苯并稠杂环磺酰胺衍生物用于降低脂质水平和降低血糖水平的用途的制作方法

专利名称：：苯并稠杂环磺酰胺衍生物用于降低脂质水平和降低血糖水平的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及苯并稠杂环磺酰胺衍生物在降低脂质和降低血糖水平、改善血糖控制、治疗II型糖尿病、代谢性综合症、高血糖和相关病症上的用途。
背景技术：
：糖尿病是有关高血糖现象存在的医学术语。糖尿病患者或者不产生胰岛素，或者产生太少的胰岛素或对胰岛素没有应答，导致血液中葡萄糖的积累。最常见的糖尿病类型是2型糖尿病，曾经被称为成年型糖尿病或是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM),在成人中占了90%以上。然而，随着年轻人群增多的超重或肥胖，2型糖尿病在青少年和儿童中变得更加普遍。糖尿病也指妊娠期糖尿病、l型糖尿病或自身免疫糖尿病，曾经指的是青少年糖尿病和l/2型糖尿病，也指成人隐匿自身免疫糖尿病或(例如久坐的生活方式)、遗传突变、胰腺受损、与药物(例如AIDS的治疗)或化学药品(例如甾类)接触或疾病(例如胆囊炎、唐氏综合症、柯兴综合症)。由遗传缺陷引起糖尿病的两种类型很少见，包括青年人中的成人糖尿病(MODY)和非典型的糖尿病(ADM)。II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)是一种代谢紊乱疾病，其包括血糖代谢紊乱和胰岛素抵抗和包括眼、肾、神经和血管的长期并发症。II型糖尿病通常发生在成人期(人生中后期)，被描述为体内不能制造足够的胰岛素(异常胰岛素分泌)或不能有效利用胰岛素(靶器官和靶组织胰岛素抵抗)u更具体地，II型糖尿病患者相对缺乏胰岛素。也就是说，在这些患者中，在常数项中血浆胰岛素浓度通常较高，尽管它们低于预测存在的血浆葡萄糖浓度。ll型糖尿病其特征包括下列临床体征或症状持久的血糖升高或高血糖症、多尿症、多饮和/或贪食、慢性微血管并发症如视网膜病、肾病和神经病以及脂质体并发症如高脂血症和高血压，其可以导致失明、晚期肾病、截肢和心肌梗塞。综合症X，也称之为胰岛素抵抗综合症(IRS)、代谢综合症或代谢综合症X,是II型糖尿病和心血管疾病发生的危险因素，包括葡萄糖不耐受、高胰岛素血症和胰岛素抵抗、高甘油三酯血症、高血压和肥胖。II型糖尿病的诊断包括症状的评估和血液和尿液中葡萄糖的测定。血糖水平的测定是准确诊断糖尿病所必需的。尤其是空腹血糖水平测定是标准的诊断方法。然而，口服葡萄糖耐量试验(OGTT)比空腹血糖水平更加灵敏。II型糖尿病伴有口服葡萄糖耐量受损(OGT)。因此OGTT能够帮助诊断II型糖尿病，虽然通常不作为诊断糖尿病的必需条件(EmancipatorK,AmJClinPathol1999Nov;112(5):665-74;Type2DiabetesMellitus，DecisionResourcesInc.,March2000)。OGTT对胰腺P-细胞分泌功能和胰岛素敏感度进行估测，可以帮助II型糖尿病的诊断和对疾病严重度或进展进行评估(例如，CaumoA,BergmanRN,CobelliC，.JClinEndocrinolMetab2000，85(11):4396-402)。更具体地，OGTT在确定高血糖的分级方面特别有用，患者为多重临界空腹血糖水平而尚未达到诊断糖尿病标准。另夕卜，OGTT可用于测试有II型糖尿病症状的患者，可以清楚地确定或排除异常糖代谢的可能诊断。因此，在空腹血糖水平低于II型糖尿病诊断值，而在OGTT试验中血糖反应处于正常和糖尿病之间的个体中诊断出了受损的糖耐受性。受损的糖耐受性被视为糖尿病前期，受损的糖耐受性(通过OGTT确定)是II型糖尿病发生的有效预测(HaffnerSM,DiabetMed1997Aug;14Suppl3:S12陽8)。II型糖尿病是伴随胰腺功能下降和/或其他胰岛素相关病变，由增加血糖水平加重的进行性疾病。因此，II型糖尿病通常有个较长的前糖尿病阶段，各种病理生理机制能导致病态的高血糖和受损的糖耐受性，例如，糖尿病前期葡萄糖利用和其效应的异常、胰岛素作用和/或胰岛素分泌的异常(GoldbergRB,MedClinNorthAm1998Jul;82(4):805画21)。与葡萄糖不耐受相关的前糖尿病状况还可以与易患腹型肥胖、胰岛素抵抗、高脂血症和高血压的体质相关，也就是X综合症(GroopL,ForsblomC,LehtovirtaM,AmJHypertens1997Sep;10(9Pt2):172S-180S;HaffnerSM,JDiabetesComplications1997Mar-Apr;11(2):69-76;Beck-NielsenH，HenriksenJE,AlfordF，Hother-NielsonO,DiabetMed1996Sep;13(9Suppl6):S78國84)。因此，糖类代谢缺陷是II型糖尿病和受损的糖耐受性主要的发病机理(DinneenSF,DiabetMed1997Aug;MSuppl3:S19-24)。事实上存在从受损的糖耐受性和空腹血糖调节受损到确定II型糖尿病的连续区(Ramlo-HalstedBA，EdelmanSV,PrimCare1999Dec;26(4):771-89)。早期干预易感人群形成II型糖尿病，集中在于降低病理性高血糖或消弱糖耐受，可以阻止或延迟II型糖尿病的进展和相关的并发症和/或X综合症。因此，通过有效的治疗口服葡萄糖耐量受损和/或高血糖水平，可以阻止或限制II型糖尿病或X综合症发病的进展。血脂障碍是特征在于血液中脂蛋白和相关脂类，如甘油三酯和胆固醇的异常改变或以异常浓度为特征的一组疾病。脂类以脂蛋白的形式通过血流运输，其组成基本上是以非极性分子如甘油三酯和胆固醇为核心，外膜包以中极两性的脂类，其主要为磷脂。由于饮食不平衡、药物或化合物，或者疾病如曱状腺缺乏或糖尿病，从而产生获得性高脂血症/高脂蛋白血症。家族性的高脂血症/高脂蛋白血症特征在于常染色体遗传和与血液中脂蛋白和脂质含量的增加相关。依赖于血中脂蛋白颗粒的组分和类型，家族性的高脂血症/高脂蛋白血症可以被细分为五种类型(类型I-V)。例如，I型和IV型高脂蛋白血症，甘油三酯分别在乳糜微粒和VLDL中明显升高。一般地，HDL-胆固醇与促成血脂障碍的甘油三酯浓度成反比关系。如果未经治疗的血脂障碍(如低HDL-胆固醇和高甘油三酯或LDL-胆固醇)可以加重其它的病症如胰腺炎、异常葡萄糖耐量、糖尿病、冠心病、局部心脏缺血、动脉粥样硬化、肝脾肿大和脂肪肝病。有必要对于葡萄糖相关病症如高血糖、II型糖尿病、X-综合症等提供有效的治疗。也有必要对于脂类相关病症如高血糖、血脂障碍等提供有效的治疗。发明简述本发明涉及一种用于治疗与葡萄糖相关的病症和/或与脂质相关的病症的方法，其包括给需要治疗的患者施用治疗有效量的式(I)化合物1R~(CH2)a—N—S—N其中1^和112每个独立地选自氢和低级烷基;R"选自氬和低级烷基；A为l-2的整数；其中b为0-4的整数；和其中c为0-2的整数；每个RS独立地选自卣素、低级烷基和硝基;条件是当<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>那么a为l或其药学上可接受的盐。此外本发明涉及一种用于治疗与葡萄糖相关的病症和/或与脂质相关的病症的方法，其包括给需要治疗的患者施用治疗有效量的式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>或其药学上可接受的盐。举例说明，本发明是一种用于治疗葡萄糖相关病症的方法，其包括给需要治疗的患者施用治疗有效量的任意上述化合物。在另一个实施例中，本发明涉及用于治疗脂质相关病症的方法，其包括给需要治疗的患者施用治疗有效量的任意上述化合物。本发明进一步涉及一种用于治疗与葡萄糖相关的病症的方法，其包括用至少一种抗糖尿病药和这里所描述的式(I)或式(II)化合物进行联合治疗。本发明进一步涉及用于治疗与脂质相关的病症的方法，其包括用至少一种抗脂质药和这里所描述的式(i)或式(n)化合物进行联合治疗。本发明此外涉及一种用于治疗与葡萄糖相关的病症或与脂质相关的病症的方法，其包括用至少一种抗糖尿病药和/或抗脂质药以及这里所描述的式(i)或式(ii)化合物进行联合治疗。本发明进一步涉及一种用于治疗与葡萄糖相关的病症的方法，其包括用至少一种抗肥胖病药和这里所描述的式(i)或式(ii)化合物进行联合治疗。发明详述本发明涉及一种用于治疗与葡萄糖相关的病症和/或与脂质相关的病症的方法，其包括给需要治疗的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中V^/、a、Ri、112和114如本文所定义。本发明此外涉及一种用于治疗与葡萄糖相关的病症的方法，其包括用至少一种抗糖尿病药和/或至少一种抗肥胖病药以及这里所描述的式(I)或式(II)化合物进行联合治疗。本领域技术人员认可与葡萄糖相关的病症和/或与脂质相关的病症的治疗可进一步受益于伴随超重和肥胖病状况的治疗。因此，在一个实施方案中，本发明的方法包括用抗肥胖病药和这里所描述的式(I)或式(II)化合物进行联合治疗。如这里所使用的术语"与葡萄糖相关的病症"可定义为以高葡萄糖浓度为特征的任意病症。与葡萄糖相关的病症包括高葡萄糖浓度、前糖尿病、削弱的口服葡糖耐量、低糖控制、n型糖尿病、x综合症(亦称新陈代谢综合症)、妊娠期糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖症和由于高血糖症的肌肉萎缩(恶病质)。葡萄糖相关病症的治疗可包括降低葡萄糖浓度、改善血糖控制、降低胰岛素抵抗和/或阻止葡萄糖相关病症的发展(例如阻止发展中的n型糖尿病遭受口服葡糖耐量受损或高葡萄糖浓度)。如本文使用的术语"与脂质相关的病症"可定义以异常脂质浓度为特征为任意病症。脂质相关病症包括高甘油三酯浓度、低HDL胆固醇和血脂障碍，优选高甘油三酯浓度或低HDL胆固醇。与脂质相关的病症的治疗可包括降低甘油三酯、高HDL胆固醇和/或改善三酸甘油酯/HDL比率。如本文使用的术语"抗糖尿病剂，，将意指减少血液水平、改善血糖控制和/或改善胰岛素敏感性的任何药剂。可用于治疗II型糖尿病和综合症x的抗糖尿病剂包括但不局限于磺酰脲、氯茴苯酸、改进胰岛素分泌的药物、双胍、p塞唑烷二酮、PPAR-Y激动剂、类视黄醇-X受体(RXR)调节剂、胰岛素敏化剂、a-葡糖苷酶抑制剂、胰岛素、胰岛素的小分子模拟物(mimics)、Na-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂、糊精激动剂、胰高血糖素拮抗剂、GLP-1和GLP-1类似物、DPPIV抑制剂等。抗糖尿病剂的合适实例包括艾塞那肽、氯磺丙脲、曱磺氮卓脲、甲糖宁、优降糖、格列甲嗪、格列美脲、瑞格列奈、二甲双胍、罗格列酮、匹格列酮、曲格列酮、isaglitazone(称为MCC-555)、2-[2-[(2R)-4-己基-3，4-二氢-3-氧-2H-l，4-苯并P恶溱-2-基]乙氧基]-苯乙酸、GW2570、塔革雷汀、9-顺式维甲酸、ascarbose、米格列醇、L-783281、TE-174U、T-1095、BAY-279955、根皮苷、普兰林肽、起调节作用的胰岛素、短效胰岛素、中度作用胰岛素、长效胰岛素、吸入胰岛素、胰岛素类似物、乙酰苯磺酰环已脲、丁双胍、格列波脲、环已降糖、嘧啶降糖、利诺格列、帕莫酸盐、唑泊司他、丁乙双胍、格列齐特、格列平脲等。更具体地，抗糖尿病药包括但不局限于(a)磺酰脲，其通过刺激胰腺P细胞增加胰岛素产生，因此作为胰岛素促分泌素。磺酰脲主要的作用机理是关闭在p-细胞质膜中的腺苷三磷酸-敏感性钾通道，促使一系列反应，引起胰岛素释放。磺酰脲合适实例包括但不局限于氯磺丙脲、曱磺氮卓脲、曱糖宁、优降糖、格列甲。