肤给药(多种药物)、通过皮肤给药(多种药物)或给药(多种药物)到皮肤中。药物的"透皮给药(Transdermaldelivery)"可以靶向仅在皮肤下的皮肤组织、皮肤下的局部组织或器官、体循环和/或中枢神经系统。0016术语"通量(flux)"，诸如分别在"皮肤通量(dermalflux)"或"透皮通量(transdermalflux)"的上下文中，是指每单位时间每单位面积上渗透进入或穿过皮肤的药物量。通量的通常单位是每小时每平方厘米的微克数。测量通量的一种方法是将制剂置于人类志愿者己知的皮肤区域上并且测量在一定时间限制内多少药物可渗透进入或穿过皮肤。多种方法(体内方法)也可用于测量。实施例1中描述的方法或其它类似方法(体外方法)也可用于测量通量。尽管体外方法使用从尸体上获得的人表皮膜或者从无毛小鼠上刚分离出的皮肤组织，而不是用人类志愿者测量穿过皮肤的药物通量，但是本领域技术人员通常认同，合理设计且进行的体外试验的结果可用于以较好的可靠性估计或预测体内试验的结果。因此，本文所引用的"通量"值可以指体内或体外方法所测得的通量值。0017关于非挥发性溶剂系统(或包括非挥发性溶剂系统的凝固层)的术语"可使流通(flux-enabling)"是指，非挥发性溶剂系统(包括一种或多种非挥发性溶剂)被特别选择或配制，以便能提供特定药物(多种药物)的治疗上有效的通量。对于外用或局部输送的药物，可使流通的非挥发性溶剂被定义为这样的非挥发性溶剂系统当该非挥发性溶剂系统被药物饱和时，在没有任何其它成分的辅助下单独就能将治疗上足够水平的药物传送穿过对象皮肤、传送到对象皮肤上或者传送到对象皮肤中。对于全身靶向药物，可使流通的非挥发性系统是这样的非挥发性系统当该非挥发性溶剂系统被药物饱和并且以不大于500cm2的接触面积与对象皮肤完全接触时，能在24小时期间提供治疗上足够的日剂量。优选地，非挥发性溶剂系统的接触面积为不大于100cm2。用这种饱和的含药物溶剂状态的测试可用于测量非挥发性溶剂系统产生最大通量的能力。为了测量通量，药物溶剂混合物需要在皮肤上保持临床上足量的时间。实际上，可能难于将液体溶剂在人类志愿者皮肤上保持延长的时间段。因此，测定溶剂系统是否"可使流通"的可选方法是，采用实施例1中所描述的装置和方法测量药物在体外穿过无毛小鼠皮肤或人尸体皮肤的渗透。这种方法和类似方法通常被本领域技术人员用于评价制剂的渗透性和可行性。可选地，可以应用将具有饱和药物的非挥发性溶剂系统保持在皮肤上的手段，在有生命的人对象的皮肤上测定非挥发性溶剂系统是否可使流通，并且这样的手段可能不适用于产品。举例来说，具有饱和药物的非挥发性溶剂系统可被浸入吸收性纤维材料中，其然后被施用到皮肤上并且用保护膜保护。这样的系统作为药物产品来说是不实用的，但是适合于测试非挥发性溶剂系统是否具有提供足够药物通量的内在能力，或者它是否是可使流通的。0018还应当注意到，一旦制剂形成凝固层，当一些非挥发性溶剂保留在凝固层里时该凝固层对于药物也可以是"可使流通"的，甚至在挥发性溶剂(包括水)已经基本上被蒸发后也如此。0019短语"有效量"、"治疗有效量"、"治疗有效速率(速率多种)"或类似短语，当它涉及药物时，是指药物的足够量或递送速率，其在治疗该药物被递送的疾病时达到任意可测水平的治疗结果。应当了解，"可测水平的治疗结果"可能满足或可能不满足任何政府机构批准产品商业化的功效标准。应当了解，多种生物学因素可以影响物质完成其意图任务的能力。因此，在某些情况下，"有效量"、"治疗有效量"或"治疗有效速率(多种速率)"可能在某种程度上取决于这样的生物学因素。然而，对于每种药物，本领域技术人员对大部分对象中足够的剂量或通量范围通常具有一致意见。进一步地，尽管达到治疗效果可以由医生或其它有资格的医疗人员采用本领域已知的评价方法测试，但是应当认识到，个体差异和对治疗的反应可以使得达到治疗效果成为主观性的决定。确定治疗有效量或给药速率对于制药科学和医学领域的普通技术人员来说是精通的。0020"治疗有效通量"或"治疗足够通量"被定义为所选药物的渗透通量，其将足够量的药物递送到皮肤里或穿过皮肤，以便是临床上有益的。当涉及通量时，"临床上有益的"或"临床上足够的"是指，在一些病人群体中可从药物通量中获得某种程度的益处。这不一定意味着大部分病人群体可获得某种程度的益处，或者该益处足够高以被相关政府机构或医学专家认为是"有效的"。更具体而言，对于靶向皮肤或靠近皮肤表面的局部组织或器官(诸如关节、某些肌肉、或者至少部分位于皮肤表面5cm内的组织/器官)的药物来说，"治疗有效通量"是指可在临床上适当的时间量内将足够量的药物递送到靶组织中的药物通量。对于靶向体循环的药物来说，"治疗有效通量"是指这样的药物通量，其可以通过临床上适当的皮肤接触区域、在临床上适当的时间内，递送足够量的所选药物以产生临床上有利的血浆药物浓度或血液药物浓度。临床上适当的皮肤接触区域被定义为大部分对象会接受的皮肤施用区域尺寸。通常，4000112或更小的皮肤接触区域被认为是适当的。因此，为了在10小时内将4000mcg药物通过400cm2皮肤接触区域递送至体循环，通量需要为至少4000mcg/400cm2/10小时，其等于1mcg/Cm2/hr。通过这个定义，不同药物具有不同的"治疗有效通量"。"治疗足够通量"对于不同对象来说可能不同，或甚至对同一对象在不同时间可能不同。然而，对于每种药物，本领域技术人员对大部分对象在大部分时间的剂量或通量范围通常意见一致。0021下面是对一些药物的治疗上有效的或多于足够量的通量估计表A——多种药物的体外稳态通量值<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>*采用实施例1中描述的体外方法所测定的通量**基于相对于利多卡因的已知效力所估计的通量0022表A中治疗有效通量值(除了罗哌卡因)表示在实施例1中描述的体外系统中，市售产品穿过无毛小鼠或人表皮膜的稳态通量值。这些值只是意图为估计值并且提供了制剂研发和优化的比较基础。所选药物的治疗有效通量对于要治疗的不同疾病、疾病的不同阶段和不同的个体对象可能非常不一样。应当注意，所列的通量可能高于治疗有效量。0023表B中所列的下述实例阐明了，对非挥发性溶剂针对被具体研究的一些药物的可使流通能力的筛选。如下面实施例1中所述进行试验，并且结果在随后的实施例2-9中被进一步讨论。表B-多种药物从非挥发性溶剂系统的体外稳态通量值药物非挥发性溶剂平均通量*Cmcg/cm2/hr)二丙酸倍他米松油酸0.009±0.003山梨糖醇酐单月桂酸酯0.03土0.02丙酸氯倍他索丙二醇(PG)0.0038±0.0004轻质矿物油0.031±0.003异硬脂酸(ISA)0.019±0.003罗哌卡因丙三醇1.2±0.7矿物油8.9士0.6酮洛芬聚乙二醇4005±2司盘2015±3阿昔洛韦聚乙二醇4000异硬脂酸+10%三乙醇胺2.7±0.6*每个值表示三次测量的平均值和标准偏差。0024表B中来自非挥发性溶剂的体外稳态通量值表现出惊人的可使流通和非可使流通溶剂。该信息可被用于指导制剂开发。0025与可使流通非挥发性溶剂(多种溶剂)相关的术语"增塑(plasticizing)"被定义为，充当凝固剂的增塑剂的可使流通非挥发性溶剂。"增塑剂"是在挥发性溶剂已经至少基本蒸发后能增加制剂伸长百分数的制剂。增塑剂还具有通过使其更具柔性和/或弹性而降低凝固制剂脆性的能力。举例来说，丙二醇对于用聚乙烯醇作为选择的凝固剂的药物酮洛芬是"可使流通的、增塑非挥发性溶剂"。然而，在用GantrezS-97或AvalureUR405作为凝固剂的酮洛芬制剂中，丙二醇不提供同样的增塑作用。丙二醇与GantrezS-97或AvalureUR405的组合相容性差并且得到对外用而言不太令人满意的制剂。因此，给定的非挥发性溶剂是否是"增塑的"取决于所选择的是哪种凝固剂(多种凝固剂)。0026不同药物常常具有提供特别好结果的不同的相匹配可使流通非挥发性溶剂系统。这样的例子显示在表C中。如下面实施例1中所述进行试验，并且结果在随后的实施例2-9中被进一步讨论。表C-多种药物从可使特别高流通的非挥发性溶剂系统的体外稳态通量值<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>*每个值表示三次测量的平均值和标准偏差。0027应当注意，"可使流通的非挥发性溶剂"、"可使流通的增塑非挥发性溶剂"或"可使高流通的非挥发性溶剂"可以是单个化学物质或者两种或更多种化学物质的混合物。举例来说，表C中丙酸氯倍他索的稳态通量值是在9:1的丙二醇异硬脂酸混合物中，其比单独丙二醇或ISA产生高得多的氯倍他索通量(参见表B)。因此，9:1的丙二醇异硬脂酸混合物是"可使高流通的非挥发性溶剂"，但单独的丙二醇或硬脂酸不是。0028当在本文中涉及凝固层时，术语"粘合"和"粘性"是指，凝固层与皮肤之间足够的粘合使得在大部分对象的意图使用期间该层不从皮肤上脱落。当用于描述凝固层时，"粘性"或类似词语还可意味着，凝固层对初始制剂层最初被施加到(在挥发性溶剂(多种溶剂)蒸发之前)的皮肤表面具有粘性。在一种实施方式中，这不意味着该凝固层对对侧具有粘性。此外，应当注意，凝固层是否能粘附到皮肤表面达期望长的时期部分地取决于皮肤表面的情况。举例来说，出汗过多或油性的皮肤或者皮肤表面上的油性物质可能使凝固层对皮肤的粘性较低。因此，本发明的粘性凝固层可能不能保持与皮肤表面完好的接触和对于每个对象在皮肤表面的任何条件下在持续时间期间内递送药物。