复方地高辛制剂及其制备方法

专利名称：复方地高辛制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及洋地黄、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和β-受体阻滞剂的组合物及其药物制备，用于治疗慢性心力衰竭。
背景技术：
慢性心力衰竭(CHF)，是各种心脏病如冠心病、高血压病、心肌病、心瓣膜病等发展的终末阶段。
对CHF的药物治疗随着对该病认识的变化，可分三个阶段第一阶段40-60年代，偏重于从水钠潴留认识CHF，治疗主要选用洋地黄和利尿剂。第二阶段70-80年代，偏重于从血流动力学角度认识CHF，主要选用血管扩张剂(如硝酸甘油、立其丁、硝普纳等)和变力性制剂(如多巴酚丁胺及氨利酮等)。第三阶段90年代以来，由于细胞生物学、分子生物学和内分泌学迅速发展，开始偏重于从神经-激素紊乱角度认识CHF，倡导选用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和β-受体阻滞剂。
实际上，治疗CHF的药物种类繁多，仅强心药、利尿药、ACEI、和β-受体阻滞剂四类药就达数百种。在临床上，都是采取多种药物联合治疗。在众多的同类药物中如何选择，与不同类的药物如何搭配，不同的医生常相差很远，同一个门诊病人，可能处在不确定的治疗方案中连续治疗；接受治疗的病人，由于长期需服用多种不同数量(有的一次多达10余片)、不同次数的药，因此，除在住院期间尚可由护士统一配药按时发药而能保证治疗外，出院后就常因不能坚持按时服药、自行减量或停服(常因某些药毒副作用刺激、某些药太贵等)，造成心衰病情恶化，反复再次住院。病人对药物的依从性差，除成为CHF病人发生急性失代偿的单一的最常见的原因外，也因反复发病，给个人家庭和社会造成很重的经济负担。
此外，在当前治疗CHF的药物中，有些重要的药物用量偏高，由于药物本身存在的副作用，常在服用者中发生中毒反应或难以耐受的情况。例如，地高辛是洋地黄类纯度高、作用强、起效快、疗效肯定的口服药，过去其用量强调短期(2-3天)内达到饱和量1.5mg，以后改为维持量，为每日0.25mg。这种治疗剂量，往往可能在接受地高辛治疗的病人中产生洋地黄中毒反应。严重者可导致死亡。又如，合并低钾血症的病人，因需长期口服氯化钾，引起胃肠反应，许多病人难以耐受而自行停服，更加重电解质紊乱引起严重心律失常。对于患有CHF的病人，在长期的治疗中常出现药物的中毒反应或者难以耐受，一方面因不得以停药而影响治疗以致病情恶化，另一方面也打击病人治疗的信心，使之产生悲观无望的消沉情绪，妨碍病人康复。

发明内容
本发明的目的，是对现有治疗CHF的药物进行选择并进行优化组合，提供一种疗效确切，副作用少，利于长期服用，病人服用既经济又方便，能提高患者对治疗的依从性的药物——复方地高辛制剂。
本发明的另一目的，是提供一种复方地高辛制剂的制备方法，使复方地高辛制剂的作用能较均衡持久，降低甚至消除药物的不良反应。
本发明所提供的用于治疗慢性心力衰竭的复方地高辛制剂，每一制剂规格中，药用成份基本为地高辛 0.125mg卡托普利12.5mg氨酰心安6.25mg氢氯噻嗪12.5mg氨苯喋啶25mg氯化钾 200mg硫酸镁 100mg。
用法用量口服。重症者每次一粒，早、晚各一次；病情稳定者每次一粒，一日一次。
其适应症1、各种器质性心脏病所致慢性充血性心力衰竭。
2、扩张型心肌病。
3、慢性房扑，房颤心动过速者。
4、原有缓慢性心律失常经安置心脏起博器并伴有心力衰竭症状者。
5、稳定的慢性心衰病人的维持治疗。
禁忌症1、严重心动过缓、病态窦房结综合症、房室传导阻滞。
2、支气管哮喘。
3、严重肾功能衰竭者。
