专利名称：带有表面涂层的硫酸钙串珠植入型局部释药体系及制备方法
技术领域：
本发明属于生物医药技术领域，特别涉及一种带有表面涂层的硫酸钙串珠植入型局部 释药体系及制备方法。
背景技术：
药物局部释放体系具有毒性小、药效长等特点。目前国内外植入载体材料多以聚合物 为主，例如聚乳酸及其共聚物、聚己内酯、聚乙烯醇和各种天然大分子等，也可用生物无 机材料如磷酸钙等，负载的药物有抗癌药、抗生素及蛋白质药物等。例如聚酸酐负载卡氮 介的植入材料在美国已通过FDA审査，用于脑胶质瘤的治疗。无机材料负载的抗癌药可 用于骨癌手术后的填充材料，同时起到骨修复和局部药物释放的双重功能。用甲基丙烯酸 甲酯(PMMA)负载的抗生素串珠在国外已用于骨髓炎的治疗，串珠形式填入骨缺损时， 对组织的摩擦损伤较其他形式的小，所以采用串珠形式是比较理想的，但PMMA在体内 不能降解，因此需二次手术取出。采用磷酸钙为载体其降解速度较慢，采用硫酸钙为载体 虽然降解速度提高，但释药速度的不稳定，常常产生突释等问题。发明内容为了解决现有技术的不足，本发明提出一种新的表面涂层硫酸钙串珠植入型局部释药体系及制备方法。具体技术如下本发明的表面涂层的硫酸钙串珠植入型局部释药体系，该体系由三部分组成载药珠 体、串线、珠体表面涂层材料。其中串珠由硫酸钙和药物组成，按重量计组分配比如下硫酸钙 100份， .药物 广5份；串线为可降解手术缝合线，线的规格根据模具限定如下 直径 0.广O. 4mm，长度 10 30cm;表面涂层材料为生物相容性聚合物，表面涂层厚度由聚合物溶液的浓度来决定，使用 时配成一定浓度的溶液进行涂覆，溶液浓度为-聚合物占溶剂的重量百分比 1% ~ 5%;溶剂为沸点较低的可溶解聚合物的溶剂。 所述的聚合物为天然生物可降解聚合物、合成的可降解聚合物。 所述的串线为天然材质可吸收缝线和人工合成的可吸收缝线。所述的天然生物可降解聚合物包括多糖大分子如壳聚糖、海藻酸盐、卡拉胶、淀粉及 其衍生物、纤维素及其衍生物，及蛋白质大分子如胶原、明胶，；合成聚合物生物材料包
括聚己内酯、聚羟基丁酸酯及其共聚物。上述聚合物可以单独使用，也可以两或两种以上 聚合物复配使用。 '所述的天然材质可吸收缝线是肠线，胶原线。所述的药物为抗炎类药物、抗癌类药物、骨形态发生蛋白生长因子，该植入物可用于 骨髓炎或骨癌术后局部给药，也可用做骨缺损治疗中的骨修复材料。所述的抗炎类药物为庆大霉素、头孢氨苄、去甲万古霉素；抗癌类药物是阿霉素、喜 树碱或紫杉醇羟基磷灰石。 '本发明的一种硫酸钙基植入型局部释药体系的制备方法，采用先浇注，后涂层的方法。本发明的带有表面涂层的硫酸钙串珠植入型局部释药体系的制备方法(1) 将硫酸钙与药物充分混合，然后加入蒸馏水，硫酸钙与水的重量配比为8: 2~2: 8，混合3 10分钟，然后将混合物注入串珠型模具，串线提前放入模具 中，待试样成型后取出，制得的试样为串珠状；(2) 采用浸入法涂层将串珠浸入配好的聚合物溶液中，然后取出置于旋转台上， 使其溶剂挥发，在真空干燥箱中干燥，得到表面涂层的串珠材料。喷淋法是将链珠置于旋转室中，把提前配好的聚合物溶液均匀喷淋在串珠表面，将其 置于真空干燥箱中干燥，得到表面涂层的串珠材料。此外，可以重复旋转涂层，从而制得涂层厚度不同的硫酸钙载药串珠。采用涂层技术 克服了硫酸钙材料降解不稳定而引起的释药速度不稳定，突释等问题，效果是能够控制局 部释放速度。模具可以采用硅橡胶制作。本发明的表面涂层的硫酸鈣串珠植入型局部释药体系及制备方法，服了硫酸钙材料降 解不稳定而引起的释药速度不稳定，效果是比未涂层的硫酸钙释药材料释药周期长两到三 周，而且能够控制局部释放速度，从而有效治疗慢性骨髓炎和骨癌等。
具体实施方式
