双嘧达莫缓释制剂及其制备方法

专利名称：：双嘧达莫缓释制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明包括双嘧达莫緩释制剂和阿司匹林速释制剂的药物制剂，及其制备方法。
背景技术：
：双嘧达莫(2，6-二-(二乙醇氨基)-4,8-二哌啶子基-(5,4-d)-嘧啶)在临床上用作具有抗凝血和抗聚集活性的活性物质。双嘧达莫的緩释给药剂型明显具有便于减少每日给药次数的优点，这被认为会产生更好的患者顺应性。这对于长期用药治疗是极其重要的。另一优点是延緩的吸收据说会产生更均匀的血药水平，由此可避免血药水平峰值或使其最小化，该峰值能明显地引起有害的副作用；并且避免活性物质的亚治疗水平，其可在较长给药间隔期间用瞬时剂型时出现。换言之，可以增加制剂的安全性、相容性和有效性。由于双嘧达莫緩释剂型的明显优点，早前已经努力来开发此剂型。然而，双嘧达莫的物理和生物化学性质似乎完全不适合緩释剂型的典型开发。双嘧达莫的生物半衰期相对较短，据说存在的血药水平会急达莫水平。据报道双嘧达莫仅溶;酸性范ii内的水':介质中/^特别地，pH大于4时该物质几乎不溶于水。这似乎表明，双嘧达莫仅能溶解于上部的胃肠道，并因此再吸收，而在肠部位出现的较高pH处，其不溶解并且不能再吸收。美国专利4，367,217('"217专利")公开了组合物，其中双嘧达莫和羧酸一起组合在球形颗粒中，该颗粒被透析膜包裹，透析膜基本上由可溶于肠液的酸不溶性漆(lacquers)组成。该'217专利教导"如果总剂量分成100个独立的、小的、緩释剂型，则提供了此緩释剂型在统计学上均匀、较大程度一致地通过胃肠道"。该'217专利继续解释"个别患者的pH梯度和胃肠蠕动的差异对双嘧达莫血药水平行为的影响可因此较大程度上得到校正"，并且"因此认为某种pH-依赖性控制释放的原理的实现在双嘧达莫案例中需要使用球形颗粒例如圆颗粒或小丸(pellets)"。已经知道，乙酰水杨酸(其为一种抑制物质)阻止人血小板聚集。已有报道乙酰水杨酸抑制血小板中的环氧合酶，并因此抑制促进聚集的血栓素A2的生物合成。随着剂量增加，乙酰水杨酸的抗血栓活性增加，并且同时其对血管壁中环氧合酶的抑制作用增加，其间接地对聚集抑制物质前列环素的合成产生负面影响。已经建议使用最低可能剂量的乙酰水杨酸。参见Lancet,III(1979)1213,ProstaglandinsandMedicine4(1980)439。另一方面，已经推荐使用较高的剂量，因为随着剂量增加，尽管前列环素和血栓素的生物合成已经被抑制，乙酰水杨酸的抗血栓活性增力口。参见Prostaglandins,LeukotrienesandMedicine12(1983)。美国专利4,694,024('"024专利")公开了"令人惊奇"的发现在一特定顺序中以一定的时间间隔给予双嘧达莫和O-乙酰基-水杨酸(以一定的时间间隔连续给药)，实现"疾病治疗中的极大改善，所述疾病起因于或特征为受损的血液功能或受损的血液组成"。该'024专利描述"根据本发明的产品组合使嘧咬并-嘧啶成分[双嘧达莫]首先释放(生物可利用)成为可能，即先于乙酰水杨酸释放"。这是基于这样的观察"嘧啶并嘧啶类例如双嘧达莫和乙酰水杨酸同时给药会造成所获得的有效作用仅轻微高于乙酰水杨酸单独给药"。此外，该'024专利描述"该治疗作用不能通过增加本发明组合物中乙酰水杨酸相对重量含量值达到高于2来进一步增加"，例如双嘧达莫比阿司匹林的比为1:2。'美国专利6,015,577公开了"双嘧达莫和/或莫p底达醇或其生理学可接受的盐与乙酰水杨酸或其生理学可接受的盐的组合，该组合含有重量比大于4.5、优选大于5的两种成分，并且其在胃肠道中同时释放两种成分明显减少或防止了凝固，同时将溶解任何已经存在的任何血栓，其比发生的天然溶栓更迅速"。该'577专利还说明"在许多情况下...其可能是相当有益的，如果...首先乙酰水杨酸释放，接着嘧啶并嘧啶在较后阶段在胃肠道中释放"。为了制备本发明的双嘧达莫颗粒，将双嘧达莫例如与有机的可食用酸如富马酸、酒石酸、4宁檬酸、琥珀酸或苹果酸以及粘合剂和/或胶粘剂如聚乙烯吡咯烷酮混合；然后加入润滑剂例如硬脂酸镁；将该混合物压制，例如使用滚筒压制机；然后打碎成颗粒，例如使用配备有隔离过筛机构的干法制粒仪。