本发明所提供的一种复方地高辛制剂的制备方法是每一制剂规格，按地高辛0.125mg、卡托普利12.5mg、氨酰心安6.25mg、氢氯噻嗪12.5mg、氨苯喋啶25mg的混合物分制成4小时内释放的速释A丸，2～12小时内释放的缓释B丸，8～18小时内释放的缓释C丸；按氯化钾200mg、硫酸镁100mg的混合物制成8小时内释放的钾镁缓释D丸，A丸、B丸、C丸、D丸按 的重量比混匀装入胶囊或者压成片剂。
根据近代对CHF病理生理学认识的进展，交感神经系统及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活，在心衰发生中起重要作用。在本发明中，所选择的地高辛，除抑制心肌细胞膜Na+/K+-ATP酶而发挥正性肌力作用外，还抑制副交感传入神经的Na+/K+-ATP酶，提高压力感受器的敏感性，使抑制性传入冲动的数量增加，进而使中枢神经系统下达的交感兴奋性减弱，从而降低交感神经紧张度；此外，还能对抑制肾脏的Na+/K+-ATP酶，导致肾素分泌减少而抑制RAAS；地高辛也有增加心房肽分泌的作用，故地高辛亦被看作是神经激素的调节剂；根据RADIANCE试验证明停用地高辛，仅报用利尿剂、ACEI，心衰恶化占25％，而继续服用地高辛组仅占5％，说明ACEI不能取代地高辛，且说明地高辛需长期应用。本发明采取维持量治疗，以最低有效量0.125mg与其它药物组合，每日摄入量最多为0.25mg，最低为0.125mg，发现既有满意疗效，也可以避免洋地黄中毒。
卡托普利为ACEI类药。ACEI的作用机制(1)抑制Ang I转变成Ang II，作用于激肽酶II，抑制缓激肽的降解，增加前列腺素水平，从而扩张外周小动脉、静脉系统，减轻心脏前后负荷；(2)抑制心肌组织的RAAS，防止心室肌重塑；(3)抑制交感神经系统，降低循环血中儿茶酚胺水平，还可使β-受体密度上调；(4)有助于纠正CHF患者低钾血症，降低室性心律失常的发生率。卡托普利为含巯基活性型ACEI药，而前体型ACEI如依那普利、苯那普利(洛汀新)、福辛普利(蒙诺)等需经肝脏转化为活性物质后方发挥作用，起效慢。卡托普利口服后吸收快，15分钟起效，60～90分钟达高峰，作用维持6～8小时，经长期大量临床研究证实，它能改善心功能，增加运动耐量，缩小心胸比率，减轻外周水肿，减少心律失常，提高生存率。此外，卡托普利的价格，较其它ACEI药低廉得多，具有较高的效价比，可减轻病人经济负担，ACEI治疗CHF需无限期终生应用，所以，选择卡托普利，除上述的治疗意义外，也利于病人长期服用。
氨酰心安为β1-受体阻滞剂。自1975年Waagstein等最早报告β-受体阻滞剂对扩张型心肌病所致心衰有效以来，目前国内外学者已肯定其治疗CHF的效果，MDC、CIBIS-II、COPERNICUS及MERIT-HF等大型临床试验均证实β-受体阻滞剂可提高CHF病人的远期生存率、降低死亡率，它可使心率下降、阻断交感神经兴奋与儿茶酚胺释放，使β-受体上调，从而改善心脏功能。β-受体阻滞剂短期应用虽有负性肌力效应，但它与具有正性肌力作用的地高辛合用，可减轻或抵消此不良作用。长期应用β-受体阻滞剂治疗(4个月至1年)，能降低左室肌质量，减小容量，增加射血分数，明显改善心功能。如与ACEI合用，可防止和逆转心肌重塑，可使远期予后进一步改善。氨酰心安是选择性β1-受体阻滞剂，无内在交感活性，亲水性β1-阻滞剂，胃肠道吸收率较低，出现药峰浓度时间相对恒定，个体差异小，半衰期比较长，不易通过血屏障，很少产生中枢神经系统副反应。而作用相同的倍他乐克属亲脂性β1-受体阻滞剂，易从胃肠吸收，经肝代谢而消除，由于肝脏“首剂效应”，到达血中浓度只有30～50％，作用时间转氨酰心安短。它易通过血脑屏障，可产生明显中枢神经系统副反应(如恶梦、幻觉等)。组方中选用的氨酰心安，除具有上述的优点外，它也是价格较低廉的药，具有较高的效价比。
