作为治疗剂的mglur1拮抗剂的制作方法

专利名称：作为治疗剂的mglur1拮抗剂的制作方法
专利说明作为治疗剂的MGLUR1拮抗剂 发明领域 本发明涉及可用作代谢型谷氨酸受体(mGluR)拮抗剂、特别是用作选择性代谢型谷氨酸受体1拮抗剂的三环化合物，包含所述化合物的药用组合物，以及用所述化合物和组合物治疗疾病的方法，所述疾病与代谢型谷氨酸受体(如mGluR1)有关，如疼痛、偏头痛、焦虑症、尿失禁和神经退行性病变如阿尔茨海默病。

背景技术：
谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统内重要的兴奋性神经递质。中枢神经系统(CNS)的谷氨酸突触反应由两种受体家族的活化介导称为离子型谷氨酸受体的配体门控阳离子通道和称为代谢型谷氨酸受体(mGluR)的G-蛋白偶联受体。迄今为止，在功能性研究中已经克隆和表征与剪接变异体一起的8种mGluR亚型(Schoepp等Neuropharmacology，1999，38，1431-1476)。根据结构同源性、药理学和信号转导机制将8种mGluR分成3类。
I类受体(mGluR1和mGluR5)通过Gq/11蛋白与磷脂酶C(PLC)的活化偶合，导致磷酸肌醇(PI)水解，细胞内贮备的钙释放。而II类(mGluR2和mGluR3)和III类(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)通过G1/Go蛋白与腺苷酸环化酶(AC)负性偶合，从而抑制环AMP(cAMP)形成(Francesconi和Duvoisin，1998)。
谷氨酸和疼痛 慢性疼痛在药物治疗方面的需要远未得到满足。现有疗法不充分，最常用的镇痛药包括阿片类对慢性疼痛的疗效欠佳。谷氨酸在感受伤害处理中发挥重要作用。包括mGluR在内的谷氨酸受体表达于涉及疼痛感觉和传导的脑、脊髓和外周相关区域中。
慢性疼痛可能由于组织损伤和疾病(炎性疼痛)或者中枢和周围神经系统的损伤和疾病(神经性疼痛)，伴随严重的慢性感觉障碍，其特征在于自发性疼痛、痛觉过敏(对疼痛性刺激的夸大反应)和异常性疼痛(将非伤害性刺激错误地感觉为疼痛)。人类患者的相关症状包括冷痛觉过敏、机械异常性疼痛和较少见的热痛觉过敏。
慢性疼痛是真实的疾病。该病被认为是感受伤害处理中心内突触可塑性的结果，是由脊髓背角神经元兴奋性增加组成的称为“中枢致敏”的现象。谷氨酸受体对中枢致敏的关键作用已得到证实。与感受伤害处理有关的突触可塑性需要离子型谷氨酸受体NMDA的活化，这种可塑性由mGluR包括mGluR1调节。已经在试验疗法中测试NMDA受体拮抗剂对损伤后持续疼痛的预防和治疗。但是，使用NMDA拮抗剂伴随明显的不良副作用，主要因为那些受体在遍及神经系统的正常兴奋性突触传递中的关键作用。这些副作用包括精神病、过度兴奋、疲劳、眩晕，在高水平NMDA拮抗剂的情况下出现健忘和神经元毒性。设计用于针对造成伤害感受持续性改变的mGluR的药物，如mGluR1拮抗剂，可能对兴奋性传递具有减少的作用，因为它们是背角NMDA受体依赖性可塑性的调节剂，同时有效改变被认为是持续疼痛状态基础的传递的异常增高。因此mGluR拮抗剂在临床上可以很好地应用在慢性疼痛状态，不出现NMDA受体拮抗剂固有的副作用。
mGluR1和疼痛 许多行为(Fisher等Neuroreport，1998，20，1169-1172；Fundytus等Neuroreport，1998，9，731-735；Bhave等Nature Neurosci.，2001，4，417-423；Dolan等Neuropharmacology，2002，43，319-326；Dolan等Pain，2003，106，501-512)和电生理学(Young等Neuropharmacology，1994，33，141-144；和Young等Brain Res.，1997，777，161-169)研究已经证实I类mGluR、特别是mGluR1受体在CNS感受伤害处理中的特殊作用，包括痛觉过敏和炎症的机制。在脊髓中，mGluR1显得主要位于遍及背角和前角的突触后部分(Neugebauer，Trends Neurosci.，2001，24，550-552)。已经用拮抗剂、抗体和反义寡核苷酸证明慢性伤害感受中脊髓mGluR1的内源性活化。鞘内给予mGluR1拮抗剂在福尔马林诱发的感受伤害行为II期产生抗感受伤害作用(Neugebauer，TrendsNeurosci.，2001，24，550-552)。行为研究也已经揭示脊髓mGluR1受体在神经性疼痛的脊髓损伤和结扎模型中的作用。在脊髓损伤后，大鼠mGluR1的表达增加，这可介导由损伤诱发的慢性中枢性疼痛(Mills和Hulsebosch，Neurosci.Lett.，2002，319，59-62)。鞘内输注反义寡核苷酸敲除(knockdown)脊髓mGluR1可缓解神经病性大鼠的冷痛觉过敏和机械异常性疼痛(Fundytus等Br.J.Pharmacol.，2001，132，354-367；和Fundytus等Pharmacol.Biochem.Behav.，2002，73，401-410)。此外，脊髓给予抗mGluR1 IgG抗体减少神经病性大鼠的冷痛觉过敏，但不减少机械异常性疼痛(Fundytus等Neuroreport，1998，9，731-735)。通过对麻醉动物的电生理学体内研究，在单细胞水平强调了脊髓mGluR1受体对疼痛相关性中枢致敏的关键作用。椎管内给予mGluR1拮抗剂抑制灵长类脊髓丘脑束神经元对短暂性有害而非无害的机械皮肤刺激的反应，以及辣椒碱疼痛模型中的中枢致敏(Neugebauer等J.Neurophysiol.，1999，82，272-282)。在敲除mGluR1表达的大鼠中，与对照神经元相比，多感受背角神经元对由反复局部应用C-纤维刺激芥子油引起的有害输入的反应明显减少；对无害皮肤刺激的反应无明显差异(Young等J.Neurosci.，1998，18，10180-10188)。
发明概述 在许多实施方案中，本发明提供一类可用作代谢型谷氨酸受体(mGluR)拮抗剂、特别是选择性mGluR1拮抗剂的新的三环化合物，制备此类化合物的方法，包含一种或多种此类化合物的药用组合物，制备包含一种或多种此类化合物的药用制剂的方法，以及用此类化合物或药用组合物治疗、预防、抑制或缓解一种或多种与mGluR特别是mGluR1有关的疾病的方法。
在一方面，本申请公开式I化合物
式I 或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中 J1、J2、J3和J4独立是N、N→O或C(R)，前提是0-2个J1、J2、J3和J4是N或N→O；

是单或双键； R选自H、卤代、-NR6R7、-OR6、-SR6、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-OS(O2)R6、-S(O2)R6、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R6、-N(R6)C(O)NR6R7、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、被一个或多个(＝O)或(＝S)任选取代的环烷基、被一个或多个(＝O)或(＝S)任选取代的杂环基、被一个或多个(＝O)或(＝S)任选取代的环烷基烷基和被一个或多个(＝O)或(＝S)任选取代的杂环基烷基；其中所述烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基和杂环基烷基被一个或多个独立选自卤代、被一个或多个R11任选取代的烷基、被一个或多个R11任选取代的芳基、被一个或多个R11任选取代的环烷基、被一个或多个R11任选取代的杂芳基、被一个或多个R11任选取代的杂环基、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-OR6、-SR6、-NR6R7、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OCOR6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-OS(O2)R6、-S(O2)R6、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R6或-N(R6)C(O)NR6R7的取代基任选取代，或者两个相邻取代基连接形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基； X是O、S、N(R8)、C(O)或C(RaRb)； R1选自H、-OR6、-SR6、-NR6R7、卤代、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、被一个或多个(＝O)或(＝S)任选取代的环烷基、被一个或多个(＝O)或(＝S)任选取代的杂环基、被一个或多个(＝O)或(＝S)任选取代的环烷基烷基和被一个或多个(＝O)或(＝S)任选取代的杂环基烷基；其中所述烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基和杂环基烷基被一个或多个独立选自卤代、被一个或多个R11任选取代的烷基、被一个或多个R11任选取代的芳基、被一个或多个R11任选取代的环烷基、被一个或多个R11任选取代的杂芳基、被一个或多个R11任选取代的杂环基、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-OR6、-SR6、-NR6R7、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-OS(O2)R6、-S(O2)R6、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R6或-N(R6)C(O)NR6R7的取代基任选取代，或者两个相邻取代基连接形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基； R2选自H、卤代、烷基、-N(R12)2、-OR12和-SR12，其中所述烷基被一个或多个独立选自卤代、羟基或烷氧基的取代基任选取代；或者R1和R2任选结合一起形成(＝O)或(＝S)； R3选自H、-NR6R7、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、被一个或多个(＝O)或(＝S)任选取代的环烷基、被一个或多个(＝O)或(＝S)任选取代的杂环基、被一个或多个(＝O)或(＝S)任选取代的环烷基烷基和被一个或多个(＝O)或(＝S)任选取代的杂环基烷基；其中所述烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基和杂环基烷基被一个或多个独立选自卤代、被一个或多个R11任选取代的烷基、被一个或多个R11任选取代的芳基、被一个或多个R11任选取代的环烷基、被一个或多个R11任选取代的杂芳基、被一个或多个R11任选取代的杂环基、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-OR6、-SR6、-NR6R7、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-OS(O2)R6、-S(O2)R6、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R6或-N(R6)C(O)NR6R7的取代基任选取代，或者两个相邻取代基连接形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基； R4选自H、-OR6、(＝O)、(＝S)、-SR6、-NR6R7、卤代、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、被一个或多个(＝O)或(＝S)任选取代的环烷基、被一个或多个(＝O)或(＝S)任选取代的杂环基、被一个或多个(＝O)或(＝S)任选取代的环烷基烷基和被一个或多个(＝O)或(＝S)任选取代的杂环基烷基；其中所述烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基和杂环基烷基被一个或多个独立选自卤代、被一个或多个R11任选取代的烷基、被一个或多个R11任选取代的芳基、被一个或多个R11任选取代的环烷基、被一个或多个R11任选取代的杂芳基、被一个或多个R11任选取代的杂环基、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-OR6、-SR6、-NR6R7、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-OS(O2)R6、-S(O2)R6、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R6或-N(R6)C(O)NR6R7的取代基任选取代，或者两个相邻取代基连接形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基；或者R3和R4任选与插入的原子结合一起形成除了插入的氮之外具有0-3个独立选自O、N或S的杂原子的5-8元杂环； 当

是单键时，R5是R3，当

是双键时，R5不存在； R6和R7独立选自H、烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、被一个或多个(＝O)或(＝S)任选取代的环烷基、被一个或多个(＝O)或(＝S)任选取代的杂环基、被一个或多个(＝O)或(＝S)任选取代的环烷基烷基和被一个或多个(＝O)或(＝S)任选取代的杂坏基烷基；其中除H之外的每个R6和R7被一个或多个独立选自卤代、被一个或多个R11任选取代的烷基、被一个或多个R11任选取代的芳基、被一个或多个R11任选取代的环烷基、被一个或多个R11任选取代的杂芳基、被一个或多个R11任选取代的杂环基、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-OR10、-SR10、-NR9R10、-C(O)R10、-C(O2)R10、-OC(O)R10、-C(O)NR9R10、-N(R9)C(O)R10、-OS(O2)R10、-S(O2)R10、-S(O2)NR9R10、-N(R9)S(O2)R10或-N(R9)C(O)NR9R10的取代基任选取代，或者两个相邻取代基连接形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基；或者当R6和R7与同一氮原子连接时，任选与氮原子结合一起形成除所述氮原子之外包含0-3个独立选自O、N或S的杂原子的3-7元杂环； Ra选自H、卤代、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基和N(R12)2； Rb选自H、卤代、烷基、羟基烷基和烷氧基烷基； R8选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、被一个或多个(＝O)或(＝S)任选取代的环烷基、被一个或多个(＝O)或(＝S)任选取代的杂环基、被一个或多个(＝O)或(＝S)任选取代的环烷基烷基和被一个或多个(＝O)或(＝S)任选取代的杂环基烷基；其中除H之外的每个R8被一个或多个独立选自卤代、被一个或多个R11任选取代的烷基、被一个或多个R11任选取代的芳基、被一个或多个R11任选取代的环烷基、被一个或多个R11任选取代的杂芳基、被一个或多个R11任选取代的杂环基、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-OR10、-SR10、-NR10R10、-C(O)R10、-C(O2)R10、-OC(O)R10、-C(O)NR9R10、-N(R9)C(O)R10、-OS(O2)R10、-S(O2)R10、-S(O2)NR9R10、-N(R9)S(O2)R10或-N(R9)C(O)NR9R10的取代基任选取代，或者两个相邻取代基连接形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基； R9是H或烷基； R10选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、被一个或多个(＝O)或(＝S)任选取代的环烷基、被一个或多个(＝O)或(＝S)任选取代的杂环基、被一个或多个(＝O)或(＝S)任选取代的环烷基烷基、被一个或多个(＝O)或(＝S)任选取代的杂环基烷基；其中除H之外的每个R11被一个或多个独立选自卤代、被一个或多个R11任选取代的烷基、被一个或多个R11任选取代的芳基、被一个或多个R11任选取代的环烷基、被一个或多个R11任选取代的杂芳基、被一个或多个R11任选取代的杂环基、-CF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF3、-CN、-NO2、-OR12、-SR12、-N(R12)(R12)、-C(O)R12、-C(O2)R12、-OC(O)R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)C(O)R12、-OS(O2)R12、-S(O2)R12、-S(O2)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O2)R12或-N(R12)C(O)N(R12)(R12)的取代基任选取代，或者两个相邻取代基连接形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基；或者当R9和R10连接同一个氮原子时，任选与连接的氮原子结合一起形成除了连接的氮之外包含0-3个独立选自O、N或S的杂原子的3-7元杂环；连接同一个氮原子的两个R12任选与连接的氮原子结合一起形成3-7元杂环，该杂环除了连接的氮之外具有0-3个独立选自O、N或S的杂原子； R11是卤代、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-OR12、-SR12、-N(R12)(R12)、-C(O)R12、-C(O2)R12、-OC(O)R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)C(O)R12、-OS(O2)R12、-S(O2)R12、-S(O2)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O2)R12或-N(R12)C(O)N(R12)(R12)；且 R12是H或烷基。
式I化合物可用作选择性代谢型谷氨酸受体1拮抗剂，因此可用于治疗和预防疼痛(神经性或炎性)、偏头痛、焦虑症、尿失禁和神经退行性病变如阿尔茨海默病。
详细说明 在一个实施方案中，本发明公开结构式I代表的三环化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中各部分如上文描述。
在另一个实施方案中，本发明公开式I的三环化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中各部分如上文描述，具有下列前提1-11中的一项 前提1当

是双键，R5不存在，R1和R2结合一起是(＝O)，X是O、S或NR12时，则R3不是H； 前提2当

是双键，R5不存在，R1和R2结合一起是(＝O)时，则(a)J1、J2、J3和J4各自是C(H)； X是S或O； R3是3-(3-羟基哌啶-2-基)-2-氧代-丙基；且 R4不是H； 或者(b)J1、J2、J3和J4各自是C(H)； X是NH； R3是C1-C3烷基或NH2；且 R4不是H、-(CH2)4-N-(任选取代的哌嗪)或-S-(CH2)3-N-(任选取代的哌嗪)； 或者(c)J1、J2、J3和J4各自是C(H)； X是NH， R3是-NH2、-(CH2)2-3-OH、-(CH2)2-3-卤代或-(CH2)2-3-N-(任选取代的哌嗪)；且 R4不是H或C1-C3烷基； 或者(d)(i)J1是N，J2和J3各自是C(H)，J4是C(N(CH3)2)； X是S； R4是H；且 R3不是苄基、苯基、对氯苯基、对甲基苯基或对甲氧基苯基； 或者(d)(ii)J1是N，J2是C(CH3)或C(NH2)，J3是C(H)、C(NO2)或C(C(O)CH3)，J4是C(CH3)或C(任选取代的苯基)； X是S； R4是H或CH3；且 R3不是苄基、苯基、对氯苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基或2-甲基-4-硝基苯基； 或者(e)J1是N，J2、J3和J4各自是C(R13)，其中R13是H、CF3、C1-C3烷基、-CONH(C1-C6烷基)、-CO2Et、任选取代的苯基或苄基； X是O或S； R4是H、卤代、-NR6R7、C1-C4烷基或苯基；且 R3不是-NH2、-NH(苯基)或被卤代任选取代的C1-C4烷基、OH、吡啶基、-NR6R7、CO2R12、COR12、-S-(CH2)2-3OH、-SH或-S(CH2)2-3CO2R12； 或者(f)J4是N，J1、J2和J3各自是C(R12)； X是S； R3是C1-C4烷基、NH2或NH-(苯基)；且 R4不是H、C1-C4烷基或NH2； 或者(g)J1和J2各自是N，J3和J4各自是C(苯基)或C(2-呋喃基)； X是S； R3是NH2、任选取代的苯基或者被CN或C(O)-苯基任选取代 的C1-C4烷基；且 R4不是H、甲基或-NR6R7； 或者(h)J2是C(R)，J4是C(H)； X是S； R4是H、C1-C3烷基、NH2、N(CH3)2、NH-(苯基)；且 J1和J3不都是N； 前提3当

是双键，R5不存在，R1和R2结合一起是(＝S)，J1是N，J2是C(H)、C(CH3)或C(苯基)，J3是C(H)，J4是C(CH3)或C(N(CH3)2)，X是S，R4是H或CH3时，则R3不是H、NH2、苯基、卤代取代的苯基或者被N(C1-C3烷基)2或OH任选取代的C1-C6烷基； 前提4当

是双键，R5不存在，R1是-CH2CO2Et或-CH2CN，R2是H，J1和J2是N，J3和J4是C(苯基)，X是S，R3是苯基或对氟苯基时，则R4不是-NR6R7； 前提5当

是单键，R4是(＝O)，R1和R2结合一起是(＝O)，则 (a)X是O、S或N(R8)；且 R3不是被N-3a，4-二氢苯并吡喃并[3，4-c]吡咯烷或N-3a，4-二氢苯并吡喃并[3，4-c]哌啶、N-1，2，3，4，4a，5-六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪或N-(2-苯基)吡咯烷取代的烷基，其中所述苯并或苯基被任选取代； 或者(b)J1、J2、J3和J4各自是C(R14)，其中R14是H、卤代、烷氧基、NO2、NHSO2-烷基或NH2； X是O、S、N(H)、N(CH3)或N-(任选取代的苄基)；且 R3和R5不都是H、OH或烷基； 或者(c)J1、J2、J3和J4各自是C(H)或C(卤代)； X是S、N(CH3)或N(苄基)； R5是H或卤代取代的苄基且 R3不是-CH2CO2R12；或者R5是H或-CH2CO2R12且R3不是苄基或卤代取代的苄基； 或者(d)J1、J2、J3和J4各自是C(H)； X是NH、N(CH3)或S； R5是H或CH3；且 R3不是-(CH2)2-3-N-(任选取代的哌嗪)、-(CH2)2-3-N(C1-C3烷基)2、-(CH2)2-3-N-吡咯烷、-(CH2)2-3-N-哌啶或-(CH2)2-3-N-吗啉； 或者(e)J1是N，J2、J3和J4各自是C(R)； X是S； R5是H；且 R3不是NH2、任选取代的苯基、-(CH2)2NH(CH2)2NH2、被卤代、羟基或氨基任选取代的烷基； 或者(f)J1、J2和J3各自是CH，J4是N； X是S； R5是H；且 R3不是被N-1，3，3a，4，5，9b-六氢-2H-苯并[e]异吲哚取代的烷基， 其中苯并被任选取代； 或者(g)J1和J2各自是N，J3和J4各自是C(2-呋喃基)； X是S； R3是苯基；且 R5不是H； 或者(h)J1和J4各自是N，J2和J3各自是C(H)； X是S； R3和R5不都是H； 前提6当