现在，已有努力涉及研发緩释双嘧达莫制剂，其可经受住胃的酸性，并且在肠的碱性环境中释放。本发明提供了这样的制剂，其既可以是单独的，也可与速释乙酰水杨酸制剂组合。本发明剂型至少在以下方面明显不同于美国专利4,367,217和6,015,577中所公开的那些本发明双嘧达莫制剂是压制片优选小片(minitablet)的形式，而不是颗粒、球粒或其它类似的形式；并且优选的，所述的片剂是由分别处理的双嘧达莫和羧酸的混合物组成。发明概述本发明的一个实施方案包括双嘧达莫制剂，其包含双嘧达莫和药学可接受的羧酸的緩释制剂，其中该緩释制剂是具有约1.5mm至约3mm直径的片状固体形式。该双嘧达莫制剂可进一步包含速释乙酰水杨酸制剂，其中所述水杨酸制剂用速释衣材(coating)包衣。本发明的另一个实施方案包括双嘧达莫制剂，其包含双嘧达莫、至少一种药学可接受的赋形剂和至少一种羧酸的緩释制剂；以及乙酰水杨酸和至少一种药学可接受的赋形剂的速释制剂，其中所述的缓释制剂形成小片形状并且该緩释和速释制剂组合在胶嚢中。该緩释制剂可具有抑制双嘧达莫释放的緩释衣材。优选地，在该双嘧达莫制剂中，所述小片具有约1.5mm至约3mm的直径。更优选地，所述小片具有约1.8mm至约2.2mm的直径。在该双嘧达莫制剂中，羧酸与双嘧达莫的比率可以为约1:10至约10:1重量比。所述緩释衣材可以以约10%至约20%小片重量的量存在。优选地，该緩释衣材是以约13%至约15%小片重量的量存在。在再另一实施方案中，该制剂的双嘧达莫的约20%至约35%重量是在USP装置法(例如USP装置I法(篮法》中，在900ml的O.INHC1中混合l小时之后溶解的。或者，该制剂的双嘧达莫的约45%至约55%重量是在USP装置法(例如USP装置I法(篮法))中，在900ml的O.INHC1中混合l小时、再在pH5.5的900ml磷酸盐緩冲溶液中混合1小时之后溶解的。本发明的另一个实施方案包括制备双嘧达莫制剂的方法，该方法包括将双嘧达莫和至少一种羧酸混合，优选地，该双嘧达莫和羧酸在混合之前分别配制成分离的颗粒；将该混合物形成小片；将该小片用緩释衣材包衣；形成乙酰水杨酸的速释制剂；再将该包衣的小片与该速释制剂组合。该包衣的小片和速释制剂可以组合在胶嚢中。在该方法中，该緩释衣材是以约10%至约20%小片重量的量存在。优选地，该緩释衣材是以约13°/。至约15%小片重量的量存在。该小片具有约1.5mm至约3mm的直径，并且优选地，该小片具有约1.8mm至约2.2mm的直径。优选地，双嘧达莫或该酸中至少一种被制粒，而另一种可以为粉末形式。更优选地，二者均被制粒，并且最优选地，该双嘧达莫或酸各自分别^皮制粒。优选地，该包含双嘧达莫的颗粒含有至少约70%重量的量的双嘧达莫，更优选至少约80%,并且最优选至少约90%。优选地，该包含酸的颗粒含有至少约70%重量的量的该羧酸，更优选至少约80%,并且最优选至少约90%。根据本发明的实施方案，双嘧达莫和/或酸颗粒还含有至少一种填充剂和至少一种粘合剂。其它赋形剂也可用于该制剂，例如增塑剂和润滑剂。该另外的H武形剂可以存在于颗粒中或颗粒外(extra-granularly)。根据优选的实施方案，包含酸的颗粒是在与该包含双嘧达莫的颗粒混合之前被包衣。根据另一优选的实施方案，包含双嘧达莫的颗粒是在与该包含酸的颗粒混合之前被包衣。优选地，两种成分均是在它们混合之前#:包衣，之后它们形成片剂。适宜的衣材包括水溶性材料例如PVP、HPMC或Opadry⑧。特别优选的衣材是Opadry⑧或Sepifilm。Opadry是得自Colorcon的可商购的粉末混合物，以用于制备包含羟丙甲纤维素、聚乙二醇、滑石粉和二氧化钬的衣材分散体。SepiflmiLP级包含羟丙曱纤维素、微晶纤维素和硬脂酸，并且由SEPPICInc.(Fairfield,NewJersey07004)制备。用于将该含酸颗粒包衣的分散体优选是该包衣材*牛的有机溶液或分散液。优选地，该溶液是乙醇或异丙醇。再另一实施方案包括制备双嘧达莫制剂的方法，其中该胶嚢的双嘧达莫的约20%至约35%是在USP装置法(例如USP装置I法(篮法))中，在900ml的0.1NHC1中混合1小时之后溶解的。