氢氯噻嗪和氨苯喋啶为利尿剂。利尿剂是遏制心衰水钠潴留，减少静脉回流，减轻肺淤血，降低前负荷而改善心功能的药物，是任何一种心衰治疗策略中不可缺少的组成部分。将它与洋地黄类、ACEI、β-受体阻滞剂联合应用，可同时作用于心衰病理多个环节。氢氯噻嗪可抑制肾小管对Na+、Cl-的再吸收，引起排Na+、Cl-增多，而发挥利尿作用，但由于Na+、K+交换，因此K+排出也增多。为减少钾的丢失，氢氯噻嗪常需与保钾利尿剂合用，氨苯喋啶有排钠保钾作用，且作用时间长，可达8～12小时，比起保钾利尿剂中其它药物，如安体舒通，它不会有因长期服用而引起诸如高血钾、低血钠、胃肠反应、男性乳腺增生等副作用。特别利于需长期服用的CHF病人。本发明选用氢氯噻嗪与氨苯喋啶二者合用，除增强利尿作用外，前者排钾、后者保钾，二者合用可相互抵消不良副作用，防止低钾血症发生。
氯化钾和硫酸镁用于维持电解质的平衡。CHF病常合并低钾、低镁血症。电解质素乱是引起严重心律失常以致死亡的重要原因。通常用10％氯化钾口服补钾，但其味苦涩，刺激胃肠道，许多病人难以耐受而自行停服。镁离子以往常采用静脉补充，口服在肠道吸收与硫酸镁的用量呈反比，剂量越大吸收越少，故组方中采用小剂量硫酸镁盐口服。本发明将镁盐钾盐以1∶2的比例配入，一方面补充K+、Mg2+以防止心律失常和洋地黄中毒，另一方面因将其制成缓释小丸，减少甚至消除了对胃肠道的刺激，利于持久治疗。
本发明通过采取对所选择的上述多种药分组分批进行缓释的制备方法，一方面使治疗在服药过程中均衡持续，同时进一步减小病人耐受不良反应的痛苦。起缓释作用的物质不会被人体吸收，随粪便排除。
本发明的优点是1、集洋地黄、利尿剂、ACEI、β-受体阻滞剂于一体，并选择各类中恰当的单药与钾盐、镁盐配伍，做成复方制剂，同时作用于心衰的不同环节，发挥各药之间配合互补作用，相互抵销一定的副作用，疗效全面、可靠。
2、在组分配伍合理的前提下，各组分药的含量仅采用有效小剂量，但却产生出明显的治疗效果；该小剂量组合，不但使药物的毒性降低，使长期用药的副作用减少，也便于依病情微量当增减。
3、应用缓释技术，并采取不同的释放速度，速效、中效、长效相结合，避免了药物浓度短期急剧升高，随后很快下降的“峰谷”现象，保护稳定，作用持久，同时也降低了药物的不良反应。
4、由于将同时作用于心衰不同环节的多种药合理地复制成一粒，并采用缓释技术，使病人的服药种类和服药次数大为减少，使服药治疗简化方便；由于本发明使药物的毒副作用和刺激性降低，使病人容易做到坚持服药；由于本发明的组方注重药物的效价比，能减轻病人用药的经济负担，利于病人长期服药治疗，这些因素使本发明具有很好药物依从性。
5、在本发明创建后的临床试验过程中，对坚持服用的自愿者的随访长达3～8年，该人群一直服用本发明的维持量(每次一粒，一日一次)，自觉良好，生活质量提高，没有出现不良副作用，没有或极少因心衰恶化再次住院。还有很多病人自己到临床试验医院讨要该药。可以预计，本发明的产品若投放市场，将取得商业上的成功。
为便于更好地认识本发明，下面以将复方地高辛制剂用于临床的疗效观察报告加以说明对象自1998年1月至2000年12月，在荆州市一医院心内科住院的充血性心力衰竭患者随机入选，120例为复方地高辛制剂治疗组，男70例，女50例，年龄28-80岁，平均年龄60.9±13.2，心脏病程平均11.7±3.1年，入选者均仔细填表登记以往住院情况。病因高血压病、冠心病65例，风湿性心脏病29例，扩张性心肌病21例，其他5例。心功能按NHYHA分级III级70例，IV级50例。随机选取同期心衰病人200例为常规治疗组。