一个标准是，在皮肤表面和外部环境的正常条件下，对大部分对象而言，它在指定时间阶段与大部分皮肤表面如总面积的70%保持好的接触。0029如本文所使用，术语"柔性的"、"有弹性的"、"弹性"或类似术语是指，凝固层具有足够的柔性和弹性以致于在意图使用期间它不破坏或者与皮肤表面分离。举例来说，呈现出可接受的柔性、弹性和对皮肤的粘合的凝固层可被粘附到柔软皮肤部位如肘、手指、手腕、颈、下背、唇、膝等上的人类皮肤，并且伸展皮肤后将在皮肤上保持基本的完整。应当注意，在一些实施方式中，本发明的凝固层不一定必须具有任何弹性。0030当用于描述凝固层时，术语"可剥离的"意味着凝固层能从皮肤表面以一大片或几个大片被揭起，而不是许多小片或碎片。0031术语"持续的"涉及皮肤给药的治疗有效速率达至少30分钟的连续时间段，并且在一些实施方式中，为至少约2小时、4小时、8小时、12小时、24小时或更长的时间段。0032当涉及挥发性溶剂蒸发时，术语"基本上"的使用意味着，包括在初始制剂中的大部分挥发性溶剂已经蒸发。类似地，当凝固层被说成"基本上没有"挥发性溶剂——包括水——时，凝固层在作为整体的凝固层里具有10wt。/。以下的挥发性溶剂，并且优选地为5wt。/。以下。0033术语"抛射剂"是指这样的溶剂，其沸点为2(TC以下并且在20。C以上的温度下在密闭容器里能产生足够的压力以将本发明的制剂从容器中排出。抛射剂可以溶解在制剂的其余部分里，作为分离的相(分离的或悬浮的)存在于制剂的其余部分中，或者存在于分开的室(袋在罐中的类型(bagincantpye))或间隔里。当抛射剂被保持在与制剂其余部分分开的相或间隔中时，在应用到皮肤表面之前，它可与制剂的其它成分混合，诸如通过摇动、颠倒、搅动或其它手动或机械混合方法。0034"挥发性溶剂系统"是指挥发性的单一溶剂或溶剂混合物，其包括水和比水更具挥发性的溶剂，但是其具有25'C以上的沸点。0035"非挥发性溶剂系统"可以是挥发性比水差的单一溶剂或溶剂混合物。它还可以包含在室温下为固体或液体的物质，如pH或离子配对剂。在挥发性溶剂系统蒸发后，大部分非挥发性溶剂系统应当保持在凝固层中一定量的时间，所述时间足以将给定药物以足够的通量经皮递送到对象皮肤中或通过对象皮肤一段时间，以提供治疗效果。在一些实施方式中，为了获得活性药物的期望渗透性和/或与制剂的凝固剂或其它成分相容，两种或更多种非挥发性溶剂的混合物可被用于形成非挥发性溶剂系统。在一个实施方式中，构成溶剂系统的两种或更多种非挥发性溶剂混合物对于药物提供了比每一非挥发性溶剂单独对该药物提供的通量更高的透皮通量。非挥发性溶剂还可以作为凝固层的增塑剂，以使凝固层具有弹性和柔性。0036"粘性凝固制剂"或"凝固制剂"、"喷雾凝固制剂"和类似术语可以交换使用，并且是指这样的组合物，其在其挥发性溶剂(多种溶剂)蒸发前具有适合施用到皮肤表面的粘度，并且其在至少一部分挥发性溶剂(多种溶剂)蒸发后可以成为凝固层。凝固层一旦形成，其就可以非常牢固。在一种实施方式中，制剂一旦在皮肤表面上凝固就可形成皮(ped)。该皮可以是柔软的粘结固体，其可以通过从皮肤上剥去相对于所使用的制剂尺寸而言的几大片而去除，并且常常作为单独的一片从皮肤上剥去。施用粘度通常比水样液体粘，但比柔软的固体的粘性低。优选粘度的实例包括具有类似于糊、凝胶、软膏等的稠度的材料，例如流动但不泄漏的粘性液体。因此，当组合物被说成具有"适合施用"到皮肤表面的粘度时，这意味着组合物具有足够高的粘度以致于组合物在施用到皮肤上后基本上不从皮肤上脱落，而且也具有足够低的粘度以使它能容易在皮肤上铺展。满足该定义的粘度范围可以为从大约100cP至大约3,000,000cP(厘泊)，并且更优选地为从大约l，OOOcP至大约1,000,000cP。0037在本发明的一些实施方式中，将另外的试剂或物质加入到制剂中以提供提高的或增加的粘性特性可能是令人满意的。另外的粘性试剂或物质可以是另外的非挥发性溶剂或另外的凝固剂。可被用作另外的增粘试剂的物质的非限定性实例包括甲基乙烯基醚和马来酐的共聚物(Gantrez聚合物)、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮、明胶、低分子量聚异丁烯橡胶、烷基acrylsan/辛基丙烯酰胺基共聚物(acrylsanalkyl/octylacrylamido)(Dermacryl79)，以及各种脂肪族树脂和芳香族树脂。0038当关于本发明的粘性制剂被使用时，术语"可洗的"或"通过洗涤去除"是指，粘性制剂通过采用正常或中等量的洗涤力应用洗涤溶剂被去除的能力。通过洗涤去除制剂所需的力应当不引起明显的皮肤刺激或磨损。一般而言，轻柔洗涤力伴随施用合适的洗涤溶剂足以去除本文所公开的粘性制剂。可被用于通过洗涤本发明的制剂进行去除的溶剂是众多的，但是优选地选自通常可接受的溶剂，其包括本文所列的挥发性溶剂。优选的洗涤溶剂不明显刺激人皮肤并且通常可用于普通对象。洗涤溶剂的实例包括但不限于水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、丙醇或其组合。在本发明的方面中，洗涤溶剂可选自水、乙醇、异丙醇或其组合。表面活性剂也可用在一些实施方式中。0039术语"千燥时间"或"可接受的时间长度"是指，在标准的皮肤和环境条件下并且采用标准测试方法，制剂在施用于皮肤上之后形成整洁(non-messy)的凝固表面所花费的时间。应当注意，在本申请中的词语"干燥时间"不是意味着完全蒸发掉挥发性溶剂(多种溶剂)所花费的时间。相反，它是指形成上述整洁的凝固表面所花费的时间。0040"标准皮肤"被定义为表面温度在大约3(TC至大约36°C的干燥健康人皮肤。标准环境条件被定义为2(TC至25。C的温度范围且相对湿度范围为20%至80%。术语"标准皮肤"没有以任何方式限制本发明制剂可以被使用的皮肤类型或皮肤条件。本发明的制剂可以被用于治疗所有类型的"皮肤"，包括未损伤的皮肤(标准皮肤)、有病的皮肤或损伤的皮肤。尽管具有不同特性的皮肤条件可以使用本发明的制剂治疗，但是术语"标准皮肤"的使用仅被用作测试本发明各种实施方式的组合物的标准。作为实际的问题，在标准皮肤上表现很好(如凝固、提供治疗有效的通量等)的制剂也可以在有病的或损伤的皮肤上表现很好。0041"标准测试方法"或"标准测试条件"如下向标准环境条件下的标准皮肤上施用大约O.lmm的粘性凝固制剂层并且测量干燥时间。干燥时间被定义为制剂形成整洁表面所需的时间，以使制剂通过粘附到一片100%棉布上而没有丢失质量，所述棉布用大约5至大约10g/cm2的压力按在制剂表面上持续5秒。0042"凝固层"描述在至少一部分挥发性溶剂系统已经蒸发后粘性凝固制剂的凝固层。凝固层保持粘附在皮肤上，并且在标准的皮肤和环境条件下优选地能保持与对象皮肤的良好接触达基本上整个施用持续时间。凝固层优选地还表现出足够的抗张强度，以致于在施用结束时它能以一片或几大片从皮肤上剥去(与具有较弱的抗张强度的层相反，其当从皮肤去除时破裂成许多小片或碎屑)。0043如本文所使用，为方便起见，多种药物、化合物和/或溶剂可以列在共同列举中。然而，这些列举应当被解释为，如同列举中的每个成员作为单独的和唯一的成员被个别识别一样。因此，在没有相反指出的情况下，仅基于它们出现在共同集合中，这种列举中的单独成员都不应当被解释为是同一列举中任何其它成员的实际上的等价物。0044浓度、量和其它数值数据可以在本文中被表达或表示成范围的形式。应当理解，这种范围形式只是为了方便和简洁而使用，并且因此应当被灵活地解释为，不但包括范围边界所明确陈述的数值，而且包括该范围所包含的所有单个数值或子范围，好像每个数值和子范围被明确地陈述一样。作为例子，"大约O.Ol至2.0mm"的数值范围应当被解释为，不但包括明确陈述的数值大约O.Olmm至大约2.0mm，而且包括所述范围内的单个值和子范围。因此，包括在这个数值范围内的是单个值如0.5、0.7和1.5，和子范围如0.5至1.7、0.7至1.5和从1.0至1.5等。同样的原则适用于只陈述一个数值的范围。而且，不管范围的宽度和所描述的特征如何，这种解释都应当适用。0045根据这一点，用于递送药物的喷雾制剂可以包括药物、包括至少一种非挥发性溶剂的非挥发性溶剂体系、凝固剂和抛射剂。制剂可具有这样的初始粘度，所述粘度适合于从加压容器或手动泵容器中被推出并且作为层被施用到皮肤表面，并且进一步地，制剂在至少一部分抛射剂被蒸发后还可以能够在皮肤表面上形成凝固层。0046在另一实施方式中，皮肤给药方法可包括向皮肤表面喷射粘性凝固制剂。该制剂可包括药物、可使药物流通的非挥发性溶剂、凝固剂和抛射剂。该制剂可具有这样的初始粘度，所述粘度适合于其从加压容器被排出并且作为层被施用到皮肤表面。另外的步骤包括通过蒸发至少部分抛射剂使制剂凝固以在皮肤表面上形成凝固层，和在持续的时间段内以治疗有效速率从凝固层皮肤递送药物到皮肤表面。0047因此，这些实施方式举例说明涉及新制剂、方法和凝固层的本发明。制剂可喷射到皮肤表面上，形成凝固层，所述凝固层能快速地(在标准皮肤和环境条件下从15秒至大约4分钟)至中等快速地(在标准皮肤和环境条件下从大约4至大约15分钟)变成凝固层，如任选地可剥离的粘结的和柔软的固体层，用于递送药物。由此形成的凝固层能在持续时间段如30分钟至几十小时内，以治疗有效速率，将药物递送到皮肤、进入皮肤中或穿过皮肤等，以致于要递送给对象的大部分活性药物在形成凝固层后被递送。