或者，该胶嚢的双嘧达莫的约45%至约55%重量是在USP装置法(例如USP装置I法(篮法))中，在900ml的0.1NHC1中混合1小时、再在pH5.5的900ml磷酸盐緩冲溶液中混合1小时之后溶解的。发明详细描述本发明包括一种制剂，其包含双嘧达莫和药学可接受的羧酸的緩释制剂，其中该緩释制剂是具有约1.5mm至约3mm直径的片状固体形式。该制剂可进一步包含速释乙酰水杨酸制剂，其中所述水杨酸制剂用速释衣才才包衣。不受理论所限制，但应相信，本发明的该制剂使该双嘧达莫和乙酰水杨酸制剂保持分离，以促进双嘧达莫稳定，其已知在贮存时随时间而降解。特别地，该緩释制剂组合了双嘧达莫和至少一种有机酸，这样该有机酸促进了双嘧达莫在胃肠环境中的溶解。在另一个实施方案中，本发明包括一种制剂，其包含双嘧达莫、至少一种药学可接受的赋形剂和至少一种羧酸的緩释制剂，其中所述的緩释制剂形成小片形状；以及乙酰水杨酸和至少一种药学可接受的赋形剂的速释制剂，其中该緩释和速释制剂组合在胶嚢中。任选的，该緩释制剂的双嘧达莫和有机酸可以共同制粒或分别制粒。该制剂可进一步包括具有保持延緩双嘧达莫释放的衣材包衣的緩释制剂。如本文使用的，除非另有说明，术语"小片"是指片剂形状的制剂，其具有约1.5mm至约3mm的直径。优选地，术语"小片"是指具有约1.8mm至约2.2mm的直径的片剂。在再另一实施方案中，本发明包括一种制备制剂的方法，该方法包括形成双嘧达莫和至少一种羧酸的緩释制剂；将该緩释制剂形成小片；形成乙酰水杨酸的速释制剂；再将该緩释制剂与该速释制剂组合。任选地，该緩释制剂与该速释制剂组合在胶嚢中。该緩释制剂的双嘧达莫可以是双嘧达莫或其任何药学可接受的盐。适宜的双嘧达莫包括但不限于盐、溶剂合物、无水物、水合物、多晶型物或无定形形式。该双嘧达莫可以呈颗粒或粉末的形式。如果成颗粒，则双嘧达莫是以约为至少约70%颗粒重量的量存在。优选地，该双嘧达莫是以至少约80%颗粒重量的量存在，并且更优选地，以至少90%重量的量存在。尽管双嘧达莫在pH高于4时几乎不溶，用具有pH=6-7的人工肠液进行的体外释放试验显示，双嘧达莫扩散到包衣的緩释剂型之外。该有机酸将渗入到该緩释剂型中以后的肠液緩冲。尽管肠液环绕着该緩释剂型，在该緩释剂型中酸性介质占优势。这样，双嘧达莫可以溶解并向外扩散，并且随着双嘧达莫被再吸收，更多的双嘧达莫持续向肠道中释放。通常，用于本发明该制剂的有机酸是亲水性的，并且能够保持一种双嘧达莫可溶解的pH。优选地，该pH为约4或更^氏。例如，亲7jc的酸包括具有至少一个羟基和/或羰基的那些。通常，该有机酸具有约4.2或更低的pKa。优选的有机酸包括羧酸类，其包括但不限于富马酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、己二酸、或苹果酸。该有机酸是以足以维持能够溶解双嘧达莫的pH的量存在。通常，在该緩释制剂中，有机酸与双嗜达莫的比率为约10:1至约1:10重量比。或者，在该緩释制剂中，该酸与双嘧达莫的摩尔比率为约1:2至约2:1。优选地，酸的量的比率为约30%至约60%緩释制剂重量。该有才几酸可以是颗粒的形式。当以颗粒存在时，该有才几酸以至少约70%颗粒重量的量存在。优选地，该有才几酸以至少约80%颗粒重量的量存在，并且更优选地，该有才几酸以至少约90%颗粒重量的量存在。该有才几酸可以与至少一种f武形剂组合，例如下文所述的那些。包括双嘧达莫和/或有机酸的颗粒的本发明片剂可具有緩释衣材。緩释衣材是延緩或"减緩"双嘧达莫和/或有机酸释放的衣材。优选地，该緩释衣材是以在胃的胃液中耐溶并且在肠中的常规pH下更能溶的聚合物为基础。这些聚合物通常是指肠溶(衣)聚合物，因为它们通常用于防止活性材料在到达肠之前溶解。在本发明的组合物中，肠溶聚合物用于形成一种緩释衣材，其中一定量的活性材料溶解在胃中，并在到达肠时以确定速率持续释放。这优选通过控制沉积在片剂上的衣材的量来实现，以便甚至在酸性条件下，该衣材例如是足够"薄"，以使确定量的药物甚至在胃的酸性条件下也能从片中释放。最优选地，该緩释衣材是这样的，即组合了两种或多种肠溶聚合物，各聚合物具有特征pH，在该特征pH下它们开始溶解。通常，该緩释衣材包括甲基丙烯酸聚合物、增塑剂、水和氨溶液，优选浓氨溶液。