是单键，R4是(＝O)，R1是任选取代的苯基，R2是H，X是CO时，则R3和R5不都是H； 前提7当

是单键，R1和R2结合一起是(＝O)，J1和J2各自是N，J3和J4各自是C(苯基)，X是S，R4是任选取代的苯基时，则R3和R5不都是H； 前提8当

是单键，R4是(＝S)，R1和R2结合一起是(＝O)或(＝S)，X是S，R5是H，且(i)J1和J3是N或者(ii)J1是N、J2是C(R15)、J3是C(R16)或N且J4是C(CH3)或C(任选取代的苯基)，其中R15是CH3、NH2、苯基或2-噻吩基，R16是H、-CN、-C(O)CH3或-CO2Et时，则R3不是H或苯基； 前提9当J1、J2、J3和J4各自是C(H)，R1和R2结合一起是(＝O)，X是NH或S，R4是(＝S)或-SR6时，则R3不是-NH2； 前提10当J1是N，J3是C(H)，J4是C(CH3)或C(苯基)，J2是C(CH3)、C(任选取代的苯基)或C(2-噻吩基)，X是S，R4是H、(＝S)或-SR6时，则R3不是NH2、C1-C4烷基、-CH2CO2Et或任选取代的苯基；和 前提11当J1、J2、J3和J4各自是C(H)，R3和R4与插入的原子形成环时，则X不是NH或S。
在一个实施方案中，X是O、S或NR8。
在另一个实施方案中，J1-J4至少一个是N或N→O。
在另一个实施方案中，J1-J4中一个是N或N→O，R1选自H、-OR6、-SR6、卤代、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、被一个或多个(＝O)或(＝S)任选取代的环烷基、被一个或多个(＝O)或(＝S)任选取代的杂环基、被一个或多个(＝O)或(＝S)任选取代的环烷基烷基和被一个或多个(＝O)或(＝S)任选取代的杂环基烷基；其中所述烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基和杂环基烷基被一个或多个独立选自卤代、被一个或多个R11任选取代的烷基、被一个或多个R11任选取代的芳基，、被一个或多个R11任选取代的环烷基、被一个或多个R11任选取代的杂芳基、被一个或多个R11任选取代的杂环基、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-OR6、-SR6、-NR6R7、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OCOR6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-OS(O2)R6、-S(O2)R6、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R6或-N(R6)C(O)NR6R7的取代基任选取代，或者两个相邻取代基连接形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。
在另一个实施方案中，R1和R2结合一起形成(＝O)或(＝S)。
在另一个实施方案中，

是双键，R1和R2结合一起是(＝O)，如式Ia所示。在另一个实施方案中，X是S(式IIa)或O(式IIb)。在还有另一个实施方案中，X是S(式IIa)。

在另一个实施方案中，J1是N或N→O，J2、J3和J4各自是C(R)。
在另一个实施方案中，本化合物是式IIIa代表的吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮。
在还有另一个实施方案中，本化合物由式IVa、式Va或式Vb(在式Va和Vb中，R15是如本文限定的苯环的合适取代基)表示。
在另一个实施方案中，J2是N或N→O，J1、J3和J4各自是C(R)。
在另一个实施方案中，本化合物是式IIIb代表的吡啶并[4′，5′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮。
在另一个实施方案中，J3是N或N→O，J1、J2和J4各自是C(R)。
在另一个实施方案中，本化合物是式IIIc代表的吡啶并[5′，4′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮。
在另一个实施方案中，J4是N或N→O，J1、J2和J3各自是C(R)。
在另一个实施方案中，本化合物是式IIId代表的吡啶并[2′，3′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮。
在另一个实施方案中，J1和J4各自是N，J2和J3各自是C(R)。
在另一个实施方案中，本化合物是式IIIe代表的吡嗪并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮。
在另一个实施方案中，J1和J2各自是N，J3和J4各自是C(R)。
在另一个实施方案中，本化合物是式IIIf代表的哒嗪并[4′，3′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮。
在另一个实施方案中，J1和J3各自是N，J2和J4各自是C(R)。
在另一个实施方案中，本化合物是式IIIg代表的嘧啶并[5′，4′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮。
在另一个实施方案中，J2和J4各自是N，J1和J3各自是C(R)。
在另一个实施方案中，本化合物是式IIIh代表的嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮。


在还有另一个实施方案中，J2和J3是C(H)或C(卤代)。
在另一个实施方案中，R4是H。
在另一个实施方案中，R是H、卤代、烷基、烷氧基、环烷基、杂芳基、-OSO2R6或-NR6R7，其中R6和R7任选与氮原子结合一起形成4-7元杂环，该杂环除所述氮原子之外具有0-1个独立选自O或N的杂原子。
在另一个实施方案中，R是H、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、卤代、-C1-C6烷氧基、-OSO2CF3、-NH-(C3-C6环烷基)、-NH-苯基、N-哌啶基、N-吗啉基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、N-吡咯基、N-吡唑基、N-哌嗪基或者被羟基或(＝O)任选取代的N-吡咯烷基。
在另一个实施方案中，所述-NH(C1-C6烷基)的(C1-C6烷基)被-OH或-CF3任选取代。
在另一个实施方案中，R3是烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳基、杂环基或杂环基烷基；其中每个R3成员被一个或多个独立选自卤代、-CN、-OR12、烷基、烷氧基、-OCF3、-OCHF2、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、-NR12C(O)R12、-C(O)N(R12)2、氰基烷基、-CO2R12、-CF3的取代基任选取代，或者两个相邻取代基连接形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基；所述杂环基被(＝O)另外和任选取代。
在另一个实施方案中，R3是C1-C6烷基、C3-C7单环环烷基、9-元环烷基芳基、9-元环烯基芳基、6-元单环杂芳基或杂环基、9-10元双环杂芳基或杂环基、C6环烷基(C1-C6)烷基、芳(C1-C6)烷基或芳基；其中所述芳基被一个或多个独立选自卤代、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OCF3、-OCHF2、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、羟基(C1-C6)烷基的取代基任选取代，或者所述芳基的两个相邻取代基连接形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。在另一个实施方案中，R3的芳基是对位取代的。
在又一个实施方案中，R3是环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苄基、α-苯乙基、吡啶基、正丁基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、环己基甲基、吡喃并、茚满基、茚基、苯基或3，4-二氢苯并[1，4]噁嗪基；其中所述苯基被卤代、-CN、-OMe、-OCF3、-OCHF2、-NMe2、-OH、-CH2OH、甲基、乙基任选取代，或者所述苯基的两个相邻取代基连接形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基；所述3，4-二氢苯并[1，4]噁嗪基被(＝O)任选取代。在另一个实施方案中，R3的苯基被对位取代。
下文表1显示本发明的代表性化合物目录。
表1



































或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
优选化合物包括 7A，7B，7D，7G，7H，7K，7L，7Q，7W，7X，7Y，7Z，7AA，7AC，7AJ，7AK，7AM，7AP，7AS，7AV，7AX，7AY，7BF，7BG，7BI，7BJ，7BL，7BM，7BN，7BO，7BS，7BW，7BY，7BZ，7CA，7CB，7CC，7CD，7CE，7CF，7CG，7CK，7CM，7CQ，7CR，7CT，7CU，7CV，7CY，7CZ，7DB，7DC，7DE，7DF，7DG，7DH，7DI，7DJ，7DK，7DL，7DO，7DQ，7DR，7DU，7DV，7DW，7DX，7DZ，7EA，15C，15Q，15Y，15Z，15AA，15AB，15AG，28I，28P，28S，28X，28Y，28Z，28AA，28AB，28AC，28AE，28AI，28AK，28AL，28AN，28AO，28AP，28AR，28AS，28AT，28AU，28AV，28AW，28AZ，28BB，28BC，37E，37F，45，46，51，58，60A，60B，60C，60D，60E，60G，66A，66D，71A，72A，72B，72C，72G，72H，72I，95A，95B，96C，95D，95E，95F，95G，95H，95I，95K，95L，95N，95O，95P，95Q，95R，95S，95T，95U，95W，95X，95Y，95Z，95AA，95AC，95AD，113A，113B，113D，113E，113F，113G，113H，113I，113K，116D，131A，131B，131C，131D，131E，131G，136，137A，137B，138，148，151，和152， 或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
更优选的化合物包括 7A，7B，7H，7L，7Q，7AC，7AP，7AS，7BI，7BJ，7BL，7BM，7BS，7BY，7CC，7CE，7CG，7CQ，7CR，7CT，7CU，7CV，7CY，7DG，7DH，7DK，7DL，7DR，7DU，7DV，7DW，15Q，15Z，15AA，15AG，28X，28Y，28Z，28AA，28AE，28AI，28AK，28AL，37E，37F，60A，60D，60E，71A，72G，72H，95A，95B，95C，95E，95F，95G，95H，95K，95L，95P，95Q，95S，95T，95Z，95AA，95AC，131C，131D，131E，136，148，和152， 或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
如用于上文和本说明书各处，除非另有说明，否则应理解下列术语具有下列含义 “患者”包括人和动物。
“哺乳动物”指人和其它哺乳类动物。
“烷基”指脂族烃基，可以是直链或支链，链内含有约1-约20个碳原子。优选烷基链内包含约1-约12个碳原子。更优选烷基链内包含约1-约6个碳原子。支链指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基与直链烷基连接。“低级烷基”指可以为直链或支链的链内具有约1-约6个碳原子的基团。术语“取代的烷基”指该烷基可被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，每个取代基独立选自卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基、-C(O)O-烷基和-S(烷基)。合适烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和环丙基甲基。
“链烯基”指包含至少一个碳-碳双键的脂族烃基，可以为直链或支链，链内包含约2-约15个碳原子。优选链烯基链内具有约2-约12个碳原子；更优选链内约2-约6个碳原子。支链指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基与直链烯基链连接。“低级链烯基”指链内约2-约6个碳原子，可以为直链或支链。术语“取代的链烯基”指该链烯基可被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，每个取代基独立选自卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合适链烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“炔基”指包含至少一个碳-碳三键的脂族烃基，可以为直链或支链，链内包含约2-约15个碳原子。优选炔基链内具有约2-约12个碳原子；更优选链内约2-约4个碳原子。支链指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基与直链炔基链连接。“低级炔基”指链内约2-约6个碳原子的炔基，可以为直链或支链。合适炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。术语“取代的炔基”指该炔基可被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，每个取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。
“亚烷基”指脱除上文限定的烷基的氢原子得到的双官能基团。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。
“芳基”(有时缩写为“芳”)指包含约6-约14个碳原子、优选约6-约10个碳原子的芳族单环或多环环系统。芳基可被一个或多个可以相同或不同的“环系统取代基”任选取代，如上文限定。合适芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
“杂芳基”指包含约5-约14个环原子、优选约5-约10个环原子的芳族单环或多环环系统，其中一个或多个环原子是单一或组合的非碳元素，如氮、氧或硫。优选杂芳基包含约5-约6个环原子。“杂芳基”可被一个或多个可以相同或不同且如本文限定的“环系统取代基”任选取代。杂芳基词根前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂芳基的氮原子可被任选氧化为相应的N-氧化物。合适杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”指其中芳基和烷基如上文描述的芳基-烷基-基团。优选芳烷基包含低级烷基。合适芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。通过烷基与母体部分键合。
“烷基芳基”指其中烷基和芳基如上文描述的烷基-芳基-基团。优选烷基芳基包含低级烷基。合适烷基芳基的非限制性实例包括邻甲苯基、对甲苯基和二甲苯基。通过芳基与母体部分键合。
“环烷基”指包含约3-约10个碳原子、优选约5-约10个碳原子的非芳族单-或多环环系统。优选环烷基环包含约5-约7个环原子。环烷基可被一个或多个可以相同或不同且如上限定的“环系统取代基”任选取代。合适单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适多环环烷基的非限制性实例包括1-萘烷、降冰片基、金刚烷基等。“环烷基”包括下文限定的“芳基环烷基”和“环烷基芳基”。
“卤代”指氟代、氯代、溴代或碘代基。优选氟代、氯代或溴代，更优选氟代和氯代。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯和溴。
“卤代烷基”指其中烷基上一个或多个氢原子被上文限定的卤代基代替的如上限定的烷基。
“氰基烷基”指其中烷基上一个或多个氢原子被氰基代替的如上限定的烷基。
“氧代”指(＝O)，“硫代”指(＝S)。
“环系统取代基”指连接芳族或非芳族环系统的取代基，例如代替环系统上的有效氢。环系统取代基可以相同或不同，各自独立选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以相同或不同，独立选自氢、烷基、芳基和芳烷基。“环系统取代基”还指其中1-2个环原子可以是杂原子的3-7个环原子的环，通过同时取代所述芳基、杂芳基、杂环基或杂环烯基环上的两个环氢原子与芳基、杂芳基、杂环基或杂环烯基环连接。非限制性实例包括

等。
“环烯基”指包含约3-约10个碳原子、优选约5-约10个碳原子的非芳族单或多环环系统包含，包含至少一个碳-碳双键。优选环烯基环包含约5-约7个环原子。环烯基可被一个或多个可以相同或不同且如上限定的“环系统取代基”任选取代。合适单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。合适多环环烯基的非限制性实例是降冰片烯基。“环烯基”包括下文限定的“芳基环烯基”和“环烯基芳基”。
“杂环烯基”指包含约3-约10个环原子、优选约5-约10个环原子的非芳族单环或多环环系统，其中环系统的一个或多个原子是单独或组合的非碳元素，如氮、氧或硫原子，包含至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选杂环烯基环包含约5-约6个环原子。杂环烯基词根前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环烯基可被一个或多个环系统取代基任选取代，其中“环系统取代基”如上文描述。杂环烯基的氮或硫原子可被任选氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环氮杂杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。合适的氧杂杂环烯基的非限制性实例包括3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基等。合适的多环氧杂杂环烯基的非限制性实例是7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基。合适的单环硫杂杂环烯基的非限制性实例包括二氢噻吩基、二氢噻喃基等。
“杂环基”(或杂环烷基)指包含约3-约10个环原子、优选约5-约10个环原子的非芳族饱和单环或多环环系统，其中环系统的一个或多个原子是单独或组合的非碳元素，如氮、氧或硫。环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选杂环基包含约5-约6个环原子。杂环基词根前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环基可被一个或多个可以相同或不同且如上限定的“环系统取代基”任选取代。杂环基的氮或硫原子可被任选氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧六环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。“杂环基”包括下文限定的“杂芳基环烷基”和“环烷基杂芳基”。
“芳基环烯基”指通过脱除环烯基部分的氢原子由稠合的本文所限定芳基和环烯基产生的基团。优选其中芳基是苯基且环烯基由约5-约6个环原子组成的芳基环烯基。芳基环烯基可被一个或多个环系统取代基任选取代，其中“环系统取代基”如上文描述。合适芳基环烯基的非限制性实例包括1，2-二氢萘、茚等。通过非芳族碳原子与母体部分键合。
“环烯基芳基”指通过脱除芳基部分的氢原子由本文所限定稠合芳基环烯基产生的基团。合适环烯基芳基的非限制性实例如本文关于芳基环烯基的描述，但通过芳族碳原子与母体部分键合。
“芳基环烷基”指通过脱除环烷基部分的氢原子由稠合的本文所述芳基和环烷基产生的基团。优选其中芳基是苯基且环烷基由约5-约6个环原子组成的芳基环烷基。芳基环烷基可被一个或多个环系统取代基任选取代，其中“环系统取代基”如上文限定。合适芳基环烷基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢萘基等。通过非芳族碳原子与母体部分键合。
“环烷基芳基”指通过脱除芳基部分的氢原子由本文限定的稠合芳基环烷基产生的基团。合适环烷基芳基的非限制性实例如本文关于芳基环烷基的描述，但通过芳族碳原子与母体部分键合。
“杂芳基环烷基”指通过脱除环烷基部分的氢原子由稠合的本文所限定杂芳基和环烷基产生的基团。优选其中杂芳基由约5-约6个环原子组成且环烷基由约5-约6个环原子组成的杂芳基环烷基。杂芳基前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂芳基环烷基可被一个或多个环系统取代基任选取代，其中“环系统取代基”如上文限定。杂芳基环烷基的杂芳基部分的氮原子可被任选氧化为相应的N-氧化物。合适杂芳基环烷基的非限制性实例包括5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢喹喔啉基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基、4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑基、4，5，6，7-四氢苯并噁唑基、1H-4-氧杂-1，5-二氮杂萘-2-酮基、1，3-二氢咪唑-[4，5]-吡啶-2-酮基等。通过非芳族碳原子与母体部分键合。
“环烷基杂芳基”指通过脱除杂芳基部分的氢原子由本文限定的稠合杂芳基环烷基产生的基团。合适环烷基杂芳基的非限制性实例如本文关于杂芳基环烷基的描述，但通过芳族碳原子与母体部分键合。
“芳烯基”指其中芳基和链烯基如前描述的芳基-链烯基-基团。优选芳烯基包含低级链烯基。合适芳烯基的非限制性实例包括2-苯乙烯基和2-萘乙烯基。通过链烯基与母体部分键合。
“芳炔基”指其中芳基和炔基如前描述的芳基-炔基-基团。优选芳炔基包含低级炔基。通过炔基与母体部分键合。合适芳炔基的非限制性实例包括苯乙炔基和萘乙炔基。
“杂芳烷基”指其中杂芳基和烷基如前描述的杂芳基-烷基-基团。优选杂芳烷基包含低级烷基。合适芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。通过烷基与母体部分键合。
“杂芳烯基”指其中杂芳基和链烯基如前描述的杂芳基-链烯基-基团。优选杂芳烯基包含低级链烯基。合适杂芳烯基的非限制性实例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。通过链烯基与母体部分键合。
“杂芳炔基”指其中杂芳基和炔基如前描述的杂芳基-炔基-基团。优选杂芳炔基包含低级炔基。合适杂芳炔基的非限制性实例包括吡啶-3-基乙炔基和喹啉-3-基乙炔基。通过炔基与母体部分键合。
“羟基烷基”指其中烷基如前限定的HO-烷基-基团。优选羟基烷基包含低级烷基。合适羟基烷基的非限制性实例包括羟基甲基和2-羟基乙基。
“酰基”指其中各基团如前描述的H-C(O)-、烷基-C(O)-、链烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-或环炔基-C(O)-基团。通过羰基与母体部分键合。优选酰基包含低级烷基。合适酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和环己酰基。
“芳酰基”指其中芳基如前描述的芳基-C(O)-基团。通过羰基与母体部分键合。合适基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-和2-萘甲酰基。
“杂芳酰基”指其中杂芳基如前描述的杂芳基-C(O)-基团。合适基团的非限制性实例包括烟酰基和吡咯-2-基羰基。通过羰基与母体部分键合。
“烷氧基”指其中烷基如前描述的烷基-O-基团。合适烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。通过醚氧与母体部分键合。
“芳氧基”指其中芳基如前描述的芳基-O-基团。合适芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧与母体部分键合。
“芳烷氧基”指其中芳烷基如前描述的芳烷基-O-基团。合适芳烷氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。通过醚氧与母体部分键合。
“烷基氨基”指其中氮上的一个或多个氢原子被如上限定的烷基代替的-NH2或-NH3+基团。
“芳基氨基”指其中氮上的一个或多个氢原子被如上限定的芳基代替的-NH2或-NH3+基团。
“烷硫基”指其中烷基如前描述的烷基-S-基团。合适烷硫基的非限制性实例包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基和庚硫基。通过硫与母体部分键合。
“芳硫基”指其中芳基如前描述的芳基-S-基团。合适芳硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。通过硫与母体部分键合。
“芳烷硫基”指其中芳烷基如前描述的芳烷基-S-基团。合适芳烷硫基的非限制性实例是苄硫基。通过硫与母体部分键合。
“烷氧羰基”指烷基-O-CO-基团。合适烷氧羰基的非限制性实例包括甲氧羰基和乙氧羰基。通过羰基与母体部分键合。
“芳氧羰基”指芳基-O-C(O)-基团。合适芳氧羰基的非限制性实例包括苯氧羰基和萘氧羰基。通过羰基与母体部分键合。
“芳烷氧羰基”指芳烷基-O-C(O)-基团。合适芳烷氧羰基的非限制性实例是苄氧羰基。通过羰基与母体部分键合。
“烷基磺酰基”指烷基-S(O2)-基团。优选其中烷基是低级烷基的基团。通过磺酰基与母体部分键合。
“烷基亚磺酰基”指烷基-S(O)-基团。优选其中烷基是低级烷基的基团。通过亚磺酰基与母体部分键合。
“芳基磺酰基”指芳基-S(O2)-基团。通过磺酰基与母体部分键合。
“芳基亚磺酰基”指芳基-S(O)-基团。通过亚磺酰基与母体部分键合。
术语“任选取代”指在有效位置被指定基团、原子团或部分任选取代。
除非另有说明，否则提到化合物中部分(如取代基、基团或环)的数目时，短语“一个或多个”和“至少一个”指可以有化学上允许数目的部分，本领域技术人员熟知如何确定此类部分的最大数目。
用于本文时，术语“组合物”意欲包括包含特定量的特定成分的产品，以及用特定量的特定成分组合直接或间接得到的任何产品。
划入环系统内的线，如
表示所划的线(键)可连接任何可取代的环碳原子。
如本领域众所周知，除非另有说明，否则从特定原子画出的键，当该键的末端没有画出任何基团部分时，表示甲基通过该键与原子键合。例如