秦、格列美脲等；(b)氯茴苯酸，另一类具有不同于磺酰脲作用机理的胰岛素促泌素，氯茴苯酸的合适实例包括但不局限于瑞格列奈；(c)改进胰岛素分泌的药物，如胰高血糖素类肽-1(GLP-1)及其模拟物、葡萄糖-促胰岛素肽(GIP)及其模拟物、艾塞汀及其模拟物和二肽蛋白酶抑制剂(DPPIV);(d)双胍，其减少肝葡萄糖产生并增加葡萄糖的摄取。合适的实例包括^f旦不局限于二甲双胍；(e)噻唑烷二酮，胰岛素敏化剂，其通过提高胰岛素在目标器官和组织中的作用以减少外周胰岛素抵抗。这些药物结合并活化核受体、过氧化物酶体增殖剂活化受体-y(PPAR-y),其增加了特异胰岛素应答基因的转录。PPAR-Y激动剂的合适实例包括噻唑烷二酮，但不局限于罗格列酮、匹格列酮、曲格列酮、isaglitazone(称为MCC-555)、2-[2-[(2尺)-4-己基-3,4-二氢-3-氧-2H-l,4-苯并嚅。秦-2-基]乙氧基]-苯乙酸等。另外，该非噻唑烷二酮也作为胰岛素敏化剂，包括但不局限于GW2570等；(f)类视黄醇-X受体(RXR)调节剂，同时为胰岛素敏化剂，其包括但不局限于蓓萨罗丁、9-顺式维曱酸等；(g)其它的胰岛素敏化剂包括但不局限于INS-1、PTP-1B抑制剂、GSK3抑制剂、糖原磷酸化酶a抑制剂、果糖-l，6-二磷酸酯酶抑制剂等；(h)a-葡糖香酶抑制剂，其发生作用来抑制a-葡糖苷酶。a-葡糖苷酶将果糖转化为葡萄糖，因此这些抑制剂延迟了碳水化合物的消化。未消化的碳水化合物随后在消化道中被分解，从而降低了餐后葡萄糖的峰值。合适实例包括但不局限于阿卡波糖和米格列醇；(i)胰岛素，包括定期或短效、中度作用和长效胰岛素、吸入胰岛素和胰岛素类似物如与天然氨基酸顺序差异很小的胰岛素分子。这些改进胰岛素可加快作用和/或作用较短持续时间的开始；G)胰島素的小分子模拟物，包括但不限于L-783281、TE-17411等；(k)钠葡萄糖共转运栽体抑制剂，其抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，如T-1095、T-1095A、根皮苷等；(l)糊精激动剂，包括但不局限于普兰林肽等；以及(k)胰高血糖素拮抗剂，如AY-2"S5等。除非另有说明，如本文使用的术语"抗脂质药"可意指能够降低甘油三酯、降低脂质、高HDL浓度或改善甘油三S旨/HDL胆固醇比率的任何药物。合适的实例包括不局限于抗脂质剂、胆酸剂、胆固醇吸收抑制剂、苯氧酸衍生物、HMG-CoA还原酶抑制剂(即他汀类药物)。优选抗脂质药是选自阿伐他汀(立普妥)、西立伐他汀(拜可)、氟伐地汀(来适可)、洛伐他汀(Mevacor)、普伐他汀(普拉固)、罗苏伐他汀(Crestor)、辛伐他汀(Zocor)。除非另有说明，如本文使用的术语"抗肥胖病药，，可意指治疗肥胖病、促进重量减轻和/或抑制食欲的任意药物。促进重量减轻的合适实例包括但不局限于利莫那班、奥利斯特、西布曲明、氯笨咪吲味、千非他明、苯甲吗啉、笨丁胺、二乙胺苯丙酮、氯笨咪吲哚、苯丙醇胺、麻黄素、喹哌嗪、氟笨氧丙胺、舍曲林、苯氟拉明、右旋芬氟拉明、阿朴吗啡、艾塞汀、脱氬异雄甾酮、5p-雄烷、睾丸激素、氧曱氢龙、托吡酯等。优选重量减轻增进剂是利莫那班、托吡酯、奥利斯特或西布曲明。如本文使用的术语"患者"是指是已治疗、观察或试验对象的动物，优选为哺乳动物，最优选为人。如本文使用的术语"治疗有效量"意指活性化合物或药物的量，这个量对系统组织、动物或人引起被研究人员、兽医、医生或其他临床医生所看到的生物学或医学的反应，所述反应包括被治疗的疾病或病症症状的减轻。其中本发明指向联合治疗或组合治疗，包括给予一种或多种式(i)或式(ii)化合物和一种或多种抗糖尿病剂和/或抗脂质药，"治疗有效量"意指共同合用药剂的量，其并用效果引起想得到的生物学或医学反应。例如，联合治疗的治疗有效量包括给予式(i)或式(ii)化合物和抗糖尿病剂和/或抗脂质药，当共同或连续地具有治疗有效的并用效果时，其为式(i)或式(ii)化合物的量和抗抑郁药的量。此外，在如上述实例中用治疗有效量联合治疗的情况下，本领域技术人员将公认式(i)或式(n)化合物和抗糖尿病和/或抗脂质药的量各自可能或不能为治疗有效的。如本文使用的术语"联合治疗"和"组合治疗"可意指通过一种或多种式(i)或式(n)化合物和一种或多种抗糖尿病和/或抗脂质药的联合给药，对所需治疗的患者进行治疗，其中式(i)或式(n)化合物和抗糖尿病和/或抗脂质药以任何合适的方式被同时、连续、单独或以单个药物制剂给药。这里式(i)或式(ii)化合物和抗糖尿病和/或抗脂质药以分离的剂型被给药，各自化合物每天进行给药的剂量可以相同或不同。式(i)或式(ii)化合物和抗糖尿病和/或抗脂质药可经由相同或不同的给药途径被给药。合适的给药方法的实例包括但不局限于口服、静脉内(静脉注射)、肌内(肌注)、皮下(sc)、经皮和直肠给药。化合物的给药还可以针对神经系统，其包括但不限于脑内、心室内、脑室内、鞘内、脑池内、脊柱内、和/或经由颅内或脊柱内具有或没有泵装置的针和/或导管释放的外周脊髓给药途径。根据同时或交替的服用、在治疗期间以相同或不同的次数、同时以分开或单个剂型进行式(i)或式(ii)化合物和抗糖尿病和/或抗脂质药的给药。在本发明的一个实施方案中，W选自氢和曱基。在本发明的另一个实施方案中，r"选自氢和甲基。在本发明的又一个实施方案中，r!和r2各自为氢或R'和I^各自为曱基。在本发明的一个实施方案中，-(CH2)a-选自-CH2-和-CH2-CH2-，在本发明的另一个实施方案中，-(CH2)a-为-CH2-。在本发明的一个实施方案中，R"选自氢和甲基，优选R"为氩。在本发明的一个实施方案中，a为l。在本发明的一个实施方案中，b为0-2的整数。在本发明的另一个实施方案中，c为0-2的整数。在本发明的另一个实施方案中，b为O-l的整数。在本发明的另一个实施方案中，c为O-l的整数。在本发明的又一个实施方案中，b和c的总和为0-2的整数，优选为O-l的整数。在本发明的又一个实施方案中，b为0-2的整数和c为0。,0、在本发明的另一厶实施方案中，(rV选自.0、0'片在本发明的一个实施方案中，选自2-(2,3-二氢-笨并[l，4]二氧杂环己二烯基)、2-(苯并[l,3]二氧杂环戊烯基)、3-(3,4-二氢-苯并[l,4]二氧杂环庚二烯基)、2-(6-氯-2,3-二氢-笨并[l,4]二氧杂环己二烯基)、2-(6-氟-2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己二烯基)、2-(笨并二氢吡喃基)、2-(5-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯基)、2-(7-氯-2,3-二氢-苯并[l，4]二氧杂环己二烯基)、2-(6-氯-笨并[l，3]二氧杂环戊烯基)、2-(7-硝基2，3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯基)、2-(7-甲基-2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己二烯基)、2-(5-氯-2，3-二氢-苯并n,4]二氧杂环己二烯基)、2-(6-溴-2,3-二氢-苯并[l，4]二氧杂环己二烯基)、2-(6,7-二氯-2，3-二氬-苯并[l,4]二氧杂环己二烯基)、2-(8-氯-2，3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己二烯基)、2-(2,3-二氢-萘并[2,3-b][l,4]二氧杂环己二烯基)和2-(4-曱基-苯并[l，3]二氧杂环戊烯基)。在本发明另一个实施方案中，^乂选自2-(苯并[l，3]二氧杂环戊烯基)、2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯基)、2-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯基)、2-(7-氯-2，3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯基)、2-(7-曱基-2，3-二氢-苯并[l，4]二氧杂环己二烯基)、2-(6-溴-2,3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯基)和2-(6,7-二氯-2,3-二氢-笨并[l,4]二氧杂环己二烯基)。在本发明的另一个实施方案中，^^乂选自2-(2，3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯基)、2-(7-甲基-2，3-二氢-笨并[l，4]二氧杂环己二烯基)和2-(6-溴-2,3-二氢-笨并[l,4]二氧杂环己二烯基)。在本发明的一种实施方案中，RS选自卣素和低级烷基。在本发明的另一个实施方案中，RS选自氯、氟、溴和甲基。在本发明的一种实施方案中，式(I)化合物的立体中心为S-构型。在本发明的另一种实施方案中，式(I)化合物的立体中心为R-构型。在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物以对映体富集的混合物形式存在，其中％对映体富集(°/化6)大于约75%，优选大于约90%,更优选大于约95%,最优选大于约98%。在本发明的其它实施方案中，包括那些其中本文定义(即R1、R2、R3、R4、X-Y和A)的一种或多种可变的所选取代基各自独立为任意独立的取代基或选自这里定义一览表的任意子集。本发明的代表性的化合物列在以下的表1中。本发明另外的化合物列在表3中。在以下的表1和2中，栏头"立体"定义了在在"星"键处连接的杂环碳原子处的立体构型。当没有列出名称时，所述的化合物被制备成立体构型的混合物。当列出"R"或"S"名称时，该立体构型基于对映体富集的起始物料。表l:具有代表性的式(I)化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>表2:本发明的其它化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>在本发明公开，特别是方案和实施例中的缩略语如下所示:DCC二环己基碳化二亚胺DCE二氣乙坑DCM二氯甲烷DIP或DIEA=二异丙基乙胺DMFN,N-二甲基甲酰胺DMSO=二甲基亚砜EDC二乙基碳化二亚胺Et3N或TEA三乙基胺Et2〇二乙醚EA或EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇IPA2-丙醇Hept=庚烷HOBTl-羟基苯并三唑HPLC高压液相色i普LAH氬化铝锂M或MeOH甲醇画R=核磁共振Pd-C钯炭催化剂RPHPLC=反相高压液相色语RT或rt室温TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氢吹喃T1X薄层色谱当本发明的化合物具有至少一个手性中心时，据此，它们可能以对映体形式存在。当化合物具有两个或更多个手性中心，它们还可以非只于映异构体形式存在。应当理解的是，所有这些异构体和混合物都包括在本发明的范围内。此外，一些化合物可与水(即水合物)或常见的有机溶剂形成溶剂化物，而这些溶剂化物也包括在本发明的范围内。对于医药用途，本发明化合物的盐是指无毒的"药学上可接受的盐"。然而，其它盐可以可用于根据本发明化合物或它们药学上可接受盐的制备。化合物的合适的药学上可接受盐包括酸加成盐，例如其可以通过使化合物的溶液与药学上可接受的酸(如盐酸、硫酸、富马酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸)溶液混合而制备酸加成盐。此外，当本发明化合物具有酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐如钠盐或钟盐；碱土金属盐如4丐盐或镁盐；以及与合适的有机配体如季铵盐形成的盐。