专利名称：硝酸酯衍生物和它们在治疗尿失禁和其它疾病中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗泌尿疾病的新的药物。这些疾病一般归为单一功能病理类，其特征有数个症状，包括排尿变化(例如尿失禁)、尿量变化(如多尿症、少尿、无尿症)、尿表象变化(例如血尿)、水肿(例如全身水肿)、疼痛(例如膀胱痛)。
背景技术：
本发明涉及治疗某些形式的尿失禁(抗尿失禁化合物)或水肿(利尿剂)时具有优越疗效并且似乎能被人体充分耐受的新化合物。
具体地讲，人们已知尿失禁被认为是由输尿管下段的损伤或功能低下导致的排尿控制疾病。特别涉及到膀胱平滑肌(称为逼肌)和内(平滑肌)以及外(纹状肌)尿道括约肌(见如Ferguson D.和Christopher N.，Urinary bladder function and drug development，Trends in Pharmacological Sciences，1996，17，161-165)。该申请报道以不同原因和症状为特征的各种类型的尿失禁。下面将会具体提到。
-紧张性尿失禁，该种尿失禁为由于腹内压力增加(例如由于咳嗽或用力时)引起的少量的尿排出。紧张性尿失禁是由于膀胱尿道角度和尿道括约肌松弛的变化引起的。紧张性尿失禁常常发生于妇女中，特别是经产妇。
-急迫性尿失禁，该种尿失禁为无力控制膀胱，因此出现突然和紧急的排尿刺激。急迫性尿失禁是由于无明显原因(逼肌不稳定)或由间质性膀胱炎或其它导致膀胱兴奋过度的炎症性疾病引起的膀胱肌的间断收缩引起的。似乎在这些情况下均存在膀胱神经刺激的变化；
-由膀胱过度扩张引起的尿失禁，该种尿失禁发生于由阻塞性原因导致的慢性尿潴留情况下。膀胱从来没有完全排空过，因此导致少量尿的连续排出。
-完全尿失禁，该种尿失禁为由于无力控制括约肌而彻底丧失对膀胱的控制。这是由于神经严重损坏的结果。
在已知领域中，现行的治疗方法均基于三种不同的途径，例如见上述的公开物和Anderson K.E.的Pharmacology of lower urinarytract smooth muscles and penile erectile tissues，Pharmacological Reviews，1993，45，253-308。
-降低逼肌的反应性，-改变感觉神经的神经传递，-改变尿道的阻力。
根据第一个途径，逼肌的收缩是受副交感神经系统刺激的，乙酰胆碱为主要的介质。因此，可以用抗胆碱能的药物降低膀胱的活动过强。然而，由于它们对系统性胆碱能的副作用包括例如口干、便秘和心动过速，因此它们虽然有效但是使用有限。考虑到膀胱的过敏性常常与膀胱阻塞性疾病有关，因此给予抗胆碱能药物有激发急性尿潴留的危机。
另一个降低逼肌反应性的药理途径为使用帮助开放钾通道的药物或使用钙拮抗剂，这些药物可以松弛平滑肌。然而，其缺点为由于这些药物产生的非特异性血管扩张作用导致显著的低血压作用。
另外的降低逼肌活动的药理措施包括使用前列腺素合成抑制剂，在部分逼肌活动过度中实验了这些抑制剂，对于遗尿的病例取得了良好的效果但是也产生了严重的副作用。它们的应用基于这样一个事实，即人们发现在神经性刺激后膀胱中合成大量的前列腺素，而部分前列腺素似乎为逼肌收缩的介质。另外部分前列腺素与严重的急迫性尿失禁和部分尿道炎症性疾病的膀胱活动过强有关。
因此，非甾体抗炎药可有效用于降低膀胱兴奋阈值，并因此对逼肌不稳定的病例有效。不幸的是它们具有在有效剂量时耐受性小的缺点，特别是在胃肠道中。
同样，合成酶抑制剂不能阻止膀胱的兴奋性过度和由炎症例如间质性膀胱炎导致的痛觉过敏(见Rice A.S.C.，Topical spinaladministration of a nitric oxide synthase inhibitor preventsthe hyperreflexia associate with a rat model of persistentvisceral pain，Neuroscience Letters，1995，187，111-114)。然而，由于这些药物的药理模式的相对非特异性，目前仍然没有此类药物可以用于治疗。