表示
应指出在本文正文、流程、实施例、结构式和任何表中不饱和价的任何碳或杂原子都假定具有一个或多个氢原子满足其化学价。
本文还包括本发明化合物的前药和溶剂合物。术语“前药”用于本文时，指给予主体后通过代谢或化学过程发生化学转化，得到式I化合物或其盐和/或溶剂合物的药物前体化合物。关于前药的讨论参阅T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)Volume 14 of the A.C.S.Symposium Series，以及Bioreversible Carriersin Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，两者都通过引用结合到本文中。
“溶剂合物”指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合包括不同程度的离子和共价键合，包括氢键。在某些情况下溶剂合物将能够离析，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相溶剂合物和可离析的溶剂合物。合适溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”是其中溶剂分子是H2O的溶剂合物。
“有效量”或“治疗有效量”指本发明的化合物或组合物有效拮抗mGluR、特别是mGluR1从而在合适的患者中产生所需治疗、缓解、抑制或预防作用的量。
式I化合物形成的盐也在本发明范围内。除非另有说明，否则应理解本文提到的式I化合物包括其盐。术语“盐”用于本文时，表示与无机和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当式I化合物包含碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)时，可形成两性离子(“内盐”)，包括在本文所用术语“盐”内。虽然也可用其它盐，但优选药学上可接受(即非毒性、生理学上可接受)的盐。可如下形成式I化合物的盐，例如使式I化合物与一定量(如等量)的酸或碱在介质(如其中盐沉淀的介质)或者在水性介质中反应，然后冷冻干燥。通常被认为适合与碱性(或酸性)药用化合物形成药学上有用的盐的酸(和碱)讨论于如S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；inThe Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.在其网站)；和P.Heinrich Stahl，Camille G-Wermuth(Eds.)，Handbook ofPharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use，(2002)Intl.Union ofPure and Applied Chemistry，330-331页。这些公开内容通过引用结合到本文中。
例示性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、枸橼酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(如本文所述)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐)、十一酸盐等。
例示性碱式盐包括铵盐、碱金属盐(如钠、锂和钾盐)、碱土金属盐(如钙和镁盐、铝盐、锌盐)、与有机碱(如有机胺)如苄星、二乙胺、二环己胺、海巴明(用N，N-双(脱氢松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡萄糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺、哌嗪、苯基环己胺、胆碱、三羟甲基氨基甲烷的盐，以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等的盐。可将碱性含氮基团用试剂季铵化，所述试剂如低级烷基卤(如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤(如苄基和苯乙基溴化物)等。
所有此类酸式盐和碱式盐都是本发明范围内的药学上可接受的盐，所有酸式和碱式盐都视为等同于实现本发明目的的相应化合物的游离形式。
式I化合物及其盐、溶剂合物和前药可作为其互变异构形式(如作为酰胺或亚胺醚)存在。所有此类互变异构形式都作为本发明一部分包括在本文中。
本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂合物和前药以及前药的盐和溶剂合物)的所有立体异构体(如几何异构体、旋光异构体等)，如由于各种取代基上不对称碳而存在的立体异构体，包括对映体形式(甚至在没有不对称碳的情况下也可存在)、几何异构体、阻转异构体和非对映体形式，都包括在本发明范围内。本发明化合物的个别立体异构体可以例如基本不含其它异构体，或者可以例如作为外消旋化合物或与所有其它或其它选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如IUPAC 1974 Recommendations规定的S或R构型。术语“盐”、“溶剂合物”、“前药”等的用途类似地适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋光异构体、互变异构体、外消旋化合物或前药的盐、溶剂合物和前药。
式I化合物和式I化合物的盐、溶剂合物和前药的多晶形意欲包括在本发明内。
本发明的化合物具有药理性质；具体来讲，式I化合物可以是mGluR(代谢型谷氨酸受体)拮抗剂，更具体来讲是选择性mGluR1拮抗剂。因此，本化合物可用于治疗或预防通过抑制mGluR、更具体来讲是mGluR1功能可以治疗或预防的疾病。此类疾病包括多种与兴奋性氨基酸传递的过度或不适当刺激有关的急性和慢性神经疾病以及导致谷氨酸缺陷功能(glutamate-deficient function)的疾病。
可治疗或可预防的急性神经疾病实例包括但不限于心脏分流术和移植术继发的脑功能缺陷、脑缺血、中风(缺血性或出血性)、脊髓损伤(由于创伤、梗塞/缺血或炎症)、头部外伤、围产期缺氧、心跳停止和低血糖性神经损伤。可治疗或可预防的慢性神经疾病实例包括但不限于阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、AIDS诱发的痴呆、遗传性共济失调、眼睛损伤和视网膜病、认知障碍和先天和药物诱发的帕金森病。式I化合物可治疗或预防的与谷氨酸功能障碍有关的其它疾病包括但不限于肌痉挛、惊厥(如癫痫)、强直状态、偏头痛(包括月经性偏头痛)、精神病(如精神分裂症和双相情感障碍)、尿失禁、焦虑症及相关疾病(如惊恐发作)、呕吐、脑水肿、迟发性运动障碍、抑郁症、药物耐受和戒断(如阿片类、苯二氮卓类、尼古丁、可卡因或酒精)和戒烟(smoking cessation)。
式I化合物还可用于治疗或预防神经性(神经损伤)或炎性(组织损伤)疼痛。这些化合物特别可用于治疗或预防神经性疼痛。用于本文的神经性疼痛指疼痛感觉的异常状态，其中因为神经、神经丛或周围神经软组织的损伤或退化伴随功能异常，疼痛阈值等持续降低，所述损伤或退化由外伤、压迫、感染、癌症、缺血等或者代谢性疾病如糖尿病等导致。神经性疼痛包括由中枢或周围神经损伤导致的疼痛。还包括由单一神经病变或多神经病变导致的疼痛。在一些实施方案中，神经性疼痛由糖尿病引起。在其它实施方案中，神经性疼痛由神经压迫引起。
本化合物可治疗或可预防的神经性疼痛实例包括但不限于异常性疼痛(由正常不引起疼痛的机械或热刺激诱发的疼痛感觉)、痛觉过敏(对正常疼痛刺激的过度反应)、感觉过敏(对接触刺激的过度反应)、糖尿病性多神经病变、受压性神经病变、癌性痛、中枢性痛、产痛、心肌梗死疼痛、中风后疼痛、胰腺痛、绞痛、肌痛、术后疼痛、重症监护伴随的疼痛、牙周病伴随的疼痛(包括牙龈炎和牙周炎)、月经痛、偏头痛性疼痛、持续性头痛(如丛集性头痛或慢性紧张性头痛)、持续疼痛状态(如纤维肌痛或肌盘膜痛)、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、关节炎痛(如骨关节炎或类风湿性关节炎引起的疼痛)、滑囊炎、AIDS相关性疼痛、内脏痛(如间质性膀胱炎和肠应激综合征(IBS))、脊髓损伤和/或变性引起的疼痛、烧伤痛、牵涉性痛、疼痛记忆的增强以及涉及处理疼痛的神经元机制。本发明化合物特别可用于治疗或预防异常性疼痛和痛觉过敏。
式I化合物还可用于在哺乳动物中治疗或预防与炎症或炎性疾病有关的疼痛。本化合物可治疗或可预防的与炎症或炎性疾病有关的疼痛可能出现在机体组织炎症的部位，可以是局部炎症反应和/或系统性炎症。例如，本化合物可用于治疗或预防与炎性疾病有关的疼痛，所述疾病包括但不限于器官移植排斥；器官(包括移植心、肺、肝或肾)移植导致的再氧合损伤；关节的慢性炎性疾病，包括关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和与骨再吸收增加有关的骨病；炎性肺病，如哮喘、成人呼吸窘迫综合征和慢性阻塞性气道疾病；眼部炎性疾病，包括角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、葡萄膜炎、交感性眼炎和眼内炎；牙龈慢性炎性疾病，包括牙龈炎和牙周炎；结核病；麻风病；肾脏炎性疾病，包括尿毒症并发症、肾小球肾炎和肾病；皮肤炎性疾病，包括硬皮病、银屑病和湿疹；中枢神经系统的炎性疾病，包括神经系统慢性脱髓鞘性疾病、多发性硬化、AIDS相关性神经退行性变、阿尔茨海默病、感染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化和病毒或自身免疫性脑炎；自身免疫性疾病，包括I和II型糖尿病；糖尿病并发症，包括糖尿病性白内障、青光眼、视网膜病、肾病(如微量白蛋白尿和进行性糖尿病肾病)、多发性神经病、单一神经病、自主神经病、足坏疽、冠状动脉粥样硬化性疾病、周围动脉疾病、非酮症高血糖-高渗性昏迷、足部溃疡、关节问题和皮肤或粘膜并发症(如感染、胫骨斑(shin spot)、念珠菌感染和糖尿病性类脂质渐进性坏死)；免疫复合物血管炎和系统性红斑狼疮(SLE)；心脏炎性疾病，如心肌病、缺血性心脏病、高胆固醇血症和动脉粥样硬化；以及各种可具有明显炎性成分的其它疾病，包括先兆子痫、慢性肝衰竭、脑和脊髓外伤和癌症。
本化合物还可用于治疗或预防与涉及机体系统性炎症的炎性疾病有关的疼痛，如革兰氏阳性或革兰氏阴性休克、出血或过敏性休克、由癌症化疗引起的应答致炎细胞因子的休克(如与致炎细胞因子有关的休克)，和作为癌症疗法给予的化疗剂诱发的休克。
本发明一方面涉及在有需要的细胞中选择性拮抗mGluR1的方法，包括用至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物接触所述细胞。
术语“代谢型谷氨酸受体(如mGluR1)的拮抗剂”指与代谢型谷氨酸受体(如mGluR1)结合但不引起反应从而阻断激动作用即抑制mGluR(如mGluR1)功能的化合物。因此，可用mGluR(如mGluR1)拮抗剂抑制mGluR(如mGluR1)介导的过程和反应。优选选择性拮抗I类mGluR的拮抗剂。更优选本发明的拮抗剂是mGluR1的选择性拮抗剂。mGluR1的选择性拮抗剂是拮抗mGluR1但只微弱或根本不拮抗其它mGIuR的拮抗剂，或者与拮抗mGIuR1的IC50相比，拮抗其它mGluR的IC50至少为10倍或甚至100倍或1000倍。最优选在低浓度选择性拮抗mGluR1的拮抗剂，如在100nM或以下的浓度产生50％或以上拮抗水平的拮抗剂。
本发明另一方面涉及在有需要的哺乳动物(如人)中治疗或预防与mGluRI有关的疾病或病症的方法，包括将治疗有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物给予所述哺乳动物。
式III化合物的优选剂量是约0.001-500mg/kg体重/日。式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的特别优选剂量是约0.01-25mg/kg体重/日。
本发明化合物还可用于与一种或多种其它治疗剂组合(一起或按顺序给予)治疗上述疾病或病症。此类其它治疗剂可以是疼痛处理剂，包括非阿片类镇痛药如乙酰水杨酸、三水杨酸胆碱镁、乙酰氨基酚、布洛芬、非诺洛芬、二氟尼柳(diflusinal)和萘普生；和阿片类镇痛药，如吗啡、氢吗啡酮、美沙酮、左啡诺、芬太尼、羟考酮和羟吗啡酮。其它此类治疗剂可以是非甾体抗炎药、抗偏头痛药、Cox-II抑制剂、止吐药、β-肾上腺素阻滞剂、抗惊厥药和抗抑郁药、Ca2+-通道阻滞剂、抗癌剂、治疗或预防UI的药物、治疗阿尔茨海默病的药物、治疗或预防IBD的药物、治疗或预防IBS的药物、治疗帕金森病和帕金森综合征的药物、治疗焦虑症的药物、治疗癫痫的药物、治疗中风的药物、治疗精神病的药物、治疗亨廷顿舞蹈病的药物、治疗ALS的药物、治疗呕吐的药物、治疗运动障碍的药物或治疗抑郁症的药物，及其混合物。
如果配制成固定剂量，则此类组合产物使用本文所述剂量范围内的本发明化合物和其剂量范围内的其它药学活性剂或治疗。当不适合组合配制时，可按顺序给予式I化合物和已知的治疗剂。本发明不限制给药顺序；可在给予已知治疗剂之前或之后给予式I化合物。此类技术在本领域技术人员和主治医生的技能范围内。
因此，在一方面，本发明包括包含一定量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和一定量的上文列出的一种或多种其它治疗剂的组合，其中化合物/治疗的量产生所需治疗作用。
可用多种药理学测定证实本发明化合物的药理学特性。本化合物对代谢型谷氨酸受体1(mGluR1)的选择性拮抗活性可用本领域已知的方法测定，如用实施例描述的方法测定。
可用各种动物模型评估式I化合物治疗或预防疼痛的作用，例如通过下列测试 福尔马林测试将小鼠稍微约束，用27号计量注射针通过微量注射器将30μl福尔马林溶液(1.5％在盐水中)皮下注入小鼠右后爪的跖面。注射福尔马林后，立即将小鼠放回Plexiglas观察室(30×20×20cm)内，用60分钟观察动物对福尔马林注射的感受伤害反应。在总观察期间内，每5分钟将注射爪舔和退缩的持续时间记录和量化。早期(第一相)记录立即开始并持续5分钟。晚期(第二相)在注射福尔马林后约10-15分钟开始。
坐骨神经的L5和L6脊神经结扎(神经性疼痛模型)根据之前Kim和Chung(1992)描述的方法并进行小的更改，通过结扎右侧坐骨神经的L5和L6脊神经产生周围神经病。简言之，用水合氯醛(400mg/kg，i.p.)麻醉大鼠，俯卧位放置，在L4-S2水平棘突分离右侧脊柱旁肌肉。用小骨钳仔细地除去L5横突以辨别L4-L5脊神经。分离右侧L5和L6脊神经，用7/0丝线紧紧结扎。确认完全止血，缝合伤口。
坐骨神经的慢性缩窄性损伤(CCI)(神经性疼痛模型)按照Bennett & Xie(1987)描述的方法进行手术。用水合氯醛(400mg/kg，i.p.)麻醉大鼠，在大腿中部水平暴露共用的坐骨神经。在神经三根分叉部近侧约1cm，围绕神经打4个疏松的结(4/0丝线)，各结间隔1mm。结扎延缓但不阻断通过表面神经弓脉管系统的循环。在第二组动物中进行相同操作，但不结扎(假手术)。
角叉菜胶(炎性疼痛模型)用0.1mL角叉菜胶(25GA针)在足底下(subplantar)水平注射每只动物的右后爪。在给予角叉菜胶或药物之前进行预试验。在治疗后(POST-TREATMENT)方案中，在角叉菜胶处理3小时后测试大鼠，以建立痛觉过敏，然后在给药后不同时间测试。在治疗前(PRE-TREATMENT)方案中，给药后1小时，用角叉菜胶处理大鼠，3小时后开始测试。
弗氏(Freund)佐剂诱发的关节炎模型(炎性疼痛模型)对动物单次足底下(subplantar)注射100mL在石蜡油和乳化剂、二缩甘露醇单油酸酯(完全弗氏佐剂)中的500mg剂量的热灭活和干燥的结核分支杆菌(H37Ra，Difco Laboratories，Detroit，M，USA)。对照动物注射0.1mL矿物油(不完全弗氏佐剂)。
触觉异常性疼痛的测量(行为测试)由不清楚处理的观察者在光周期期间进行行为测试，以避免昼夜节律紊乱。用一组弯曲力在0.25-15g范围的标定的Semmes-Weinstein(Stoelting，IL)von Frey细丝评估触觉敏感性。将大鼠置于具有金属网状地板的透明塑料盒中，在开始试验前使其适应环境。将von Frey细丝垂直应用在同侧后爪跖面中部，通过连续增加和减少刺激强度确定机械异常性疼痛(细丝呈现的“上-下”模式(“up-down”paradigm))。用Dixon非参数检验分析数据(Chaplan等，1994)。刺激后的舔爪或剧烈摇摆视为疼痛样反应。
热痛觉过敏(行为测试)通过测定作为热伤害感受指标的退缩潜伏期，评估对辐射热的热痛觉过敏(Hargreaves等，1998)。因为具有对痛觉过敏的敏感性，所以选择跖肌测试(Basile，Comerio，Italy)。简言之，测试包括将可移动的红外线源置于玻璃板下方，将大鼠置于该玻璃板上。3个单独的perspex盒允许同时测试3只大鼠。将红外线源直接置于后爪的跖面下，将爪退缩潜伏期(PWL)定义为大鼠从热源移开其后爪需要的时间。每只大鼠两侧后爪的PWL都测定3次，每只爪的平均值表示大鼠的热疼痛阈值。调节辐射热源以产生10-12秒的基线潜伏期。固定在21秒切断装置以防止组织损伤。
承重(行为测试)用失能测试仪(incapacitant tester)测定后爪重量分布。将大鼠置于成角度的有机玻璃室中，以便每只后爪停留在单独的受力板上。承重测试代表不使用任何应力或刺激直接测试关节炎大鼠的病变状态，因此该测试测量动物的自发性疼痛行为。
虽然可以单独给予活性成分，但优选其作为药用组合物提供。本发明组合物包含与一种或多种可接受的载体、佐剂或其溶媒和任选其它治疗剂一起的至少一种上文限定的活性成分。每种载体、佐剂或溶媒必须可被接受，即与组合物的其它成分可相容，对需要治疗的哺乳动物无害。
因此，本发明还涉及包含至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯和至少一种药学上可接受的载体、佐剂或溶媒的药用组合物。
用本发明描述的化合物制备药用组合物时，惰性、药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、可分散粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可包含约5-约95％活性成分。合适的固体载体已为本领域所知，如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适合口服给药的固体剂型。各种组合物的药学上可接受的载体和制备方法实例可参阅A.Gennaro(ed.)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18thEdition，(1990)，MackPublishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液体形式制剂包括溶液、混悬液和乳液。实例可以是用于胃肠外注射的水或水-丙二醇溶液，或者加入甜味剂和遮光剂的口服溶液、混悬液和乳液。液体形式制剂还可包括鼻内给药的溶液。
适合吸入的气雾制剂可包括溶液和粉剂形式的固体，其可与药学上可接受的载体如惰性压缩气体如氮气组合。
还包括意欲在使用前即时转化为液体形式制剂用于口服或胃肠外给药的固体形式制剂。此类液体形式包括溶液、混悬液和乳液。
本发明化合物还可透皮递送。透皮组合物可采用霜剂、洗剂、气雾剂和/或乳液形式，可包含在本领域常规用于这种目的的骨架或贮库型透皮贴剂中。
本发明化合物还可皮下递送。
优选口服给予化合物。
优选药用组合物采用单位剂型。在这种剂型中，将制剂分成合适大小的包含适量如实现所需目的有效量的活性成分的单位剂量。
根据具体用途，活性化合物在单位剂量制剂中的量可在约1mg-约100mg、优选约1mg-约50mg、更优选约1mg-约25mg改变或调整。
应用的实际剂量可根据患者需要和被治疗疾病的严重度改变。在具体情况下正确剂量方案的确定在本领域技能范围内。为方便起见，可根据需要将总的日剂量分成几部分给药。
本发明化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯的给药量和频率将根据主治医生的判断调节，应考虑如患者年龄、疾病和体型以及被治疗症状的严重度等因素。口服给药的代表性推荐日剂量方案可为约1mg/日-约500mg/日、优选1mg/日-200mg/日，分2-4次给药。
本发明的另一方面是包含治疗有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯和至少一种药学上可接受的载体、佐剂或溶媒的药盒。
本发明还有另一方面是包含一定量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯和一定量的至少一种上文列出的其它治疗剂的药盒，其中两种或多种成分的量产生所需治疗作用。
通过下列制剂和实施例举例说明本文公开的发明，所述制剂和实施例不应视为限制本公开的范围。本领域技术人员将清楚备选机械途径和类似结构。
实施例 一般来说，可按照本领域技术人员已知和下文列出的方法，用已知或很容易制备的原料制备本发明化合物。包括化合物的所有立体异构体和互变异构体形式。
流程1
流程2
流程3
流程4
流程5
流程6
流程7
流程8
流程9
流程10
流程11
流程12
流程13
流程14
流程15
流程16
流程17
流程18
流程19
流程20
流程21
流程22
流程23
流程24
流程25
流程26
流程27
流程28
流程29
流程30
流程31
流程32
流程33
流程34
流程35
流程36
流程37
流程38
流程39
流程40
流程41
流程42
流程43
流程44
流程45
流程46
流程47
流程48
流程49
流程49
流程50
流程51
流程52
流程53
流程54
流程55
实验操作 方法A(文献H.Zipse和L.-H.Wang，Liebigs Ann.1996，1501-1509.) 在氮气气氛下，将氰基乙酰胺(8.4g，0.1mol)和二甲基乙酰胺缩二甲醇(14.6mL，0.1mol)在无水乙醇(150mL)中的混合物回流加热2.5小时。将所得白色晶体2-氰基-3-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(10.0g，0.068mol)过滤，用乙醇洗涤和真空干燥。向其内加入N，N-二甲基-甲酰胺缩二甲醇(8.1g，0.068mol)，将混合物在无水甲苯(100mL)中回流加热1小时，然后减压蒸发溶剂。将残留物在150℃净加热30分钟，冷却，用丙酮洗涤2次，真空干燥，得到化合物2。1H NMR(DMSO-d6)δ7.22(d，1H)，5.86(d，1H)，3.13(s，6H)；质谱(M+1)C8H10N3O+的m/z计算值＝164.1，实测值m/z＝164.2。
或者，在氮气气氛下，将中间体2-氰基-3-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(2.5g，0.0163mol)(来自以上的中间体)和二甲基乙酰胺缩二甲醇(2.2ml，0.0163mol)在无水甲苯(25ml)中的混合物回流加热2.5小时，然后减压蒸发溶剂。将残留物在150℃净加热30分钟，冷却，用丙酮洗涤2次，真空干燥，得到化合物119。1H NMR(DMSO-d6)δ11.12(br.s，1H)，5.74(s.1H)，3.10(s，6H)，2.14(s，3H)。
方法B(文献M.Yu.Yakovlev，O.B.Romanova，S.I.Grizik，A.V.Kadushkin和V.G.Granik，Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurmal，1997，31(11)，44-47.) 向化合物2(9.34g，0.057mol)内加入三氯氧磷(95mL，1.02mol)，向混合物滴加三乙胺(4mL，0.029mol)。将所得混合物回流加热3小时，冷却至室温，用冰水猝灭。然后用40％氢氧化钠溶液碱化混合物，将所得沉淀物过滤，用水洗涤直至中性，真空烘箱干燥，得到氯吡啶化合物3。1H NMR(CDCl3)δ 7.95(d，1H)，6.48(d，1H)，3.20(s，6H)。
用119、127、157和165分别类似地制备下列化合物120、128、158和166。