因此，代表性的药学上可接受的盐包括如下乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸钾、柠檬酸盐、二盐酸化物、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基阿散酸盐、己基间苯二酸盐、N，N，-二(脱氢松香基)乙二胺、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、多聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、疏酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、曱笨磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。可用于制备药学上可接受盐的代表性酸和碱包括如下酸包括乙酸、2,2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(lS)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二基硫酸、乙烷-l,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、(-氧代-)戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(土)-外消旋乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(士)-外消旋扁桃酸、曱磺酸、萘-2-磺酸、萘-l,5-二磺酸、l-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸(palmitricacid)、双氩萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、疏氰酸、对曱苯磺酸和十一碳烯酸；和碱包括氨、L-精氨酸、苯乙千胺、N,N'-双千基乙撑二胺、氢氧44^丐、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-曱基-葡糖胺、海巴胺、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化^美、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌。泰、氢氧化钾、l-(2-羟乙基)吡咯烷、仲胺、氳氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。根据方案1概迷的方法可以制备式(I)化合物。因此，式(X)的合适取代的化合物是已知化合物或根据已知方法制备已知的化合物，优选其中磺酰胺以约2至约5当量范围内的数量存在，在有机溶剂例如THF、二氧杂环己烷等，优选升高的温度范围为约50。C至约100。C,更优选在约回流温度下与已知化合物磺酰胺反应而得到式(Ia)相应的化合物。另外地，式(X)的合适取代化合物是已知化合物或根据已知方法制备的已知的化合物，在一种碱如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在有机溶剂如DMF、DMSO等中与式(XI)合适取代化合物反应得到式(I)相应的化合物。式(x)化合物，其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>,可以根据方案2中概述的方法制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>方案2因此，使式(xn)的合适取代的化合物，一种已知化合物或根据已知方法(如上文描述的方案3)与已知化合物NH40H反应制备的已知的化合物，任选地在有机溶剂例如乙腈等中反应而得到式(xm)的相应的化合物。使式(XIII)化合物与合适地选择的还原剂如LAH等，在有机溶剂如THF、乙醚等中反应而得到式(Xa)的相应化合物。的式(X)化合物可以#>据方其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>选自案3中概述的方法制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>方案3因此，使式(XIV)的合适取代化合物，一种已知化合物或根椐已知方法制备的已知化合物与NH40H,在偶联剂例如DCC等的存在下，任选在有机溶剂例如乙腈中等反应而得到式(XV)的相应化合物。使式(XV)化合物与合适地选择的还原剂如LAH等，在有机溶剂如THF、乙醚等中反应而得到式(Xb)的相应化合物。其中><^/选自v、0,并且其中a为2的式(X)化合物可以根据方案4中概述的方法制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>方案:因此，使式(xvi)的合适取代的化合物(其中J'是合适的离去基团如Br、Cl、I、曱苯磺酰基、三氟甲磺酰基等)，一种已知化合物或才艮据已知方法(例如，通过活化其中J1为OH的相应的化合物)反应制备的化合物，与氰化物如氰化钾、氰化钠等，在有机溶剂如DMSO、DMF、THF等中反应而得到式(XVII)的相应化合物。根据已知的方法还原式(XVII)化合物，例如通过与合适的还原剂如LAH、硼化氬等反应而得到式(Xc)相应的化合物。v并且其中a为1的式(X)化合物其中选自可以根据方案5中概述的方法制备<因此，根据已知的方法，使式(xvm)的合适地取代化合物，一种已知化合物或根据已知方法制备的化合物活化以得到式(xix)的相应化合物，其中J^是合适的离去基团，如甲苯磺酸根、Cl、Br、I、曱磺酸根、三氟甲磺酰根等。在有机溶剂如DMF、DMSO、乙腈等中，使式(XIX)化合物与邻笨二甲酰亚胺盐如邻苯二甲酰亚胺钾、邻苯二甲酰亚胺钠等反应，优选在升高的温度50。C到约200。C,更优选在约回流温度下反应而得到式(XX)的相应4t合物。在有机溶剂如乙醇、甲醇等中，使式(XX)化合物与已知化合物N2H4反应，优选在升高的温度约50。C到约200'C，更优选在约回流温度下反应而得到式(Xd)的相应化合物。本领域技术人员能够理解的是，其中选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>化合物可以根据已知方法或例如根据上面方案2至5中概述的方法，通过进行制备。本领域技术人员将进一步认识到其中式(X)化合物的单个对映异构体(或对映异构体的混合物，其中一种对映异构体被富集)是理想的，可以通过用相应的单个对映异构体(或对映异构体的混合物，其中一种对映异构体被富集)代替适当的原料来进行如方案1至5所描述的方法。本领域技术人员能够理解的是，如果本发明的反应步骤可在不同的溶剂或溶剂体系中进行，则所述反应步骤还可在合适的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。当根据本发明的用于制备化合物的方法产生立体异构体的混合物时，可通过常规方法如制备色语法来分离这些异构体。可以制备化合物的外消旋形式，或可通过对映选择性合成或拆分来制备单个的对映异构过与;走光活性酸(例如(-)-二-对甲苯甲酰基-D:;石酸和/或(+)-二-对甲苯酰-L-酒石酸盐)形成盐而形成非对映异构体对，然后通过分级结晶，并且将游离碱再生。也可以如下拆分化合物形成非对映的酯或酰胺，然后通过色谱分离并且脱去手性助剂。另外地，可使用手性HPLC柱来拆分化合物。在制备本发明化合物的任意方法中，保护任何相关分子上的敏感性或反应性基团可能是必要和/或所希望的。可通过如在ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,ed.丄F.W.McOmie,PlenumPress,1973;和T,W.Greene&P.G.MWuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,1991中所描迷的那些常规保护基来实现。可使用本领域已知的方法在适合的后续阶段中除去保护基。本发明进一步包括药物组合物，其包含一种或多种式(I)化合物和药学上可接受的栽体。按照常规药物配制技术，将一种或多种作为活性成分的本发明化合物与药物混合，可以制备出含有所述一种或多种化合物的药物组合物。栽体可采取多种形式，其取决于想要的给药途径(如口服、胃肠道外给药)。因而，对于液体口服制剂如悬浮液、酏剂和溶液，合适的栽体和添加剂包括水、二醇、油、醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂，如粉末、胶嚢和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖类、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。还可以用材料如蔗糖将固体口服制剂包衣或肠溶包衣，从而调节吸收的主要位置。对于胃肠外给药，所述栽体通常由无菌水组成，也可加入其它成分以增加溶解度或保存时间。也可以利用水性栽体与适当的添加剂一起来制备注射用的悬浮液或溶液。为了制备本发明的药物组合物，根据常规药物配制技术，将作为本发明活性成分的一种或多种化合物与药物栽体均匀混合，该栽体可采取多种形式，其取决于希望的制剂形式如口服或胃肠道外如肌内给药。在制备口服剂量形式的组合物中，可使用任意常用的介质。因此，对于液体口服制剂例如悬浮液、酏剂和溶液，合适的栽体和添加剂包括水、二醇、油、醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂，如粉末、胶嚢剂、嚢片、明胶胶囊剂和片剂，合适的栽体和添加剂包括淀粉、糖类、稀释剂、颗粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为片剂和胶嚢剂容易给药，所以它们是最佳的口服单位剂型，在此情况下优选使用固体药物栽体。如果需要，可以通过标准技术给片剂包糖衣或包肠溶衣。对于胃肠道外给药，载体通常将包含无菌水，可包括如用于增加溶解或保存的其它成分。也可以制备注射用悬浮液，在此情况下，可使用适当的液体栽体、悬浮剂等。每剂量单元如一片片剂、一粒胶嚢剂、一包粉末、一支注射剂、一茶匙等，这里的药物组合物将包含给予如上所述有效刑量所需一定量的活性成分。每剂量单元如一片片剂、一粒胶嚢剂、一包粉末、一支注射剂、一粒栓剂、一茶匙等等，这里的药物组合物将包含约0.1-1000毫克并可给予约0.01-200.0毫克/千克/天，优选为约0.1-100毫克/千克/天，更优选为约0.5-50毫克/千克/天，更优选为约1.0-25.0毫克/千克/天，更优选为约0.5-10.0毫克/千克/天，最优选为约1.0-5.0毫克/千克/天或其中的任意范围。然而，所述剂量可以根据病人的需要、被治疗病症的严重程度和使用的化合物而变化。可以采用每日给药或周期性给药后。优选这些組合物为单元剂型，例如片剂、丸剂、胶嚢、粉末、颗粒、无菌胃肠道外溶液或悬浮液、定量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自我注射器或栓剂；对于口服、胃肠道外、鼻内、舌下或直肠给药，或通过吸入或吹入给药。或者，该组合物可以适用于每周或每月一次给药的剂型；例如活性化合物的不溶性盐如癸酸盐，其可适合提供用于肌肉注射的贮库制剂。对于制备固体组合物如片剂，该主要的活性成分混合有一种药物栽体，例如常规片剂成分如玉米淀粉、乳糖、糖类、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸氢钙或树胶，及其它药用稀释剂如水，以形成含有本发明化合物的均匀混合物或其药学上可接受盐的固体预制剂组合物。