0048此外，由本发明制剂所形成的凝固层通常粘附到皮肤上，并且具有凝固的最小粘附的外表面，其在施用后相对迅速地形成，并且其基本上不转移到或否则弄脏衣服或对象穿戴或凝固层可能无意接触的其它物体。凝固层还可以被配制，使得它高度柔韧并且可伸展，并且因此，即使皮肤在身体运动期间被伸展，也能保持与皮肤表面良好的接触，如在膝、手指、肘、其它关节、唇等处。0049为了使用本发明的喷雾凝固制剂，使用者将制剂喷射到皮肤表面。制剂在皮肤表面上形成薄的湿润层。当抛射剂(和任选的挥发性溶剂(多种溶剂))蒸发时，制剂凝固成薄的、非刚性的、粘结的、柔软的、连续的和/或优选地有弹性的固体层。固体层具有与皮肤表面足够的粘合，以致于它能保持与皮肤表面良好的接触达期望长的时间，通常为几个小时至几十个小时。因为非挥发性溶剂系统不蒸发并且被设计以提供药物穿过皮肤表面足够的通量，药物能从凝固层被连续递送到皮肤表面中或穿过皮肤表面达持续的时间段或者基本上施用期间的整个持续时间。0050在选择可以被使用的各种成分如药物、非挥发性溶剂系统、凝固剂(多种凝固剂)、抛射剂等时，各种考虑可以适用。举例来说，抛射剂可以选自本领域已知的制药上或化妆上可接受的溶剂，以用于加压喷雾应用。可被使用的抛射剂的例子包括氢氟垸(hydrofluorocarbon)、氢氯氟烷(hydrochlorofluorocarbon)、醚或烷烃。更具体而言，它们包括但不限于丙烷、丁烷、异丁烷、戊烷、异戊烷、二乙醚、二甲醚、l，l-二氟乙烷、1，U，2-四氟乙烷、1,1，1，2，3，3,3-七氟丙烷、1,1，1,3,3,3-六氟丙烷、氯乙烯、压縮二氧化碳、压縮氮气或其组合。抛射剂可以被溶解在制剂里，作为分离相或作为悬浮相存在于制剂的其余部分中，存在于单独的室(袋在罐中的类型)里、或存在于单独的间隔里并且与制剂的其余部分混合，以在施用时间提供推进力。对于大多数制剂，抛射剂的重量百分比可以为从大约4wt。/。至大约90wt%，并且更优选地为从大约10wt。/。至大约60wt%。0051本发明的一些实施方式还可包括挥发性溶剂。可被使用的挥发性溶剂的例子包括但不限于乙酸异戊酯、变性醇、甲醇、丙醇、氯代丁醇、松节油、环五硅氧垸(cytopentasiloxane)、环二甲基硅酮、甲乙酮、乙醇、异丙醇、水、乙酸乙酯、丙酮或其组合。当被包括在制剂中时，这些挥发性溶剂应当被选择以与制剂的其余部分相容。当被使用时，期望的是，合适重量百分比的挥发性溶剂(多种溶剂)存在于制剂中。太多的挥发性溶剂系统使干燥时间延长。0052非挥发性溶剂系统还可以被选择或配制，以与凝固剂、药物、抛射剂和可能存在的任何其它成分相容。举例来说，凝固剂可以被选择，以至于它在非挥发性溶剂系统中可分散或可溶。大多数非挥发性溶剂系统作为整体将在试验后合适地配制。举例来说，某些药物在分子量400的聚乙二醇(PEG)(PEG400，非挥发性溶剂)中具有好的溶解性，但是在甘油(非挥发性溶剂)和水(挥发性溶剂)中具有差的溶解性。然而，PEG400不能有效地溶解聚乙烯醇(PVA)，并且因此不能单独与凝固剂PVA很好地相容。为了溶解足量的活性药物并且同时用PVA作为凝固剂，包括合适比例的PEG400和甘油(与PVA相容)的非溶剂系统可以被配制，实现相容性折衷。作为相容性进一步的实例，当司盘20被配制成包含PVA的凝固制剂时，观察到非挥发性溶剂/凝固剂的不相容。在这种组合下，司盘20可以从制剂中分离出来并且在凝固层表面上形成油层。因此，合适的凝固剂/非挥发性溶剂选择在开发可行的制剂和相容的组合中是期望的。0053进一步详细地，可被单独或组合使用以形成非挥发性溶剂系统的非挥发性溶剂(多种溶剂)可选自多种制药上可接受的液体。在一种实施方式中，非挥发性溶剂系统可包括甘油、丙二醇、异硬脂酸、油酸、丙二醇、三乙醇胺、氨基丁三醇、甘油三醋酸酯(三醋精)、山梨糖醇酐单月桂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯、丁醇或其组合。在另一实施方式中，非挥发性溶剂系统可包括苯甲酸、丁醇、癸二酸二丁酯、甘油二酯、一縮二丙二醇、丁子香酚、脂肪酸如椰子油、鱼油、棕榈油、葡萄籽油、十四酸异丙酯、矿物油、油醇、维生素E、甘油三酯、山梨糖醇酐脂肪酸表面活性剂、柠檬酸三乙酯或其组合。在进一步的实施方式中，非挥发性溶剂系统可包括1,2,6-己三醇、垸基三醇、烷基二醇、甘油单乙酸酯、生育酚、烷基二氧戊环、对丙烯基茴香醚、茴香油、杏仁油、异山梨醇二甲酯、烷基葡糖苷、苯甲醇、蜂蜡、苯甲酸苄酯、丁二醇、辛酸/癸酸甘油三酯、焦糖、桂皮油、蓖麻油、肉桂醛、肉桂油、丁香油、椰子油、可可脂、可可甘油酯(cocoglycerides)、芫荽油、玉米油、芫荽油、玉米糖浆、棉籽油、甲酚、环二甲基硅酮、甘油二乙酸酯、二乙酰化甘油单酸酯、二乙醇胺、二乙二醇一乙醚、甘油二酯、乙二醇、桉树油、脂肪、脂肪醇、香料、液体糖、生姜提取物、甘油、高果糖玉米糖浆、氢化蓖麻油、IP棕榈酸酯(IPpalmitate)、拧檬油，白柠檬油、苧烯、牛奶、甘油一乙酸酯、甘油单酸酯、肉豆蔻油、辛基十二醇、橄榄醇、橙油、棕榈油、花生油、聚乙二醇植物油、薄荷油、矿脂、酚、松针油、聚丙二醇、芝麻油、薄荷油、大豆油、植物油，植物起酥油、乙酸乙烯酯、蜡、2-(2-(十八烷氧基)乙氧基)乙醇、苯甲酸苄酯、丁基羟基茴香醚、小烛树蜡、巴西棕榈蜡、鲸蜡硬脂醇聚醚-20(ceteareth-20)、十六醇、聚甘油(polyglycery)、二多羟基硬脂酸酯(dipolyhydroxystearate)、聚乙二醇-7-氢化蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、二甲聚硅氧垸(dimethicone)、邻苯二甲酸二甲酯、聚乙二醇脂肪酸酯如聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇油酸酯、聚乙二醇月桂酸酯，聚乙二醇脂肪酸二酯如聚乙二醇二油酸酯、聚乙二醇二硬脂酸酯、聚乙二醇蓖麻油、山嵛酸甘油酯，聚乙二醇甘油脂肪酸酯如聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、聚乙二醇油酸甘油酯、己烯甘油(hexyleneglycerol)、羊毛脂、月桂酸二乙醇胺、乳酸月桂酯、十二烷基硫酸盐、亚甲膦酸、甲基丙烯酸、多固醇提取物(multisterolextract)、十四醇、中性油、聚乙二醇辛基苯醚、聚乙二醇-垸基醚如聚乙二醇十六垸基醚、聚乙二醇硬脂醚、聚乙二醇失水山梨醇脂肪酸酯如聚乙二醇失水山梨醇二异硬脂酸酯、聚乙二醇失水山梨醇单硬脂酸酯、丙二醇脂肪酸酯如丙二醇硬脂酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯、吡咯烷酮羧酸钠、山梨醇、角鲨烯、stear-o-wet、甘油三酯、烷基芳基聚醚醇、失水山梨醇醚的聚氧乙烯衍生物、饱和聚乙二醇化C8-C10甘油、N-甲基吡咯烷酮、蜂蜜、聚氧乙基化甘油、二甲基亚砜、氮酮及相关化合物、二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、脂肪酸酯、脂肪醇醚、垸基酰胺(N,N-二甲基烷基酰胺)、N-甲基吡咯垸酮相关化合物、油酸乙酯、聚甘油化脂肪酸、单油酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、脂肪酸的甘油酯、丝的氨基酸、PPG(聚丙二醇)-3节基甲醚肉豆蔻酸酯(PPG-3benzylethermyristate)、二PPG-2肉豆蔻油醇聚醚-10己二酸酯(Di-PPG2myreth10-adipate)、蜂蜜保湿因子(honeyquat)、焦谷氨酸钠、甘蓝油(abyssinicaoil)、二甲聚硅氧垸、澳洲坚果油、白芒花籽油(limnanthesalbaseedoil)、鲸蜡硬脂醇(cetearylalcohol)、聚乙二醇-50牛油果油、牛油果油、芦荟汁、苯基三甲基硅氧烷、水解小麦蛋白或其组合。在还是进一步的实施方式中，非挥发性溶剂系统可包括在任意以上所讨论的实施方式中所述非挥发性溶剂系统的组合或混合物。0054除了这些和其它考虑，非挥发性溶剂系统还可在粘性制剂中充当增塑剂，使得当形成凝固层时，该层是柔韧的、可伸展的和/或另外是"皮肤友好的"。0055制剂中可能刺激皮肤的某些成分可能期望被应用以实现药物期望的溶解度和/或渗透性。在那些情况下，期望加入既能防止或减少皮肤刺激又能与制剂相容的化合物。举例来说，在抛射剂刺激皮肤的制剂里，使用能减少皮肤刺激的非挥发性溶剂将是有益的。已知能防止或减少皮肤刺激的溶剂的实例包括，但不限于，甘油、蜂蜜和/或丙二醇。0056本发明的制剂还可包括两种或更多种非挥发性溶剂，其分别是不使药物流通的非挥发性溶剂，但是当被一起配制时作为系统的一部分变成可使流通的非挥发性溶剂。当被一起配制时这些原先非使流通的非挥发性溶剂变成可使流通的非挥发性溶剂的一个可能的原因可能是由于药物的离子化状态优化成具有更高通量的物理形式，或者可选地，非挥发性溶剂一起以一些其它的协同方式发挥作用。非挥发性溶剂混合的一个进一步的好处是，它可以优化制剂的pH或制剂层下的皮肤组织以使剌激最小化。产生某些药物足够的非挥发性溶剂系统的非挥发性溶剂合适组合的例子包括但不限于异硬脂酸/三乙醇胺、异硬脂酸/二异丙胺、油酸/三乙醇胺、丙二醇/异硬脂酸。0057对凝固剂(多种凝固剂)的选择还可以考虑在粘性制剂中存在的其它成分来进行。