方法C(文献M.Yu.Yakovlev，O.B.Romanova，S.I.Grizik，A.V.Kadushkin和V.G.Granik，Khimiko-Farmatsevtfcheskii Zhurmal，1997，31(11)，44-47.) 在室温和氮气气氛下，将化合物3(6.02g，0.033mol)、巯基乙酸甲酯(7.05g，0.066mol)和碳酸钾(6.88g，0.050mol)在DMF(50mL)中的溶液搅拌5小时。加入水(200mL)，将所得沉淀物过滤和真空烘箱干燥，得到酯4。1H NMR.(CDCl3)δ 7.97(d，1H)，6.28(d，1H)，3.93(s，2H)，3.70(s，3H)，3.18(s，6H)。
类似地制备下列化合物
方法D 在氮气气氛下，使化合物4(8.33g，0.033mol)和甲醇钠(3.77g，0.070mol)在甲醇中的溶液回流加热3小时。将反应物冷却至室温，加入水，用二氯甲烷(150mL)提取离析的产物。将有机层用无水硫酸钠干燥、过滤和减压蒸发，得到所需产物5。1H NMR(CDCl3)δ8.41(d，1H)，6.81(d，1H)，6.70(brs，2H)，3.82(s，3H)，2.81(s，6H)。质谱(M+1)C11H14N3O2S+的m/z计算值＝252.1，实测值m/z＝252.1。
类似地制备下列化合物
方法E(文献N.P.Solov′eva，A.V.Kadushkin和V.G.Granik，Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurmal，1993，27(3)，40-43.) 向双环酯5(7.24g，0.029mol)内加入N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(7.7mL，0.058mol)，在氮气气氛下，将混合物在甲苯中回流加热5-24小时。减压蒸发溶剂得到脒产物6，由质子NMR和质谱测定。1H NMR(CDCl3)δ 8.24(d，1H)，7.35(s，1H)，6.54(d，1H)，3.76(s，3H)，3.11(s，3H)，3.01(s，3H)，2.92(s，6H)。
类似地制备下列化合物
方法F(文献N.P.Solov′eva，A.V.Kadushkin和V.G.Granik，Khimiko-Farmatsevticheakii Zhurmal，1993，27(3)，40-43.) 在80-100℃将脒6(0.22g，0.7mmol)和3，4-(亚甲基二氧基)苯胺(0.20g，1.4mmol)在10％乙酸/甲苯或100％乙酸中加热30分钟-24小时。将反应物冷却至室温，加入冰水。用饱和碳酸氢钠或浓氢氧化铵溶液碱化混合物，过滤所得固体。使固体溶于二氯甲烷中，用硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。用乙醚、乙酸乙酯或己烷/乙酸乙酯研磨残留物，得到所需化合物7A。1H NMR(CDCl3)δ8.40(d，1H)，8.22(s，1H)，6.91(d，2H)，6.82(dd，1H)，6.76(d，1H)，6.04(s，2H)，3.11(s，6H)。质谱(M+1)+C18H15N4O3S+的m/z计算值＝367.1，实测值m/z＝367.2。
或者，将碱性含水混合物用二氯甲烷提取，用硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。将残留物用制备TLC或二氯甲烷/乙酸乙酯硅胶柱层析纯化，得到所需化合物。
类似地制备下列化合物。






















方法G
(文献(a)A.D.Dunn，R.Norrie，J.Heterocyclic Chem.1987，24，85；(b)J.A.VanAllan，J.Amer.Chem.Soc.1947，69，2914.) 向75mL DMF中的5.00g(36.1mmol)2-氯代-3-吡啶腈(8)内加入6.04g硫醇9(36.1mmol)，然后加入1.95g甲醇钠(36.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后倒在H2O(300mL)上。过滤所得混悬液，从无水乙醇中重结晶黄色固体，得到5.30g呈黄色固体的10A。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.44(s，1H)，8.66(dd，1H)，8.49(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.67(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.38(bs，2H)，7.30(dd，2H)，7.06(t，1H)。C14H12N3OS+的MS计算值m/z＝270.1；实测值m/z＝270.1。
类似地制备下列化合物。

方法H 将化合物10A(5.00g，18.5mmol)加入原甲酸三甲酯(116mL)中。将所得混合物加热至回流并搅拌过夜。然后冷却反应物，真空除去溶剂。将粗固体用硅胶层析纯化，用5％丙酮/二氯甲烷洗脱，得到呈黄色固体的2.52g三环11。1H NMR(CDCl3)δ8.82(dd，1H)，8.59(dd，1H)，8.29(s，1H)，7.62-7.50(m，4H)，7.47(d，2H)。C15H10N3OS+的MS计算值m/z＝280.1；实测值m/z＝280.1。
方法I 在0℃向化合物11(1.42g，5.07mmol)在二氯甲烷(34mL)中的搅拌溶液内加入MCPBA(70％)(1.88g，7.61mmol)。在0℃C搅拌反应混合物，让其温热至室温过夜。用NaHCO3(sat.aq.)(50mL)洗涤混合物。将有机层分离，用MgSO4干燥，真空除去溶剂。将粗制的灰白色固体用硅胶层析纯化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到呈白色固体的902mg纯12A。1H NMR(DMSO-d6)δ8.71(d，1H)，8.71(s，1H)，8.26(d，1H)，7.89-7.86(m，1H)，7.72(dd，1H)，7.61-7.50(m，4H)。C14H12N3O2S+的MS计算值m/z＝296.1；实测值m/z＝296.1。
类似地制备下列化合物。

方法J 向化合物12(902mg，3.04mmol)内加入POCl3(30mL)。将反应混合物回流搅拌4小时。真空除去溶剂，将残留物吸收在二氯甲烷(50mL)中，用20％ NaOH(50mL)洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥，真空浓缩。将所得残留物用硅胶层析，用5％丙酮/二氯甲烷洗脱，得到白色固体产物，含有2氯吡啶和4氯吡啶(13，14)的混合物。1H NMR(CDCl3)(13)δ8.51(d，1H)，8.29(s，1H)，7.62-7.51(m，4H)，7.48-7.43(m，2H)。C15H9ClN3OS+的MS计算值m/z＝314.0；实测值m/z＝314.1。1HNMR(CDCl3)(14)& 8.67(bs，1H)，8.36(s，1H)，7.64-7.50(m，4H)，7.50-7.43(m，2H)。C15H9ClN3OS+的MS计算值m/z＝314.0；实测值m/z＝314.1。
类似地可制备下列类似物
方法K 将化合物6(0.150g，0.49mmoD和乙醇胺(o.120g，1.96mmol)在10％乙酸/甲苯或100％乙酸(～0.20M)中合并，在160℃的300W功率微波炉中照射10分钟。将混合物真空浓缩，用冰水稀释，用浓NH4OH(aq.)碱化。过滤收集所得固体。然后使固体溶于二氯甲烷中，用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩。将残留物用Et2O研磨。将所得固体过滤收集，用Et2O洗涤和干燥，得到呈固体的化合物15A。1H NMR(CDCl3)δ8.37(d，1H)，8.23(s，1H)，6.74(d，1H)，4.23(t，2H)，4.00(q，2H)，3.09(s，6H)，2.29(t，1H)。C13H15N4O2S+的MS计算值m/z＝291.1；实测值m/z＝291.1。
或者，将碱性含水混合物用二氯甲烷提取，用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩。用制备TLC或以二氯甲烷/乙酸乙酯(1:1)或甲醇/二氯甲烷(1:10)的硅胶柱层析纯化，得到所需化合物。
类似地制备下列化合物




方法L 在600C和氮气气氛下，将化合物3(1.0g，5.5mmol)、乙醇酸甲酯(2.47g，0.028mol)和氢化钠(1.10g，0.028mol，60％，在矿物油中)在乙二醇二甲醚(20mL)中加热4小时。将反应物冷却至室温，加入冰水，用二氯甲烷提取，用硫酸钠干燥，过滤和减压蒸发，得到所需酯16。1H NMR(CDCl3)& 7.71(d，1H)，6.21(d，1H)，4.87(s，2H)，3.70(s，3H)，3.20(s，6H)。C11H14N3O3+的MS计算值m/z＝236.1；实测值m/z＝236.1。
方法M 在氮气气氛下，将16(1.00g，0.004mol)和甲醇钠(2.30g，0.043mol)在甲醇中的溶液回流加热3小时。将反应物冷却至室温，分配在水和二氯甲烷(150mL)之间。将二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥、过滤和减压蒸发，得到所需双环酯17。1H NMR(CDCl3)δ8.17(d，1H)，6.56(d，1H)，5.21(br.s，2H)，3.89(s，3H)，2.94(s，6H)。
方法E(备选) 向化合物17(0.04g，0.20mmol)中加入N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(0.20g，1.7mmol)，在氮气气氛下，将混合物在甲苯(10mL)中回流加热11/2小时。减压蒸发溶剂，得到产物18，不需纯化即可使用。C14H19N4O3+的MS计算值m/z＝291.1；实测值m/z＝291.1。
方法F(备选1) 在80℃将化合物18(0.049g，0.2mmol)和4-氯苯胺(0.033g，2.6mmol)在乙酸(3mL)中加热5小时。将反应物冷却至室温，加入冰水，用浓氢氧化铵溶液碱化混合物。然后将混合物用二氯甲烷提取，用硫酸钠干燥，过滤和减压蒸发。在用二氯甲烷/乙酸乙酯(9:1)的硅胶上用制备TLC纯化，得到产物19。1H NMR(CDCl3)δ 8.17(d，1H)，8.08(s，1H)，7.50(d，2H)，7.36(d，2H)，6.49(d，1H)，3.37(s，6H)。C17H14CIN4O2+的MS计算值m/z＝341.1；实测值m/z＝341.1。
方法N 参考(a)S.Yano，T.Ohno，K.Ogawa，Heterocycles 1993，36，145.(b)M.Mittelbach，G.Kastner，H.Junek，Arch.Pharm.1985，318，481。
按照Mittelbach和Yano的操作使(1-乙氧基亚乙基)丙二腈(20)(40.0g，294mmol)和N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(63.0ml，470mmol)反应，得到23.5g呈黄橙色固体的21。1H NMR(DMSO-d6)δ12.12(bs，1H)，7.77(d，1H)，6.33(d，1H)，3.95(s，3H)。
方法B(备选) 向化合物21(23.5g，157mmol)中加入POCl3(300mL)和Et3N(15mL)。将反应混合物回流搅拌2小时，真空除去溶剂。向所得褐色固体滴加水猝灭，用40％aq.NaOH碱化。将水混悬液用三份100mL二氯甲烷提取，用MgSO4干燥，真空浓缩，得到23.9g化合物22，为褐色固体。1H NMR(CDCl3)δ 8.42(d，1H)，6.89(d，1H)，4.03(s，3H)。
方法O 向化合物22(10.0g，59.2mmol)在200mL DMF中的溶液内加入巯基乙酸甲酯(7.15mL，65.0mmol)和甲醇钠(3.60g，65.0mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时，倒在500mL水上。滤出固体，用乙醇重结晶，得到10.0g化合物23，为黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.37(d，1H)，6.64(d，1H)，4.02(s，2H)，3.97(s，3H)，3.74(s，3H)。
方法E(备选2)(文献N.P.Solov′eva，A.V.Kadushkin和V.G.Granik，Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurmal，1993，27(3)，40-43.) 将化合物23(10.0g，42.0mmol)和N，N-二甲基-甲酰胺缩二甲醇(25.0mL，187mmol)在无水乙醇(36mL)中的溶液回流搅拌3小时。真空除去溶剂，将所得固体用乙醇重结晶，得到7.50g化合物24，为黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ 8.46(d，1H)，7.55(s，1H)，6.65(d，1H)，3.94(s，3H)，3.82(s，3H)，3.10(bd，6H)。
方法F(备选2)
(文献N.P.Solov′eva，A.V.Kadushkin和V.G.Granik，Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurmal，1993，27(3)，40-43.) 向化合物24(3.00g，10.2mmol)在冰乙酸(11mL)中的混合物内加入环己胺(2.40mL，20.5mmol)。将反应物在80℃搅拌过夜。然后将反应混合物倒在水(100mL)上，用浓NH4OH碱化，用3份25mL二氯甲烷提取。将有机层分离，用MgSO4干燥，真空浓缩。然后将粗固体用硅胶层析纯化，用10％丙酮/二氯甲烷洗脱，得到2.07g化合物25A，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.62(d，1H)，8.34(s，1H)，6.91(d，1H)，4.90(tt，1H)，4.16(s，3H)，2.06(d，2H)，1.96(d，2H)，1.81(d，1H)，1.69-1.47(m，5H)，1.34-1.21(m，1H). C16H18N3O2S+＝316.1；实测值m/z＝316.1。
类似地制备下列化合物
方法P
(文献C.L.Cywin，Z.Chen，J.Emeigh，R.W.Fleck，M.Hao，E.Hickey，W.Liu，D.R.Marshall，T.Morwick，P.Nemoto，R.J.Sorcek，S.Sun，J.Wu，PCT Int.Appl.WO 03/103661(2003))。
向化合物25A(2.07g，6.55mmol)内加入33％HBr/乙酸(26.0mL)。将反应混合物在100℃密封管中搅拌2小时，冷却至室温，过滤，用水洗涤。将所得白色固体真空干燥过夜，得到1.90g26A，为白色固体。1H NMR(CD3OD)δ 8.70(s，1H)，8.69(d，1H)，7.22(d，1H)，4.80(tt，1H)，2.08-1.75(m，7H)，1.62-1.49(m，2H)，1.43-1.30(m，1H). C15H16N3O2S+的MS计算值m/z＝302.1；实测值m/z＝302.1。
类似地制备下列化合物
方法Q
(文献C.L.Cywin，Z.Chen，J.Emeigh，R.W.Fleck，M.Hao，E.Hickey，W.Liu，D.R.Marshall，T.Morwick，P.Nemoto，R.J.Sorcek，S.Sun，J.Wu，PCT Int.Appl.WO 03/103661(2003))。
向化合物26A(1.90g，6.30mmol)在1，4-二氧六环(17mL)中的溶液内加入N，N-二异丙基乙胺(1.91mL，10.9mmol)和N-苯基三氟甲磺酰亚胺(3.79g，10.6mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯(50mL)稀释。然后用50mL水、50mL饱和NH4Cl水溶液和50mL饱和NaHCO3水溶液洗涤混合物。将有机层分离，用MgSO4干燥，真空浓缩。将所得粗的灰白色固体用硅胶层析纯化，用5％丙酮/二氯甲烷洗脱，得到1.20g化合物27A，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ 8.84(d，1H)，8.35(s，1H)，7.35(d，1H)，4.89(tt，1H)，2.09(d，2H)，1.98(d，2H)，1.82(d，1H)，1.71-1.68(m，2H)，1.62-1.47(m，2H)，1.34-1.21(m，1H). C16H15F3N3O4S2+的MS计算值m/z＝434.1；实测值m/z＝434.1。
类似地制备下列化合物

方法R
(文献C.L.Cywin，Z.Chen，J.Emeigh，R.W.Fleck，M.Hao，E.Hickey，W.Liu，D.R.Marshall，T.Morwick，P.Nemoto，R.J.Sorcek，S.Sun，J.Wu，PCT Int.Appl.WO 03/103661(2003))。
向化合物27A(100mg，231mmol)在3mL THF中的溶液内加入吡咯烷(95 δ1，1.15mmol)。让反应混合物在60℃搅拌1小时。完成反应(TLC提示)后，将反应物用20mL乙酸乙酯稀释，用4份25mL水洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥，真空浓缩。所得粗制白色固体加样于2000微米硅胶制备板上，该板在10％丙酮/二氯甲烷中展开2次。用50％丙酮/二氯甲烷洗脱条带，得到26mg产物28A，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.26(d，1H)，8.19(s，1H)，6.58(d，1H)，4.89(tt，1H)，3.73(t，4H)，2.13-1.99(m，6H)，1.95(d，2H)，1.81(d，1H)，1.73-1.46(m，4H)，1.33-1.19(m，1H). C19H23N4OS+的MS计算值m/z＝355.2；实测值m/z＝355.1。
类似地，向化合物27C(300mg，680mmol)在9mL THF中的溶液内加入乙醇胺(90δ1，1.36mmol)。让反应混合物回流搅拌3小时。完成反应(TLC提示)后，真空除去溶剂。将所得残留物用硅胶层析纯化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到180mg产物28AV，为白色固体。 1HNMR(CDCl3)δ 8.11(bs，1H)，8.10(s，1H)，7.95(bt，1H)，7.24(d，2H)，7.22(d，2H)，6.39(d，1H)，3.95(t，2H)，3.52(q，2H)，2.39(s，3H). C18H16N4O2S+的MS计算值m/z＝353.1；实测值m/z＝353.2。
类似地制备下列其它化合物