用法与时间复方地高辛制剂1日2次早、晚各1粒，待病情稳定后1日1次1次1粒，如心衰严重者可临时使用小剂量西地兰、速尿静推，浮肿严重者可另增加双氢克尿噻及氨苯喋啶用量。服药时间1年至3年。当病人服药过程中因心衰恶化所致死亡者；或产生剧烈干咳，患者不能耐受者；或严重心动过缓心率＜55次/分或伴二、三度房室传导阻滞者，即终止复方地高辛制剂治疗。
观察指标患者入院后进行血尿常规、电解质、肝肾功能、血脂、血糖等化验检查。心电图、X线和心功能(心脏彩超、心机械图)于用复方地高辛制剂前及用药后3月复查，病人住院期间症状好转，心功能改善后出院继续服用复方地高辛制剂维持量每日1次，每次1粒，定期门诊随诊。
疗效判断标准心功能进步2级为显效，心功能进步1级为有效，心功能进步不足1级或恶化死亡者为无效。
统计学处理用SPSS软件包微机处理，测定用药前后心功能用均数加减标准差，行t检验；复方地高辛制剂治疗组与常规治疗组病死率采用X2检验。
结果心功能应用复方地高辛制剂前后行心脏彩超心功能检查如表1。心机械图心功能检查见表2。心功能显著改善2级者65例，占54.16％，改善1级者45例占37.5％，总有效率91.66％，无效者10例占8.33％。
心率、血压变化120例治疗前心率为100.96±5.85，治疗后78.24±7.98，P＜0.001。血压收缩压治疗前142.98±26.41，治疗后为128.39±16.31 P＜0.001；舒张压治疗前后为83.77±15.57，治疗后为76.25±11.92，P＜0.001。
住院治疗次数120例未应用复方地高辛制剂治疗前每年平均住院次数为3.06次/年，应用复方地高辛制剂并长期维持量治疗后，因各种因素影响(如停药、感染、劳累等)心衰恶化需住院者平均为0.82次/年。P＜0.01，有显著差异。
表150例应用复方地高辛制剂治疗前后心脏B超心功能检查(平均值±标准差)

表290例应用复方地高辛制剂治疗前后心机械图心功能检查(平均值±标准差)

病死率随访CHF患者二年，120例应用复方地高辛制剂治疗患者，死亡10例(其中因心衰恶化而致死亡9例，猝死1例)，死亡率为8.33％；200例常规治疗者，死亡34例(其中因心衰进行性恶化死亡29例，猝死5例)，死亡率为17％，两者有明显差异(P＜0.05)。
副作用120例中应用复方地高辛制剂并心动过缓者(＜60次/分)5例，占4.16％；刺激性干咳者5例4.16％；低血压者4例3.3％。未见洋地黄中毒发生，其中6例行洋地黄血药浓度测定为1.16ng/L。
结论慢性心力衰竭(CHF)的治疗采用地高辛、利尿剂、ACEI及β-受体阻滞剂四联治疗，这是一合理有效的治疗方案。
CHF是一种进行性的病变，因此对CHF的治疗从过去短期血流动力学、药理学措施转为长期的修复性策略，防止和延缓心肌重塑，长期应用ACEI和β-受体阻滞剂是有益的。
复方地高辛制剂将四类多种药物组合于一体，尚未见文献报道，其协同作用强、有效剂量小、副作用少、服用简便，可提高病人对药物治疗的依从性。
临床观察复方地高辛制剂治疗120例CHF患者获得良好效果，不仅症状改善，生活质量提高，且减少了住院率，降低了死亡率。因此复方地高辛制剂对CHF的防、治是一有效模式。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步说明。
用于治疗慢性心力衰竭的复方地高辛制剂，剂型可为胶囊剂，可为片剂，每一制剂规格中，药用成份主要为地高辛0.125mg、卡托普利12.5mg、氨酰心安6.25mg、氢氯噻嗪12.5mg、氨苯喋啶25mg、氯化钾200mg、硫酸镁100mg，口服，重症者每次一粒，早、晚各一次；病情稳定者每次一粒，一日一次。