若指出这些预制剂组合物是均匀的，其意指活性成分均匀分散于整个组合物中，因此组合物可以容易地分成等效剂型如片剂、丸剂和胶嚢。然后，这种固体预制剂组合物再分为上述类型的单元剂型，其包含0.1至约1000毫克的本发明活性成分。新组合物的片剂或九剂可被包衣或以其它方式配制，配制提供能够持续作用的剂型。例如，片剂或丸剂可包括内部剂量和外部剂量组分，后者包裹前者。两个组分通过肠溶层分离，肠溶层用于阻止胃中崩解，允许内部组分完整进入十二指肠或延迟释放。不同材料可以用作这样的肠溶层或包衣，这些材料包括多种聚合酸，例如虫胶、十六烷醇和乙酸纤维素。其中可掺入本发明的新组合物的用于口服或注射的液体制剂包括水性溶液、适当调味的糖浆、水性或油性混悬液和用食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油调味的乳液以及酏剂和类似的药用运载体。用于水性混悬液的合适分粉末或悬浮剂包括合成胶和天然胶如黄芪胶、阿拉伯胶、藻酸盐、右旋糖苷、羧甲基纤维素钠、曱基纤维素、聚乙烯-吡咯烷酮或明胶。治疗本发明所迷抑郁症和相关疾病的方法也可使用含本文定义的任意化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。该药物组合物可以包含约0.1毫克至1000毫克之间，优选约50至500毫克之间的化合物，并可以被制成适合所选给药方式的任何剂型。栽体包括必需的惰性药用运栽体，包括但不限于粘合剂、悬浮剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣。适于口服给药的组合物包括固体剂型如丸剂、片剂、嚢片、胶嚢(每种剂型包括立即释放、定时释放和持续释放的制剂)、颗粒和粉末，以及液体制剂如溶液、糖浆、酏剂、乳液和悬浮液。可用于胃肠外给药的制剂包括无菌的溶液、乳液和悬浮液。有利的是，本发明的化合物可用单个的日剂量给药，或其总剂量可以在一天之内分2、3或4次给药。此外，本发明的化合物可以鼻内给药形式，通过局部使用合适的鼻内运载体或者本领域技术人员熟知的透皮贴剂给药。当然，为了以透皮给药系统的形式给药，整个剂量方案中的剂量给予将是持续的，而不是间歇的。例如，用于以片剂或胶嚢剂口服时，可以将活性药物组分与口服无毒的药学上可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等混合。此外，如果需要，还可以向混合物中掺入合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。合适的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或p-乳糖、玉米甜味剂、天然胶和合成胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。液体制剂可以包括合适的调味悬浮剂或分粉末，例如合成胶和天然胶，如西黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等。对于胃肠外给药，需要无菌悬浮液和溶液。当需要静脉内给药时，采用通常含有合适防腐剂的等渗制剂。只要需要治疗抑郁症，就可以根据本领域确定的方案以任意上迷组合物的形式给予本发明的化合物。成年人每天产品的日剂量可以在约0.01至约200毫克/千克的宽范围或其中任意范围内改变。对于口服给药，组合物优选为含有O.Ol、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、500和1000毫克活性成分的片剂，根据症状调节用于所治疗病人的剂量。药物有效量是通常每天提供约0.01毫克/千克至约200毫克/千克体重的剂量水平。优选的范围是每天约0.1毫克/千克至约100.0毫克/千克体重，更优选每天约0.5毫克/千克至约50毫克/千克体重，更优选每天约1.0毫克/千克至约25.0毫克/千克体重。本发明化合物可以以每天l-4次的方案给药。本领域技术人员容易确定给药的最佳剂量，并根据使用的具体化合物、给药方式、制剂规格、给药形式和疾病进程而变化。此外，也需考虑与所治疗的特定患者相关的因素包括患者年龄、体重、饮食和给药时间来调节剂量。本领域技术人员能够理解的是，采用合适的、已知的和公认的细胞和/或动物模型体内和体外试验，均可预测试验化合物治疗和预防特定病症的能力。本领域技术人员此外能够理解的是，在健康受试者和/或患有特定疾病的受试者身上进行人体临床，包括首次人体试验、剂量范围试验和功效试验，可以根椐临床领域和医学领域中公知的方法完成。下面的实施例用于帮助理解本发明，但不用于并且不应该被解释为对所附权利要求书阐述的本发明的任何限制。实施例l((3,4-二氢-2H-苯并『bl『l,41二氣杂环庚二烯-3-基)甲基)磺酰胺(化合物#3)将邻苯二酚(5.09克，46.2毫摩尔)和碳酸钾在乙腈中混合，加热回流H、时。加入2-氯甲基-3-氯-l-丙烯(5.78克，46.2毫摩尔)并在回流下继续反应24小时。将溶液冷却至室温并过滤。蒸发滤液，用水稀释残留物并用乙醚(3x)萃取。在MgS04上干燥合并的有机溶液并浓缩。层析(在己烷的2o/。乙醚)得到无色油状的3-亚甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][l，4]二氧杂环庚二烯。MS(ESI):163.2(M+H+)lHNMR(300MHz,CDC13)，S:6.94(m,4H),5.07(s,2H),4.76(s,4H)。将3-亚甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][l，4]二氧杂环庚二烯(5.00克，30.8毫摩尔)溶于无水THF(100毫升)。在0。C下加入硼烷-THF(1.0M在THF中，10.3毫升)。在室温下搅拌反应5小时。加入氨基磺酸(6.97克，61.6毫摩尔)。将反应加热至回流过夜。将反应冷却至室温并加入氢氧化钠水溶液(3.0M,IOO毫升)。用乙酸乙酯(3xl00毫升)萃取。在MgS04上干燥合并的有机溶液。在真空下浓缩溶液并通过层析(在己烷的2%-8%甲醇)纯化，得到无色油状的((3,4-二氢-2H-苯并[b][l,4]二氧杂环庚二烯-3-基)曱基)胺。MS(ESI):180.1(M+H+)lH画R(300画z，DMSO),5:6.92(m，4H)，4.21(m，2H),4.07(m,2H),3.33(宽峰，2H),3.16(d，J=4Hz,1H),2.72(d,J=4Hz,1H),2.30(m:1H)。将(a4-二氳-2H-苯并[b][l,4]二氧杂环庚二烯-3-基)甲基)胺(2.90克，16.2毫摩尔)和磺酰胺(3.11克，32.4毫摩尔)在无水二氧杂环己烷(60毫升)中混合并加热回流过夜。加入氯仿并通过过滤除去沉淀。在真空下浓缩溶液并通过层析(在二氯甲烷中的2%-8%丙酮)纯化，得到灰白色固体的标题化合物。258.8(M+H+)lH丽R(300顧z，DMSO)，5:6.92(m,4H),6.71(宽峰,1H),6.59(宽峰，2H),4.19(m,2H),4.04(m,2H),3.00(m,2H)，2.39(m，1H)。实施例2N-a3-二氢-苯并n,4i二氧杂环己二烯-2-基甲基v磺酰胺(化合物#1)将外消旋的2，3-二氢-l,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基甲基胺(4.4克，26毫摩尔和磺酰胺(5.1克，53毫摩尔)在1,4-二氧杂环己烷(100毫升)中混合并回流2小时。将该反应冷却至室温并过滤和清除少量固体。在真空下蒸发滤液并使用闪蒸柱层析(DCM:曱醇-]0:1)纯化残余物，得到白色固体。将该固体从DCM中再结晶以得到白色固体的标题化合物。熔点97.5-98.5°C元素分析分析计算值C，44.25;H,4.95;N,11.47;S，13.13分析测定值C，44.28;H，4.66;N,11.21;S,13.15H1画R(DMSOd6)S6.85(m,4H),6.68(bds，3H,NH),4.28(m2H),3.97(dd，J=6.9,11.4Hz，1H)，3.20(m，1H),3.10(m,1H)。实施例3(苯并n,31二氧杂环戊烯-2-基甲基〗磺酰胺(化合物#2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>将邻苯二盼(10.26克，毫摩尔)、甲醇钠(在甲醇中的25重量％，40.3克，186毫摩尔)和二氯乙酸曱酯(13.3克，93.2毫摩尔)在干燥甲醇(100毫升)中混合。加热溶液至回流过夜。将反应冷却至室温，通过加入浓盐酸酸化反应，然后在真空下将体积减小至约50毫升。加入水并用二乙醚(3xlOO毫升)萃取混合物。用MgS04干燥合并的有机溶液，浓缩至褐色固体，并进行层析(在己烷中的2%乙酸乙酯)以得到无色油状物的苯并[1,3]二氧杂环戊烯-2-甲酸甲酯。MS(ESI):195.10(M+H+)。lH丽R(300MHz,CDC13),S:6.89(宽峰，4H),6.29(s,1H),4.34(q,J=7Hz,2H),1.33(t,J=7Hz，3H)。将氢氧化铵(29%水溶液，10毫升)和足够的乙腈加入苯并[1，3]二氧杂环戊烯-2-曱酸曱酯(7.21克、40.0毫摩尔)，使得该混合物均匀(-5毫升)。在室温下搅拌溶液两个小时，然后加入蒸馏水。沉淀苯并[1,3]二氧杂环戊烯-2-曱酰胺为白色固体，通过过滤收集并使用而无需进一步纯化。MS(ESI):160.00(M+H+)lHNMR(300MHz,DMSO),5:7.99(s,宽峰，1H)，7.72(s,宽峰，1H)6.94(m,2H)6.86(m,2H)，6.30(s,1H)。将苯并[1，3]二氧杂环戊烯-2-甲酰胺(5.44克，32.9毫摩尔)溶于四氢呋喃(THF,100毫升)。在室温下将氢化锂铝(LAH,在四氢呋喃中的IM,39.5毫升，39.5毫摩尔)慢慢地加入至该溶液。在室温下搅拌反应24小时。加入蒸镏水以破坏过量的LAH。加入氢氧化钠溶液(3.0M,100毫升)并用乙酸乙酯(3x100毫升)萃取该溶液。用水洗涤合并的有机溶液并用MgS04干燥。蒸发溶剂后得到无色油状的C-苯并[l,3]二氧杂环戊烯-2-基-甲胺。MS(ESI):152.1(M+H+)lHNMR(300MHz,CDC13),S:6.87(m,4H),6.09(t,J=4Hz,1H),3.13(d，J-4Hz，2H)。将C-苯并[l，3]二氧杂环戊烯-2-基-甲胺(2.94克，19.4毫摩尔)和磺酰胺(3.74克，38.9毫摩尔)在干燥的二氧杂环己烷(50毫升)中混合，加热溶液至回流过夜。浓缩反应物，将残余物层析(在二氯甲烷中为2%至10%的丙酮)以得到白色固体的标题化合物。MS(ESI):230.0(M+H+)lH薩R(300MHz，CDC13)，5:6.87(m,4H),6.25(t,J=4Hz,1H),4.79(宽峰，1H),4.62(宽峰，1H),3.64(d,J=4Hz,2H)。实施例4(7S)-(-)-N-a3-二氢苯并『1、41二氣杂环己二烯-2-基甲基)-磧酰胺(化合物#4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>将邻苯二酚(13.2克，0.12摩尔)和碳酸钾(16.6克，0.12摩尔)在DMF(250毫升)中搅拌并加入(2R)-甲苯磺酸缩水甘油基酯(22.8克，0.10摩尔)，在6(TC中搅拌24小时。将反应冷却至室温，用冰水(l升)稀释并用二乙醚(4次)萃取。用10%碳酸钾洗涤合并的有机溶液3次，用水洗涤一次，用盐水洗涤一次，在真空下蒸发，得到白色固体，用闪蒸柱层析(DCM:甲醇-50:l)将其纯化以得到固体形式的((2S)-2,3-二氢苯并[,4]二氧杂环己二烯-2-基)-甲醇。将固体(13.3克，68毫摩尔)溶于吡啶(85毫升)中并冷却至0。