方法R(备选)
向化合物112A(50mg，0.11mmol)在1.4mL THF中的溶液内加入2M二甲胺/THF(0.55mL，1.1mmol)。使反应混合物回流搅拌11/2小时。完成反应(TLC提示)后，真空浓缩反应混合物。将所得黄色油状物用11％丙酮/二氯甲烷，经制备硅胶TLC纯化，得到36mg化合物113A，为白色泡沫状物。1H NMR(CDCl3)δ 8.37(d，1H)，7.33(d，2H)，7.12(d，2H)，6.72(d，1H)，3.14(s，6H)，2.41(s，3H)，2.30(s，3H)。C19H19N4OS+的MS计算值m/z＝351.1；实测值m/z＝351.1。
类似地制备下列化合物


方法S 在室温下，向0.063g(0.2mmol)化合物25A在4mL甲苯中的混悬液内加入0.2mL(0.4mmol)异丙基溴化镁。搅拌2小时后，用30mL水猝灭，用2份30mL二氯甲烷提取。将合并的有机提取物用15mL盐水洗涤并浓缩。将残留物用制备TLC纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.019g化合物29A。C19H22N3OS+m/z的MS m/z计算值＝328.1；实测值m/z＝328.1。
类似地制备下列化合物
方法T 在0℃向0.04g(0.6mmol)吡咯在3mL THF中的溶液内加入0.38mL(0.6mmol)正丁基锂。搅拌15分钟后，加入0.063g化合物25A(0.2mmol)固体。将混合物在室温搅拌2小时，回流搅拌18小时，然后冷却至室温。用0.2mL水猝灭并浓缩。将残留物用制备TLC纯化，用4％甲醇/含0.2％ NH4OH的二氯甲烷洗脱，得到0.038g化合物30A。C19H19N4OS+m/z的MS m/z计算值＝351.1；实测值m/z＝351.1。
类似地制备下列化合物
方法U 在0℃向5.21g(37.2mmol)二异丙胺在10mL THF中的溶液内加入23.1mL(37mmol)正丁基锂/己烷。30分钟后，将其用30mL THF稀释，冷却至-78℃。向该溶液内加入5.00g(33.8mmol)3，5-二氯吡啶在60mL THF中的溶液。1小时后，用30分钟滴加3.14mL(50.7mmol)N，N-二甲基甲酸酯在15mL THF中的溶液。将反应物在-780C搅拌2小时，倒入400mL碳酸氢钠中。将混合物剧烈搅拌，用600-700mL乙酸乙酯分配。将合并的有机提取物用2份100mL碳酸氢钠、100mL盐水洗涤，用硫酸镁干燥。将其过滤，浓缩滤液。将残留物用SiO2层析，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4.81g(81％)产物31。1HNMR(CDCl3)δ 0.42(s，1H)，8.61(s，2H)。
方法V 使4.71g(26.8mmol)醛31、20mL甲酸、2.42g(34.8mmol)盐酸羟胺和2-3滴浓硫酸的混合物回流加热4小时。将反应物冷却至室温，真空蒸发甲酸。将残留物分配在80mL醚与40mL水之间。用2份50mL饱和碳酸氢钠和40mL盐水洗涤有机层。将其用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，得到4.48g(96％)化合物32。1H NMR(CDCl3)δ.8.70(s，2H)。
方法W 用1小时将装有6-8mL二甲胺和4.18g(24.2mmol)化合物32的密封管从-78℃温热至室温，然后在50℃加热1小时。将反应混合物冷却至0℃，分配在20mL水与50mL乙酸乙酯之间。将有机层用10mL水、20mL盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将其过滤，浓缩滤液，得到4.37g(98％)化合物33。C8H9ClN3的MS计算值＝182.1；实测值＝182.1。
方法X 向0.13g(0.40mmol)化合物7Q在5mL乙腈中的溶液内加入0.10g(0.8mmol)N-氯琥珀酰亚胺(NCS)。将混合物回流搅拌18小时并浓缩。将残留物层析纯化，用1→3％甲醇/二氯甲烷加1％氢氧化铵洗脱，得到0.11g化合物41。C17H20ClN4OS的MS计算值＝363.1；实测值m/z＝363.1。
类似地制备化合物42。C16H18ClN4OS的MS计算值＝349.1；实测值m/z＝349.2。

方法Y 向0.16g(0.5mmol)化合物7Q在4mL THF中的溶液内加入0.086g(0.3mmol)1，3-二溴海因。将混合物在室温搅拌30分钟，用20mL饱和碳酸氢钠猝灭。将其用2份30mL二氯甲烷提取。将合并的有机提取物用10mL盐水洗涤，然后浓缩。将残留物用制备TLC纯化，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.060g化合物43和0.022g化合物44。化合物43，C76H20BrN4OS的MS计算值＝409.1；实测值m/z＝409.2。化合物44，C16H18BrN4OS的MS计算值＝395.1；实测值m/z＝395.2。
方法Z 在-78℃向0.10g(0.25mmol)化合物43在4mL醚中的搅拌溶液内加入0.25mL(0.4mmol)正丁基锂。1小时后，引入0.1mL DMF在1mL醚中的溶液。将混合物搅拌3小时，用30mL水猝灭。用2份30mL乙酸乙酯提取。将合并的有机提取物用20mL盐水洗涤并浓缩。将残留物用制备TLC纯化，用7％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.03g化合物45。C18H21N4O2S的MS计算值＝357.1；实测值m/z＝357.2。
方法AA 用微波照射(PersonalChemistry)将0.285g(0.7mmol)化合物43、0.082g(0.7mmol)氰化锌和0.025g(0.021mmol)Pd(PPh3)4在5mLDMF中的混合物在120℃加热5分钟，浓缩。将残留物层析纯化，用1→4％甲醇/二氯甲烷加1％氢氧化铵洗脱，得到0.225g化合物46。C18H20N5OS的MS计算值＝354.1；实测值m/z＝354.2。
类似地可分别用化合物54、155和162制备化合物55、156和163
方法AB 用微波照射(PersonalChemistry)将0.04g(0.1mmol)化合物43、0.02g(0.135mmol)3-氰基苯基硼酸、0.015g(cat.)Pd(PPh3)4在4mL甲苯-甲醇(1:1)和0.2mL 2N碳酸钠中的混合物在密封管中120℃加热5分钟。用25mL甲醇稀释并过滤。浓缩滤液；将残留物用制备TLC纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.036g化合物47A。C24H24N5OS的MS计算值＝430.2；实测值m/z＝430.2。
类似地制备化合物47B。

用化合物57或83类似地制备下列化合物。

方法AC 向0.042g(0.12mmol)化合物46在4mL乙腈中的溶液内加入0.023g(0.13mmol)N-溴琥珀酰亚胺(NBS)溶液。在相同温度下将混合物搅拌3小时并浓缩。将残留物用制备TLC纯化，用4％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.03g化合物48。C17H18N5OS的MS计算值＝340.1；实测值m/z＝340.1。
用化合物51类似地制备化合物52。C16H18N5O3S的MS计算值＝360.1；实测值m/z＝360.1。

方法AD 在60℃将0.036g(0.1mmol)化合物46在1.5mL浓硫酸中的溶液搅拌18小时，倒入40mL水中。将其用碳酸氢钠碱化，用2份40mL二氯甲烷提取。将合并的有机提取物用20mL盐水洗涤，浓缩。将残留物用制备TLC纯化，用7％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.021g化合物49。C18H22N5O2S的MS计算值＝372.2；实测值m/z＝372.2。
方法AE 在80℃将0.039g(0.11mmol)化合物46和0.5mL(1mmol)乙胺(2.0M THF溶液)在2mL乙腈中的溶液在密封管中加热18小时，在120℃加热16小时，浓缩。将残留物用制备TLC纯化，用4％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.030g化合物50。C18H20N5OS的MS计算值＝354.1；实测值m/z＝354.2。
方法AF 在0℃向0.066g(0.2mmol)化合物7Q在2mL浓硫酸中的溶液内加入0.2mL浓硝酸。在室温下将混合物搅拌1小时，倒入20mL冰水中。将其用碳酸钠碱化，用2份30mL二氯甲烷提取。将合并的有机提取物用20mL盐水洗涤，浓缩。将残留物用制备TLC纯化，用4％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.021g化合物51。C17H20N5O3S的MS计算值＝374.1；实测值m/z＝374.1。
方法AG 在80℃将0.075g(0.2mmol)化合物57、0.11g(2mmol)甲醇钠在3mL甲醇中的混合物在密封管中加热50小时，冷却至室温。用30mL95％甲醇猝灭并浓缩。将残留物用制备TLC纯化，用4％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.05g化合物58。C19H19N4O2S的MS计算值＝367.1；实测值m/z＝367.1。
方法AH 在120℃将0.022g(0.06mmol)化合物57、0.02g(0.2mmol)1-甲基哌嗪在3mL乙醇中的混合物在密封管中加热90小时，冷却至室温。将其浓缩，将残留物用制备TLC纯化，用10％甲醇/二氯甲烷加1％氢氧化铵洗脱，得到0.027g化合物59A。C23H27N6OS的MS计算值＝435.2；实测值m/z＝435.1。
可类似地制备化合物59B和59C。可用氯吡啶78为原料类似地制备化合物79。

方法AI 将0.092g(0.3mmol)化合物C18、0.04g(0.2mmol)1-氨基哌啶和0.1mL乙酸在5mL甲苯中的混合物回流加热2小时，冷却至室温。将其浓缩；将残留物用制备TLC纯化，用5％甲醇/二氯甲烷加1％氢氧化铵洗脱，得到0.083g化合物60A。C16H20N5OS的MS计算值＝330.1；实测值m/z＝330.1。
可用适当的原料类似地制备下列化合物

类似地可用化合物23制备下列化合物。

方法AJ 在室温下将0.037g(0.1mmol)化合物28U、0.1mL37％甲醛和0.05g(0.23mmol)三乙酰氧基硼氢化钠在2.5mL二氯甲烷中的混合物搅拌18小时。将其层析纯化，用1→7％甲醇/二氯甲烷加1％氢氧化铵洗脱，得到0.039g化合物61A。C20H26N5OS的MS计算值＝384.2；实测值m/z＝384.1。
可类似地制备化合物61B
方法AK 在室温下将0.037g(0.1mmol)化合物28U、0.02g(0.2mmol)乙酸酐和0.05g(0.5mmol)三乙胺在2mL二氯甲烷中的混合物搅拌70小时。将其层析纯化，用1→7％甲醇/二氯甲烷加1％氢氧化铵洗脱，得到0.037g化合物62。C21H26N5O2S的MS计算值＝412.2；实测值m/z＝412.2。
方法AL 在室温下将0.037g(0.1mmol)化合物28U、0.028g(0.2mmol)甲磺酰氯和0.05g(0.5mmol)三乙胺在2mL二氯甲烷中的混合物搅拌70小时。将其层析纯化，用1→6％甲醇/二氯甲烷加1％氢氧化铵洗脱，得到0.036g化合物63。C20H26N5O3S2的MS计算值＝448.2；实测值m/z＝448.2。
方法AM 在室温下将0.037g(0.1mmol)化合物28U、0.027g(0.2mmol)N，N-二乙基氨基碳酰氯和0.05g(0.5mmol)三乙胺在2mL二氯甲烷中的混合物搅拌70小时。将其层析纯化，用1→6％甲醇/二氯甲烷加1％氢氧化铵洗脱，得到0.036g化合物64。C24H33N6O2S的MS计算值＝469.2；实测值m/z＝469.3。
方法AN
向5(0.2g，0.796mmol)在乙醇(2mL)中的溶液内加入水合肼(0.5mL，过量)，将混合物在100℃密封管中加热16小时。将反应混合物冷却至室温，过滤离析沉淀的酰肼。将产物用戊烷洗涤几次，得到中间体酰肼。1H MR(CDCl3)δ 8.45(d，1H)，6.88(d，1H)，6.87(s，2H)，6.8(s，1H)，4.03(s，1H)，2.87(s，6H)。C10H14N5OS+的MS计算值m/z＝252.09，实测值m/z＝252.1。使酰肼(0.1g，0.398mmol)溶于冰乙酸(10mL)中，在100℃加热48小时。真空除去溶剂，将产物用柱层析离析，用0-5％甲醇/二氯甲烷为洗脱剂，得到化合物65A。1H NMR(CDCl3)δ8.83(s，1H)，8.35(d，1H)，6.74(d，1H)，3.18(s，6H)，2.64(s，3H)，2.30(s，3H)。C14H16N5O2S+的MS计算值＝318.1，实测值m/z＝318.1。
可类似地制备下列化合物
方法AO
使羟基吡啶26C(0.05g，0.16mmol)溶于DMF(2mL)中，先后用K2CO3(0.05g，0.36mmol)和炔丙氯(0.05g，0.67mmol)处理，在室温下将反应混合物搅拌过夜。加入水，用二氯甲烷提取混合物。将有机层干燥和真空浓缩。将产物用硅胶层析离析，用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到化合物66A。1H NMR(CDCl3)δ 8.68(d，1H)，8.34(s.1H)，7.33(m，4H)，7.11(d，1H)，5.10(s，2H)，2.65(s，1H)，2.45(s，3H)。C19H14N3O2S+的MS计算值＝348.1，实测值m/z＝348.1。
可类似地制备下列化合物
方法AP
在0℃向对甲苯胺(2.5g，0.0233mol)在甲苯(50mL)中的溶液内加入三甲基铝(2M在THF中，12mL)，将反应物搅拌10分钟。将化合物67(5g，0.0219mol)引入上述溶液内，在120℃将内容物加热16小时。使反应混合物冷却至室温，加入水(5mL)猝灭，用二氯甲烷和乙酸乙酯提取几次。将合并的提取物用Rochelle盐洗涤，干燥，真空除去溶剂。残留物68A不需再纯化即可用于下一步。1H NMR(CDCl3)δ7.32(d，2H)，7.11(d，2H)，6.82(s，1H)，6.00(s，2H)，2.63(s，3H)，2.30(s，3H)。C14H14N3OS2+的MS计算值＝304.06，实测值m/z＝304.1。
方法AQ
使固体68A悬浮于原甲酸三乙酯(50mL)中，用乙酸酐(10mL)处理。将内容物在100℃加热7小时。真空除去溶剂，将产物用柱层析离析，用0-5％MeOH/二氯甲烷为洗脱剂，得到化合物69A。1H NMR(CDCl3)δ 8.52(s，1H)，7.40(m，4H)，2.87(s，3H)，2.39(s，3H)。C15H12N3OS2+的MS计算值＝314.04，实测值m/z＝314.2。
方法AR
使化合物69A(2.5g，7.98mmol)溶于冰乙酸(50mL)中，用10mL30％过氧化氢处理。将反应混合物在100℃加热2小时。使反应混合物冷却至0℃，将沉淀的砜70A用水和醚洗涤几次。1H NMR(CDCl3)δ8.70(s，1H)，7.42(m，4H)，3.66(s，3H)，2.40(s，3H)。C15H12N3O3S2+的MS计算值＝346.03，实测值m/z＝346.1。
方法AS
将化合物70A(0.05g，0.1449mmol)和盐酸胍(0.02g，0.2mmol)在DMF中的溶液在100℃加热16小时。真空除去溶剂，将产物用反相HPLC离析，用CH3CN/H2O为洗脱剂，得到化合物71A。1H NMR(CDCl3)δ 8.43(s，1H)，7.62(s，1H)，7.34(d，2H)，7.29(d，2H)，6.9(s，1H)，6.76(s，1H)，2.33(s，3H)。C15H13N6OS+的MS计算值＝325.09，实测值m/z＝325.1。
备选方法T
向化合物25A(0.60g，0.0019mol)内加入乙酸铵(5g)，将内容物在密封管中150℃加热16小时。使反应混合物冷却至室温，加入水(50mL)。将沉淀的固体过滤收集，真空干燥。将粗制固体用硅胶柱层析纯化，用5％甲醇/二氯甲烷为洗脱剂，得到化合物72A。1H NMR(CD3OD)δ8.56(s，1H)，8.11(d，1H)，6.64(d，1H)，3.31-3.29(m，3H)，1.99-1.36(m，10H)。C15H16N4OS+的MS计算值m/z＝301.4；实测值m/z＝301.2。
可类似地制备下列化合物

方法AT
将二氯乙烷(1mL)中的化合物72A(0.010g，0.033mmol)用三乙胺(0.025mL，0.018mmol)和丙酰氯(0.040mL，0.46mmol)处理，让其在室温下搅拌3小时。真空蒸发溶剂，将所得残留物用制备TLC纯化，用5％甲醇/94.5％二氯甲烷/0.5％氢氧化铵洗脱，得到化合物73A。
1H NMR(CDCl3)δ8.61(d，1H)，8.51(d，1H)，8.30(s，1H)，2.62-2.11(q，2H)，2.11-2.09(d，2H)，2.00-1.95(d，2H)，1.80-1.82(d，1H)，1.55-1.68(m，5H)，1.36-1.32(t，3H). C18H20N4O2S+的MS计算值m/z＝357.4；实测值m/z＝357.1。
可类似地制备下列化合物