凝固剂可以被选择或配制以与药物和抛射剂以及非挥发性溶剂系统(和任选地，不是抛射剂的其它挥发性溶剂)相容，以及在凝固层形成时为其提供期望的物理特性。取决于药物、溶剂和/或可能存在的其它成分，凝固剂可选自多种试剂。在一种实施方式中，凝固剂可包括MW(分子量)范围在20,000-70,000的聚乙烯醇(Amresco)、MW范围在80,000-160,000的聚乙烯甲醚/马来酸酐共聚物的酯(ISPGantrezES-425禾QGantrezES-225)、MW范围在120,000-180,000的甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物(DegussaPlastoidB)、MW范围在100,000-200,000的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(DegussaEudmgitE100)、MW为5,000以上或MW与EudragitRLPO类似的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲氨基乙酯的氯化物的共聚物(Degussa)、MW为5,000以上的Zein(谷醇溶蛋白)如MW大约在35，000的Zein(Freemanindustries)、具有类似于InstantPure-CoteB793的MW的预胶化淀粉(GrainProcessingCorporation)、MW为5,000以上或MW类似于AqualonECN7、N10、N14、N22、N50或N100的乙基纤维素(Hercules)、MW20,000-250,000的鱼胶(NorlandProducts)、明胶、MW为5,000以上的其它动物来源、MW为5,000以上或MW类似于NationalStarch和ChemicalDermacryl79的丙烯酸酯/辛基丙烯酰胺共聚物。0058在另一实施方式中，凝固剂可包括乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚醚酰胺、玉米淀粉、预胶化玉米淀粉、聚醚酰胺、紫胶、聚乙烯吡咯垸酮、聚异丁烯橡胶、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯或其组合。在进一步的实施方式中，凝固剂可包括甲基丙烯酸铵(ammoniamethacrylate)、角叉菜、邻苯二甲酸醋酸纤维素水溶液如来自Eastman的CAPNF、聚羧乙烯(carboxypolymethylene)、醋酸纤维素(微晶体)、纤维素聚合物、二乙烯基苯-苯乙烯、乙烯醋酸乙烯酯、硅树脂、瓜尔豆胶、瓜松香、谷蛋白、酪蛋白、酪蛋白钙、酪蛋白铵、酪蛋白钠、酪蛋白钾、丙烯酸甲酯、微晶蜡、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯垸酮乙基纤维素、丙烯酸酯、聚乙二醇/聚乙烯吡咯烷酮(PEG/PVP)、黄胞胶、甲硅烷氧基硅酸三甲酯、马来酸/酸酐共聚物、波尔阿克里林、泊洛沙姆、聚氧化乙烯、聚乳酸/聚-l-乳酸、萜烯树脂(turpeneresin)、刺槐豆胶、丙烯酸共聚物、聚氨酯分散体、糊精、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，如BASF的Kollicoat聚合物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯基聚合物如聚甲基丙烯酸或其组合。在另一实施方式中，凝固剂可以包括任意上述所讨论实施方式中所述凝固剂的组合。其它聚合物也可适合用作凝固剂，这取决于溶剂(多种溶剂)、药物和给定制剂的特定功能要求。其它聚合物也可适合用作凝固剂，这取决于溶剂(多种溶剂)、药物和给定制剂的特定功能要求。0059在一种实施方式中，非挥发性溶剂和凝固剂(多种凝固剂)应当相互相容。相容性可被定义为i)凝固剂基本上不对非挥发性溶剂系统的功能产生不利影响，除了通量有些减少；ii)凝固剂可将非挥发性溶剂系统保持在凝固层中，使得基本上没有非挥发性溶剂渗出该层；和/或iii)用所选的非挥发性溶剂系统和凝固剂形成的凝固层具有可接受的柔韧性、硬度、抗张强度、弹性和对皮肤的粘性。非挥发性溶剂系统与凝固剂(多种凝固剂)的重量比可以为大约0.1:1至大约10:1。在另一方面，非挥发性溶剂系统与凝固剂的重量比可以为大约0.2:1至大约4:1，并且更优选地，从大约0.5:1至大约2:1。0060凝固层一一其任选地也是皮(peel)——的柔韧性和伸展性在一些应用中可以是令人满意的。举例来说，某些非甾体抗炎剂(NSAIDs)可直接被喷射在关节和肌肉上以形成用于向关节和肌肉透皮给药的凝固层。然而，关节和某些肌肉群上的皮肤区域在身体运动期间经常被明显地伸展。这种运动防碍了不可伸展性贴剂保持好的皮肤接触。由于上述原因，洗剂、软膏、乳膏、凝胶、泡沫、贴剂或类似物也可以不适合应用。如此，在NSAIDs向关节和/或肌肉经皮给药中，本发明的喷雾凝固制剂可提供独特的优点和好处。应当指出，尽管好的伸展性在一些应用中可以是期望的，但本发明的喷雾凝固制剂不总需要是可伸展的，因为本发明的某些应用不必需得益于该性质。0061根据本发明的实施方式所制备的制剂的进一步特征涉及干燥时间。如果制剂干燥得太慢，在重新开始正常活动(例如穿衣)~^其可能除去未凝固的制剂之前，对象可能必须长时间等待。因此，期望的干燥时间短于大约15分钟，优选地短于3分钟，并且更优选地短于1分钟。0062本发明凝固层的其它好处包括存在可以由凝固层本身形成的物理屏障。在一些疾病或损伤情况下，皮肤表面对异物的接触是敏感的，或者在接触异物时容易受到感染的攻击。在那些情况下，凝固层可以给皮肤表面提供物理保护。举例来说，局部麻醉剂和其它药剂如可乐亭可以被局部给药以治疗神经病相关的疼痛，如糖尿病性神经性疼痛。因为许多这样的对象感到巨大的疼痛，甚至当他们的皮肤区域只是轻轻被接触时，因此，凝固层的物理屏障可防止或最小化与物体或其它东西意外接触所引起的疼痛。0063本发明喷雾制剂另一个优点是，它们可以被使用到皮肤表面，而不需要接触或擦拭皮肤表面。举例来说，如上所示，经受神经性疼痛的对象经常感到疼痛，甚至当皮肤区域只是轻轻被接触时，如被施用器或施用者(applicator)接触。凝固制剂的喷雾施用允许施用药物化制剂，而不需要接触或擦拭皮肤。举例来说，用于治疗秃顶的皮质甾类的喷雾凝固制剂可比传统的半固体制剂更容易地施用到有一些头发的头皮区域。其中喷雾施用可以有利的另一实例是在损伤或感染皮肤方面。具有损伤或感染皮肤或组织的对象可能不能忍受非喷雾制剂相关的疼痛。此外，当制剂需要对象物理接触损伤或感染皮肤时，新感染或增加感染的风险也增加。0064与目前可得到的"喷射制剂(sprayformulations)"或"半固体"制剂相比，喷雾制剂(spray-onformulations)可以提供其它重要的优点。当与其它喷雾制剂比较时，从喷雾凝固制剂形成的本发明的凝固层可以持有更高量的药物进行持续更长的给药。当与传统半固体制剂比较时，本发明的可喷雾凝固制剂可更容易施用或者可以被施用而不用施用设备如抹刀与皮肤表面接触。本发明制剂可被施用的皮肤表面包括但不限于皮肤，唇、生殖器和肛门的粘膜表面，指甲表面，伤口表面，褥疮表面和糖尿病引起的溃疡性皮肤表面。0065本发明提供施用组合有液化抛射剂的凝固制剂的方便方式，以容易形成均一凝固层，其将保持与施用位点紧密的接触并且提供活性药物药物递送。这需要对每单位面积皮肤表面施用足量制剂，以使凝固层可含有足量的药物。对于大部分药物，凝固层需要至少0.01mm厚，并且优选地至少0.05mm厚。0066这些优点和其它优点可被概括在下述非限定性益处列举中。制剂可容易被喷雾到皮肤表面上，而不需要接触皮肤表面——其可以引起疼痛或该区域的感染。凝固层包括可使该药物流通的非挥发性溶剂系统，以致于药物可以以治疗上有效的速率在持续时间段内递送。此外，因为凝固层保持对皮肤的粘性并且优选地可剥离，凝固层的容易去除可以发生，并且可以在没有溶剂或表面活性剂辅助下发生。在一些实施方式中，对皮肤的粘性和材料的弹性如此以致于在高可伸展皮肤区域如关节和肌肉上的皮肤伸展后凝固层将不会与皮肤分离。举例来说，在一种实施方式中，凝固层可在至少一个方向上被伸展5%、甚或10%或更大，而没有破裂、断裂和/或与该层被施用的皮肤表面分开。更进一步，凝固层可以被配制以有利地给药并且保护敏感皮肤区域。0067在本发明的一种实施方式中，在期望的给药结束时，凝固层可以用溶剂如水或乙醇洗掉。也可用于洗掉凝固制剂的其它溶剂包括但不限于本文所列的挥发性溶剂。通过洗涤被去除的能力对于某些应用来说是特别有利的。举例来说，如果凝固制剂被施加到具有许多毛发的皮肤表面(如，抗生殖器疱疹的凝固制剂被施加到带有阴毛的生殖器皮肤区域)，通过剥离去除可能引起不适并且因此是不期望的，因此，洗涤在这种形式的施用中可以是优选的去除方式。在另一实例中，如果凝固制剂被喷射到掌表面如手的手掌或脚的脚底，通过剥离去除的能力可能是对将粘附到皮肤表面的制剂的第二考虑因素。在这些情况下，被配制为容易被水或乙醇洗掉的凝固层可以是更期望的。在洗涤实施方式中，用于洗掉凝固层的溶剂可以溶解该层或使该层对皮肤的粘性变低，以使它能容易从皮肤上去除。说明这一点，应当注意，在一些实施方式中，凝固层可以既是可剥离的又是可洗涤的。