本发明所提供的一种复方地高辛制剂的制备方法是每一制剂规格，按地高辛0.125mg、卡托普利12.5mg、氨酰心安6.25mg、氢氯噻嗪12.5mg、氨苯喋啶25mg的混合物分制成4小时内释放的速释A丸，2～12小时内释放的缓释B丸，8～18小时内释放的缓释C丸；按氯化钾200mg、硫酸镁100mg的混合物制成8小时内释放的钾镁缓释D丸，A丸、B丸、C丸、D丸按 的重量比混匀装入胶囊或者压成片剂。该制备方法可按这样的工艺来进行按所述每一制剂规格中地高辛的含量×胶囊数或片数，将此作为1，将主料地高辛、卡托普利、氢氯噻嗪、氨酰心安、氨苯喋啶、氯化钾、硫酸镁依次按1∶100∶100∶50∶200∶1600∶800的比例，确定主料各组份料量；将主料中地高辛、卡托普利、氢氯噻嗪、氨酰心安、氨苯喋啶5种药混合均匀做成粉料。由于地高辛含量小，首先取地高辛用淀粉“等量递升”法稀释7次至128倍，再与另4种药混合研细(过100目筛，下同)，将此粉料分成3份备用；取所述粉料1份，与淀粉、乳糖研细混匀，得混合粉，粉料∶淀粉∶乳糖＝1∶1∶1.3，留取该混合粉适量，用5～10％聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)水溶液作粘合剂，以足够量将剩下混合粉制成软材，过16目尼龙筛网，多次制粒，将该湿颗粒放入包衣锅滚圆、干燥，再将留取的混合粉与5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液多次交替地加入滚动颗粒中，干燥，收集16～20目紧密小丸，得到服后4小时内释放的速释A丸；取所述粉料1份，与乳糖、淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)研细混匀，得混合粉，粉料∶乳糖∶淀粉∶羟丙基甲基纤维素∶乙基纤维素＝1∶1∶0.75∶0.5∶0.5，留取该混合粉适量，用80％乙醇作粘合剂，以足够量将剩下混合粉制成软材，过16目尼龙筛网，多次制粒，将该湿颗粒放入包衣锅滚圆、干燥，再将留取的混合粉与所述乙醇粘合剂多次交替地加入滚动颗粒中，干燥，收集16～20目紧密小丸，得到服后2～12小时内释放的缓释B丸；取所述粉料1份，与乳糖、淀粉、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素研细混匀，得混合粉，粉料∶乳糖∶淀粉∶羟丙基甲基纤维素∶乙基纤维素＝1∶1∶0.25∶1∶0.05，制粒方法与粘合剂同缓释B丸，得到服后8～18小时内释放的缓释C丸；将主料中氯化钾和硫酸镁与乙基纤维素研细混匀，氯化钾∶硫酸镁∶乙基纤维素＝2∶1∶1，用制作缓释B丸或C丸的方法，得到服后8小时内释放的钾镁缓释D丸；按 装囊或者压片，则每一制剂规格具有药用成分与含量
地高辛 0.125mg卡托普利12.5mg氨酰心安6.25mg氢氯噻嗪12.5mg氨苯喋啶25mg氯化钾 200mg硫酸镁 100mg。
本例中所用的羟丙基甲基纤维素，为亲水性凝胶骨架材料，解体形式为凝胶层的扩散和凝胶骨架的溶蚀；所用的乙基纤维素，为疏水性骨架材料，可溶于乙醇，并能成膜。在制粒过程中，用80％乙醇作粘合剂，使乙基纤维素溶解或部分溶解，得以与羟丙基甲基纤维素结合形成骨架。乙基纤维素的疏水性和成膜性，对羟丙基甲基纤维素的水化起到阻滞作用，使包藏于骨架的药物的溶出率和扩散速度减小，使药物的释放变缓达到长时间作用的目的。
完全可用类似的其他骨架材料应用于本发明，重要的是，须根据所用骨架材料适当调节好辅料的比例以达到本发明所要求的各释放时段。
本例中所用的乳糖、淀粉，分别作为致孔剂、填充剂，使用中可根据实际情况调整。
权利要求
1.用于治疗慢性心力衰竭的复方地高辛制剂，每一制剂规格中，药用成份基本为地高辛 0.125mg卡托普利 12.5mg氨酰心安 6.25mg氢氯噻嗪 12.5mg氨苯喋啶 25mg氯化钾 200mg硫酸镁 100mg。