C,加入对甲苯磺酰氯(13.0克，68毫摩尔)，在室温下搅拌反应混合物20小时。用二乙醚(1升)和1NHC1(1.2升)稀释该反应。分离有机层并用1NHC1(500毫升)洗涤2次，用水(150毫升)洗涤4次，用盐水洗涤一次，干燥(MgS04)并在真空下蒸发，得到白色固体，用闪蒸柱色语(Hept:EA-2:l)将其纯化而得到白色固体的甲苯-4-磺酸(2S)-2,3-二氢苯并[l,4]二氧杂环己二烯-2-基甲基酯。将白色固体在DMF(250毫升)与邻苯二甲酰亚胺钾(14,4克，78毫摩尔)混合，加热至回流l小时，冷却至室温并倒入剧烈搅拌的水(1.5升)并搅拌30分钟。过滤白色固体，用水、2。/oNaOH和水再洗涤固体几次，让其风干以得到白色粉状固体的(2S)-2-(2,3-二氢笨并[l，4]二氧杂环己二烯-2-基曱基)-异吲哚-1,3-二酮。将该粉末状白色固体与肼(2.75克，86毫摩尔)在EtOH(225毫升)中混合并加热回流2小时，冷却至室温，加入lNHCl调至pH1.0并搅拌15分钟。过滤白色固体并用新鲜的EtOH(除去固体)洗涤，在真空下蒸发为固体，让后者在乙醚和稀的NaOH水溶液之间分配。干燥(Na2S04)乙醚溶液并在真空下蒸发，得到淡黄色油状物。用闪蒸柱层析(DCM:MeOH-10:l)纯化得到油状物。用1NHC1(30毫升)处理在异丙醇(250毫升)中的部分油状物并在蒸气浴上加热直到均相，然后冷却至室温。3小时后，用水将混合物冷却2小时。滤去白色片状固体(对应(2S)-C-(2，3-二氢-苯并[，4]二氧杂环己二烯-2-基)-甲胺的盐酸盐)，然后再次从异丙醇中重结晶以得到白色固体。D=-69.6(c=1.06，EtOH)将该白色固体在DCM和稀的NaOH水溶液之间分配，干燥(Na2S04)DCM并在真空下蒸发，得到油状物(2S)-C-(2，3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-甲胺。二氧杂环己二烯-2-基甲基)-甲酰胺。在O'C下用1MLAH的THF(9.0毫升，9.0毫摩尔)溶液处理在二乙醚(25毫升)中的油状物，在室温下搅拌5小时。在冰浴中冷却该反应并用水(0.50毫升)然后用3NNaOH(0.50毫升)和水(0.50毫升)淬灭。然后在室温下搅拌该混合物1小时。过滤固体，在真空下蒸发滤液而得到残余物，让后者在1NHC1和乙醚之间分配。用lNNaOH碱化水相，用乙醚萃取。干燥(MgS04)有机相并在真空下蒸发，得到油状的(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己二烯-2-基甲基)-曱基胺。MS180(MH+)JHNMR(CDC13)S6.85(m，4H)，4.30(m,2H)，4,02(dd,J=7.9，11.6Hz,1H),2.85(m,2H),2.50(s,3H)将该油状物(380毫克，2.1毫摩尔)和磺酰胺(820毫克，8.5毫摩尔)在二氧杂环己烷(15毫升)中混合，回流1.5小时并在真空下蒸发，得到粗残余物。经柱色语法(乙酸乙酯/庚烷l:l)纯化该残余物，从乙酸乙酯/己烷中重结晶得到的固体以得到白色固体的标题化合物。mp97-98°CMS257(M")元素分析分析计算值C,46.50;H,5.46;N，10.85;S，12.41分析测定值C,46.48;H,5.65;N,10.90;S,12.07HNMR(CDC13)S6.86(m，4H)，4.52(bs,2H)，4.46(m，1H),4.29(ddJ=2.3，11.5Hz，1H),4.05(dd，J=6.5，11.5Hz，1H),3.51(dd，J=6.7,14.9Hz，1H),3.40(dd,J=5.9，14.9Hz,1H),2.99(s,3H)。实施例7(2S)-(-VN-(6-氯-2,3-二氢-苯并n、41二氣杂环己二烯-2-基甲基V磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>按照上述实施例4概述的方法，让4-氯邻苯二酚反应而得到(23)《-(7-氯-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-甲胺和(23)-0(6-氯-2，3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己二烯-2-基)-甲胺(通过反相HPLC，6-氯7-氯代异构体的比例为约3:1)。将混合物溶于异丙醇(100毫升)并加入乙醚中的1NHC1直到达到pH-1.0。过滤沉淀的盐酸盐(2.65克)，从甲醇/IPA重结晶而得到白色晶体。让白色晶体在DCM和稀释的NaOH之间分配。干燥DCM并在真空下蒸发，得到纯化的油状物(2S)-C-(6-氯-2，3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己二烯-2-基)-曱胺。D=-67.8(c=1.51，CHC13)将油状物(7.75毫摩尔)和磺酰胺(1.50克，15.5毫摩尔)在二氧杂环己烷(50毫升)中混合，回流2.0小时，冷却至室温并在真空下蒸发，得到固体。用闪蒸柱DCM/甲醇20:1层析纯化该产物，得到白色固体的标题化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>元素分析分析计算值C,38.78;H,3.98;N,10.05分析测定值C,38.80;H，3.67;N，9.99。回收上述制备的(23)-0(6-氯-2,3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-2-基)-曱胺的结晶盐酸盐的滤液(6-氯7-氯代异构体的比例为约l:l),在真空下蒸发，得到固体，让其在DCM(200毫升)和稀释的NaOH(0.5M，50毫升)之间分配。用盐水洗涤DCM溶液一次、干燥(Na2S04)并在真空下蒸发而得到油状物，后者经反相HPLC(含有0.16。/。TFA的10-50Q/。ACN在含有0.20%TFA的水中)纯化，得到残余物(2S)-C-(7-氯-2，3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基)-甲胺。将该残余物与磺酰胺(0.90克，9.4毫摩尔)在二氧杂环己烷(25毫升)中混合，回流2.5小时，冷却至室温并在真空下蒸发，得到油状物。用闪蒸柱DCM/甲醇10:l层析纯化该油状物以得到白色固体的(2S)-(-)-N-(7-氯-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基甲基)-磺酰胺。MS277(M")H画R(CDC13/CD30D)S6,88(d，J=0.7Hz,1H),6.81(m,2H),4.37(m,1H),4.30(dd,J-2.3,11.6Hz,1H),4.04(dd，J=7.0，U.6Hz，1H),3.38(m,2H)。实施例8苯并二氢吡喃-2-基曱基磺酰胺(化合物#10)将苯并二氢吡喃-2-甲酸(4.5克，25毫摩尔)和HOBT(3，86克，25毫摩尔)在DCM(40毫升)和DMF(10毫升)中混合。在室温下加入二曱基氨基丙基乙基碳化二亚胺(EDC，4.84克，25毫摩尔)，搅拌反应混合物30分钟。加入氢氧化铵(2.26毫升，33.4毫摩尔)，搅拌反应混合物16小时。用DCM(50毫升)和水(50毫升)稀释反应混合物，调节该混合物的pH至约pH3.0,用lNHCl调节混合物的pH至约pH-3.0。分离DCM，用DCM萃取水相两次。干燥(Na2S04)合并的DCM并在真空下蒸发，得到油状物，将其用闪蒸柱层析(乙酸乙酯)纯化而得到油状物。当加入在THF(36毫升，36毫摩尔)的1MLAH时，4觉拌在四氢呋喃(90毫升)中的该油状物(5.35克，30毫摩尔)，然后在室温下搅拌反应混合物20小时。用水淬灭反应，搅拌2小时，滗出溶液、干燥(Na2S04)并在真空下蒸发，得到作为油状胺的C-苯并二氢吡喃-2-基-甲胺。将该油状胺(1.63克，10毫摩尔)和磺酰胺(1.92克，20毫摩尔)在二氣杂环己烷(50毫升)中混合，使其回流2小时。冷却溶液并在真空下蒸发，得到油状物，其经柱色谱法(DCM:甲醇10:1)純化而得到白色固体。从乙酸乙酉旨/己烷中重结晶该固体而得到白色固体的苯并二氢吡喃-2-基甲基磺酰胺。mp跳iorcMS241(M")元素分析分析计算值C，49.57;H，5.82;N，11.56;S,13.23分析测定值C，49.57;H,5.80;N，11.75;S,13.33。实施例92-(2.3-二氢-苯并『l,41二氡杂环己二烯-2-基V乙基磺酰胺(化合物#16)将氰化钾(2.05克，31.5毫摩尔)加入到在二甲亚砜(90毫升)中的2-溴甲基-(2，3-二氢苯并[l,4]二氧杂环己二烯)(6.87克，30毫摩尔)，在室温下搅拌20小时。然后用水(250毫升)稀释反应混合物并用乙醚萃取两次。用水洗涤乙醚，然后用盐水洗涤两次，干燥(Na2S04)并在真空下蒸发，得到白色固体的2-氰甲基-(2,3-二氢苯并n,4]二氧杂环己二烯)。'HNMR(CDC13)S6.89(m，4H)，4.50(m,1H),4.31(dd,J=2.3,1.5Hz,1H),4.08(dd，J=6.2,11.6Hz,1H)，2.78(d,J-6.1,Hz,2H)将2-氰甲基-(2，3-二氢苯并[l,4二氧杂环己二烯)溶于四氢呋喃(50毫升)中并加入在THF(80毫升，80毫摩尔)中的1MBH3,回流反应混合物5小时，然后在室温下搅拌16小时。用冰浴冷却，加入2NHC1直到达到pH-l.O。然后在室温下搅拌反应混合物l小时并在真空下蒸发，得到油状物。在3NNaOH和乙醚之间分配油状物，用盐水洗涤乙醚溶液，千燥(Na2S04)并在真空下蒸发，得到粗2-(2，3-二氢笨并[l,4]二氧杂环己二烯-2-基)乙胺。MS(M+H)+180。将在二氧杂环己烷(100毫升)中的粗2-(2,3-二氢苯并[l，4]二氧杂环己二烯-2-基)乙胺与磺酰胺(3.0克，31毫摩尔)混合，加热至回流2小时。冷却该溶液并在真空下蒸发，得到橙色固体，通过柱色谱法(DCM:MeOH-10:l)将其纯化得到白色固体。从DCM中重结晶该固体而得到固状的标题化合物。MS(M-l)257MP101-103°C(校正)HNMR(CDC13):S6.86(m,4H),4.70(m,IH)，4.52(s，2H),4.30(m，2H)，3.94(dd，J=7.4,11.3Hz,1H),3.43(dd,J=6.4，12.9Hz,2H),1.94(dd，"6.5,12.9，2H)。元素分析测定值C，46.48;H，5.60;N,10.81;S,12.41计算值C,46.50;H,5.46;N,10.85;S，12.41(2S)-(-VN-(6、7-二氯-2,3-二氢-苯并n,41二氣杂环己二烯-2-基曱基V磺酰实施例10脸(化合物#29)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>在DMFP00毫升)中搅拌4，S-二氯邻苯二盼(S石克，48毫摩尔)和碳酸钾(6.64克，48毫摩尔)。加入(2R)-对甲笨磧酸缩水甘油基酯(6.64克，48毫摩尔)并在6(TC下搅拌反应混合物24小时。反应混合物冷却至室温，然后用冰水(600毫升)稀释并用乙醚(4次)萃取。用10%碳酸钾洗涤合并的有机溶液3次，用盐水洗涤两次，干燥(MgS04)并在真空下蒸发，得到粘性油(2S)-2-(6,7-二氯-2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己二烯)甲醇。将(2S)-2-(6，7-二氯-2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己二烯)甲醇油(6.4克，27毫摩尔)溶于吡啶(50毫升)并冷却至0t:。