0068在另一实施方式中，凝固制剂具有的粘度使得它可以从带有计量剂量或体积控制的容器被分散(气雾剂或泵喷雾)，使得控制量的凝固制剂被分散。制剂包括上述实施方式中所描述的成分。控制分散的制剂的量可避免剂量不足或剂量过量——它们可以导致不期望的治疗效果和/或不利的副作用。0069在本发明的另一实施方式中，具有两成分的系统包括具有使其可从加压容器被分散的粘度的凝固制剂，和加压容器。制剂包括凝固剂、至少一种非挥发性溶剂、药物、抛射剂、和任选地挥发性溶剂系统。一旦制剂被喷射到皮肤表面上并且在抛射剂和任选的挥发性溶剂(多种溶剂)蒸发后，制剂将在皮肤上形成使用后可被容易去除的给药凝固层。在这种和其它实施方式中，使用前不久，包含制剂和抛射剂的气雾剂容器可以被振荡以使抛射剂和制剂的其余部分混合成暂时的悬浮液，其具有被喷雾在皮肤表面上的合适的粘度。一旦被施用并且在抛射剂和任选的挥发性溶剂(多种溶剂)蒸发后，制剂在皮肤上形成给药凝固层，其在使用后可被容易地去除。可选地，加压容器可包括引起抛射剂与制剂的其余部分混合以形成从容器中被排出到皮肤表面上的混合物的机构。一旦被施用并且在抛射剂和任选的挥发性溶剂(多种溶剂)蒸发后，制剂在皮肤上形成给药凝固层，其在使用后可被容易去除。0070在另一实施方式中，凝固制剂具有的粘度使它可以从手动泵喷雾容器或传统泵喷雾容器中被分散。制剂包括凝固剂、非挥发性溶剂系统、药物和任选地挥发性溶剂(多种溶剂)。药物制剂具有合适的粘度，以使它能容易地从手动泵喷雾容器中被推出并且被施用到皮肤表面。施用后，该制剂将在皮肤上形成给药凝固层，其在使用后可被容易去除。0071如进一步所示，本发明的凝固层的独特特征是，它们能在皮肤表面上保持大量的非挥发性溶剂系统，其被优化用于给药。与现存产品相比，该特征可提供独特的优点。举例来说，在一些半固体制剂中，施用到皮肤表面上后，挥发性溶剂迅速蒸发并且制剂层固化成硬的漆样层。药物分子被固定在硬的漆层里并且基本上不能被用于递送到皮肤表面中。结果是，认为药物的递送没有在长时间段内得以持续。与这种类型制剂相反，用本发明的制剂所形成的凝固层保持药物分子在与皮肤表面接触的非挥发性溶剂系统中有相当的流动性，因此确保持续递送。0072可从本发明的系统、制剂和方法中得益的应用的具体实例如下。在一种实施方式中，凝固层可包括布比卡因、利多卡因、丁卡因和/或罗哌卡因，并且可以被配制用于治疗糖尿病和疱疹后神经痛。可选地，待布卡因(dibucanine)和a-2激动剂如可乐亭可被配制在凝固制剂中用于治疗同样的疾病。在另一实施方式中，视黄酸和过氧化苯甲酰可以被组合在凝固层里用于治疗痤疮，或可选地，lwto/。克林霉素和5wt。/。过氧化苯甲酰可以可选地被组合在凝固层里用于治疗痤疮。在另一实施方式中，视黄醇凝固制剂(OTC)可被制备用于治疗皱纹，或者利多卡因凝固制剂可被制备用于治疗背疼。在另一实施方式中，氧化锌凝固制剂(OTC)可被制备用于治疗尿布疹(凝固层所提供的对抗刺激性尿和粪的物理屏障被认为是有利的)，或者抗组胺剂凝固层可被制备用于治疗过敏性皮疹诸如由毒常春藤所引起的过敏性皮疹。0073另外的应用包括给药用于治疗某些皮肤疾病，如皮炎、牛皮癣、湿疹、皮肤癌、秃顶、皱纹、病毒感染如感冒疹、生殖器疱瘆、带状疱疹等，尤其发生在透皮贴剂可能不实用的关节或肌肉上的那些疾病。举例来说，包含咪喹莫特的凝固制剂可以被配制用于治疗皮肤癌、过早老化的皮肤、光损伤的皮肤、普通疣和生殖器疣、和光化性角化症。包含抗病毒药物如无环鸟苷、喷昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、类固醇和/或山嵛醇的凝固制剂可以被配制用于治疗疱疹病毒感染如面部和生殖器区域上的感冒疹。包含非甾体抗炎剂(NSAIDs)、辣椒素、a-2激动剂和/或神经生长因子的凝固制剂可以被配制用于治疗软组织损伤和肌肉-骨骼疼痛，如各种原因的关节痛和背痛。如上所讨论，这些皮肤区域上的贴剂一般在持续时间段内不具有良好的接触，尤其是对于身体活动的对象，并且可以引起不适。同样，传统半固体制剂如乳膏、洗齐U、软膏等，可能由于溶剂的蒸发和/或制剂的非故意地去除而过早地停止给药。本发明的凝固制剂解决了这两种类型给药系统的缺点。0074一种实施方式可以需要包含来自a-2拮抗剂种类的药物的凝固层，其被外部施用以治疗神经性疼痛。a-2激动剂逐渐从制剂中释放以在持续时间段内提供疼痛减轻。制剂可在大约5分钟内变成粘结的软固体并且保持粘附到皮肤表面达其施用的时间长度，通常为几个小时至几十个小时。凝固层在意图应用后容易被去除，而没有在皮肤表面留下残余制剂。0075另一实施方式涉及包含辣椒素的凝固制剂，其被外部施用以治疗神经性疼痛。辣椒素逐步从该制剂中释放用于在持续时间段内治疗此疼痛。制剂可在大约5分钟内变成粘结的软固体并且保持粘附到皮肤表面达其施用的时间长度。它在干燥后任意时间可容易地被去除，而没有在皮肤表面留下残余制剂。0076另一实施方式涉及包含丙酸氯倍他索的凝固制剂，其被外部施用以治疗手部皮炎。丙酸氯倍他索逐步从制剂中释放用于在持续时间段内治疗皮炎。制剂可在大约3分钟内变成粘结的软固体并且保持粘附到皮肤表面达其施用的时间长度。物理屏障也保护损害的皮肤免受潜在的有害物质。它在干燥后任意时间可容易地被去除，而没有在皮肤表面留下残余制剂。0077另一实施方式涉及包含丙酸氯倍他索的凝固制剂，其被外部施用以治疗秃顶。丙酸氯倍他索逐步从制剂中释放用于在持续时间段内促进毛发生长。制剂可在大约5分钟内变成粘结的软固体并且保持粘附到皮肤表面达其施用的时间长度。它在千燥后任意时间通过剥离至浇洗可容易地被去除。0078另一实施方式涉及包含tazomc的凝固制剂，用于治疗伸縮纹(妊娠纹，stretchmark)、皱纹、皮脂腺增生或脂溢性角化症。0079在另一实施方式中，包含甘油的凝固制剂可以被制备以提供指尖裂缝的保护性屏障。0080又一实施方式可包括包含选自局部麻醉类药物包括利多卡因和罗哌卡因等，或NSAID类如酮洛芬、吡罗昔康、双氯芬酸、B引哚美辛等的凝固制剂。这些药物可被外部施用以治疗背痛、肌肉紧张和/或肌筋膜痛的症状。局部麻醉剂和/或NSAID逐步从制剂中释放以在持续时间段内提供疼痛减轻。制剂可在大约3分钟内变成粘结的软固体并且保持粘附到皮肤表面达其施用的时间长度。它在干燥后任意时间容易地被去除，而没有在皮肤表面留下残余制剂。0081进一步的实施方式涉及包含至少一种ot-2激动剂药物、至少一种三环抗抑郁剂和/或至少一种局部麻醉剂的凝固制剂，其被外部施用以治疗神经性疼痛。药物(多种药物)逐步从制剂释放以便在持续时间段内提供疼痛减轻。制剂可在大约3分钟内变成粘结的软固体并且保持粘附到皮肤表面达其施用的时间长度。它在干燥后任意时间可容易地被去除，而没有在皮肤表面上留下残余制剂。0082类似的实施方式可包括包含药物辣椒素和局部麻醉药的凝固制剂，其被外部施用到皮肤上以提供疼痛减轻。另一实施方式可包括包含局部麻醉剂和NSAID的组合的凝固制剂。在上述两种实施方式中，药物逐步从制剂中释放以便在持续时间段内提供疼痛减轻。制剂可在大约3分钟内变成粘结的软固体并且保持粘附到皮肤表面达其施用的时间长度。它在干燥后任意时间被容易地去除，而没有在皮肤表面上留下残余制剂。0083在另一实施方式中，用于递送药物的凝固制剂也可以从本发明的系统、制剂和方法中得益，所述药物用于治疗涉及关节和肌肉的疾病的病因或症状。可能适用的这些疾病包括但不限于骨关节炎(OA)、风湿性关节炎(RA)、各种其它原因的关节和骨骼疼痛、肌筋膜痛、肌肉疼痛和运动损伤。可被用于这种应用的药物或药物种类包括但不限于非甾体抗炎药(NSAIDs)如酮洛芬和双氯芬酸，COX-2选择性NSAIDs和药剂，COX-3选择性NSAIDs和药剂，局部麻醉剂如利多卡因、布比卡因、罗哌卡因和丁卡因，和类固醇如地塞米松。0084用于治疗痤疮和其它皮肤疾病的给药也可得益于本发明的原理，尤其是当递送具有低皮肤渗透性的药物时。目前，用于治疗痤疮的外用局部类维生素A、过氧化物和抗生素大部分作为传统半固体凝胶或乳膏被施用。然而，由于上述缺点，在许多小时内持续递送是不可能的。举例来说，仅当足够量被递送到毛囊中时，克林霉素、过氧化苯甲酰和红霉素才可能有效。然而，传统半固体制剂如常见的痤疮药benzaclin凝胶，通常在施用后几分钟内失去其大部分溶剂(在benzaclin的情况下为水)。几分钟这个短的时期可能基本上损害了药物的持续递送。本发明的制剂一般没有这种限制。0085在另一实施方式中，用于治疗神经性疼痛的药物的递送也可以受益于本发明的方法、系统和制剂。包含局部麻醉剂的贴剂如LidodermTM被广泛用于治疗神经性疼痛，如疱疹后神经痛所引起的疼痛。由于如上述所讨论的贴剂的限制，根据本发明所制备的凝固层提供一些独特的益处，以及提供使用贴剂的潜在的便宜的可选方式。递送用于这些应用的可能的药物包括但不限于局部麻醉剂如利多卡因、丙胺卡因、丁卡因、布比卡因、衣替卡因；和/或其它药物，其包括辣椒素和(x-2激动剂如可乐亭，分离麻醉剂如氯胺酮，和/或三环抗抑郁剂如阿米替林。0086本发明的凝固制剂可以被配制以治疗各种病症和疾病如肌肉骨骼疼痛、神经性疼痛、秃顶、皮肤疾病——包括皮炎和牛皮癣以及皮肤康复(化妆皮肤治疗)、和感染——包括病毒、细菌和真菌感染。因此，制剂可传送宽范围数量和类型的药物和活性剂。