在一个实施方案中，该浓氨溶液是含有不少于27.0%并且不多于31.0%(w/w)的NH3的NH3溶液(参见USP23)。緩释衣材包括但不限于已知的緩释聚合物和用于药物制剂的疏水剂。然而，更优选的緩释衣材是肠溶衣聚合物，其包括但不限于曱基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、曱基丙烯酸-曱基丙烯酸曱酯共聚物(Eudragit⑧S)、羟丙基曱基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸邻苯二甲纤维素、乙基纤维素邻苯二曱酸酯、羟丙基曱基纤维素琥珀酸酯、或醋酸纤维素琥珀酸酯。优选的緩释衣材包括EudragitS-100(甲基丙烯酸共聚物，NF的B型)和￡11&&^1@!^100(甲基丙烯酸共聚物，NF的A型)的混合物，用柠檬酸三乙酯增塑。用于该双嘧达莫制剂的緩释衣材的量将取决于要求溶出的时间和双嘧达莫的释放。当使用小片以及EudragitS-100、柠檬酸三乙酯和EudragitL-100以1:1:1重量比的衣材时，衣材的通常量是小片重量的约10%至约20%。优选地，緩释衣材的量是小片重量的约13%至约17%。赋形剂的选择和使用的量可以通过有经验的制剂科学家根据本领域已知的标准操作和参考著作容易地确定。用于本发明制剂的赋形剂包括但不限于粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、调味剂或增塑剂。用于该制剂的适宜的粘合剂包括但不限于阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆共聚物、卡波姆互聚物、共聚维酮(c叩ovidone)、微晶纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、葡萄糖(液状)、瓜尔胶、羟丙纤维素、麦芽糖、甲基纤维素、聚氧化乙烯(polyethyleneoxide)、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、淀粉、或羧曱基纤维素钠。优选的粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮或共聚维酮(copovidone)。通常，该粘合剂是以约4%小片重量的量存在。用于该制剂的适宜的赋形剂包括但不限于微晶纤维素(avicel)、乳糖、-畴酸4丐等。用于该制剂的适宜的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、二十二烷酸甘油酯、硬脂酸镁、聚乙二醇、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、或硬脂酸锌。优选的润滑剂包括硬脂酸镁或硬脂酸。通常，该润滑剂是以约1.2%小片重量的量存在。在乙酰水杨酸颗粒中，该润滑剂是以约2%乙酰水杨酸制剂重量的量存在。用于该制剂的适宜的崩解剂包括但不限于海藻酸、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、麦芽糖、波克立林钾、淀粉羟乙酸钠、或淀粉。优选地，该崩解剂是交聚维酮。通常，该崩解剂是以约2%乙酰水杨酸制剂重量的量存在。用于该制剂的适宜的稀释剂包括但不限于碳酸钙、磷酸钙(二元碱和/或三元碱)、硫酸妈、微晶纤维素、葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精、葡萄糖赋形剂(dextroseexcipient)、果糖、高岭土(daolin)、拉克替醇、乳糖(无水物和/或一水合物)、麦芽糖、甘露醇、微晶纤维素、山梨醇、淀粉、或蔗糖。优选地，该稀释剂是乳糖或微晶纤维素。该稀释剂是以约12%小片重量的量存在。或者，该稀释剂是以约36%乙酰水杨酸制剂重量的量存在。用于该制剂的适宜的增塑剂包括但不限于柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、蓖麻油、二乙酰单酸甘油酯、癸二酸二丁酯、邻苯二曱酸二乙酯、甘油、聚乙二醇、三醋精、柠檬酸三丁酯或柠檬酸三乙酯。优选地，该增塑剂是柠檬酸三乙酯。