然后，加入对-甲苯磺酰氯(5.2克，27毫摩尔)并在室温下搅拌反应混合物20小时。用乙醚和1NHC1(750毫升)稀释反应混合物，分离有机层并用1NHC1(250毫升)洗涤2次，用水(150亳升)洗涤一次，用盐水洗涤两次，干燥(MgS04)并在真空下蒸发，得到淡黄色固体的甲苯-4-磺酸(2S)-6，7-二氯-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基甲基酯。JHNMR(CDC13):S7.79(d,J=8.3Hz，2H)，7.36(d,J=8.0Hz,2H),6.94(s,1H)，6.83(s，1H),4.37(m，1H),4.2(m，3H)，4.03(dd，J=6.3,11.7Hz，1H),2.47(s,3H)。将甲苯_4-磺酸(23)-6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基甲基酯(8.0克，20.5毫摩尔)与在DMF(乃毫升)中的邻苯二甲酰亚胺钾(6.1克，33毫摩尔)混合并加热至回流1小时，冷却至室温并倒入剧烈搅拌的水(0.5升)中，然后搅拌30分钟。过滤出白色固体，用水、2%NaOH和再次用水洗涤该固体若干次，然后风干得到的白色粉状固体的(2S)-2-(6,7-二氯-2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己二烯-2-基甲基)-异吲哚-1,3-二酮(1,06克，80%)。将白色粉状固体与在EtOH(S0毫升)中的肼(1.06克，33毫摩尔)混合，在回流下加热2小时，然后冷却至室温。加入1NHC1调节反应混合物的pH至pH1.0，然后搅拌反应混合物15分钟。过滤白色固体并用新鲜的EtOH(除去固体)洗涤，在真空下蒸发滤液而得到固体，让其在乙醚和稀的NaOH水溶液之间分配，将乙醚溶液干燥(Na2S04)并在真空下蒸发，得到粘性油状的(2S)-2-氨基甲基-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己二烯)。'H固R(CDC13):56.98(s,1H)，6.96(s,1H),4.25(dd,J=2.0,11.2Hz，1H)，4.5(m，lH)，4.0(m,1H),2.97(d，J=5.5Hz，2H)在二氧杂环己烷(100毫升)中回流一部分油状物(3.8克，16毫摩尔)和磺酰胺(3.1克，32.4毫摩尔)2小时，通过闪蒸柱层析(DCM:MeOH20:l)纯化粗制品而得到白色固体的标题化合物，将其从乙酸乙酯/己烷中重结晶而得到白色结晶固体的标题化合物。MS[M-H]-311.0mp119-121。CD=-53.4°(c=1.17,M)]HNMR(DMS0d6):57,22(s,1H),7.20(s，1H),6.91(bds，1H),6.68(bds，2H),4.35(m，2H)，4.05(dd，J=6.5,11.5Hz，IH)，3.15(m，2H)元素分析测定值C,34.52;H,3.22;N,8.95;CI,22.64;S,10.24计算值C,34.64;H,2.68;N，8.87;CI,22.94;S，10.35。实施例11(2SV(-VN-(7-氨基-2.3-二氢-笨并『1.41二氣杂环己二烯-2-基甲基)-磺酰胺(化合物#36)根据实施例4中概迷的方法，从4-硝基邻苯二酚制备(2S)-(-)-N-(2，3-二氢-7-硝基-笨并[l,4]二氧杂环己二烯-2-基曱基)-磺酰胺(1.2克，4.15毫摩尔)。然后将(23)-(-)->4-(2,3-二氢-7-硝基-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-2-基曱基)-磺酰胺与在甲醇(120毫升)中的10o/oPd/C混合，在室温、氪气压(39psi)下振摇3小时。过滤固体并用10y。MDCM洗涤，在真空下蒸发滤液而得到粗品。将粗品溶于0.2NHC1(25毫升)，冷冻和冻千得到作为白色薄片固体作为相应的盐酸盐的标题化合物。MS(M+H)十260'H丽R(DMSOd6):510.2(bds，3H)，6.86(m,1H),6.85(s,1H),6.74(dd,J=2.5，8.4Hz,1H),4.22(m,2H),3.88(dd,J=6.7，11.4Hz,1H)，3.04(m,2H)实施例12(2SV(-VN-(7-甲基-2,3-二氢-苯并n,41二氧杂环己二烯-2-基甲基V磺酰胺(化合物#19)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>根据上面实施例4中描迷的方法制备标题化合物，从4-甲基邻笨二酚开始得到白色固体，将其从乙酸乙S旨/己烷中重结晶而得到白色固体的标题化合物。MS[M-H]'257NMR(CDC13):S6.76(m，1H),6.66(m，2H),4.80(m，1H),4.57(bds,1H)，4.40(m，1H),4.28(m,1H)，4.03(dd,J=6.9，U.4Hz,1H),3.45(m,2H)，2.25(s，3H)。元素分析计算值C，46.50;H,5.46;N,10.85;S，12.41测定值C，46.65;H，5.60，N，10.84;S，12.61.实施例13糖尿病db/db小鼠体内试验本领域所熟知的Db/db小鼠易感染II型糖尿病(SharmaK，McCueP,DunnSR.AmJPhysiolRenalPhysiol.2003Jun;284(6):Fl138-44)。本领域还熟知Db/db小鼠是高甘油三酯血症的有用模型。接收8周龄的雌性db/db小鼠(C57BL/6J-Lepdb她，JacksonLaboratories,BarHarbor,ME,USA)并单独圈养并管伺常规饮食。通过尾部穿刺收集血液，并用血糖测量^义监测其血糖(OneTouchBasic,Lifescan，Newtown,PA)。根据葡萄糖值(第一标准，平均为250mg/dl)和体重(第二标准，平均为37g)将10周龄小鼠随机分到处理组中。小鼠每曰一次(1500-1700小时，0.2ml)强制口服运载体对照(0.5％曱基纤维素，pH7.4)和含测试化合物(A300mg/kg)的运栽体。在第11天，让小鼠在光循环中禁食4小时(食物净皮移走600-1000小时)，在1000小时的时候经过尾部穿刺，用血糖测量j义测量血糖水平。然后用戊巴比妥钠麻醉小鼠(lml/kg,静脉内，Sleepaway,FortDodge，Iowa),经心脏穿刺把收集的血液注入肝素化的试管。分离白色脂肪组织(WAT)(腹膜后脂肪)和骨骼肌(腓肠肌和比目鱼肌)并称重。在4°C下通过在2000g下离心15分钟而获得血浆样本，并测量其胰岛素、HDL-胆固醇和甘油三酯。将下面显示的数据表示成平均值并且每个处理组用9-10只小鼠来计算标准偏差。将双尾斯氏t检验用于统计分析。所有动物实验遵循InstitutionalAnimalCareandUseCommittee的身见则。根据上述程序评估化合物#8。雌性db/db小鼠的血糖水平在实验前5天为255士15mg/dl。在实验结束时，运载体对照小鼠的血糖水平提高了166%(420±22mg/dl)。与运载体处理的动物相比，在使用化合物#8处理的db/db小鼠中的血糖水平显著降低了。化合物弁8处理的动物中的胰岛素水平与运载体处理的动物中相比较没有统计学上的差异。用化合物#8处理的小鼠比用运载体处理的动物具有更大的骨骼肌质量。另外，用化合物#8处理的动物的脂肪量没有显著减少。化合物#8处理的小鼠显示肥与痩质量比例明显减少(运载体27.9±1.4比化合物#8:23.4±0.9,p<0.01)。另外，经化合物#8处理的db/db小鼠体内血浆HDL胆固醇浓度比运栽体处理的小鼠要高，反之，经化合物弁8处理的db/db小鼠体内血浆甘油三酯浓度要比运载体处理的小鼠要低。对于用运栽体和化合物#8处理的小鼠，测量其血糖水平、腹膜后脂肪、骨骼肌质量、甘油三酯和HDL胆固醇的数据摘要如下表4所示。表4:糖尿病db/db小鼠体内结果<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>因此，数据显示化合物^8在以下几方面是有效的(a)降低血糖水平、(b)降低甘油三酯和(c)提高HDL月旦固醇水平。另夕卜，经化合物#8处理的动物肌肉质量多于那些经运载体处理的动物，这提示了化合物#8可以保存月几肉质量即预防糖尿病的恶病质。实施例14雌性db/db小鼠分析使用手握式匀浆器将化合物#8悬浮在0.5%羟丙基甲基纤维素中以减小粒径，并使用磁性搅动棒和搅动板以在整个用药时间内保持颗粒均质悬浮。将0.5%羟丙基曱基纤维素(羟丙基曱基纤维素)作为溶剂/对照。在小鼠和大鼠的糖尿病模型中都已测试了化合物#8。将患有高血糖症的雌性糖尿病db/db小鼠(平均血糖水平250mg/dL)用于葡萄糖降低效果的研究。Db/db小鼠的平均体重为37克。Db/db小鼠易感2型糖尿病。将雌性db/db小鼠(C57BL/6J-Lepdb/db，JacksonLaboratories,BarHarbor,ME,USA)在8周龄时分组圏养，一个笼子2只，常规食物詞养(Laboratoryrodentdiet5001)。在转移到动物操作室之前将所有的小鼠进行一周的隔离。通过尾部穿刺收集一滴血液(大约2微升)，用血糖测量仪测定血糖水平(OneTouchUltraSmart,Lifescan,Milpitas，CA)。在10周龄时，根据葡萄糖热值(第一标准，平均250mg/ml)和体重(第二标准，平均37g)将小鼠随机分成3个处理组。将动物们分离并单独團养至少3天，在药物治疗前适应新的环境。小鼠测定包括两部分在研究A的首次单一剂量部分中，给予作为阴性对照的10只小鼠运栽体(0.5%羟丙基曱基纤维素)；给予10只小鼠300mg/kg在运载体中的化合物#8JNJ-26489112;给予作为阳性对照的IO只小鼠在运载体中的20mg/kg罗格列酮(降低血糖的胰岛素致敏剂)。在研究A的第二次剂量响应部分中，将48只小鼠分成4个试验组，每组12只。四个小组分别被给予在运栽体中的0.5%羟丙基甲基纤维素(溶剂)、10mg/kg化合物弁8、30mg/kg化合物#8和IOOmg/kg化合物弁8。经口每天给小鼠管饲(在1500-1700小时时)运载体对照(0.5%甲基纤维素,pH7.4)或含化合物弁8的运栽体10天，每天一次。剂量大小为5mL/kg体重(每40g小鼠0.2ml)。在整个研究过程中随意饲养小鼠。在最末次剂量18小时后完成尸体剖检。在1000小时，使用血糖测量仪量出通过尾部穿刺收集的血液的血糖水平。使用戊巴比妥钠麻醉小鼠(lml/kg,静脉内注射，SleepAway,FortDodge,Iowa)，然后用lml注射器经心脏穿刺抽出血液，放置于肝素化的试管中。分离白脂肪组织(WAT)(腹膜后和腹股沟脂肪垫)、褐色脂肪组织(BAT)和骨骼肌(腓肠肌和比目鱼肌)以及胃内容物并称重。在(C温度下经过10-20分钟离心2000-3000g全血获得血浆样本，然后在-20。C下储存样本以进一步测量胰岛素、HDL、LDL、总胆固醇和甘油三酯。在两个研究组中通过使用适当的大鼠/小鼠胰岛素酶联免疫吸附测定(ELISA)盒(EZRMI画13K，LINCOResearch,St.Charles,Missouri)测定血浆胰岛素浓度。将活性炭吸附的小鼠血浆样品稀释到1:4，放置于ELISA试剂盒中。剩下的步骤遵循厂商说明书。使用Orion1微量板发光仪(Berthold检测系统，Pforzheim,Germany)来测定总的荧光性。通过使用BayerADVIA1650血液化学分析仪(BayerHealthCareLLC,DiagnosticDivision,Tarrytown，NY)来测量血浆中总胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯。依照厂商的规程，利用胆固醇脂酶和胆固醇氧化酶转换继之以Trinder端点酶法来测量胆固醇；消除/催化酶方法被用于HDL的测量；Tnnder端点酶法用于甘油三酯的测量。使用标准双尾斯氏t检验分析来自该研究的两部分数据(单次剂量和剂量响应)并以平均值和标准偏差表示。在研究A的单一剂量部分中，在给药前db/db小鼠的平均血糖水平为255±15mg/dL。如下面表5所示，在试验的结尾，用溶剂处理的小鼠血糖升高了166%(420±22mg/dL)。与运栽体处理的小鼠相比较，使用剂量为300mg/kg化合物存8处理的小鼠血糖水平降低了50%。效果类似于罗格列酮处理后观察到的结果。在药物和运载体处理的小鼠中，看不到胰岛素浓度的任何改变。<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>***p<0.001与运载体值比4交。在研究A的剂量响应部分中，如下面表6中所示，血糖不因用IO、30或100mg/kg的化合物弁8处理而受影响。相比之下，与运载体处理的小鼠相比较，用IOOmg/kg的化合物弁8处理的小鼠的高胰岛素血症减轻了63.5%。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>**p<0.01与运栽体值比较。在研究A的单一剂量部分中，运载体对照db/db小鼠显示出血脂障碍，具有高循环的甘油三酯水平和低HDL，其导致了甘油三酯与HDL的高比率。如下面表7中所示，与运载体处理的小鼠相比，剂量为300mg/kg化合物#8使血浆甘油三酯降低了39.4%，并且使HDL升高了22.80/。。因此甘油三醋与HDL的比率降低了50.2。/q,这反映了脂质分布的改善。这个结果类似于用罗格列酮处理后观察到的结果。对于用化合物#8处理的db/db小鼠、用罗格列酮或运载体处理的小鼠都没有观察到LDL水平的变化。表7<table>complextableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>**p<0.01,"*p<0.001与运栽体对照比较。在研究A的剂量响应部分中，用10、30和100mg/kg化合物弁8处理小鼠。如下面表8中所示，用100mg/kg化合物弁8处理的小鼠显示出甘油三酯与HDL的比率明显降低。相对于运栽体处理的小鼠，在用化合物弁8处理(升高了18.7%)和罗格列酮处理的小鼠(升高了35.1%)中，其总胆固醇水平都升高了。表8<table>complextableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>*p<0.05与运栽体对照比较。ND:未检测出在研究A的两个部分中，每3天监测食物摄取，持续9天。如下面表9中所示，在第一研究中，与运载体处理的小鼠相比，给予300mg/kg剂量的化合物#8的小鼠明显减少了食物摄取，而罗格列酮处理增加了食物摄取。尽管食物摄取减少了，但是用300mg/kg化合物存8处理的小鼠的体重却没有受到影响。与运栽体处理的小鼠(体重增加0.3土0.2g)相比，罗格列酮处理的小鼠体重增加了(体重增加3.1土0.4g,，p<0.05)。在试验结束时，在用300mg/kg化合物弁8处理的小鼠中的胃内容物重量是用运载体处理的小鼠中的胃内容物重量的两倍多。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>*p<0.05,***<0.01分別与运栽体对照比较，如下面表10中所示，在用300mg/kg的化合物#8处理的db/db小鼠中，其骨骼肌质量和褐色脂肪组织重量比用运栽体处理的小鼠重许多。另外，在化合物#8处理的小鼠中，其白色脂肪组织与肌肉的比率明显下降,虽然在这些组之间没有发现在腹股沟脂肪和腹膜后脂肪重量方面的差异。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>&脂肪/肌肉比例是这样计算的腹股沟脂肪和腹膜后脂肪的总重量/肌肉重量**p<0.01,***p<0.001分别与运栽体对照比较。如下面表ll中所示，在研究A的剂量响应部分中，与运栽体处理的小鼠相比，10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg的化合物弁8处理增加了褐色脂肪组织的重量。在给予剂量为100mg/kg化合物弁8(药物处理0.51±0.04g比对照0.35±0.03g,pO.05)后，在小鼠中观察到胃内容物增加，但在较低剂量情况下观察不到。在任何组中都没有观察到食物摄取和体重的差异。在下面表ll中，脂肪/肌肉比例被计算成腹股沟脂肪和腹膜后脂肪的总重量/肌肉重量。表11<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001分另'j与运栽体对,醉、t匕牟i。实施例15Zucker糖尿病肥胖大鼠试验将化合物#8悬浮在0.5%羟丙基甲基纤维素溶液中，使用手握式均化器以减小粒径，并使用磁力搅动棒和搅动板以保持颗粒在整个配药过程中均匀地悬浮。将0.5%羟丙基甲基纤维素溶液(羟丙基甲基纤维素)用作运载体/对照。在小鼠和大鼠的糖尿病模型中测试了化合物#8。在本研究中，选择雌性Zucker糖尿病肥胖(ZDFGmi-fa/fa)大鼠用作降低血糖效果和口服葡萄糖耐受性试验(OGTT)的研究。将ZDF大鼠(CharlesRiverLaboratories,Wilmington,MA)从7周龄时分开图养，喂养C13004饮食(从ResearchDiets,NewBrunswick,NJ得到)。在所有的大鼠离一周。通过尾部穿刺收集到一滴血(约2微升)，然后用血糖测量仪来测定血糖水平(OneTouchUltraSmart,Lifescan,Milpitas,CA)。在ZDF大鼠8周龄时，根据血糖值(第一标准，平均150mg/dL)和体重(第二标准，平均240g)将其随机分成4个处理组。32只大鼠分成4组，每组8只。然后将4个小组分别用0.5%羟丙基曱基纤维素(运栽体)、在运载体中的IOmg/kg化合物/^8、30mg/kg化合物弁8和100mg/kg化合物存8处理。经口给大鼠管伺(在1500-1700小时时)运载体对照(0.5%羟丙基曱基纤维素，pH7.4)或含化合物弁8的运载体，每日一次，持续7天。给药体积为5mL/kg体重(对于250g大鼠为1.2ml)。在整个研究过程中随意饲养大鼠。在处理后第四天和第六天，通过尾部穿刺收集空腹2小时的大鼠中的两微升血液，使用血糖测量仪测定基础血糖值(OneTouchUltraSmart,Lifescan，Milpitas,CA)。在第7天对空腹4小时的大鼠进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。在给予化合物#8或运载体2小时后，在测量大鼠基础血糖后(0分钟)立即管詞50%葡萄糖溶液，剂量为2g/kg。通过尾部穿刺，测定30、60、90和120分钟时的血糖水平。在第8天，使用戊巴比妥钠麻醉大鼠(lml/kg，腹膜内[i.p.]注射,SleepAway,FortDodge,Iowa),使用3ml的注射器进行心脏穿刺抽出血液，然后收集在肝素化的试管中。在4。C下经过10-20分钟离心2000-3000g全血即获得血浆样品，并保存于-20。C下，以便进一步测定胰岛素、HDL、总胆固醇和甘油三酯。在两个组中使用合适的大鼠/小鼠胰岛素酶联免疫吸附测定(ELISA)试剂盒(EZRMI-13K,LINCOResearch,St.Charles,Missouri)来测定血浆胰岛素浓度。ELISA试剂盒中包含用活性炭吸附的小鼠血清稀释成1:4的血浆样品。剩下的步骤依照厂商说明书。使用Orionl微量板发光仪(Berthold检测系统，Pforzheim,Germany)来测定总的焚光度。使用BayerADVIA1650血液化学分析仪(BayerHealthCareLLC,诊断部，Tarrytown,NY)来测定血浆总胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯浓度。依照厂商规程，利用胆固醇脂酶和胆固醇氧化酶转换，继之以Tnnder端点酶法来测量胆固醇；将消除/催化酶方法用于HDL的测量；将Trinder端点酶法用于甘油三酯的测量。使用标准双尾斯氏t检验分析来自该研究的数椐并表示成平均值和标准偏差。如表12中所示，在研究B中，对于Zucker糖尿病大鼠，采用30mg/kg或100mg/kg每天的化合物^处理在第四和第六天导致剂量和时间依赖性的降低葡萄糖的效果。表12<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>*p<0.05，"p〈0.01分别与运载体对照比较。如表13中所示，在第7天进行的0GTT显示，用化合物#8处理的大鼠以剂量依赖性的方式改善葡萄糖和胰岛素分布。在葡萄糖激发后，在运载体对照的大鼠中有着持续60分钟之久的高葡萄糖水平，而用lOOmg/kg的化合物#8处理的大鼠，有着较低的葡萄糖水平，其峰值出现在30分钟时。与运栽体处理的组相比较，在用30mg/kg和100mg/kg化合物弁8处理的ZDF大鼠中，分析其血糖的曲线下面积(AUC)也明显地减少了。表13<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>如表M中所示，在第8天，用100mg/kg化合物弁8处理明显地使血浆胰岛素水平降低32%以及使甘油三酯水平明显降低。甘油三酯与HDL的比例减小了59%。除了在ZDF大鼠中的有效剂量要比db/db小鼠有效剂量低三分之二之外，这一结果与在用化合物#8处理的db/db小鼠中观察到的结果一致。在Zucker大鼠研究中的任意组中没有观察到食物摄取减少或体重减轻方面的减少。表14<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>实施例16Zucker糖尿病力巴胖大鼠试马全将化合物#8悬浮在0.5%羟丙基甲基纤维素溶液中，使用手握式均化器以减小粒径，并使用磁力搅动棒和搅动板以保持在整个配药过程中颗粒均勻地悬浮。将0.5%羟丙基甲基纤维素溶液用作运栽体/对照。在小鼠和大鼠的糖尿病模型中测试了化合物#8。在本研究中，选择雌性Zucker糖尿病肥胖(ZDFGmi-fa/fa)大鼠用于降低葡萄糖的效果。将ZDF大鼠(ChadesRiverLaboratories,Wilmington,MA)从7周龄时单个圈养，喂养C13004饮食(从ResearchDiets,NewBrunswick,NJ购买)。所有的大鼠在被转移到动物，操作室之前将它们隔离一周。通过尾部穿刺收集到一滴血(约2微升)，然后用血糖测量仪来测定葡萄糖浓度(OneTouchUltraSmart,Lifescan,Milpitas,CA)。在ZDF大鼠8周龄时，根据血糖值(第一标准，平均150mg/dL)和体重(第二标准，平均240g)将它们随机地分成4个处理组。13只大鼠被随机地分到4个处理组中，对于化合物#8处理组，每组3只大鼠，对于非处理组，mg/kg化合物存8、30mg/kg化合物存8和100mg/kg化合物^处理这3组。经口给大鼠管饲(在1500-1700小时时)运栽体对照(0.5%羟丙基曱基纤维素，pH7.4)或含化合物^8的运栽体，每日一次，持续7天。给药体积为5mL/kg体重(对于250g大鼠为1.2ml)。在整个研究过程中随意饲养大鼠。在治疗后第0天(基线)和第36天(在7天给药和29天洗胃之后)，通过尾部穿刺收集随意饲养的大鼠两微升血液，使用血糖测量仪测定基础血糖值(OneTouchUltraSmart,Lifescan,Milpitas，CA)。使用标准双尾斯氏t检验分析来自该研究的数椐并以平均值和标准偏差表示，结果列在下表15中。用30和100mg/kg化合物弁8处理显示出统计学上显著的(p〈0.01)血糖水平降低，甚至在29天清除期(洗胃)之后。