实例l硫酸钙/头孢氨苄/肠线/聚己内酯体系取2g硫酸钙，加入0.02g头孢氨苄并混合均匀，然后加入0.5ml蒸馏,水，并充分搅拌， 待硫酸钙初凝时，将其注入串珠模具中，模具提前放入直径为O.lmm，长度为10cm的肠 线；模具在40'C下真空干燥，硫酸钙充分凝结后出模，得到载药硫酸钙串珠。取O.lg聚乳酸，溶解在7.0ml氯仿(10.0g)中，将串珠置于旋转室中，把提前配好的聚 乳酸溶液均匀喷淋在串珠表面，将其置于真空干燥箱中干燥，制得表面涂PLA的硫酸钙串 珠释药材料。上述表面涂层材料中的聚合物可换成聚羟基丁酸酯及其共聚物。 实例2硫酸钙/抗生素/胶原线/壳聚糖体系取6.0g硫酸钙，加入0.3g硫酸庆大霉素，然后加入1.8ml蒸馏水，充分搅拌，待硫酸 钙初凝时，将混合物注入硅橡胶制作的模具(将直径为0.4mm，长度为30cm的胶原线置于 模具中)，硫酸钙充分凝结后出模，在6(TC下真空干燥，得到载药硫酸钙串珠。天然生物 可降解聚合物、合成的可降解聚合物
取0.5g壳聚糖，溶解于10.0mllM的醋酸溶液(10.0g)中，将串珠置于旋转室中，把提 前配好的壳聚糖溶液均匀喷淋在串球表面，将其置于真空干燥箱中干燥，制得表面涂壳聚 糖的硫酸钙串珠释药材料。上述表面涂层材料中的聚合物可换成海藻酸钠或者聚乙烯醇。 实例3硫酸钙/硫酸庆大霉素/肠线/壳聚糖(CS) /海藻酸钠(Alg)体系取4.0g硫酸钙，加入0.12g去甲万古霉素并混合均匀，然后加入3.2ml蒸馏水，并充 分搅拌，待硫酸钙初凝时，将其注入模具(将直径为0.3mm,长度为20cm肠线提前置于模 具中)，硫酸钙充分凝结后出模，在50'C下真空干燥，得到载药硫酸钙串珠。取0.3g壳聚糖，溶解于10.0ml 1M的醋酸溶液(10.0g)中，将串珠置于旋转室中，把提 前配好的壳聚糖溶液均匀喷淋在串球表面，将其置于真空干燥箱中干燥。取0.2海藻酸钠，溶解在10ml蒸馏水(10.0g)中，将己涂壳聚糖的串珠置于旋转室中， 把提前配好的海藻酸钠溶液均匀喷淋在串球表面，将其置于真空干燥箱中干燥，制得表面 涂壳聚糖和海藻酸钠的硫酸钙串珠释药材料。上述壳聚糖可换成聚乙烯醇。 实例4硫酸钙/阿霉素/胶原线/卡拉胶-海藻酸钠体系取4.0g硫酸钙，加入0.08g的阿霉素并混合均匀，然后加入2.8ml份蒸馏水，并充分 搅拌，待硫酸钙初凝时，将其注入模具(将直径为0.3mm,长度为20cm的胶原线提前置于 模具中)，硫酸钙充分凝结后出模，在40'C下真空干燥，得到载药硫酸钙串珠。取O.lg卡拉胶和O.lg海藻酸钠，溶解在10ml蒸馏水(10.0g)中，将串珠置于旋转室中， 把提前配好的聚合物胶溶液均匀喷淋在串球表面，将其置于真空干燥箱中干燥，制得表面 涂卡拉胶的硫酸钙串珠释药材料。抗癌药物可换成喜树碱或者紫杉醇。 实例5硫酸钙/喜树碱/胶原线/聚羟基丁酸酯取2.0g硫酸钙，加入0.05g喜树碱并混合均匀，然后加入1.2ml蒸馏水，充分搅拌， 待硫酸钙初凝时，将其注入模具(将直径为O.lmm,长度为10cm的胶原线提前置于模具中)， 硫酸钙充分凝结后出模，在60。C下真空干燥，得到载药硫酸钙串珠。取0.4g聚羟基丁酸酯，溶解在7.0ml氯仿(10.0g)中，将串珠浸入提前配好的聚羟基丁 酸酯溶液中，取出置于旋转台上，待溶剂挥发，将其置于真空干燥箱中干燥，制得表面涂 聚羟基丁酸酯的硫酸钙串珠释药材料。可重复上述操作，通过控制涂层数，从而控制涂层 厚度，达到控制药物释放速度的效果。.实例6硫酸鈣/骨形态发生蛋白/肠线/羧甲基纤维素(CMC)-明胶体系取0.12g骨形态发生蛋白，与4.0g硫酸钙混合均匀，加入4ml蒸馏水，并充分搅拌，待硫酸钙初凝时，注入模具(将直径为0.2mm,长度为20cm肠线线提前置于模具中)，硫酸钙充分凝结后出模，在5(TC下真空干燥，得到载药硫酸钙串珠。取0.15gCMC和明胶(重量比l: 1)溶解在10ml生理盐水(10.0g)中，制成溶液，将串珠浸入提前配好的聚合物溶液中，取出置于旋转台上，待溶剂挥发，在真空干燥箱中干燥，制得表面涂CMC和明胶的硫酸钙串珠释药材料。