通常，该增塑剂是以约27%緩释衣材重量的量存在。用于该制剂的适宜的助流剂包括但不限于滑石粉、高岭土、单硬脂酸甘油酯、硅酸、硬脂酸镁、或二氧化钛。速释制剂包括乙酰水杨酸，其可以是药理学可接受的盐形式。乙酰水杨酸的药理学可接受的盐是具有药理学可接受的阳离子例如金属阳离子、铵、胺阳离子或季铵阳离子的那些。金属阳离子包括但不限于碱金属如锂、钠和钾的阳离子，以及碱土金属如镁和钓的阳离子。还可能使用其它金属的阳离子形式，例如铝、锌或铁。药理学可接受的胺阳离子包括但不限于伯胺、仲胺或叔胺的那些。胺阳离子包括烷基胺类如甲基-、二甲基-、三甲基-、乙基-、二丁基-、三异丙基-、N-甲基己基-、节基-的胺，p-苯基乙胺，乙二胺，二亚乙基三胺，哌啶，吗啉，哌。秦，单-、二和三乙醇胺，乙基二乙醇胺，或N-丁基乙醇胺。其它适宜的胺盐包括赖氨酸和精氨酸的碱性胺盐。适宜的药理学可接受的季铵阳离子的实例包括但不限于四曱铵、四乙铵或千基三甲基铵。速释衣材包括迅速溶解以释放乙酰水杨酸的衣材，其包括但不限于用于湿敏固体颗粒的薄膜衣材的胃溶组合物，例如商业可得的SepifilmLP级，SEPPICInc.产(Fairfield，NJ07004),其包括HPMC、MCC和硬—脂酸。通常，该速释衣材是以约2%至约5%乙酰水杨酸制剂重量的量存在。优选地，该速释衣材是以约3%至约4%乙酰水杨酸制剂重量的量存在。在最终制剂中，双嘧达莫与乙酰水杨酸的重量比通常为约8至约1。例如，在一个实施方案中，双嘧达莫是以200mg存在，并且乙酰水杨酸是以25mg存在。如果该比率不同，其仍未脱离本发明范围，因为它是联合有一定剂量的乙酰水杨酸的新型双嘧达莫制剂，这正是所关注的。本发明还包括制备双嘧达莫的緩释制剂的方法，该方法包括将双嘧达莫和至少一种粘合剂和/或其它赋形剂混合成混合物；将该混合物用第一制粒溶液湿法制粒；干燥并研磨该双嘧达莫颗粒；将至少一种有机酸与至少一种赋形剂(例如粘合剂)混合；将该混合物用第二制粒溶液湿法制粒；干燥和研磨该有纟/L酸颗粒；再将该双嘧达莫颗粒和该有纟凡酸颗粒混合，再将该混合物压制成小片。任选地，该方法进一步包括将该双嘧达莫颗粒在与所述颗粒混合之前用緩释衣材包衣。任选地，该方法进一步包括将该有机酸颗粒在混合所述颗粒之前用緩释衣材包衣。或者，该双嘧达莫颗粒和/或有纟7L酸颗粒可以具有速释衣材。该方法可进一步包括将该小片用优选基于肠溶聚合物的緩释衣材包衣。该方法可进一步包括将乙酰水杨酸和至少一种稀释剂、崩解剂或润滑剂混合；将该混合物压制成片；将该片用速释衣材包衣；以及用该小片和该包衣的乙酰水杨酸制剂的混合物装填胶嚢。没有或少有试验的熟练技术人员可容易确定混合所述成分或将所述成分湿法制粒的方法、参数和设备。熟练技术人员还能够确定使用本领域通常可得的设备进行干燥和研磨步骤的条件。熟练技术人员已知，例如成分量、温度和/或润湿量的条件，尤其会影响进行该方法所需要的条件。例如，将有机酸和药学可接受的赋形剂混合可以使用高剪切混合器咒成。该包衣方法可以使用包衣颗粒或片剂的通用设备进行。例如，该包衣可使用Glatt流化床包衣机械并用底部喷雾Wurster系统完成。第一和第二制粒溶剂优选包括水、乙醇或异丙醇中的至少一种，任选在其中溶解了粘合剂。通常，当粘合剂用于制粒溶剂时，该粘合剂溶解在水和/或乙醇中。用于制粒溶剂中的适宜粘合剂是上文所述那些。优选地，用于制粒溶液中的粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮或共聚维酮(copovidone)中的至少一种。本发明胶嚢剂的溶出度研究证明，在用肠溶包衣扩散层包衣的小片形式中的i又嘧达莫与商业获得的双嘧达莫小丸(Aggrenox⑧，BoehrmgerIngelheim生产)生物等效。本发明样品中的双嘧达莫是以小片的形式。相比之下，商业获得的样品的双嘧达莫是以小丸的形式。例如，对装填本发明小片的胶嚢测试其双嘧达莫的溶出度。使用USP装置I法(篮法)的方法，以100rpm的转速在卯Oml0.1NHC1的第一介质(I)中混合1小时；于1小时抽取溶出介质的样品，分析；再在900mlpH-5.5的磷酸盐緩冲溶液的第二介质(II)中混合l至7小时。于l、2、5和7小时抽取溶出介质的样品，分析。