表15<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>**p<0.01与运载体对照比專交。实施例17作为口服组合物的特定实施方案，用足够的磨碎的乳糖配制象在实施例7中那样制备的100毫克化合物#8，以提供580到590毫克的总量来填充O型号的硬胶嚢。虽然上述说明书教导了本发明的要素，并提供实施例用于示例性说明的目的，但是将理解的是本发明的实例包括所有归入以下权利要求及其等价物范围之内的常规改变、改进和/或改良。权利要求1、一种用于治疗与葡萄糖相关的病症的方法，其包括给需要治疗的患者施用治疗有效量的式(I)化合物其中R1和R2每个独立地选自氢和低级烷基；R4选自氢和低级烷基；a为1-2的整数；其中b为0-4的整数；和其中c为0-2的整数；每个R5独立地选自卤素、低级烷基和硝基；条件是当时，那么a为1；或其药学上可接受的盐。2、如权利要求l中的方法，其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>R和I^每个独立地选自氢和低级烷基;尺4选自氩和^氏级烷基；a为l-2的整数；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中b为0-2的整数；和其中c为O-l的整数；每个R5独立地选自卤素、低级烷基和硝基;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或其药学上可接受的盐。3、如权利要求2中的方法，其中1^和112每个独立地选自氩和低级烷基;R"选自氢和低级烷基；a为l-2的整数；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中b为0-2的整数；和其中c为O;每个R5独立地选自卤素、低级烷基和硝基；条件是当时，那么a为1;或其药学上可接受的盐。4、如权利要求3中的方法，其中W和I^每个独立地选自氢和j氏级烷基；W选自氢和甲基；a为l-2的整数；选自2-(2，3-二氢-笨并[l,4]二氧杂环己二烯基)、2-(笨并[1,3]二氧杂环戊烯基)、3-(3，4-二氢-2H-笨并[l,4]二氧杂环庚二烯基)、2-(2,3-二氢-苯并[l,4]-二氧杂环己二烯基)、2-(6-氯-2，3-二氢-笨并[l，4]二氧杂环己二烯基)、2-(6-氟-2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己二烯基)、2-(苯并二氢吡喃基)、2-(5-氟-2,3-二氢-苯并n,4]二氧杂环己二烯基)、2-(7-氯-2，3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己二歸基)、2-(6-氯-苯并[l，3]二氧杂环戊烯基)、2-(7-硝基2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己二烯基)、2-(7-曱基-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯基)、2-(5-氯-2，3-二氢-苯并[l，4]二氧杂环己二烯基)、2-(6-溴-2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己二烯基)、2-(6,7-二氯-2,3-二氲-苯并[1,4]二氧杂环己二烯基)、2-(8-氯-2，3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己二烯基)、2-(2，3-二氢-萘并[2，3-b][l,4]二氧杂环己二烯基)和2-(4-甲基-苯并[1，3]二氧杂环戊烯基)。条件是当V乂为2-(3,4-二氢-笨并[l,4]二氧杂环庚二烯基)时，那么a为l;或其药学上可接受的盐。5、如权利要求4中的方法，其中Ri和I^每个独立地选自氢和低级烷基；W选自氢和甲基；a为l-2的整数；选自2-(苯并[l,3]二氧杂环戊烯基)、2-(2,3-二氩-苯并[l,4]二氣杂环己二烯基)、2-(2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己二烯基)、2-(6-氯-2，3-二氢-苯并[l，4]二氧杂环己二烯基)、2-(7-氯-2,3-二氢-笨并[l,4]二氧杂环己二烯基)、2-(7-甲基-2,3-二氢-笨并[l，4]二氧杂环己二烯基)、2-(6-溴-2,3-二氢-苯并[l，4]二氧杂环己二烯基)和2-(6，7-二氯2，3-二氢-笨并[l,4]二氧杂环己二烯基)；或其药学上可接受的盐。6、权利要求l的方法，其中式(I)化合物选自(2S)-(-)-N-(6-氯-2,3-二氪-苯并[l,4]二氣杂环己二烯-2-基曱基)-磺酰胺；及其药学上可接受的盐。7、一种用于治疗葡萄糖相关病症的方法，其包括给需要治疗的患者施用治疗有效量的选自(2S)-(-)-N-(6-氯-2，3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己二烯-2-基甲基)"黄酰胺；及其药学上可接受的盐的化合物。8、权利要求1的方法，其中与葡萄糖相关的病症选自升高的葡萄糖浓度和II型糖尿病。9、权利要求8的方法，其中与葡萄糖相关的病症选自升高的葡萄糖浓度和II型糖尿病。10、一种用于治疗与葡萄糖相关的病症的方法，其包括给需要治疗患者施用治疗有效量的式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>或其药学上可接受的盐。11、一种用于治疗与脂质相关的病症的方法，其包括给需要治疗的患者施用治疗有效量的式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R'和I^每个独立地选自氩和4氏级烷基;R"选自氢和低级烷基；a为l-2的整数；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中b为0-4的整数；和其中c为0-2的整数；每个RS独立地选自面素、低级烷基和硝基;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>或其药学上可接受的盐。12、如权利要求ll中的方法，其中Ri和I^每个独立地选自氢和l氏级烷基;114选自氢和^f氐级烷基；a为l-2的整数；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中b为0-2的整数；和其中c为O-l的整数；每个RS独立地选自卣素、低级烷基和硝基;或其药学上可接受的盐。13、如权利要求12中的方法，其中R'和I^每个独立地选自氢和低级烷基;R"选自氢和低级烷基；a为l-2的整数；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中b为0-2的整数；和其中c为O;每个RS独立地选自卣素、低级烷基和硝基；条件是当为，那么a为l;或其药学上可接受的盐。14、如权利要求13中的方法，其中R'和I^每个独立地选自氢和低级烷基；W选自氢和曱基;a为l-2的整数；^乂选自2-(2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己二烯基)、2-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯基)、3-(3,4-二氬-2H-苯并[l，4]二氧杂环庚二烯基)、2-(2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己二烯基)、2-(6-氯-2，3-二氬-苯并[l，4]二氧杂环己二烯基)、2-(6-氟-2，3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己二烯基)、2-(苯并二氩吡喃基)、2-(5-氟-2,3-二氢-苯并[l，4]二氧杂环己二烯基)、2-(7-氯-2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己二烯基)、2-(6-氯-苯并[l，3]二氧杂环戊烯基)、2-(7-硝基2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己二烯基)、2-(7-甲基-2,3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯基)、2-(5-氯-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯基)、2-(6-溴-2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己二烯基)、2-(6,7-二氯-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯基)、2-(8-氯-2,3-二氬-笨并[l，4]二氧杂环己二烯基)、2-(2，3-二氢-萘并[2,3-b][l,4]二氧杂环己二烯基)和2-(4-甲基-笨并[1,3]二氧杂环戊烯基)。条件是当t乂为2-(3,4-二氢-笨并[l,4]二氧杂环庚二烯基)时，那或其药学上可接受的盐。15、如权利要求14中的方法，其中W和I^每个独立地选自氪和低级烷基;W选自氢和甲基；a为l-2的整数；^乂选自2-(苯并n,3]二氧杂环戊烯基)、2-(2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己二烯基)、2-(2,3-二氢-苯并[l，4]二氧杂环己二烯基)、2-(6-氯-2,3-么a为l;二氢-苯并[l，4]二氧杂环己二烯基)、2-(7-氯-2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己二烯基)、2-(7-曱基-2,3-二氢-苯并[l，4]二氧杂环己二烯基)、2-(6-溴-2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己二烯基)和2-(6，7-二氯2，3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己二烯基)；或其药学上可接受的盐。16、权利要求ll的方法，其中式(1)化合物选自(23)-(-)-^(6-氯-2，3-二氢-苯并[l，4]二氧杂环己二烯-2-基曱基)-磺酰胺；及其药学上可接受的盐。17、一种用于治疗与脂质相关的病症的方法，其包括给需要治疗的患者施用治疗有效量的选自(2S)-(-)-N-(6-氯-2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己二烯-2-基甲基)-磺酰胺；及其药学上可接受的盐的化合物。18、权利要求ll的方法，其中与脂质相关的病症选自升高的甘油三酯水平和低的HDL胆固醇水平。19、权利要求17的方法，其中与脂质相关的病症选自升高的甘油三酯水平和低的HDL胆固醇水平。20、一种用于治疗与脂质相关的病症的方法，其包括给需要治疗的患者施用治疗有效量的式(II)化合物或其药学上可接受的盐全文摘要本发明涉及一种用于治疗与葡萄糖相关的病症和与脂质相关的病症的方法，其包括给需要治疗的患者施用治疗有效量的一种或多种如这里定义的新的苯并稠杂环衍生的式(I)或式(II)化合物。此外本发明涉及治疗方法，其包括使用抗糖尿病药和抗脂质药和/或抗肥胖病药进行联合治疗。文档编号A61K31/357GK101365441SQ200680052550公开日2009年2月11日申请日期2006年12月19日优先权日2005年12月19日发明者A·B·赖茨,V·L·史密斯-斯温托斯基申请人:詹森药业有限公司