方法AU
在氮气气氛下，将DMF(1mL)中的化合物26C(0.020g，0.045mmol)用氰化锌(0.005g，0.043mmol)、dppf(0.005g，0.009mmol)、水(5μL)处理，然后用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.004g，0.0044mmol)处理，将内容物在密封管中130℃加热3小时。使反应混合物通过短西莱特垫，减压蒸发全部溶剂。使残留物再溶于二氯甲烷(10mL)中，用水(10mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发。将所得残留物用制备TLC纯化，用二氯甲烷洗脱，得到化合物74A。1H NMR(CDCl3)δ 8.94(d，1H)，8.40(s，1H)，7.80(d，1H)，7.38-7.26(m，4H)，2.47(s，3H)。C17H10N4OS+的MS计算值m/z＝319.4；实测值m/z＝319.1。
方法AV
使化合物74A(0.025g，0.079mmol)悬浮于甲醇(10mL)中，在0℃使HCl气体鼓泡5分钟。让反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后回流加热10分钟。冷却反应混合物，真空除去溶剂。使残留物再溶于二氯甲烷(20mL)中，用碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发。将所得残留物用制备TLC纯化，用2％甲醇/97.5％二氯甲烷/0.5％氢氧化铵洗脱，得到化合物75A。1H MR(CDCl3)δ8.82(s，1H)，8.20(s，1H)，7.47(d，1H)，7.33-7.26(m，4H)，4.02(s，3H)，2.41(s，3H)。C18H13N3O3S+的MS计算值m/z＝352.4；实测值m/z＝352.1。
方法AW
向化合物74A(0.038g，0.11mmol)中加入PPA(0.25mL)，在130℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用水(30mL)稀释。过滤收集白色沉淀物，真空干燥。使固体溶于1mL 60％ DMSO/30％MeCN/10％甲酸中，用BHK alpha C-18柱纯化，以20mL/min流速用12分钟从95％水/5％MeCN/0.1％甲酸变为5％水/95％MeCN/0.1％甲酸洗脱，得到化合物76和77。化合物761H NMR(DMSO)δ 8.88-8.85(m，1H)，8.60(d，1H)，7.65-7.62(m，1H)，7.47-7.37(m，4H)，2.48(s，3H)。C17H12N4O2S+的MS计算值m/z＝337.4；实测值m/z＝337.1。化合物771H NMR(DMSO)δ 8.88-8.85(m，1H)，8.60(d，1H)，7.66-7.62(m，1H)，7.47-7.37(m，4H)，2.48(s，3H)。C17H11N3O3S+的MS计算值m/z＝338.4；实测值m/z＝338.1。
方法AX
将化合物78(0.400g，1.21mmol)在乙酸酐(5.00mL)中的混合物在130-135℃搅拌加热3小时。通过用饱和碳酸氢钠猝灭样品并用乙酸乙酯提取以监测反应。用tlc(5％丙酮/二氯甲烷)分析乙酸乙酯。反应完成后，将反应物分批加入搅拌冰冷的饱和碳酸氢钠溶液(200mL)内。用二氯甲烷(150mL)分配水相。将有机提取物用饱和碳酸氢钠(100mL)和盐水(50mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥二氯甲烷，蒸发成固体(0.440g)。将该物质用快速硅胶柱层析(20g)纯化，用1％丙酮/二氯甲烷→5％丙酮/二氯甲烷的溶剂梯度洗脱，得到所得乙酰氧基类似物(0.174g，40％)，为固体。在室温下，将乙酸酯(0.100g，0.268mmol)在MeOH(15mL)中的搅拌混悬液用1N-NaOH(1mL)处理，得到溶液。将溶液继续搅拌20分钟，用tlc(5％丙酮/二氯甲烷)分析。滴加1N-HCl(1mL)得到沉淀物。然后加入饱和碳酸氢钠直至呈弱碱性(pH8)。将该物质真空过滤收集，用水(1-2mL)洗涤。将羟基产物真空干燥，得到呈固体的化合物80(0.075g，85％)。C16H18N3O3S+的MS计算值m/z＝332.1；实测值m/z＝332.1。
方法AY
在室温下，将甲氧基化合物78(0.101g，0.286mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液滴加1M三溴化硼/二氯甲烷(1.15mL，1.15mmol)处理。将反应物在室温下搅拌20小时。使其冷却至0℃，滴加甲醇(1mL)。然后将溶液在室温下搅拌20分钟，接着加热至回流1小时。冷却反应物，真空浓缩。将固体与水(3mL)搅拌，用饱和碳酸氢钠碱化。将固体搅拌，过滤收集。将该物质用水洗涤，真空干燥，得到呈粉末状的羟基产物81(0.082g，85％)。C15H15ClN3O2S+的MS计算值m/z＝336.0(M+1)+；实测值m/z＝336.0。
方法Q(备选1)
在室温下将羟基化合物81(0.050g，0.149mmol)和三乙胺(0.030g，0.298mmol)在二氯甲烷(1.50mL)中的搅拌混合物滴加三氟甲磺酸酐(0.084g，0.298mmol)处理。在室温下搅拌反应物4小时。将反应物用二氯甲烷(5mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(3mL)洗涤。分层，用二氯甲烷(5mL)洗涤水层。将合并的二氯甲烷提取物用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发呈半固体(0.097g)。将该物质用快速硅胶(5g)柱层析纯化，用100％二氯甲烷洗脱，得到呈固体的三氟甲磺酸酯82(0.059g，84％)。C16H14ClF3N3O4S2+的MS计算值m/z＝468.0(M+1)+；实测值m/z＝467.9。
方法AZ
在室温下，将2M-二甲胺/MeOH(0.555mL，1.11mmol)加入三氟甲磺酸酯82(0.400g，0.855mmol)在甲醇(6mL)中的搅拌混合物内。在室温下将混悬液继续搅拌3小时。真空蒸发甲醇，使固体残留物分配在二氯甲烷(70mL)与饱和碳酸氢钠(15mL)之间。用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤有机相。将二氯甲烷溶液用无水硫酸钠干燥，蒸发成固体，将其用快速硅胶柱层析(10g)纯化，用100％二氯甲烷→2％丙酮/二氯甲烷的溶剂梯度洗脱，得到呈固体的二甲基氨基产物83(0.200g，65％)。C17H20ClN4OS+的MS计算值m/z＝363.1，实测值m/z＝363.1。
方法AA(备选1)
在180℃将氯代化合物83(0.010g，0.028mmol)、氰化锌(0.0033g，0.028mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.005g，0.0043mmol)在DMF(1.50mL)中用微波照射10分钟。真空蒸发DMF。将所得固体残留物用二氯甲烷洗涤几次。将合并的洗涤物蒸发成固体(0.018g)。将该粗制产物用硅胶(1g)快速柱层析纯化，用1％丙酮/二氯甲烷洗脱，得到呈固体的氰基产物84(0.009g，90％)。C18H20N5OS+的MS计算值m/z＝354.1，实测值m/z＝354.1。
方法AH(备选1)
将氯代化合物83(0.010g，0.028mmol)和吡咯烷(0.100g，1.41mmol)在甲醇(0.80mL)中的搅拌混合物在100℃油浴中加热1.50小时。冷却反应物，真空浓缩，得到油性残留物(0.013g)。将该物质用硅胶(1g)快速柱层析纯化，用1％丙酮/二氯甲烷→4％丙酮/二氯甲烷的溶剂梯度洗脱，得到吡咯烷基产物85(0.009g，81％)。C21H28N5OS+的MS计算值m/z＝398.2，实测值m/z＝398.2。
方法AH(备选2)
将氯代化合物57(0.020g，0.054mmol)在MeOH(1mL)/2M甲胺/甲醇(2.50mL)中的搅拌混合物置于140℃微波条件下1小时。真空蒸发溶剂。将残留物用硅胶(2g)快速柱层析纯化，用100％二氯甲烷→8％丙酮/二氯甲烷的溶剂梯度洗脱，得到呈固体的甲基氨基产物59D(0.014g，70％)。C19H20N5OS+的MS计算值m/z＝366.1，实测值m/z＝366.2。
方法AH(备选3)
将氯代化合物57(0.250g，0.674mmol)在7N氨/甲醇(50mL)中的搅拌混合物密封在Parr钢反应器中，在180-185℃油浴加热20小时。将反应物冷却至室温，真空浓缩成固体(0.269g)。将固体用硅胶(25g)快速柱层析纯化，用100％二氯甲烷→2％甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度洗脱，得到呈固体的59E(0.101g，43％)。C18H18N5OS+的MS计算值m/z＝352.1，实测值m/z＝352.1。
方法BA
在室温下使氯代化合物57(0.015g，0.040mmol)溶于含NMP(0.20mL)的THF(2mL)中。加入乙酰丙酮根合铁(III)(1.4mg，0.004mmol)。得到橙色-红色溶液。滴加2M异丙基氯化镁的THF(0.034mL，0.068mmol)溶液。将反应物在室温下搅拌40分钟。将反应物用饱和碳酸氢钠(1-2mL)猝灭，用水(3-4mL)稀释。用乙酸乙酯(15mL)提取。将乙酸乙酯提取物用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发成油状物。将粗制的物质用硅胶(10g)快速柱层析纯化，用100％二氯甲烷→3％丙酮/二氯甲烷的溶剂梯度洗脱，得到呈固体的异丙基衍生物87A(0.003g，20％)。
可用57或83为原料类似地制备下列化合物
方法BB
(文献A.CSomtsyan，S.Didomenico，C-H.Lee，M.A.Matulenko，K.Kim，E.A.Kowaluk，C.T.Wismer，J.Mikusa，H，Yu，K.Kohlhass，M.F.Jarvis，S.S.Bhagwat；J.Med.Chem.，2002，45，3639-3648.) 在0℃将DMF(32mL)和POCl3(100mL)的混合物搅拌1小时，用4，6-二羟基嘧啶(25.0g，223mmol)处理，在室温下搅拌0.5小时。然后将不均匀的混合物加热至回流和搅拌3小时。使反应物冷却至室温，将所得粘性黑色液体倒在冰水上，用乙醚(6×100mL)提取。将有机相先后用NaHCO3和水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到呈黄色固体的89(20.0g，57％收率)。1H NMR(CDCl3)δ 10.41(s，1H)；8.85(s，1H)。
方法BC
步骤1(文献A.A.Santilli，D.H.Kim和S.V.Wanser；J.Heterocyclic Chem.，1971，8，445-453)通过加热回流使醛89(29.0g，164mmole)和盐酸羟胺溶于AcOH(0.83M，198mL)中。将反应物回流搅拌0.5小时，然后冷却至室温。真空除去溶剂。将所得黄色固体吸收在H2O中，滤出产物。将固体产物真空干燥过夜，得到呈黄色固体的肟，将其真空干燥，直接用于下一步。
步骤2(文献A.A.Santilli，D.H.Kim和S.V.Wanser；J.Heterocyclic Chem.，1971，8，445-453)将以上肟(5.00g，26.0mmol)在亚硫酰氯(104mL)中的溶液回流搅拌3小时。使反应物冷却至室温，真空除去溶剂。将所得黄色-褐色固体真空干燥过夜，得到90(3.90g，96％收率)。13C NMR(DMSO-d6)δ164.7，159.5，152.3，117.4，102.2。
方法BD
向化合物90(3.00g，19.2mmole)在THF(65mL)中的溶液内加入二甲胺(2.0M在THF中，11.5mL)。将反应混合物回流搅拌3小时，接着冷却至室温。真空除去溶剂得到黄色-褐色固体91A(3.0g，95％收率)。质谱(M+1)C7H8N4O+的m/z计算值＝165.1，实测值m/z＝165.2。
类似地制备下列化合物
方法BE
向化合物91A(3.00g，18.2mmole)内加入POCl3(35.2mL)和Et3N(2.0mL)。将反应混合物回流搅拌3小时，真空除去溶剂。将所得褐色固体用水滴加猝灭，用40％NaOH水溶液碱化。将水混悬液用二氯甲烷(100ml×3)提取，用MgSO4干燥，真空浓缩得到呈褐色固体的2.50g92A。质谱(M+1)C7H7N4Cl+的m/z计算值＝183.1，实测值m/z＝183.1。
类似地制备下列化合物
方法BF
向92A(2.50g，13.7mmole)在乙醇(70mL)中的溶液内加入巯基乙酸甲酯(1.65mL，15.0mmole)和碳酸钠(2.20g，20.5mmole)。将反应物回流搅拌3小时，冷却至室温。真空除去溶剂。将所得固体吸收在H2O中，过滤得到为黄色固体的93A(3.10g，90％收率)。1H NMR(CDCl3)δ 8.56(s，1H)，6.23(bs，2H)，3.83(s，3H)，3.03(s，6H)。
类似地制备下列化合物
方法BG
将93A(3.10g，12.3mmole)和N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(8.21mL，61.3mmole)在无水EtOH(13ml)中的溶液回流搅拌3小时。真空除去溶剂，将所得固体用沸腾的乙醇研磨，得到呈黄色固体的94A(2.0g，53％收率)。1H NMR(CDCl3)δ 8.38(s，1H)，7.35(s，1H)，3.74(s，3H)，3.17(s，6H)，3.10(s，3H)，3.02(s，3H)。
用化合物93类似地制备下列化合物
方法F(备选3)
向94A(200mg，.649mmole)在甲苯(2mL)和冰乙酸(400δL)中的混合物内加入对茴香胺(160mg，1.30mmole)。让反应物在80℃搅拌1小时。然后将反应混合物倒在水(100ml)上，用浓NH4OH碱化，用二氯甲烷(25ml×3)提取。将有机层分离，用MgSO4干燥，真空浓缩。然后将粗制固体用硅胶层析纯化，用10％丙酮/二氯甲烷洗脱，得到为白色固体的95A(77.6mg，34％收率)。质谱(M+1)C17H15N5O2S+的m/z计算值＝354.1，实测值m/z＝354.1。
可用94或96类似地制备下列化合物





方法BG
向化合物90(2.50g，16.0mmole)内加入POCl3(31mL)和Et3N(2.0mL)。将反应混合物回流搅拌3小时，真空除去溶剂。将所得褐色固体用水滴加猝灭，用40％NaOH水溶液碱化。将水混悬液用二氯甲烷(100ml×3)提取，用MgSO4干燥，真空浓缩，得到为褐色固体的2.64g97。质谱(M+1)C7H7N4Cl+的m/z计算值＝183.1，实测值m/z＝183.1。
方法BH
文献J.Clark，M.S.Shahhet，D.Korakas，G.Varvounis；J.HeterocyclicChem.，1993，30，1065-1072 向THF(2.5mL)中的化合物97(100mg，0.58mmol)和巯基乙酸甲酯(127

L，1.16mmol)内加入Et3N(162δL，1.16mmol)。反应立即形成黄色沉淀物，在室温下将其搅拌10分钟。接着真空除去溶剂，将所得黄色固体吸收在最小量H2O中。在室温下将水混悬液搅拌5分钟并过滤，得到呈黄色固体的150mg 98。质谱(M+1)C11H11N3O4S2+的m/z计算值＝314.0，实测值m/z＝314.0。
方法BI
文献J.Clark，M.S.Shahhet，D.Korakas，G.Varvounis；J.HeterocyclicChem.，1993，30，1065-1072 向甲苯(3.1mL)中的化合物98(156mg，0.50mmol)内加入Et3N(80μL，0.55mmol)。将反应物回流搅拌4小时。接着使混合物冷却至室温，真空除去溶剂，得到为黄色固体的150mg99。1HNMR(CDCl3)δ 8.71(s，1H)，6.43(bs，2H)，4.17(s，2H)，3.84(s，3H)，3.74(s，3H)。
方法BJ
向甲醇(14.5mL)中的化合物99(1.34g，4.27mmol)内加入乙醇胺(7.0mL，113mmol)。将反应物回流搅拌0.5小时。使混合物冷却至室温，真空除去溶剂。将所得残留物吸收在1:1二氯甲烷水(50mL)中。将水层用二氯甲烷(3×25mL)提取。将有机层合并，用MgSO4干燥，真空除去溶剂，得到1.0g 93G，为黄色固体。质谱(M+1)C10H12N4O3S+的m/z计算值＝269.1，实测值m/z＝269.1。
方法BK
在室温下向DMF(100mL)中的化合物100(9.5g，0.0578mol)内加入K2CO3(10g，0.0723mol)。将巯基乙酸甲酯(5.5mL，0.0615mol)加入以上溶液内，在70℃加热48小时。将反应混合物倒入500mL冰水中，用乙酸乙酯提取。真空除去溶剂，得到101，不需再纯化即可用于下一步。1H NMR(CDCl3)δ 7.32(t，1H)，6.94(d，1H)，6.78(d，1H)，3.72(s，3H)，3.71(s，2H)，3.01(s，6H)。质谱(M+1)C12H14N2O2S+的m/z计算值＝251.1，实测值m/z＝251.0。
方法BL
使以上油状物101溶于甲醇(200mL)中，用25％甲醇钠的甲醇(50mL)溶液处理，将内容物在80℃加热1小时。真空除去溶剂，将沉淀物用水洗涤几次，得到呈白色固体的化合物102。1H NMR(CDCl3)δ7.34(d，1H)，7.28(t，1H)，6.99(d，1H)，3.78(s，3H)，2.68(s，6H)。质谱(M+1)C12H14N2O2S+的m/z计算值＝251.08，实测值m/z＝251.0。
方法BM
使化合物102(0.1g，0.399mmol)溶于1mL原甲酸三乙酯中，用乙酸(0.1mL)和4-氯苯胺(0.15g，1.17mmol)处理。将内容物在密封管中150℃加热16小时。真空除去溶剂，用5％甲醇/二氯甲烷通过制备TLC离析产物，得到呈灰白色固体的化合物103A。1H NMR(CDCl3)δ 7.30(s，1H)，7.50(m，6H)，7.05(d，1H)，3.01(s，6H)。质谱(M+1)C18H15ClN3OS+的m/z计算值＝356.1，实测值m/z＝356.2。
类似地制备下列化合物
方法BN
使化合物103B(0.05g，0.152mmol)溶于乙腈(2mL)中，用NBS(0.03g，0.168mmol)处理，在室温下将反应混合物搅拌1小时。真空除去溶剂，用4％甲醇/二氯甲烷通过制备TLC离析产物，得到呈灰白色固体的化合物104。1H NMR(CDCl3)δ 8.36(s，1H)，7.55(d，1H)，6.91(d，1H)，4.92(m，1H)，2.99(s，6H)，2.09-1.25(m，10H)。质谱(M+1)C18H21BrN3OS+的m/z计算值＝406.1，实测值m/z＝406.2。
方法BO
使化合物104(0.023g，0.0567mmol)溶于DMF(2mL)中，先后用Zn(CN)2(0.01g，0.0851mmol)和Pd(PPh3)4(0.01g，0.0086mmol)处理。将内容物在微波炉中180℃加热10分钟。真空除去溶剂，用制备TLC离析产物，得到化合物105。1H NMR(CDCl3)δ 8.33(s，1H)，7.72(d，1H)，6.97(d，1H)，4.91(m，1H)，3.10(s，6H)，2.09-1.25(m，10H)。质谱(M+1)C19H21N4OS+的m/z计算值＝353.1，实测值m/z＝353.2。
方法BP
使化合物103B(0.2g，0.61mmol)溶于甲酸(3mL)中，在0℃用浓HNO3(0.05mL，1.25eq)处理。在0℃搅拌30分钟，温热至室温。在室温下将反应混合物搅拌2小时。真空除去溶剂，用50％乙酸乙酯-己烷为洗脱剂，通过制备TLC离析产物，得到化合物106。1H NMR(CDCl3)δ 8.45(d，1H)，8.31(s，1H)，6.97(d，1H)，4.91(m，1H)，3.18(s，6H)，2.10-1.26(m，10H)。质谱(M+1)C18H21N4O3S+的m/z计算值＝373.1，实测值m/z＝373.1。
方法BQ
将巯基乙酸(20g，217mmol)和对甲苯胺(23.26g，217mmol)和苯(110mL)合并在配备Dean Stark装置、回流冷凝器和N2输入管路的单颈圆底烧瓶中。将混合物搅拌和回流加热7小时，然后冷却至室温，在N2下贮存48小时。通过真空过滤迅速收集所得固体，立即用110mL苯(用几滴浓HCl酸化)洗涤。接着，将固体迅速转移至装有250mL水(用浓HCl酸化至pH＝3)的烧瓶内。用玻璃塞密封烧瓶，在室温下贮存1周。将所得白色晶体真空过滤收集，用水(用浓缩HCl酸化至pH＝3)洗涤，干燥，得到13.56g108A，将其贮存在氮气下密封的黑色玻璃瓶中。1H NMR(CDCl3)δ 8.40(bs，1H)，7.38(d，2H)，7.10(d，2H)，3.35(d，2H)，2.28(s，3H)，1.97(t，1H)。C9H12NOS+的MS计算值m/z＝182.0；实测值m/z＝182.0。
类似地制备下列化合物
方法BR
将化合物22(1.0g，5.92mmol)、化合物108A(1.18g，6.51mmol)、碳酸钾(1.23g，8.89mmol)和DMF(23mL)合并，在N2下搅拌，在～800C加热2小时。将反应混合物倒入冰水中并剧烈搅拌。将所得固体真空过滤收集，用水洗涤，真空干燥，得到1.75g浅粉色固体，将其与甲醇钠(0.408g，7.55mmol)和甲醇(87mL)合并，在N2下搅拌，回流2小时，然后在室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩，与冰水剧烈混合。将所得固体真空过滤收集，用水洗涤，在40℃真空烘箱干燥，得到呈浅黄色固体的1.59g化合物109A。1H NMR(CDCl3)δ8.45(d，1H)，7.39(d，2H)，7.12(d，2H)，6.99(s，1H)，6.82(bs，H)，6.67(d，1H)，4.01(s，3H)，2.29(s，3H)。质谱(M+1)C16H16N3O2S+的m/z计算值＝314.1，实测值m/z＝314.1。
类似地制备下列化合物
方法BS
将化合物109A(1.0g，3.20mmol)、原乙酸三乙酯(11.2mL)和乙酸酐(5.60mL)合并、搅拌，在300W功率微波炉中在180℃照射20分钟。将混合物真空浓缩，用冰水稀释，用浓NH4OH(aq.)碱化，剧烈搅拌过夜。将所得固体过滤收集，用水洗涤并干燥，得到1.05g化合物110A，为浅棕色固体。1H NMR(CDCl3)δ 8.58(d，1H)，7.33(d，2H)，7.11(d，2H)，6.86(d，1H)，4.11(s，3H)，2.41(s，3H)，2.33(s，3H)。C18H16N3O2S+的MS计算值m/z＝338.1；实测值m/z＝338.1。
类似地制备下列化合物