本发明用緩释衣材包衣的小片形式的双嘧达莫具有与商业获得的双嘧达莫小丸相似的溶出曲线。具有13%重量緩释衣材的片剂中溶解的双嘧达莫百分数是在介质(I)中为28%,在介质(11)中为49%(1+1小时)、63%(2+1小时)、83%(4+1小时)和89(7+1小时)。相比之下，/人Aggrenox(E)溶解的双嘧达莫百分数是在介质(I)中为21%,在介质(II)中为48%(1+1小时)、63%(2+1小时)、84%(5+1小时)和90%(7+1小时)。实施例2进一步概述了溶出试验的结果。已经发现，使用本发明组合物制备的硬胶嚢与Aggrenox生物等效。将用緩释衣材以小片重量的130/。的量(试验A)和17。/o的量(试验B)包衣的双嘧达莫小片制成的硬胶嚢的药代动力学与Aggrenox的药代动力学作比较。受试者或者在禁食状态、或者在进食之后进行测试。试验A片/Aggrenox⑧的Cm虹的比为90.77(禁食)和105.74(进食)，而AUC结果的比为101.66(禁食)和84.85(进食)。试验B片/Aggrenox⑧的C服x为85.36(禁食)和92.32(进食)，而AUC为95.96(禁食)和88.78(进食)。已经参考一些优选实施方案描述了本发明，其它实施方案对于本领域技术人员而言根据说明书的考虑将变得明显。本发明通过参考以下实施例来进一步确定，所述实施例详细地描述了双嘧达莫緩释制剂和速释阿司匹林制剂以及制备它们的方法。对本领域技术人员将会明显的是对材料和方法的许多修饰可以一皮实施而不会脱离本发明的范围。实施例实施例1:双嘧达莫小片(每个月交嚢200mg双嘧达莫)通过以下制备双嘧达莫颗粒将双嘧达莫(200mg/72个小片)和微晶纤维素(Avice1⑧PH101,10mg/72个小片)在高剪切混合器中混合，然后使用共聚维酮(Plasdone⑧S-630,10mg/72个小片)和乙醇的制粒溶液制备湿颗粒。将该湿双嘧达莫颗粒在流化床干燥器中干燥，然后研磨。通过在高剪切混合器中将酒石酸(214mg/72个小片)和微晶纤维素(Avicel⑧PH101,10mg〃2个小片)与共聚维酮(copovidone，PlasdoneS-630,10mg/72个小片)和乙醇的制粒溶液混合来制备酒石酸颗粒。将该湿酒石酸颗粒在流化床千燥器中干燥，然后研磨。将双嘧达莫颗粒(220mg/72个小片)、酒石酸颗粒(234mg/72个小片)、AvicelPH102(40mg/72个小片)和硬脂酸镁(6mg〃2个小片)中混合器中混合。然后4吏用旋转压片机将该混合物压制成具有1.8mm至2.2mm的直径的小片。单独地，基于肠溶聚合物的緩释衣材分散体是通过将滑石粉(22.4mg/72个小片)、EudragitS-100(曱基丙烯酸共聚物，NF的B型(BType,NF)，32.5mg/72个小片)、柠檬酸三乙酯(32.6mg/72个小片)、EudragitL-100(曱基丙烯酸共聚物,NF的A型,32.5mg/72个小片)、纯化水和浓氨溶液USP混合来制备的。用基于肠溶聚合物的緩释衣材将该小片包衣。抽取与未包衣片核相比较具有不同衣材重量(w/w)百分数的样品，参见表l中的结果。通过将乙酰水杨酸(25mg/片)、乳糖(17.5mg/片)、微晶纤维素(AvicdPH102,5.Smg/片)、硬脂酸(lmg/片)和交聚维酮(lmg/片)混合来制备乙酰水杨酸片。将该混合物压制成具有4mm至8mm的直径的片。单独地，通过将SepifilmLP761(2mg/片)和纯化水混合来制备速释衣材，其用于纟会乙酰水杨酸片包衣。0号或00号月交嚢装填25mg的乙酰水杨酸片和70至74个双嘧达莫小片。该胶嚢可以装填多个片剂以获得每胶嚢定量的25mg乙酰水杨酸片和200mg双嘧达莫。实施例2:胶嚢溶出度试验对实施例1装填的胶嚢测量双嘧达莫片缓释小片的溶出度。该方法使用USP装置I法(篮法)，以100rpm的转速在900ml的0.1NHCl-介质(I)中混合l小时，于1小时抽取溶出介质的样品，分析，然后在900mlpH=5.5的磷酸盐緩沖溶液一介质(II)中混合1至7小时。于1、2、5和7小时抽取溶出介质的样品，分析。表1概述了含有200mg双嘧达莫的硬明胶胶嚢对比于BoehringerIngelheim生产的Aggrenox⑧胶嚢的溶出曲线。