上述表面涂层材料中的CMC可换成羟丙基纤维素。本实施例制得的串珠释药材料可以填入骨髓炎病灶处，可以达到修复骨缺损和持续稳 定局部释药的效果。本释药串珠材料与不涂层的串珠相比，药物释放时间延长5 20天， 释放速度更加稳定，接近零级释药。同时硫酸钙材料具有生物降解性，在体内可以降解， 因而避免了二次手术取出。本发明并不局限于实例中所描述的技术，它的描述是说明性的，并非限制性的，本发 明的权限由权利要求所限定，基于本技术领域人员依据本发明所能够变化、重组等方法得 到的与本发明相关的技术，都在本发明的保护范围内。
权利要求
1.一种带有表面涂层的硫酸钙串珠植入型局部释药体系，包括载药珠体、串线和涂层；其特征是珠体由硫酸钙和药物组成，按重量配比如下硫酸钙100份，药物 1～5份。
2. 如权利要求1所述的串珠植入型局部释药体系，其特征是所述的串线为可降解手术缝合 线，线的规格根据模具限定如下直径 0. 1 0. 4跳长度 10 30cm。
3. 如权利要求1所述的串珠植入型局部释药体系，其特征是所述的表面涂层材料为生物相 容性聚合物，聚合物占溶剂的重量百分比1% 5%;聚合物为天然生物可降解聚合物、 合成的可降解聚合物。
4. 如权利要求3所述的串珠植入型局部释药体系，其特征是所述的天然生物可降解聚合物 包括多糖大分子和蛋白质大分子。
5. 如权利要求4所述的串珠植入型局部释药体系，其特征是所述的多糖大分子包括壳聚糖、 海藻酸盐、卡拉胶、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物的一种或两种以上混合。
6. 如权利要求4所述的串珠植入型局部释药体系，其特征是所述的蛋白质大分子包括胶原 或明胶的一种或两种混合。
7. 如权利要求3所述的串珠植入型局部释药体系，其特征是所述的合成聚合物生物材料包 括聚己内酯、聚羟基丁酸酯及其共聚物的一种或两种以上混合。
8. 如权利要求1所述的串珠植入型局部释药体系，其特征是所述的药物为抗炎类药物、抗 癌类药物或骨形态发生蛋白生长因子材料。
9. 权利要求l的带有表面涂层的硫酸钙串珠植入型局部释药体系的制备方法，其特征是(1) 将硫酸钙与药物充分混合，然后加入蒸馏水，硫酸钙与水的重量配比为8: 2~2: 8，混合3 10分钟，然后将混合物注入串珠型模具，串线提前放入模具中，待 试样成型后取出，制得的试样为串珠状；(2) 采用浸入法涂层将串珠浸入配好的聚合物溶液中，然后取出置于旋转台上， 使其溶剂挥发，在真空干燥箱中干燥，得到表面涂层的串珠材料。
10. 如权利要求9的带有表面涂层的硫酸钙串珠植入型局部释药体系的制备方法，其特征是步骤(2)采用喷淋法，是将串珠置于旋转室中，把提前配好的聚合物溶液均匀喷淋在串 珠表面，将其置于真空干燥箱中干燥，得到表面涂层的串珠材料。
全文摘要
本发明一种带有表面涂层的硫酸钙串珠植入型局部释药体系及制备方法，该体系由三部分组成载药珠体、串线、珠体表面涂层材料。其中串珠由硫酸钙和药物组成，按重量计组分配比如下硫酸钙100份，药物1～5份。制备方法将硫酸钙与药物充分混合，然后加入蒸馏水，硫酸钙与水的重量配比为8∶2～2∶8，混合3～10分钟，然后将混合物注入串珠型模具，串线提前放入模具中，待试样成型后取出，制得的试样为串珠状；然后采用浸入法或喷淋法涂层。本发明克服了硫酸钙材料降解不稳定而引起的释药速度不稳定，效果是比未涂层的硫酸钙释药材料释药周期长两到三周，而且能够控制局部释放速度，从而有效治疗慢性骨髓炎和骨癌等。
文档编号A61K9/00GK101134014SQ20071005972
公开日2008年3月5日 申请日期2007年9月19日 优先权日2007年9月19日
发明者宇 刘, 敏 李, 马志清, 高建平 申请人:天津大学