第二个途径(包括在由神经系统损伤导致的尿失禁的情况下改变感觉神经传递)包括实验使用作用于神经传递的药物，例如γ-氨基丁酸(GABA)或肽或嘌呤，它们均为尿道中重要的神经递质。
人们也已知可以使用辣椒素进行膀胱内安装，有时可以得到令人满意的结果。然而，由于其短暂的作用，该治疗方法临床应用受到限制，此外仅在局部使用时可以获得效果。
第三个途径考虑到这样一个事实即尿道平滑肌的紧张性是由不同的神经传递系统通过刺激α-受体介导的，这些神经传递系统包括例如肾上腺能神经传递系统，因此增加尿道压力的α-激动剂药物可以用于改变尿道阻力，有时可以产生令人满意的结果。然而，即使在使用α-拮抗剂的膀胱阻塞性疾病的情况下，使用这些化合物也有某些危险。在这些情况下，可以观察到括约肌活动过强，因此阻止了引起急迫尿失禁的规律性膀胱排空。而且，在此情况下，如第一个途径所述，在心血管系统观察到与α-拮抗剂活性有关的严重副作用-低血压。
为增加紧张性尿失禁妇女的尿道阻力，使用了发现可以有效增加膀胱内压力和改变粘膜、血管和结缔组织结构的雌激素基疗法。通过将α-激动剂疗法与雌激素疗法结合观察到良好的结果。然而，必须报告使用雌激素疗法产生的熟知的副作用。
到目前为止，市售的药用制剂仅仅在有限的病例中解决了该问题。然而，它们通常产生副作用，有时甚至是严重的。
本申请人出乎意料和吃惊地发现下述的特殊类型的化合物在用于治疗上述各种类型的尿失禁时可以有利地使用，因为它们在用于治疗该类型的疾病时显示优于已知的制剂的药理模式。
发明内容
本发明的一个目的为具有下列通式的化合物或其盐在治疗尿失禁时的用途A-X1-NO2，其中A＝RCO(X)t，t为整数0或1；X＝O、NH、NR1C，其中R1C为具有1-10个碳原子的线性或支链烷基；R选自下列基团*组IA)，其中t＝1， 其中RII5为氢、线性或可能时为支链C1-C3烷基；RII6与RII5意义相同，或当RII5为H时，它可以为苄基RII1、RII2和RII3相同或不同，为氢、线性或可能时为支链C1-C6烷基或C1-C6烷氧基或Cl、F、Br；RII4为RII1或溴；
优选的化合物为其中RII1、RII2和RII4为H、RII3为氯且与NH邻位；RII5和RII6为H，X为O，X1为(CH2-CH2-O)2的化合物；(IAb)为2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶羧酸的残基，当存在-COOH时，已知其为氟胺烟酸；优选的化合物为其中X＝O的化合物；*II A)选自当t＝1时， 其中R2a和R3a为H、线性或可能时为支链取代或未取代的C1-C12烷基、烯丙基，条件为当两个中的一个为烯丙基时，另一个为H；优选R2a为H，烷基具有1-4个碳原子，R3a为H；R1a选自II Aa)
其中-在式(IV)化合物中，酮基布洛芬的残基RIII1为H，SRIII3中的RIII3为含有1-4个碳原子的直链或可能时为支链；RIII2为H、羟基；优选的化合物为其中RIII1和RIII2为H，R3a为H，R2a为甲基，X＝O的化合物；-在式(XXI)化合物中，卡洛芬的残基Rxxio为H、1-6个碳原子的线性或可能时为支链烷基、连接有C1-C6烷基的C1-C6烷氧羰基、C1-C6羧基烷基、C1-C6链烷酰基，任选被卤素取代，苄基或卤代苄基、苯甲酰基或卤代苯甲酰基；Rxxi为H、卤素、羟基、CN、任选含有OH的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、乙酰基、苄氧基、其中Rxxi2为C1-C6烷基的SRxxi2；1-3个碳原子的全氟烷基、任选含有OH的C1-C6羧基烷基、NO2、氨磺酰基、其中烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨磺酰基，或其中烷基具有1-3个碳原子的二氟代烷基磺酰基；Rxxi1为卤素、CN、含有一个或多个OH的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、乙酰基、乙酰氨基、苄氧基，SRIII3与上述定义相同，为具有1-3个碳原子的全氟烷基、羟基、1-6个碳原子的羧基烷基、NO2、氨基、具有1-6个碳原子的一或二烷基氨基、氨磺酰基、具有1-6个碳原子的二烷基氨磺酰基，或上述定义的二氟代烷基氨磺酰基；或Rxxi与Rxxi1一起为1-6个碳原子的亚烷基二氧基；优选的化合物为其中Rxxio为H，桥连在2位，Rxxi为H，Rxxi1为氯且与氮对位的化合物；R3a为H，R2a为甲基，X为O的化合物；-在式(XXXV)化合物中，thiaprofenic