在一种实施方式中，凝固制剂可以被配制以包括阿昔洛韦、益康唑、咪康唑、特比萘芬、利多卡因、布比卡因、罗哌卡因和丁卡因、阿米替林、酮舍林、二丙酸倍他米松、曲安奈德、克林霉素、过氧化苯甲酰、维甲酸、异维甲酸、丙酸氯倍他索、丙酸卤贝他索、酮洛芬、吡罗昔康、双氯芬酸、吲哚美辛、咪喹莫特、水杨酸、苯甲酸或其组合。0087在另一实施方式中，制剂可包括抗真菌药如阿莫罗芬、布替萘芬、萘替芬、特比萘芬、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、拉夫康唑(ravuconazole)、伏立康唑、克霉唑、布康唑、益康唑、咪康唑、奥昔康唑、硫康唑、特康唑、噻康唑、卡泊芬净、米卡芬净(micaflmgin)、阿尼芬净(anidulafingin)、两性霉素B、AmB、制霉菌素、匹马菌素、灰黄霉素、环吡酮胺、卤普罗近、托萘酯和十一烯酸酯或其组合。0088在另一实施方式中，制剂可以包括抗真菌药物如阿昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、山嵛醇、曲氟尿苷、疱疹净、西多福韦、更昔洛韦、普达非洛(podofilox)、鬼臼毒素、利巴韦林、阿巴卡韦、地拉韦定(delavirdine)、去羟肌苷、依法韦伦、拉米夫定、奈韦拉平、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、安普那韦(amprenavir)、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、金刚烷胺、干扰素、奥塞米韦、利巴韦林、金刚乙胺、扎那米韦或其组合。0089当制剂被意欲提供抗菌治疗时，它可以被配制以包括抗菌药如红霉素、克林霉素、四环素、杆菌肽、新霉素、莫匹罗星、多粘菌素B、喹诺酮类如环丙沙星(ciproflaxin)、或其组合。0090当制剂被意欲减轻疼痛，尤其是神经性疼痛时，制剂可包括局部麻醉剂如利多卡因、布比卡因、罗哌卡因和/或丁卡因；禾口/或a-2激动剂如可乐亭。当制剂被意欲治疗炎症相关疼痛时，它可以被配制以包括非甾体抗炎药如酮洛芬、吡罗昔康、双氯芬酸、吲哚美辛、COX抑制剂、普通COX抑制剂、COX-2选择性抑制剂、COX-3选择性抑制剂、或其组合。0091在另一实施方式中，通过包括活性试剂诸如抗痤疮药物如克林霉素和过氧化苯甲酰；视黄醇；维生素A衍生物如他扎罗汀和异维A酸；环孢素；蒽林；维生素D3;胆钙化醇；钙三醇；卡泊三醇(calcipotriol);他卡西醇；卡泊三烯(calcipotriene)等，制剂可以被配制以治疗皮肤病或损伤。0092还是在另一实施方式中，用于治疗疣和其它皮肤疾病的药物的递送也会得益于长期的持续给药。抗疣化合物的例子包括但不限于咪喹莫特、瑞喹莫德(rosiquimod)、角质层分离剂、水杨酸、a羟酸、硫、间苯二酚、尿素、过氧化苯甲酰、尿囊素、维A酸、三氯乙酸、乳酸、苯甲酸或其组合。0093进一步的实施方式涉及应用凝固制剂进行性类固醇的给药，所述性类固醇包括但不限于由孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、去氧孕烯、屈螺酮、双醋炔诺醇、诺孕曲明(norelgestromin)、诺孕酯、左炔诺孕酮、dl-炔诺孕酮、醋酸环丙孕酮、地屈孕酮、甲孕酮、醋酸氯地孕酮、甲地孕酮、普美孕酮、炔诺酮、利奈孕酮、孕二烯酮、替勃龙(tibolene)组成的结合孕激素，由睾酮、甲基睾酮、氧雄龙、雄烯二酮、双氢睾酮组成的雄激素，由雌二醇、乙炔基雌二醇、雌三醇(estiol)、雌酮、结合雌激素、酯化雌激素、哌嗪雌酮硫酯组成的雌激素，或其组合。0094非性类固醇也可以用本发明的制剂递送。这种类固醇的例子包括但不限于二丙酸倍他米松、丙酸卤倍他索、双酸二氟拉松、曲安奈德、去羟米松(desoximethasone)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、哈西奈德、莫米松糠酸酯、戊酸倍他米松、醋酸氟轻松、氟替卡松丙酸酯、曲安奈德、氟西奈德、氟氢縮松、地奈德、丁酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、双丙酸阿氯米松、新戊酸氟米松(flumethasonepivolate)、氢化可的松、醋酸氢化可的松、或其组合。0095进一步的实施方式涉及尼古丁的控制递送，用于治疗吸烟者和对尼古丁成瘾的人的尼古丁依赖。本发明的制剂将是经皮给予有效量尼古丁的低廉有效方式。0096另一实施方式涉及用制剂递送抗组胺剂如苯海拉明和曲吡那敏。这些药剂将通过阻断引起发痒的组胺而减少发痒，并且也通过提供局部止痛而提供痛苦减轻。0097可用本发明的凝固制剂递送的其它药物包括但不限于三环抗抑郁剂如阿米替林；抗痉挛药如卡马西平和阿普唑仑；N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂如氯胺酮；5-HT2A受体拮抗剂如酮舍林；和免疫调节剂如他克莫司和picrolimus。可用本发明的制剂和方法递送的其它药物包括保湿剂、润肤剂和其它皮肤护理化合物。实施例0098下述实施例阐明目前已经非常了解的本发明的实施方式。然而，要了解的是，下面仅是本发明原理应用的示例或举例说明。本领域技术人员可以设计出许多改变和可选的组合物、方法和系统，而没有脱离本发明的精神和范围。所附权利要求意欲覆盖这些改变和安排。因此，尽管本发明在上面已经被详细描述，但是下面的实施例提供了目前被认为是本发明最实用和优选实施方式相关的进一步的细节。实施例l0099制备装满用于给药的喷雾凝固制剂的加压容器，其包括药物(如酮洛芬、睾酮等)、聚乙烯醇凝固剂(31,000-50，000Mw)(Amresco)和聚乙烯甲醚/马来酸酐共聚物的酯(80,000-160，000Mw)(GantrezES-425)、丙二醇和甘油的非挥发性溶剂系统、以及水和乙醇的挥发性溶剂系统。抛射剂包括至少下列之一丙烷、丁烷、异丁垸、戊垸、异戊垸、氟氯烃、二乙醚、二甲醚、1,1-二氟乙垸、1,U，2-四氟乙烷、U,l，2,3,3，3-七氟丙烷、1,1，1，3,3,3-六氟丙烷、氯乙烯、压縮二氧化碳、压缩氮气或其组合。通过添加足够浓度的抛射剂，容器变得内在加压。实施例0100对象将类似于实施例1所制备的凝固制剂从加压容器喷射到受到由损伤或关节炎所引起的疼痛或炎症的踝上。在抛射剂和挥发性溶剂(多种溶剂)蒸发后，凝固制剂快速固化成柔软、粘结且具弹性的固体层，并且保持与皮肤部位紧密接触直至被对象去除。凝固层在至少2小时期间并且优选地在至少8小时期间将治疗上有效量的酮洛芬递送穿过皮肤并且进入踝组织中，以控制疼痛和炎症。非挥发性溶剂(多种溶剂)也保持凝固层柔软、粘结且具弹性，以及提供凝固层中的可使流通溶剂，以在不存在水或更具挥发性的溶剂和抛射剂的情况下连续地使酮洛芬传递穿过皮肤。在意欲施用期间结束时，凝固层由于其好的凝聚性可从皮肤上被取下。实施例0101对象从加压容器里将类似实施例1所制备的包含睾酮的凝固制剂喷射到其上臂、肩膀或腹部区域上。凝固制剂在抛射剂蒸发后快速凝固成固体层。凝固层是柔软的、粘结的、具有弹性的，并且保持与皮肤部位紧密接触直至它被去除。凝固层在至少6小时期间内将治疗有效量的睾酮递送穿过皮肤并且进入对象的体循环。非挥发性溶剂充当递送睾酮的载体(vehicle),并且也保持凝固层柔软、粘结且具弹性，以及提供凝固层里的可使流通溶剂，以在不存在水或更多挥发性溶剂和抛射剂的情况下连续地使睾酮递送穿过皮肤。在意欲施用期间结束时，凝固层由于其好的凝聚性可从皮肤上作为一大片或几大片被取下。实施例0102对象从加压容器将包含丁卡因的凝固制剂喷射到经受神经性疼痛的对象皮肤位点上。凝固制剂包括丁卡因碱，PlastoidB(120，000-180,000Mw范围的甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物)凝固剂，矿物油和异硬脂酸非挥发性溶剂系统，GrantrezES-425(80，000-160，000Mw范围的聚乙烯甲醚/马来酸酐共聚物的酯，以增加凝固层与皮肤之间的粘合力)，和二甲醚抛射剂。在制剂层被喷到皮肤上后，抛射剂快速蒸发并且制剂凝固成柔软、粘结且具弹性的固体层。凝固层将丁卡因传递到皮肤中并且控制神经性疼痛达持续时间段。0103对象气雾剂容器将包含罗哌卡因的凝固制剂喷射到经受神经性疼痛的对象皮肤位点上。凝固制剂包括罗哌卡因碱，PlastoidB(120,000-180，000Mw范围的甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物)凝固剂，包括四羟丙基乙二胺、甘油三醋酸酯、司盘20和异硬脂酸中至少一种的非挥发性溶剂系统。制剂还可包括二甲醚作为抛射剂。在制剂层被喷到皮肤上后，抛射剂快速蒸发并且制剂凝固成柔软、粘结且具弹性的固体层。在持续的一段时间期间将罗哌卡因从凝固层递送到皮肤上以治疗神经性疼痛。0104对象从加压容器中将包含丙酸氯倍他索的凝固制剂喷射到对象经受秃顶的头皮区域。尽管头皮区域针对秃顶被治疗，但是它具有一些头发，并且喷雾制剂使得施用比施用软膏、乳膏或非喷雾凝固制剂简单。凝固制剂包括丙酸氯倍他索，鱼胶凝固剂，丙二醇和异硬脂酸的非挥发性溶剂系统，作为填料的热解硅石(任选的)，和作为抛射剂的氟碳或二甲醚。在制剂层被喷到皮肤上后，抛射剂快速蒸发并且制剂凝固成柔软、粘结且具弹性的固体层。在至少6小时期间，治疗有效量的丙酸氯倍他索从该层被递送到头皮表表面中，用于促进头发生长。