方法BS(备选)
将化合物115A(50mg，0.15mmol)、三氟乙酸酐(0.25mL)和甲苯(1mL)合并、搅拌，在300W功率微波炉中在150℃照射15分钟。将混合物真空浓缩，用冰水稀释，用浓NH4OH(aq.)碱化，剧烈搅拌过夜。将所得固体过滤收集，用水洗涤，在40℃真空烘箱干燥，得到30mg化合物117A，为浅黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.38(d，1H)，7.31(d，2H)，7.16(d，2H)，6.73(d，1H)，3.17(s，6H)，2.42(S，3H)。C19H16F3N4OS+的MS计算值m/z＝405.1；实测值m/z＝405.1。
通过这种方法制备下列化合物
方法C(备选)
将化合物3(1.5g，8.26mmol)、化合物108A(1.65g，9.09mmol)、碳酸钾(1.71g，12.4mmol)和DMF(20mL)合并，在N2下搅拌，在65℃加热3小时。将反应混合物倒入冰水中，剧烈搅拌。将所得固体真空过滤收集，用水洗涤，在40℃真空烘箱干燥，得到2.62g化合物114A，为浅黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ 9.65(bs，1H)，8.09(d，1H)，7.29(d，2H)，7.04(d，2H)，6.39(d，1H)，3.86(s，2H)，3.23(s，6H)，2.24(s，3H)。C17H19N4OS+的MS计算值m/z＝327.1；实测值m/z＝327.1。
类似地制备下列化合物
方法D(备选)
将化合物114A(2.62g，8.03mmol)、甲醇钠(0.59g，10.8mmol)和甲醇(125mL)合并，在N2下搅拌，回流加热21/2小时，然后在室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩，与冰水剧烈混合。将所得固体真空过滤收集，用水洗涤，在40℃真空烘箱干燥，得到2.53g化合物115A，为浅黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ 8.42(dd，1H)，7.40(d，2H)，7.12(d，2H)，7.02(s，1H)，6.96(bs，2H)，6.86(d，1H)，2.84(s，6H)，2.30(s，3H)。C17H19N4OS+的MS计算值m/z＝327.1；实测值m/z＝327.1。
类似地制备下列化合物
方法BT
在室温下向甲醇(35mL)中的化合物15AH(780mg，2.02mmol)内加入6N HCl(aq)(7mL)。在N2下搅拌反应混合物，在90℃加热18小时，此时完成～50％反应(TLC提示)。接着，在110℃继续回流6小时，此时完成～90％反应(TLC提示)。将另外6N HCl(aq)(1.5mL)加入反应混合物内，在110℃继续回流15小时。冷却至室温后，将水(3mL)加入反应混合物中，在≤25℃真空除去MeOH。使残留物分配在二氯甲烷与饱和NaHCO3之间。除去有机层，用二氯甲烷再提取水层。将有机层合并，用饱和NaCl洗涤，用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩，得到656mg化合物15AI，为灰白色固体。1H NMR(CDCl3)δ 8.38(d，1H)，8.21(s，1H)，6.75(d，1H)15.37(m，1H)，3.09(s，6H)，2.69-2.13(m，8H)。C17H19N4O2S+的MS计算值m/z＝343.1；实测值m/z＝343.1。
方法BU
将化合物15AI(70mg，0.21mmol)、DAST(0.08mL，0.62mmol)和二氯乙烷(1.5mL)合并、搅拌，在300W功率微波炉中100℃(高吸收)照射10分钟。使反应混合物分配在二氯甲烷与1N NaOH之间。除去有机层，用二氯甲烷再提取水层。将有机层合并，用饱和NaCl洗涤，用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩，得到棕色残留物，将其用5％甲醇/二氯甲烷，以制备硅胶TLC纯化，得到含有其它少量杂质的35mg的化合物a16和a17的～1:1混合物，为浅黄色泡沫状物。用乙酸乙酯/己烷结晶，得到化合物15AJ和15AK的25mg分析纯1:1混合物，为浅黄色固体。15AJ1H NMR(CDCl3)δ 8.39(d，1H)，8.24(s，1H)，6.75(d，1H)，5.15(m，1H)，3.09(s，6H)，2.35-1.95(m，8H)。C17H19F2N4OS+的MS计算值m/z＝365.1；实测值m/z＝365.1。15AK1HNMR(CDCl3)δ 8.38(d，1H)，8.23(s，1H)，6.74(d，1H)，5.28(m，1H)，5.06(m，1H)，3.09(s，6H)，2.65-2.20(m，6H)。C17H18FN4OS+的MS计算值m/z＝345.1；实测值m/z＝345.1。
方法BV
文献M.D.Meyer，I.Drizin，R.J.Altenbach等，J.Med.Chem.2000，43，1586-1603. 将1.9M光气/甲苯(0.16mL，0.31mmol)加入在N2下冷却至-780C的化合物115A(100mg，0.31mmol)和Et3N(69mg，0.68mmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的混合物内。将混合物在-78℃搅拌2小时，然后在室温搅拌48小时。真空浓缩反应混合物后，使残留物悬浮于THF(2mL)中，用1M KOtBu/THF(0.37mL)处理，在N2和室温下搅拌4天。过滤除去反应混合物的不溶物，用二氯甲烷洗涤。将滤液真空浓缩，用40％乙酸乙酯/二氯甲烷，以制备硅胶TLC纯化，得到22mg化合物118，为黄色-橙色固体。将该固体用40％乙酸乙酯/二氯甲烷，经制备硅胶TLC再纯化，得到3.3mg化合物118，为黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ 9.28(bs，1H)，8.57(d，1H)，7.30(d，2H)，7.17(d，2H)，7.01(d，1H)，2.88(s，6H)，2.38(s，3H)。C18H17N4O2S+的MS计算值m/z＝353.1；实测值m/z＝353.1。
方法BW
(文献Chemistry of Heterocyclic Compounds，39(3)，2003，328-334) 在室温下将2-氰基-3-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(5g，0.0327mol)(方法A的中间体)和乙胺(49ml的2.0M THF溶液)在乙醇(40ml)中的混合物搅拌22小时。过滤沉淀物，得到呈白色晶体的产物125。1H NMR(DMSO-d6)δ 6.63(br.s，2H)，3.31(q，2H)，2.15(s，3H)，1.11(t，3H)。
方法BX和BY
在氮气气氛下，将化合物125(5.0g，0.0327)和N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(26.1mmL)在乙醇(33ml)中回流加热30分钟。减压浓缩反应混合物，得到化合物126。使化合物126(7.12g，0.0327mol)与5％氢氧化钠溶液(130ml)回流加热1小时，冷却至室温，然后用稀盐酸酸化至pH6-7，过滤离析产物127。真空烘箱干燥后，127不需再纯化即可使用。1H NMR(DMSO-d6)δ11.04(br.s，1H)，7.31(br.s，2H)，5.86(m，1H)，3.26(m，2H)，1.08(t，3H)。
方法D(备选2)
在室温下搅拌DMF(20ml)中的化合物128(1.42g，0.0079mol)、硫醇(1.41ml，0.0157mol)和碳酸钾(1.63g，0.0118mol)。然后加入水，过滤所得沉淀物。将沉淀物真空烘箱干燥，得到产物129，不需再纯化即可用于下一反应。1H NMR(CDCl3)δ 8.09(d，1H)，6.80(br.s，3H)，6.44(d，1H)，3.74(s，3H)，3.25(q，2H)，1.20(t，3H)。
方法BG(备选1)
将化合物129(1.44g，0.0057mol)和N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(1.53ml，0.0114mol)在甲苯(15ml)中回流加热2小时。将反应物冷却至室温，过滤收集沉淀产物130。1H NMR(CDCl3)δ 8.36(d，1H)，7.58(s，1H)，6.32(d，1H)，3.88(s，3H)，3.75(q，2H)，1.37(t，3H)。C12H12N3O2S+的MS计算值m/z＝262.1；实测值m/z＝262.1(M+1)。
方法BZ
在室温下将对茴香胺(0.26g，0.0021mol)和氢化钠(0.132g，0.0033mol的60％矿物油浆料)在THF(10ml)中的混合物搅拌30分钟，然后加入化合物130(0.145g，0.00055mol)。将所得混合物回流加热3小时，冷却至室温，加入冰水。将沉淀物过滤收集，溶于二氯甲烷中，干燥(Na2SO4)和蒸发，得到所需产物131A。1H NMR(CDCl3)δ 8.27(d，1H)，8.16(s，1H)，7.60(br.s，1H)，7.31(d，2H)，7.02(d，2H)，6.42(d，1H)，3.84(s，3H)，3.37(q，2H)，1.36(t，3H)。C18H17N4O2S+的MS计算值m/z＝353.1；实测值m/z＝353.1(M+1)。
类似地制备下列化合物

方法CA
在氮气气氛下，将化合物3(4.89g，0.0269mol)、N-甲基甘氨酸乙酯(8.25g，0.0537mol)和碳酸钾(11.14g，0.0806mol)在NMP(50mL)中在135℃加热过夜。将反应物冷却至室温，加入冰水。将其用乙酸乙酯(100mL×3)提取，将合并的部分用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和减压蒸发。用二氯甲烷/乙酸乙酯(9:1→4:1)硅胶柱层析纯化，得到产物132A。1H NMR(CDCl3)δ 8.17(d，1H)，6.36(d，1H)，5.28(br.s，2H)，4.35(q，2H)，3.91(s，3H)，2.87(s，6H)，1.27(t，3H)。C13H19N4O2+的MS计算值m/z＝263.2；实测值m/z＝263.3(M+1)。
类似地制备下列化合物
方法CB
将化合物134H(0.017g，0.00004mol)在三氟乙酸(1.5ml)中的溶液在120℃微波炉中搅拌2小时。蒸发溶剂后，将残留物转移至制备TLC，用二氯甲烷/乙酸乙酯(4:1)洗脱，得到产物135A。1H NMR(CDCl3)δ 8.33(br.s，1H)，8.03(s，1H)，7.31(m，4H)，6.40(d，1H)，(s，6H)，2.41(s，3H)。C18H18N5O+的MS计算值m/z＝320.2；实测值m/z＝320.2(M+1)。
方法CC
在氮气气氛下，将化合物7H(0.12g，0.3mmol)、乙烯基三丁基锡(0.099g，0.31mmol)和四(三苯基膦)钯(0.017g，0.015mmol)在甲苯(10mL)中的混合物回流加热16小时。将反应混合物冷却至室温，转移至制备TLC，用二氯甲烷/乙酸乙酯(9:1)洗脱几次，得到产物136。1H NMR(CDCl3)δ 8.40(d，1H)，8.25(s，1H)，7.55(d，2H)，7.39(d，2H)，6.76(d，1H)，6.74(dd，1H)，5.81(d，1H)，5.34(d，1H)，3.12(s，6H)。C19H17N4OS+的MS计算值m/z＝349.1；实测值m/z＝349.1(M+1)。
方法CD
(文献Tetrahedron Lett.43，2002，6987-6990) 在氮气气氛下，向溴化物7H(0.40g，0.99mmol)、环丙基硼酸(0.11g，1.3mmol)、磷酸钾(0.74g，0.0035mol)和三环己基膦(0.028g，0.99mmol)在甲苯(5mL)和水(200

L)中的混悬液内加入乙酸钯(0.011g，0.05mmol)。将混合物在100℃加热3小时，然后冷却至室温。将反应物转移至制备TLC，用二氯甲烷/乙酸乙酯(9:1)洗脱，得到产物137A。1H NMR(CDCl3)δ 8.39(d，1H)，8.23(s，1H)，7.29(d，2H)，7.19(d，2H)，6.75(d，1H)，3.13(s，6H)，1.94(m，1H)，1.02(m，2H)，0.73(m，2H)。C20H19N4OS+的MS计算值m/z＝363.1；实测值m/z＝363.1(M+1)。
类似地制备下列化合物
方法CE
将化合物7AK(0.056g，0.17mmol)在乙酸酐(3mL)中回流加热15分钟。将反应物冷却至室温，转移至制备TLC。用二氯甲烷/乙酸乙酯(9:1)洗脱，得到产物138。1H NMR(CDCl3)δ 8.40(d，1H)，8.25(s，1H)，7.45(d，2H)，7.26(d，2H)，6.77(d，1H)，3.13(s，6H)，2.31(s，3H)。C19H17N4O3S+的MS计算值m/z＝381.1；实测值m/z＝381.1(M+1)。
方法CF
(文献Tetrahedron 59，2003，341-352) 在0℃向化合物139(10.54g，0.0752mol)在无水DMF(60mL)中的溶液内加入三氯氧磷(14ml，0.150mol)，将混合物在90℃加热1小时。减压蒸发溶剂，加入冰水。将水溶液用二氯甲烷提取几次，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到产物140。1H NMR(CDCl3)δ 9.99(s，1H)，8.02(s，1H)，3.49(s，3H)，3.45(s，3H)。
方法CG
(文献J.Org.Chem.1981，46，3949-3953) 向通过将钠(4.78g)缓慢加入无水乙醇(600mL)制备的NaOEt乙醇溶液内，加入醛140(10.59g，0.063mol)和氰基乙酰胺(17.50g，0.208mol)。使混合物回流加热2小时，然后减压蒸发溶剂。将水加入残留物中，缓慢加入浓HCl酸化直至开始形成晶体。将该混合物用冰冷却并过滤，得到产物141。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.41(d，1H)18.27(d，1H)，4.19(q，2H)，1.22(t，3H)。
方法CH
(文献Pharmaceutical Chemistry Journal 31(11)，1997，615-618) 使141(6.75g，0.0352mol)在三氯氧磷(40mL)中的溶液回流加热1小时，减压蒸发过量溶剂。加入水，用1N氢氧化钠溶液将pH调节至pH～7.5。将所得沉淀物142收集，.用水洗涤，真空干燥。1H NMR(CDCl3)δ 9.11(d.1H)，8.54(d，1H)，4.22(q，2H)，1.39(t，3H)。
方法CI
在60℃将2-氯代-3-吡啶腈衍生物142(1.97g，0.0094mol)、硫醇衍生物108A(1.95g，0.0108mol)和碳酸钾(1.94g，0.014mol)在DMF(30mL)中的混合物搅拌2小时。将反应物冷却至室温，然后加入冰水。将沉淀物143过滤收集，用水洗涤，真空烘箱干燥。1H NMR(CDCl3)δ9.22(d，1H)，8.55(d，1H)，7.41(d，2H)，7.14(d，2H)，7.13(s，1H)，6.24(s，2H)，4.43(q，2H)，2.30(s，3H)，1.41(t，3H)。C18H18N3O3S+的MS计算值m/z＝356.1；实测值m/z＝356.1(M+1)。
方法CJ
将化合物143A(3.06g，0.0086mol)和原甲酸三乙酯(7.2ml，0.0431mol)在1％乙酸/甲苯(30mL)溶液中的混合物回流加热过夜。将反应物冷却至室温，用醚稀释，过滤固体沉淀物。将固体用更多醚洗涤，真空干燥，得到所需产物144A。1H NMR(CDCl3)δ 9.37(d，1H)，9.15(d，1H)，8.27(s，1H)，7.26-7.34(m，4H)，4.45(q，2H)，2.42(s，3H)，1.43(t，3H)。C19H16N3O3S+的MS计算值m/z＝366.1；实测值m/z＝366.1(M+1)。
用方法CJ也制备下列化合物
方法CK
将化合物144A(1.02g，0.00279mol)和氢氧化钾(0.25g，0.0062mol)在回流乙醇中加热1小时。真空蒸发溶剂，然后用水猝灭。用浓HCl酸化所得溶液，将沉淀物过滤，用水洗涤，真空烘箱干燥，得到所需酸145A。1H NMR(CDCl3)δ 9.24(d，1H)，8.91(d，1H)，8.63(s，1H)，7.42(d，2H)，7.34(d，2H)，2.35(s，3H)。C17H12N3O3S+的MS计算值m/z＝338.1；实测值m/z＝338.0(M+1)。
方法CL
使化合物145A(0.656g，0.00195mol)在亚硫酰氯(10mL)中回流加热2小时。减压蒸发溶剂，残留物不需再纯化即可用于下一反应。1H NMR(CDCl3)δ 9.34(d，1H)，9.22(d，1H)，8.27(s，1H)，7.33(d，2H)，7.28(d，2H)，2.40(s，3H)。C17H11ClN3O2S+的MS计算值m/z＝356.0；实测值m/z＝356.0(M+1)。
方法CM
在900C和氮气气氛下，将化合物146A(0.692g，0.00195mol)和叠氮化钠(0.127g，0.00195mol)在甲苯和DMF(1:1)混合物中加热2小时。然后减压蒸发溶剂，剩余固体残留物。向其内加入8N盐酸(15ml)，使混合物回流加热1小时。将反应物冷却至室温并过滤。将滤液用浓氢氧化铵碱化，用二氯甲烷提取。将有机层干燥(Na2SO4)和真空蒸发。用二氯甲烷/丙酮(9:1)制备TLC纯化，得到产物147A。
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.47(s，1H)，8.23(d，1H)，7.61(d，1H)，7.39(d，2H)，7.32(d，2H)，5.72(s，2H)，2.34(s，3H)。C16H13N4OS+的MS计算值m/z＝309.1；实测值m/z＝309.1(M+1)。
方法Y(备选)
向化合物148(4.70g，0.0134mol)在乙酸(60mL)中的溶液内加入溴(1.4mL，0.0267mol)，使混合物回流加热过夜。然后减压蒸发溶剂，剩余固体残留物，向其内加入水。将该混合物用浓氢氧化铵碱化，用二氯甲烷提取，干燥(Na2SO4)、过滤和减压蒸发。先后进行硅胶柱层析和制备TLC纯化，离析化合物149-152。化合物1491H NMR(CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.19(s，1H)，7.62(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.02(d，1H)，3.94(s，3H)，3.20(s，6H)。化合物1501H NMR(CDCl3)δ 8.51(d，1H)，8.31(s，1H)，7.69(d，1H)，7.33(d，2H)，7.03(d，2H)，3.85(s，3H)。化合物1511H NMR(CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.22(s，1H)，7.33(d，2H)，7.02(d，2H)，3.84(s，3H)，3.21(s，6H)。C18H16BrN4O2S+的MS计算值m/z＝433.0；实测值m/z＝433.1(M+1)。化合物411H NMR(DMSO-d6)δ 8.58(s，1H)，8.38(s，1H)，8.30(m，1H)，7.44(d，2H)，7.06(d，2H)，3.78(s，3H)，3.38(d，3H)。C17H14BrN4O2S+的MS计算值m/z＝419.0；实测值m/z＝419.1(M+1)。
方法CN
将粘溴酸(5.5g，0.019mol)、二盐酸肼(2.13g，0.020mol)和乙酸钠(3.97g，0.048mol)在水(30mL)中的混合物加热至100℃16小时。使反应混合物冷却至室温。将沉淀的固体过滤收集，真空干燥，得到粗制固体153(2.58g)。1H NMR(CD3OD)δ 8.02(s，1H)。C4H3Br2N2O+的MS计算值m/z＝254.88.；实测值m/z＝254.96。
方法CO
将153(2.58g，0.01mol)、二氢吡喃(1.4mL，0.015mol)、对甲苯磺酸一水合物(0.19g，0.001mol)和30mL THF的混合物加热回流24小时。在16小时加入另外的二氢吡喃(2.8mL，0.030mol)。让反应混合物冷却至室温，真空浓缩成油性残留物。将残留物吸收在乙酸乙酯(100mL)中，用碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤。将有机层用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到油性残留物。将残留物快速层析纯化，用0-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到154(2.96g)。C9H11Br2N2O+的MS计算值m/z＝339.0；实测值m/z＝338.93。
方法CP
使化合物154(1.5g，0.0044mol)溶于10mL甲醇中，冷却至00C。向该溶液内加入25％甲醇钠/甲醇(1.02mL，0.0044mol)。在室温下将反应混合物再搅拌2小时。蒸发溶剂，得到残留物。将该残留物吸收在乙酸乙酯(100mL)中，用水(50mL)洗涤，然后用盐水(50mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，蒸发得到粗制155。1H NMR(CDCl3)δ 7.75(s，1H)，6.04(dd，1H)，4.05(d，1H)，4.00(s，3H)，3.69(t，1H)，2.15-1.98(m，2H)，1.69-1.65(m，4H)。
方法CQ
将化合物156(0.58g，0.0025mol)和4mL甲醇加入6N HCl(8mL)内，加热至回流1小时。让反应混合物冷却至室温。真空蒸发溶剂。将残留物吸收在乙酸乙酯(50mL)中，然后用饱和碳酸氢钠(25mL)洗涤。用乙酸乙酯(2×50mL)提取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发。将残留物快速柱纯化，用0-6％甲醇/含0.5％氢氧化铵的二氯甲烷洗脱，得到157。1H NMR(CD3OD)δ 8.13(s，1H)，4.16(s，3H)。C6H6N3O2+的MS计算值m/z＝152.12；实测值m/z＝152.10。
用方法CQ也制备下列化合物
方法CR
向74(0.1g，0.314mmol)在浓HCl(1mL)中的溶液内加入无水氯化锡(0.1g，0.527mmol)，在70℃加热1小时。真空除去过量HCl，再溶于DCM中。用乙腈/水为洗脱剂，通过制备反相HPLC离析产物，得到化合物168。1HNMR(CDCl3)8.8(d，1H)，8.67(s，1H)，8.60(m，1H)，7.7(d，1H)，7.39(m，3H)，4.8(s，2H)，2.35(s，3H)。质谱(M++1)C17H15N4OS+的计算值m/z＝323.10，实测值m/z＝323.2。
方法CS
在室温下将1M Br2/AcOH(17.80ml，17.80mmol)滴加入苯酚(5.00g，16.20mmol)在冰AcOH(500ml)中的搅拌混悬液内。在室温下将反应物继续搅拌6小时。真空蒸发AcOH。将固体用CH2Cl2(2×100ml)吸收，每次都蒸发。将产物170完全干燥成粉末状物(7.07g，97％)(得到乙酸盐)。MS(M+1)+C16H11BrN3O2S+的计算值m/z＝389.2，实测值m/z＝389.9。
方法CT
向0.013g(0.040mmol)化合物58在5mL1，2-二氯乙烷中的溶液内加入0.3mL(过量)碘代三甲基甲硅烷。在60℃将混合物搅拌5小时，冷却至室温。将其用5mL甲醇猝灭并浓缩。将残留物用制备TLC纯化，用7％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.002g化合物172A。C17H15N4O2S的MS计算值＝353.1；实测值m/z＝353.2。和0.002g化合物172B。C16H18ClN4OS的MS计算值＝339.1；实测值m/z＝339.2。
方法CU
在100℃将0.11g(0.3mmol)化合物51和0.5mL28％含水氢氧化铵在5mL MeCN中的溶液在密封管中搅拌3小时，冷却至室温。将其用4mL甲醇稀释并过滤，得到0.074g化合物。化合物174，C15H16N5O3S的MS计算值＝346；实测值m/z＝346.1。
方法CV
向0.031g(0.12mmol)化合物11在5mL乙酸中的混悬液内加入0.026g(0.1mmol)碘和0.022g(0.1mmol)高碘酸钠溶液。在相同温度下将混合物搅拌2天，浓缩。将残留物层析纯化，用1％→3％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.021g化合物175。C16H12IN4OS的MS计算值＝435.0；实测值m/z＝435.1。
方法CW
将0.63g(0.18mmol)化合物57E和2g苯酚的混合物在1200C搅拌18小时，在140℃搅拌4小时。将其浓缩；用3％甲醇/二氯甲烷洗脱，通过制备TLC纯化残留物，得到0.028g化合物176。C21H13ClN3O2S的MS计算值＝372.2；实测值m/z＝406.2。
方法CX
将0.050g(0.14rnmol)化合物57E、0.07g(0.22mmol)1-炔丙基三丁基锡和0.06g(0.49mmol)二异丙基乙胺和0.02g Pd(PPh3)4在3mL甲苯和2mL三氟甲基苯中的混合物在密封管中在180℃加热40分钟(在微波中，personalChemistry)。将其浓缩，用4％甲醇/二氯甲烷洗脱，通过制备TLC纯化残留物，得到0.034g化合物177。C18H11ClN3OS的MS计算值＝352.0；实测值rn/z＝352.2。
方法CY 将0.24g(0.7mmol)化合物57E、0.37g(1.1mmol)烯丙基三丁基锡和0.27g(2.1mmol)二异丙基乙胺和0.06g Pd(PPh3)4在3mL甲苯和2mL三氟甲基苯中的混合物在密封管中在180℃加热40分钟(在微波中，personalChemistry)。将其浓缩，用4％甲醇/二氯甲烷洗脱，通过层析纯化残留物，得到0.034g化合物178A。C18H13ClN3OS的MS计算值＝354.1；实测值m/z＝354.2。
用方法CY制备下列化合物
方法CZ
向0.1mL(1.36mmol)氯碘甲烷在3mL1，2-二氯乙烷中的溶液内加入1mL(1.0mmol)二乙基锌/醚。5分钟后，加入0.03g(0.1mmol)化合物178的2mL二氯乙烷溶液，将混合物在室温下搅拌30分钟，用1mL甲醇猝灭。将其浓缩，将残留物用制备TLC纯化，用4％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.04g化合物179。C19H15ClN3OS的MS计算值＝368.1；实测值m/z＝368.2。
方法DA
将0.28g(0.6mmol)化合物182、0.33g(1.1mmol)乙氧基乙烯基三丁基锡和0.23g(1.8mmol)二异丙基乙胺和0.04g Pd(PPh3)4在4mL甲苯和1mL三氟甲基苯中的混合物在密封管中在1400C加热1分钟(在微波中，personalChemistry)。将其浓缩，将残留物层析纯化，用1％→4％甲醇/二氯甲烷加1％氢氧化铵洗脱，得到0.106g化合物183A。C19H15ClN3O2S的MS计算值＝384.1；实测值m/z＝384.2。和0.047g化合物183B。C15H9ClN3OS的MS计算值＝314.1；实测值m/z＝314.2。
方法DB
将0.1g(0.26mmol)化合物183A、1mL浓HCl在8mL THF中的混合物回流搅拌18小时并浓缩。将残留物用制备TLC纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.073g化合物184。C17H11ClN3O2S的MS计算值＝356.0；实测值m/z＝356.2。
方法DC
向0.015g(0.04mmol)化合物184在15mL甲醇中的混悬液内缓慢加入0.004g(0.1mmol)og硼氢化钠。用TLC监测反应物，用1滴37％ HCHO水溶液猝灭。将其浓缩；将残留物用制备TLC纯化，用6％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.011g化合物185。C17H13ClN3O2S的MS计算值＝358.0；实测值m/z＝358.2。
方法DD
在-78℃下，向0.03g(0.08mmol)化合物184在3mL THF中的混悬液内加入0.4mL(0.12mmol)og甲基溴化镁/醚。将反应物搅拌20分钟，用1mL甲醇猝灭。将其浓缩；将残留物用制备TLC纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.027g化合物186。C18H15ClN3O2S的MS计算值＝372.0；实测值m/z＝372.2。
方法DE
将0.046g(0.1mmol)化合物182、0.1g(0.12mmol)环丙基硼酸、0.036g(0.4mmol)脱水氟化钾、0.1g(0.1mmol)溴化钠和0.1gPd(PPh3)4在3mL甲苯中的混合物在密封管中在100℃搅拌3小时。将其用10mL二氯甲烷稀释并过滤。浓缩滤液；将残留物用制备TLC纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.029g化合物187。C18H13ClN3OS的MS计算值＝354.1；实测值m/z＝354.2。
方法DF
在0℃向0.044g(0.4mmol)4-氟苯胺在5mL THF中的搅拌溶液内加入0.25mL(0.4mmol)正丁基锂/己烷。20分钟后，加入0.068g(0.2mmol)化合物93GO。使混合物回流搅拌4小时并浓缩。将残留物用制备TLC纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.01g化合物190A。C21H15FN5O2S的MS计算值＝420.1；实测值m/z＝420.2和0.004g化合物191C19H19N4O3S的MS计算值＝383.1；实测值m/z＝383.2。
用方法DF制备下列化合物