2.一种制备如权利要求1所述药品的方法是每一制剂规格，按地高辛0.125mg、卡托普利12.5mg、氨酰心安6.25mg、氢氯噻嗪12.5mg、氨苯喋啶25mg的混合物分制成4小时内释放的速释A丸，2～12小时内释放的缓释B丸，8～18小时内释放的缓释C丸；按氯化钾200mg、硫酸镁100mg的混合物制成8小时内释放的钾镁缓释D丸，A丸、B丸、C丸、D丸按 的重量比混匀装入胶囊或者压成片剂。
3.如权利要求2所述的一种复方地高辛制剂的制备方法，以这样的工艺进行按所述每一制剂规格中地高辛的含量×胶囊数或片数，将此作为1，将主料地高辛、卡托普利、氢氯噻嗪、氨酰心安、氨苯喋啶、氯化钾、硫酸镁依次按1∶100∶100∶50∶200∶1600∶800的比例，确定主料各组份料量；将主料中地高辛、卡托普利、氢氯噻嗪、氨酰心安、氨苯喋啶5种药混合均匀做成粉料，其中地高辛用淀粉等量递升法稀释至128倍，再与另4种药混合研细，将此粉料分成3份备用；取所述粉料1份，与淀粉、乳糖研细混匀，得混合粉，粉料∶淀粉∶乳糖＝1∶1∶1.3，留取该混合粉适量，用5～10％聚乙烯吡咯烷酮水溶液作粘合剂，以足够量将剩下混合粉制成软材，过16目尼龙筛网，多次制粒，将该湿颗粒放入包衣锅滚圆、干燥，再将留取的混合粉与5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液多次交替加入滚动颗粒中，干燥，收集16～20目紧密小丸，得到4小时内释放的速释A丸；取所述粉料1份，与乳糖、淀粉、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素研细混匀，得混合粉，粉料∶乳糖∶淀粉∶羟丙基甲基纤维素∶乙基纤维素＝1∶1∶0.75∶0.5∶0.05，留取该混合粉适量，用80％乙醇作粘合剂，以足够量将剩下混合粉制成软材，过16目尼龙筛网，多次制粒，将该湿颗粒放入包衣锅滚圆、干燥，再将留取的混合粉与所述乙醇粘合剂多次交替加入滚动颗粒中，干燥，收集16～20紧密小丸，得到2～12小时内释放的缓释B丸；取所述粉料1份，与乳糖、淀粉、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素研细混匀，得混合粉，粉料∶乳糖∶淀粉∶羟丙基甲基纤维素∶乙基纤维素＝1∶1∶0.25∶1∶0.05，制粒方法与粘合剂同缓释B丸，得到8～18小时内释放的缓释C丸；将主料中氯化钾和硫酸镁与乙基纤维素研细混匀，氯化钾∶硫酸镁∶乙基纤维素＝2∶1∶1，用制作缓释B丸或C丸的方法得到8小时内释放的钾镁缓释D丸；按 装囊或者压片。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗慢性心衰的药品复方地高辛制剂及其制备方法。所述的药品，每一制剂规格中药用成份为地高辛0.125mg、卡托普利12.5mg、氨酰心安6.25mg、氢氯噻嗪12.5mg、氨苯喋啶25mg、氯化钾200mg、硫酸镁100mg；所述的制备方法是每一制剂规格，按地高辛0.125mg、卡托普利12.5mg、氨酰心安6.25mg、氢氯噻嗪12.5mg、氨苯喋啶25mg的混合物分制成4小时内释放的速释A丸，2～12小时内释放的缓释B丸，8～18小时内释放的缓释C丸；按氯化钾200mg、硫酸镁100mg的混合物制成8小时内释放的钾镁缓释D丸，A丸、B丸、C丸、D丸按1/3∶1/3∶1/3∶5.3的重量比混匀装入胶囊或者压成片剂。本发明通过将多种药选择性地复制成一粒，并设计合理小剂量，使治疗能同时作用于心衰的不同环节，结合分时段缓慢释放的制备方法，使疗效得以持续，药物不良反应大为降低，服用简化，这些因素使病人对治疗依从性大为提高。
文档编号A61P9/04GK101045061SQ20071005210
公开日2007年10月3日 申请日期2007年4月29日 优先权日2007年4月29日
发明者陈锦明 申请人:陈锦明