在意图的应用后，制剂可以在淋浴或洗头中被洗掉，因为凝固层在水里是可溶的。实施例0105对象从加压容器中将包含丙酸氯倍他索的凝固制剂喷射到对象正经受手部皮炎的手掌皮肤区域上。制剂类似于实施例6中的制剂。在制剂层被喷雾到皮肤上后，该抛射剂快速蒸发并且制剂凝固成柔软、粘结且具弹性的固体层。在至少2小时期间，丙酸氯倍他索从此凝固层被递送到手掌皮肤表面中，用于抑制手部皮炎。凝固层对皮肤具有粘性并且也充当物理屏障以保护该皮肤远离能引起或加重皮炎的外部物质。实施例80106对象从加压容器中将包含抗生素药剂的凝固制剂喷射到褥疮或糖尿病诱导的溃疡的皮肤区域上。制剂包括抗生素、聚乙烯醇凝固剂、甘油挥发性溶剂系统、和1,1,1,2，3，3，3-七氟丙烷(抛射剂)抛射剂。在制剂层被喷到皮肤上后，抛射剂快速蒸发并且制剂凝固成柔软、粘结且具弹性的固体层。抗生素药剂在至少2小时期间以治疗有效的速率从该层递送至受损的皮肤表面中，用于治疗或预防感染。凝固层对皮肤表面具有粘性并且也充当物理屏障以保护受损的皮肤区域远离外部病原体和被能引起疼痛的外部物体接触。实施例90107对象从气雾剂容器将包含丙酸氯倍他索的凝固制剂喷射到对象正经受牛皮癣的皮肤区域上。制剂包括丙酸氯倍他索、聚乙烯醇凝固剂，甘油、丙二醇和油酸的非挥发性溶剂系统，GmntrezES-425(80,000-160，000Mw范围的聚乙烯甲醚/马来酸酐共聚物的酯，以增加凝固层与皮肤之间的粘合力)，和氢氟垸作为抛射剂。在制剂层被喷到皮肤上后，抛射剂快速蒸发并且制剂凝固成柔软、粘结且具弹性的固体层。丙酸氯倍他索在至少2小时期间并且优选地在至少6小时期间从该层被递送到牛皮癣皮肤表面中，以抑制牛皮癣。0108尽管本发明已经参考某些优选实施方式被描述，但是本领域技术人员将了解，可以做出各种改变、变化、省略和替换，而没有脱离本发明的精神。因此，本发明意欲只受所附权利要求的范围限制。权利要求1.用于经皮给药的喷雾制剂，其包括药物；包括至少一种非挥发性溶剂的非挥发性溶剂系统；凝固剂；和抛射剂，其中，所述制剂具有适于从加压容器或手动泵容器中被推出并且作为层被施用到皮肤表面的初始粘度，并且其中在至少一部分所述抛射剂蒸发后，所述制剂还能够在所述皮肤表面上形成凝固层。2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述非挥发性溶剂系统能递送治疗有效量的所述药物进入或穿过皮肤表面。3.根据权利要求1所述的制剂，其中所述凝固层能递送治疗有效量的所述药物进入或穿过皮肤表面。4.根据权利要求l所述的制剂，其中所述制剂是均匀溶液。5.根据权利要求l所述的制剂，其中所述制剂是悬浮液。6.根据权利要求1所述的制剂，其中当所述制剂在所述加压容器中时，所述抛射剂在与所述制剂其它成分分开的相中存在，并且其中在从所述加压容器中推出之前，所述抛射剂和所述其它成分被混合。7.根据权利要求1所述的制剂，其中当所述制剂在所述加压容器中时，所述抛射剂被保持与所述制剂其它成分分开，并且其中所述抛射剂和所述其它成分在施用前不久被混合。8.根据权利要求l所述的制剂，其中所述制剂进一步包括具有25"C以上的沸点的挥发性溶剂。9.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂进一步包括挥发性溶剂，其提高所述制剂中的成分的相容性。10.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂进一步包括选自乙醇、异丙醇和其组合的挥发性溶剂。11.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂进一步包括调节所述制剂粘度的挥发性溶剂。12.根据权利要求1所述的制剂，其中所述非挥发性溶剂系统是所述凝固剂的增塑剂。13.根据权利要求1所述的制剂，其中所述凝固剂占所述制剂总重量的至少10%。14.根据权利要求1所述的制剂，其中所述凝固剂占所述制剂总重量的至少20%。15.根据权利要求1所述的制剂，其中所述非挥发性溶剂系统占所述制剂总重量的至少10%。16.根据权利要求1所述的制剂，其中所述非挥发性溶剂系统占所述制剂总重量的至少20%。17.根据权利要求1所述的制剂，其中所述药物包括用于治疗神经性疼痛的活性剂。18.根据权利要求l所述的制剂，其中所述药物包括局部麻醉剂。19.根据权利要求l所述的制剂，其中所述药物包括罗哌卡因。20.根据权利要求l所述的制剂，其中所述药物包括丁卡因。21.根据权利要求l所述的制剂，其中所述药物包括利多卡因。22.根据权利要求l所述的制剂，其中所述药物包括阿米替林。23.根据权利要求1所述的制剂，其中所述药物包括雄激素。24.根据权利要求1所述的制剂，其中所述药物包括睾酮。25.根据权利要求l所述的制剂，其中所述药物包括皮质甾类。26.根据权利要求1所述的制剂，其中所述药物包括氯倍他索。27.根据权利要求1所述的制剂，其中所述药物包括丙酸氯倍他索。28.根据权利要求l所述的制剂，其中所述药物包括抗炎剂。29.根据权利要求l所述的制剂，其中所述药物包括酮洛芬。30.根据权利要求l所述的制剂，其中所述药物包括抗生素药剂。31.根据权利要求1所述的制剂，其中所述药物包括抗真菌剂。32.根据权利要求l所述的制剂，其中所述药物包括抗病毒剂。33.根据权利要求l所述的制剂，其中所述药物包括免疫调节剂。34.根据权利要求1所述的制剂，其中所述药物包括咪喹莫特。35.根据权利要求l所述的制剂，其中所述药物包括抗感染剂。36.根据权利要求1所述的制剂，其中所述药物包括选自阿昔洛韦、益康唑、咪康唑、特比萘芬、利多卡因、布比卡因、罗哌卡因和丁卡因、阿米替林、酮舍林、二丙酸倍他米松、曲安奈德、克林霉素、过氧化苯甲酰、维甲酸、异维甲酸、丙酸氯倍他索、丙酸卤贝他索、酮洛芬、吡罗昔康、双氯芬酸、吲哚美辛、咪喹莫特、水杨酸、苯甲酸和其组合中的至少一种。37.根据权利要求1所述的制剂，其中所述药物包括选自阿莫罗芬、布替萘芬、萘替芬、特比萘芬、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、拉夫康唑、伏立康唑、克霉唑、布康唑、益康唑、咪康唑、奥昔康唑、硫康唑、特康唑、噻康唑、卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净、两性霉素B、AmB、制霉菌素、匹马菌素、灰黄霉素、环吡酮胺、卤普罗近、托萘酯、十一烯酸酯、喷昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、山嵛醇、曲氟尿苷、疱疹净、西多福韦、更昔洛韦、普达非洛、鬼臼毒素、利巴韦林、阿巴卡韦、地拉韦定、去羟肌苷、依法韦伦、拉米夫定、奈韦拉平、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、安普那韦、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、金刚烷胺、干扰素、奥塞米韦、利巴韦林、金刚乙胺、扎那米韦、红霉素、克林霉素、四环素、杆菌肽、新霉素、莫匹罗星、多粘菌素B、喹诺酮类、环丙沙星、布比卡因、(x-2激动剂、可乐亭、阿米替林、卡马西平、阿普唑仑、氯胺酮、酮舍林、二丙酸倍他米松、丙酸卤倍他索、双酸二氟拉松、曲安奈德、去羟米松、醋酸氟轻松、哈西奈德、莫米松糠酸酯、戊酸倍他米松、醋酸氟轻松、氟替卡松丙酸酯、曲安奈德、氟西奈德、氟氢縮松、地奈德、丁酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、双丙酸阿氯米松、新戊酸氟米松、氢化可的松、醋酸氢化可的松、他克莫司、picrolimus、他扎罗汀、异维A酸、环孢素、蒽林、维生素D3、胆钙化醇、钙三醇、卡泊三醇、他卡西醇、卡泊三烯、吡罗昔康、双氯芬酸、吲哚美辛、咪喹莫特、瑞喹莫德、水杨酸、a羟酸、硫、间苯二酚、尿素、过氧化苯甲酰、尿囊素、维A酸、三氯乙酸、乳酸、苯甲酸、孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、去氧孕烯、屈螺酮、双醋炔诺醇、诺孕曲明、诺孕酯、左炔诺孕酮、dl-炔诺孕酮、醋酸环丙孕酮、地屈孕酮、甲孕酮、醋酸氯地孕酮、甲地孕酮、普美孕酮、炔诺酮、利奈孕酮、孕二烯酮、替勃龙、睾酮、甲基睾酮、氧雄龙、雄烯二酮、双氢睾酮、雌二醇、乙炔基雌二醇、雌三醇、雌酮、结合雌激素、酯化雌激素、哌嗪雌酮硫酯和其组合中的至少一种。38.根据权利要求1所述的制剂，其中所述凝固剂包括选自聚乙烯醇、聚乙烯甲醚/马来酸酐共聚物的酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲氨基乙酯的氯化物的共聚物、谷醇溶蛋白(Zein)、预胶化淀粉、乙基纤维素、鱼胶、明胶、丙烯酸酯/辛基丙烯酰胺共聚物和其组合中的至少一种。39.根据权利要求1所述的制剂，其中所述凝固制剂包括选自乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚醚酰胺、玉米淀粉、预胶化玉米淀粉、聚醚酰胺、紫胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚异丁烯橡胶、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯和其组合中至少一种。