方法DG
向0.018g(0.05mmol)化合物148在4mL MeCN中的搅拌溶液内加入0.036g(0.1mmol)Selectfluor。将混合物在室温下搅拌2小时并浓缩。将残留物用制备TLC纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.002g化合物192。C18H15FN4O2S的MS计算值＝371.1；实测值m/z＝371.2。
用方法DG制备下列化合物
方法DH
在室温下向2.0g(6.38mmol)化合物99和0.1g Pd(PPh3)4在40mLTHF中的搅拌混悬液内加入20mL(20mmol)二乙基锌/己烷。将混合物回流搅拌1.5小时，冷却至室温，用15mL饱和碳酸氢钠猝灭。将其用300mL二氯甲烷稀释，用西莱特垫过滤。浓缩滤液；将残留物层析纯化，用1％→5％甲醇/二氯甲烷加1％氢氧化铵洗脱，得到0.7g化合物203。C10H12N3O2S的MS计算值＝238.1；实测值m/z＝238.1。
方法DI
在室温下，向化合物7AK(0.143g，0.0004mol)和二异丙基乙胺(0.11mL，0.0007mol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液内滴加甲磺酰氯(0.05mL，0.0006mol)。1小时后，将混合物转移至制备TLC，用10％丙酮/二氯甲烷洗脱，得到产物。1HNMR(CDCl3)δ 8.46(br.s，1H)，8.29(s，1H)，7.50(m，2H)，7.30(m，2H)，6.83(br.s，1H)，3.12(s，6H)。质谱(M+1)417.2。
方法DJ
在室温和氮气气氛下，向酰基氯146A在二氯甲烷(10mL)中的溶液内加入二甲胺(2mL，40％水溶液)。30分钟后，加入水，将混合物用CH2Cl2提取，干燥(Na2SO4)，过滤和真空蒸发。然后将固体残留物用醚研磨并过滤，得到产物205A。1H NMR(CDCl3)δ 8.86(s，1H)，8.61(s，1H)，8.24(s，1H)，7.34(d，2H)，7.31(d，2H)，3.16(s，3H)，3.07(s，3H)，2.42(s，3H)。质谱(M+1)365.1。
用方法DJ制备下列化合物
方法DK
步骤1在氮气气氛下，将化合物152(1.83g，0.0044mol)、乙烯基三丁基锡(1.52g，0.0048mol)和四(三苯基膦)钯(0.25g，0.00022mol)在甲苯(50ml)中的混合物回流加热1小时。然后将其冷却至室温，蒸发溶剂，用二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，进行柱纯化，得到产物206。质谱(M+1)m/z＝365.07。
步骤2向化合物206(0.23g，0.6mmol)在THF/水(2:1)中的混悬液内加入OsO4(0.4mL，4％wt在水中)。5分钟后，加入NaIO4(0.14g，0.0006mol)，在室温下将混合物搅拌过夜。加入10％ Na2SO3溶液，用二氯甲烷(100mL×2)提取，干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到产物207。质谱(M+1)m/z＝366.99。
步骤3在室温和氮气气氛下，将化合物207(0.2g，0.00055mol)、环丁胺(0.1mL)和Na(OAc)3BH(0.19g，0.87mmol)在二氯甲烷(20ml)中的混合物搅拌24小时。加入NaOH溶液(1M)，用二氯甲烷(100mL×3)提取，干燥(Na2SO4)、过滤和真空蒸发。用4％甲醇/二氯甲烷，以制备TLC纯化，然后在醚中研磨，过滤后得到产物208。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.59(s，1H)，8.29(m，1H)，8.08(s，1H)，7.48(d，2H)，7.10(d，2H)，4.08(m，1H)，3.82(s，3H)，3.41(d，3H)，3.20(m，1H)，3.14(d，2H)，2.08(m，2H)，1.45-1.75(m，4H)。质谱(M+1)m/z＝422.2。
用方法F(备选1)制备下列化合物

用方法F(备选2)制备下列化合物
用方法F(备选3)制备下列化合物















方法H(备选1)
文献Synthetic Communications 23(3)，1993，335-341。
将用相应羧酸新鲜制备的2-氟代-4-甲氧基苯胺(160mg，1.30mmole)加入94A(2.50g，8.12mmole)在甲苯(36mL)和冰乙酸(9.0mL)中的混合物内。让反应物回流搅拌2小时。然后将反应混合物倒在水(360ml)上，用浓NH4OH碱化并过滤。将粗制固体用硅胶层析纯化，用10％丙酮/CH2Cl2洗脱，得到呈灰白色固体的95AQ(381mg，13％收率)。1H NMR(CDCl3)δ 8.58(s，1H)，8.5(s，1H)，7.36-7.31(m，1H)，6.89-6.82(m，2H)，3.88(s，3H)，3.49(s，6H)。C17H15FN5O2S+的MS计算值m/z＝372.1；实测值m/z＝372.2(M+1)。
用方法J制备下列化合物
用方法K制备下列化合物



用方法R制备下列化合物


























用方法T制备下列化合物
用方法X制备下列化合物
方法X(备选1) 用NBS代替NCS，通过方法X制备下列化合物
用方法Y制备下列化合物
用方法AA制备下列化合物
方法AH(备选3，附加实施例)
将三环正炔丙胺(0.035g，0.088mmol)在7N-NH3/甲醇(40ml)中的搅拌混合物密封在Parr钢反应器中，在180-185℃油浴中加热20小时。将反应物冷却至室温，用tlc(20％丙酮/CH2Cl2)分析。真空浓缩溶剂，得到固体(0.056g)。将粗产物用反相HPLC(C18柱)纯化。用5％CH3CN/H2O/0.1％甲酸→95％CH3CN/H2O/0.1％甲酸的溶剂梯度洗脱，得到59H(0.005g)和59I(0.011g)。产物59HC16H14N5O2S+的MS(M+1)+计算值m/z＝340.1，实测值m/z＝340.2。产物59IC16H12ClN4O2S+的MS(M+1)+计算值m/z＝359.0，实测值m/z＝359.2。
用方法AH制备下列化合物
用方法AJ制备下列化合物
用方法AL*制备下列化合物
*包括化合物28FL双磺酰化产物的MeOH、NaOMe水解(方法AL-备选-1) 用方法AO制备下列化合物
用方法AS制备下列化合物
用方法AT制备下列化合物
用方法AZ制备下列化合物
用方法BA制备下列化合物
用方法BB制备下列化合物
用方法BD制备下列化合物

用方法BM制备下列化合物



用方法BO制备下列化合物
用方法BZ制备下列化合物
用方法CC制备下列化合物
用方法CD制备下列化合物

IC50测定 建立稳定表达hmGluR1受体的CHO细胞系。在测定前一天，将细胞以50,000个细胞/孔的浓度在100μl体积生长培养基中分裂，接种在黑色透明底的96孔板中。2-6小时后，当细胞很好地附着在板上时，用测定培养基(100μL)替换生长培养基，测定培养基包含DMEM高糖，补充GPT(1U/mL)和1mM丙酮酸钠。培养过夜后，弃去培养基，用按照使用说明书制备的Calcium 3 Assay Reagent Kit(MolecularDevices，# R8033)染料装载细胞2小时。用96-道移液器/荧光成像板阅读仪(FLIPR 384；Molecular Devices)，通过6秒基线测量后激动剂Quisqualate刺激的荧光增加测定细胞内钙代谢。在Quisqualate前10分钟加入测试化合物。根据对应于标准剂量反应曲线EC80值的Quisqualate 1 μM确定测试化合物的IC50。
代表性化合物的IC50如下文表2和2a显示。将IC50值大于1000nM的化合物指定为D类化合物。IC50值为150nM-1000nM的化合物指定为C类化合物。IC50值为50nM-150nM的化合物指定为B类化合物。IC50值小于50nM的化合物指定为A类化合物。
表2





































表2a





代表性的优选化合物具有表3显示的IC50值。
表3

权利要求
1.一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中所述化合物选自
2.一种包含至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯和至少一种药学上可接受的载体、佐剂或溶媒的药用组合物。
3.权利要求2的药用组合物，所述组合物还包含一种或多种其它治疗剂。
4.权利要求3的药用组合物，其中所述其它治疗剂选自适合疼痛治疗的治疗剂、抗焦虑药、抗偏头痛药和适合治疗尿失禁的治疗剂。
5.一种在有需要的细胞中选择性拮抗代谢型谷氨酸受体1(mGluR1)活性的方法，所述方法包括用治疗有效量的至少一种化合物或所述化合物药学上可接受的盐、溶剂合物或酯接触所述细胞，其中所述至少一种化合物选自.
和
6.一种在需要这样治疗的哺乳动物中治疗与代谢型谷氨酸受体1(mGluR1)功能有关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予治疗有效量的至少一种化合物或所述化合物药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中所述至少一种化合物选自
和
7.权利要求6的方法，其中所述疾病或病症是疼痛。
8.权利要求6的方法，其中所述疾病或病症是神经性疼痛。
9.权利要求6的方法，其中所述疾病或病症是异常性疼痛。
10.权利要求6的方法，其中所述疾病或病症是痛觉过敏。
11.权利要求6的方法，其中所述疾病或病症是与炎症或炎性疾病有关的疼痛。
12.权利要求7-11中任一项的方法，该方法还包括给予一种或多种适合疼痛治疗的其它治疗剂。
13.权利要求12的方法，其中所述其它治疗剂是阿片类镇痛药。
14.权利要求12的方法，其中所述其它治疗剂是非阿片类镇痛药。
15.权利要求6的方法，其中所述疾病或病症选自肌痉挛、惊厥、强直状态、偏头痛、精神病、尿失禁、焦虑症及相关疾病、呕吐、脑水肿、迟发性运动障碍、抑郁症、药物耐受和戒断以及戒烟。
16.权利要求15的方法，其中所述疾病或病症是焦虑症。
17.权利要求16的方法，该方法还包括给予一种或多种其它抗焦虑药。
18.权利要求15的方法，其中所述疾病或病症是偏头痛。
19.权利要求18的方法，该方法还包括给予一种或多种其它抗偏头痛药。
20.权利要求15的方法，其中所述疾病或病症是尿失禁。
21.权利要求20的方法，该方法还包括给予一种或多种适合治疗尿失禁的其它治疗剂。
22.权利要求6的方法，其中所述疾病或病症选自心脏分流术或移植术继发的脑功能缺陷、脑缺血、中风、脊髓损伤、头部外伤、围产期缺氧、心跳停止、低血糖神经元损伤、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、AIDS诱发的痴呆、遗传性共济失调、眼睛损伤和视网膜病、认知障碍和先天或药物诱发的帕金森病。
23.权利要求22的方法，该方法还包括给予一种或多种其它治疗剂。
24.下式化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯
25.下式化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯
26.下式化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯
27.下式化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯
28.下式化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯
29.下式化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯
30.下式化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯
31.下式化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯
32.下式化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯
33.下式化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯
34.下式化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯
35.下式化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯
36.一种包含权利要求25-35中任一项化合物的药用组合物。
37.一种在有需要的细胞中选择性拮抗代谢型谷氨酸受体1(mGluR1)活性的方法，该方法包括用治疗有效量的至少一种化合物或所述化合物药学上可接受的盐、溶剂合物或酯接触所述细胞，其中所述至少一种化合物是权利要求25-35中任一项的化合物。
38.一种在需要这样治疗的哺乳动物中治疗与代谢型谷氨酸受体1(mGluR1)功能有关的疾病或病症的方法，该方法包括给予治疗有效量的至少一种化合物或所述化合物药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中所述至少一种化合物是权利要求25-35中任一项的化合物。
全文摘要
在许多实施方案中，本发明提供式(I)的三环化合物(其中J1-J4、X和R1-R5如本文限定)，所述化合物可用作代谢型谷氨酸受体(mGluR)拮抗剂，特别是用作选择性代谢型谷氨酸受体1拮抗剂，提供包含所述化合物的药用组合物和用所述化合物和组合物治疗与代谢型谷氨酸受体(如mGluR1)有关的疾病的方法，所述疾病如疼痛、偏头痛、焦虑症、尿失禁和神经退行性病变如阿尔茨海默病。
文档编号A61P25/00GK101437828SQ200680052779
公开日2009年5月20日 申请日期2006年12月11日 优先权日2005年12月13日
发明者J·J·马塔西, D·特尔施安, D·A·伯内特, W·-L·吴, P·科拉卡斯, L·S·西尔弗曼, S·K·萨瓦拉库拉姆格拉, L·羌, M·S·多马尔斯基 申请人:先灵公司