本发明样品中的双嘧达莫是小片的形式。相比之下，商业获得样品的双嘧达莫是小丸的形式。表1、溶出结果<table>complextableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>小片形式的用肠溶衣扩散层包衣的双嘧达莫与所述双嘧达莫小丸具有相似的溶出曲线。硬明胶胶嚢和Aggrenox的生物等效性研究结果概述于表2。该试验的硬胶嚢具有用肠溶衣以小片重量的13%的量(试验A)和17。/o的量(试验B)包衣的双嘧达莫小片。表2、生物等效性试验<table>complextableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>小片形式的用肠溶衣扩散层包衣的双嘧达莫生物等效于商业获得的？又。密达莫小丸(Aggrenox,BoehringerIngelheim供)。这才羊，回顾溶出曲线可以看出，优选的是，在900ml的0.1NHC1中1小时之后，溶出了约10%至约32%重量的双嘧达莫。并且在接下来的小时里，在900mlpH=5.5的石舞酸盐緩沖溶液中，i容出了约28%至约55%的双嘧达莫。可以看出尽管在溶出速率与生物研究结果之间有相关性，没有精确的一致性，因此必需考虑限度(margm)。可以看出，本发明组合物的溶出曲线可以通过调节双嘧达莫片中衣材组分的重量百分数而有效地调整。类似地，虽然不是示例性的，熟练技术人员将会理解，本发明组合物的溶出曲线可以调节所用不同聚合物之间的比率以及改变所用聚合物的级别而有效地调整。实施例3:基于包含包衣颗粒的双嘧达莫片双嘧达莫緩释小片是通过制备颗粒来制备的。该颗粒是通过将双嘧达莫(200mg〃2个小片)和AvicelPH101(10mg/72个小片)在高剪切混合器中混合来制备的。通过将该混合物与PlasdoneS-630(10mg/72个小片)和水的醇性溶液混合来制备颗粒。将该湿颗粒在流化床干燥器中干燥，研磨。然后将该颗粒用SepifilmLP761(22mg/72个小片)和水、乙醇或异丙醇的包衣混悬液包衣。单独地，包衣的酒石酸颗粒是通过在高剪切混合器中将酒石酸(214mg/72个小片)和AvicelPH101(10mg/72个小片)混合来制备。通过将该混合物与PlasdoneS-630(10mg/72个小片)和乙醇的醇性溶液混合来制备颗粒。将该湿颗粒在流化床干燥器中干燥，研磨。然后将该颗粒用SepifilmLP761(24mg/72个小片)和水、乙醇或异丙醇的包衣混悬液包衣。通过在混合器中将包衣的双嘧达莫颗粒(242mg)、包衣的酒石酸颗粒(258mg)、AvicelPH102和硬脂酸镁(6mg)混合来制备该小片。使用旋转压片机将该混合物压制成具有约1.8mm至约2.2mm的直径的小片。该混合物可由包衣的双嘧达莫颗冲立和未包衣的酒石酸颗4立；未包衣的双嘧达莫颗粒和包衣的酒石酸颗粒；或者包衣的双嘧达莫颗粒和包衣的酒石酸颗粒组成。使用緩释衣材将该小片包衣。该緩释衣材是由滑石粉(22.4mg/72个小片)、EudragitS-l00(32.5mg/72个小片)、柠檬酸三乙酯(32.6mg/72个小片)、EudragitL隱100(32.5mg〃2个小片)、纯化水和浓氨溶液制成的。乙酰水杨酸片可如下制备。将乙酰水杨酸(阿司匹林)(25mg)、乳糖(17.5mg)、AvicelPH102(5.5mg)、硬脂酸(lmg)和交聚维酮(lmg)混合，再压制成具有约4mm至约8mm的直径的片。然后用SepifilmLP761(2mg)和纯化水制成的混合物将该片包衣。0号或00号胶嚢可以装填1个乙酰水杨酸片和70至74个双嘧达莫小片。每个月交嚢有200mg的双嘧达莫。权利要求1、一种双嘧达莫制剂，其包含双嘧达莫和药学可接受的羧酸的缓释制剂，其中该制剂是具有约1.5mm至约3mm直径的小片状固体形式。2、权利要求1所述的双嘧达莫制剂，其进一步包含緩释衣材。3、权利要求1所述的双嘧达莫制剂，其进一步包含速释乙酰水杨酸制剂，其中该乙酰水杨酸制剂用速释衣材包衣。4、权利要求3所述的双嘧达莫制剂，其包含具有双嘧达莫、至少一种药学可接受的赋形剂和至少一种羧酸的緩释制剂；和具有乙酰水杨酸和至少一种药学可接受的赋形剂的速释制剂，其中该緩释制剂形成小片的形式，并且所述緩释和速释制剂组合在胶嚢中。