40.根据权利要求1所述的制剂，其中所述凝固制剂包括选自甲基丙烯酸铵、角叉菜、邻苯二甲酸醋酸纤维素水溶液、聚羧乙烯、醋酸纤维素(微晶体)、纤维素聚合物、二乙烯基苯-苯乙烯、乙烯醋酸乙烯酯、硅树脂、瓜尔豆胶、瓜松香、谷蛋白、酪蛋白、酪蛋白钙、酪蛋白铵、酪蛋白钠、酪蛋白钾、丙烯酸甲酯、微晶蜡、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮乙基纤维素、丙烯酸酯、聚乙二醇/聚乙烯吡咯垸酮、黄胞胶、甲硅垸氧基硅酸三甲酯、马来酸/酸酐共聚物、波尔阿克里林、泊洛沙姆、聚氧化乙烯、聚乳酸/聚-l-乳酸、萜烯树脂、刺槐豆胶、丙烯酸共聚物、聚氨酯分散体、糊精、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯基聚合物如聚甲基丙烯酸和其组合中的至少一种。41.根据权利要求1所述的制剂，其中所述非挥发性溶剂系统包括选自甘油、丙二醇、异硬脂酸、油酸、丙二醇、三乙醇胺、氨基丁三醇、甘油三醋酸酯、山梨糖醇酐单月桂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯、丁醇和其组合中的至少一种。42.根据权利要求1所述的制剂，其中所述非挥发性溶剂系统包括选自苯甲酸、丁醇、癸二酸二丁酯、甘油二酯、一縮二丙二醇、丁子香酚、脂肪酸、十四酸异丙酯、矿物油、油醇、维生素E、甘油三酯、山梨糖醇酐脂肪酸表面活性剂、柠檬酸三乙酯和其组合中的至少一种。43.根据权利要求1所述的制剂，其中所述非挥发性溶剂系统包括选自1,2，6-己三醇、烷基三醇、垸基二醇、甘油单乙酸酯、生育酚、烷基二氧戊环、对丙烯基茴香醚、茴香油、杏仁油、异山梨醇二甲酯、烷基葡糖苷、苯甲醇、蜂蜡、苯甲酸苄酯、丁二醇、辛酸/癸酸甘油三酯、焦糖、桂皮油、蓖麻油、肉桂醛、肉桂油、丁香油、椰子油、可可脂、可可甘油酯、芫荽油、玉米油、芫荽油、玉米糖浆、棉籽油、甲酚、环二甲基硅酮、甘油二乙酸酯、二乙酰化甘油单酸酯、二乙醇胺、二乙二醇一乙醚、甘油二酯、乙二醇、桉树油、脂肪、脂肪醇、香料、液体糖、生姜提取物、甘油、高果糖玉米糖浆、氢化蓖麻油、IP棕榈酸酯、柠檬油，白柠檬油、苧烯、牛奶、甘油一乙酸酯、甘油单酸酯、肉豆蔻油、辛基十二醇、橄榄醇、橙油、棕榈油、花生油、聚乙二醇植物油、薄荷油、矿脂、酚、松针油、聚丙二醇、芝麻油、薄荷油、大豆油、植物油，植物起酥油、乙酸乙烯酯、蜡、2-(2-(十八垸氧基)乙氧基)乙醇、苯甲酸苄酯、丁基羟基茴香醚、小烛树蜡、巴西棕榈蜡、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、十六醇、聚甘油、二多羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-7-氢化蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、二甲聚硅氧垸、邻苯二甲酸二甲酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇油酸酯、聚乙二醇月桂酸酯、聚乙二醇脂肪酸二酯、聚乙二醇二油酸酯、聚乙二醇二硬脂酸酯、聚乙二醇蓖麻油、山嵛酸甘油酯，聚乙二醇甘油脂肪酸酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、聚乙二醇油酸甘油酯、己烯甘油、羊毛脂、月桂酸二乙醇胺、乳酸月桂酯、十二烷基硫酸盐、亚甲膦酸、甲基丙烯酸、多固醇提取物、十四醇、中性油、聚乙二醇辛基苯醚、聚乙二醇-烷基醚、聚乙二醇十六烷基醚、聚乙二醇硬脂醚、聚乙二醇失水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇失水山梨醇二异硬脂酸酯、聚乙二醇失水山梨醇单硬脂酸酯、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇硬脂酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯、吡咯垸酮羧酸钠、山梨醇、角鲨烯、stear-o-wet、甘油三酯、垸基芳基聚醚醇、失水山梨醇醚的聚氧乙烯衍生物、饱和聚乙二醇化C8-C10甘油、N-甲基吡咯烷酮、蜂蜜、聚氧乙基化甘油、二甲基亚砜、氮酮及相关化合物、二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、脂肪酸酯、脂肪醇醚、垸基酰胺(N,N-二甲基烷基酰胺)、N-甲基吡咯烷酮相关化合物、油酸乙酯、聚甘油化脂肪酸、单油酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、脂肪酸的甘油酯、丝的氨基酸、PPG-3苄基甲醚肉豆蔻酸酯、二-PPG2肉豆蔻油醇聚醚-10己二酸酯、蜂蜜保湿因子、焦谷氨酸钠、甘蓝油、二甲聚硅氧烷、澳洲坚果油、白芒花籽油、鲸蜡硬脂醇、聚乙二醇-50牛油果油、牛油果油、芦荟汁、苯基三甲基硅氧烷、水解小麦蛋白和其组合中的至少一种。44.根据权利要求1所述的制剂，其中所述抛射剂包括二甲醚。45.根据权利要求l所述的制剂，其中所述抛射剂包括氢氟烷。46.根据权利要求1所述的制剂，其中所述抛射剂包括氢氯氟垸。47.根据权利要求l所述的制剂，其中所述抛射剂包括选自丙烷、丁垸、异丁垸、戊烷、异戊烷、氟氯烃、二乙醚、二甲醚、l，l-二氟乙烷、1,1,1，2-四氟乙烷、1，1,1,2,3，3,3-七氟丙烷、1,1，1，3,3,3-六氟丙烷、氯乙烯、压縮二氧化碳、压縮氮气和其组合中的至少一种。48.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂进一步包括能增加所述凝固层和所述皮肤表面之间粘合力的药剂。49.根据权利要求l所述的制剂，其中所述皮肤表面是皮肤。50.根据权利要求1所述的制剂，其中所述皮肤表面是粘膜表面。51.根据权利要求1所述的制剂，其中所述皮肤表面是指甲表面。52.根据权利要求1所述的制剂，其中所述皮肤表面是伤口表面。53.根据权利要求l所述的制剂，其中所述皮肤表面是褥疮表面。54.根据权利要求1所述的制剂，其中所述皮肤表面是糖尿病引起的溃疡皮肤表面。55.根据权利要求1所述的制剂，其中所述非挥发性溶剂系统与所述凝固剂的重量比为从大约0.5:1至2:1。56.根据权利要求1所述的制剂，其中所述凝固层提供所述药物的持续释放达至少2小时。57.根据权利要求1所述的制剂，其中所述凝固层提供所述药物的持续释放达至少6小时。58.根据权利要求1所述的制剂，其中所述凝固层是柔软的粘结固体，其通过作为相对于使用区域而言的一片或几大片剥去而在使用后可从皮肤取下。59.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂被包含在所述加压容器里。60.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂被包含在所述手动泵容器里。61.根据权利要求1所述的制剂，其中所述凝固层被配置以经皮递送所述药物。62.皮肤给药方法，其包括a)向皮肤表面喷射粘性凝固制剂，所述制剂包括i)药物，ii)非挥发性溶剂系统，其包括至少一种非挥发性溶剂，所述非挥发性溶剂系统对所述药物是可使流通的，iii)凝固剂，禾口i力抛射剂；其中，所述制剂具有适于从加压容器被推出并且作为层被施用到皮肤表面的初始粘度；b)通过所述抛射剂的至少部分蒸发，使所述制剂凝固以在所述皮肤表面上形成凝固层；c)在持续的时间段内，以治疗有效的速率从所述凝固层向所述皮肤表面皮肤递送所述药物。63.根据权利要求62所述的方法，其中所述凝固层被保持在所述皮肤表面上至少大约2小时。64.根据权利要求62所述的方法，其中所述凝固层被保持在所述皮肤表面上至少大约6小时。65.根据权利要求62所述的方法，其中所述喷射步骤是通过从加压容器将所述制剂喷射到所述皮肤表面上。66.根据权利要求62所述的方法，其中所述喷射步骤是通过使用手动泵从容器将所述制剂喷射到所述皮肤表面上。67.根据权利要求62所述的方法，其中所述凝固层是至少0.01mm厚。68.根据权利要求62所述的方法，其中所述凝固层是至少0.05mm厚。69.根据权利要求62所述的方法，其中所述皮肤表面是粘膜表面。70.根据权利要求62所述的方法，其中所述皮肤表面是指甲表面。71.根据权利要求62所述的方法，其中所述皮肤表面是受伤皮肤表面。72.根据权利要求62所述的方法，其中所述皮肤表面是遭受褥疮的皮肤表面。73.根据权利要求62所述的方法，其中所述皮肤表面是糖尿病引起的溃疡皮肤表面。74.根据权利要求62所述的方法，其中所述递送所述药物的步骤主要发生在基本上不存在抛射剂、水和任意比水更具挥发性的溶剂的情况下。全文摘要本发明的发明名称是喷雾制剂和皮肤给药方法。本发明涉及喷雾制剂、给药方法和皮肤给药所得的凝固层。制剂可包括药物、非挥发性溶剂体系、凝固剂和抛射剂。制剂可以具有适于从加压容器或手动泵容器中被推出并且作为层被施用到皮肤表面上的初始粘度。当被施用到皮肤上时，制剂可以在至少一部分抛射剂被蒸发后形成凝固层。文档编号A61K9/12GK101442987SQ200680051532公开日2009年5月27日申请日期2006年12月14日优先权日2005年12月14日发明者J·张,K·S·华纳,S·莎玛申请人:扎尔斯制药公司