5、权利要求4所述的双嘧达莫制剂，其中该緩释制剂具有控制双嘧达莫释放的緩释衣材。6、权利要求4所述的双嘧达莫制剂，其中该小片具有约1.8mm至约2.2mm的直径。7、权利要求1所述的双嘧达莫制剂，其中所述羧酸与双嘧达莫的比是约1:10至约10:1重量比。8、权利要求7所述的双嘧达莫制剂，其中该羧酸和双嘧达莫在形成所述片剂之前^皮制粒。9、权利要求7所述的双嘧达莫制剂，其中该羧酸和双嘧达莫在形成所述片剂之前分别被制粒。10、权利要求9所述的双嘧达莫制剂，其中含羧酸的颗粒和含双嘧达莫的颗粒中的一种或两种在形成所述片剂之前^皮包衣。11、权利要求10所述的双嘧达莫制剂，其中该衣材是水溶性材料。12、权利要求11所述的双嘧达莫制剂，其中该衣材有羟丙基曱基纤维素、微晶纤维素和硬脂酸。13、权利要求12所述的双嘧达莫制剂，其中该衣材是有机溶液或分散体。14、权利要求4所述的双嘧达莫制剂，其中该緩释衣材是以约10%至约20%小片重量的量存在。15、权利要求4所述的双嘧达莫制剂，其中该緩释衣材具有1:1:1重量比的NF的B型曱基丙烯酸共聚物、柠檬酸三乙酯、和NF的A型曱基丙烯酸共聚物，并且该衣材是以约13%至约17%小片重量的量存在。16、权利要求14所述的双嘧达莫制剂，其中该制剂的双嘧达莫的约10%至约32°/。重量是在USP装置I法中，在900ml的0.1NHC1中混合1小时之后溶解的。17、权利要求14所述的双嘧达莫制剂，其中该制剂的双嘧达莫的约28%至约55%重量是在USP装置I法中，在卯Oml的0.1NHC1中混合1小时、再在pH5.5的900ml磷酸盐緩冲溶液中混合1小时之后溶解的。18、制备双嘧达莫制剂的方法，其包括将双嘧达莫和至少一种羧酸混合；将该混合物形成小片；将该小片用緩释衣材包衣；形成乙酰水杨酸的速释制剂；和将该包衣的小片和该速释制剂组合。19、权利要求18所述的方法，其中该双嗜达莫和该至少一种羧酸被制粒。20、权利要求18所述的方法，其中该双嘧达莫和该至少一种羧酸在混合之前分别,皮制粒。21、权利要求20所述的方法，其中该双嘧达莫颗粒和该羧酸颗粒中的一种或两种在混合之前^L包衣。22、权利要求21所述的方法，其中该衣材具有至少一种选自PVP、HPMC和聚乙二醇的水溶性物质，并且进一步任选含有滑石粉和/或二氧化钛。23、制备权利要求21的双嘧达莫制剂的方法，其中该衣材是羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素和硬脂酸的组合。24、制备权利要求18的双嘧达莫制剂的方法，其中该包衣的小片和该速释制剂被组合在胶嚢中。25、制备权利要求18的双嘧达莫制剂的方法，其中该緩释衣材是以约10%至约20%小片重量的量存在。26、制备权利要求18的双嘧达莫制剂的方法，其中该緩释衣材具有1:1:1重量比的NF的B型甲基丙烯酸共聚物、柠檬酸三乙酯、和NF的A型甲基丙烯酸共聚物。27、制备权利要求26的双嘧达莫制剂的方法，其中该緩释衣材是以约13%至约17%重量的量存在。28、制备权利要求18的双嘧达莫制剂的方法，其中该小片具有约1.5mm至约3mm的直4圣。29、制备权利要求18的双嘧达莫制剂的方法，其中该小片具有约1.8mm至约2.2mm的直径。30、制备权利要求24的双嘧达莫制剂的方法，其中该胶嚢的双嘧达莫的约10%至约32%重量是在USP装置I法中，在900ml的0.1NHC1中混合1小时之后溶解的。31、制备权利要求24的双嘧达莫制剂的方法，其中该胶嚢的双嘧达莫的约28%至约55%重量是在USP装置I法中，在900ml的0.1NHC1中混合1小时、再在pH5.5的900ml磷酸盐緩沖溶液中混合1小时之后溶解的。全文摘要本发明涉及一种双嘧达莫制剂，其包括双嘧达莫和药学可接受的羧酸的缓释制剂，其中该制剂是具有约1.5mm至约3mm直径的片状固体形式。任选地，该制剂可进一步包含速释乙酰水杨酸制剂。文档编号A61K31/519GK101365453SQ200680052486公开日2009年2月11日申请日期2006年2月13日优先权日2006年2月9日发明者I·卡纳里,M·富克斯,M·莱波维奇申请人:特瓦制药工业有限公司