acid的残基Ar为苯基、任选被卤素一或多取代的羟基苯基、1-6个碳原子的链烷酰基或烷氧基、1-6个碳原子的三烷基，优选1-3个碳原子，环戊基、O-己基、O-庚基、杂芳基、优选噻吩基、含有OH的呋喃基、吡啶基；
优选的式(XXXV)化合物为其中Ar为苯基，R3a为H，R2a为甲基，X为O的化合物；-在优选的式(II)化合物中，眯示出舒洛芬的残基，其中R3a为H，R2a为甲基和X为O的化合物，可以使用其相当物，如USP专利4,035,376所述并获得的，在此引入作参考；-在优选的式(VI)化合物中，显示出当R2a为甲基时的吲哚洛芬，当R2a为H，R3a为甲基和X为O时的吲哚布芬，可以使用其相当物，如USP专利3,997,669所述并获得，在此引入作参考；-在优选的式(VIII)化合物中，显示出当R3a＝R2a＝H和X为O时的依托度酸，可以使用其相当物，如USP专利3,843,681所述并获得，在此引入作参考；-在优选的式(VII)化合物中，显示出当R3a为H，R2a为甲基和X为O时的非诺洛芬，可以使用其相当物，如USP专利3,600,437所述并获得，在此引入作参考；-在优选的式(III)化合物中，显示出当R3a＝R2a＝H和X为O时的芬布芬，可以使用其相当物，如USP专利3,784,701所述并获得，在此引入作参考；-在式(X)化合物中，托美丁的残基，当R3a＝R2a＝H，X为O和可以使用其相当物，如FR专利1.574.570所述并获得，在此引入作参考；-在式(IX)化合物中，氟比洛芬的残基，R3a＝H，R2a＝CH3和X为O，可以使用如已知领域所述的相当物；II Ab)
其中基团意义如下-当IIIa)含有-CH(CH3)-COOH时，已知其为普拉洛芬α-甲基-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-7-乙酸。在优选的化合物中，R2a＝H，R3a＝CH3和X＝O；-当残基(XXX)含有-CH(CH3)-COOH时，已知其为贝尔洛芬二苯并[b，f]oxepin-2-乙酸。优选的化合物为其中X＝O，R2a＝H，R3a＝CH3的化合物；-残基(XXXI)已知为CS-6702-[4-(2-氧代-1-亚环己基甲基)苯基]丙酸，当基团为-CH(CH3)-COOH时。优选的化合物中R2a＝H，R3a＝CH3和X＝O；-残基(XXXII)衍生自含有-CH2-COOH的已知的pemedolac。优选的化合物中R2a＝R3a＝H和X＝O；-当残基(XXXIII)用-CH2-COOH饱和时，已知其为pyrazolac4-(4-氟代苯基)-1-(4-氟代苯基)-3-吡唑基酸衍生物。优选化合物中R2a＝R3a＝H和X＝O；-当残基(XXXVI)用-CH(CH3)-COO-饱和时，已知其为扎托洛芬。当该残基用羟基或氨基或酸盐饱和时，这些化合物已知为二苯并噻庚因衍生物。优选的化合物中R2a＝H，R3a＝CH3和X＝O；-当残基(XXXVII)为CH2-COOH时，它衍生自已知的mofezolac3，4二(对-甲氧基苯基)异_唑-5-乙酸；优选的化合物中R2a＝R3a＝H，t＝1，X＝O；*组IIIA)，其中t＝1， 其中RIVd和RIVd1至少一个为H，另一个为线性或可能时为支链C1-C6烷基，优选C1和C2，或其中烷基具有1-6个碳原子的二氟代烷基，优选C1，或RIVd和RIVd1结合形成亚烷基；RIV具有下列意义
其中IIIA)组化合物具有下列意义-在式(II)化合物中RIV-II为具有1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有1-7个碳原子的烷氧基甲基、具有1-3个碳原子的三氟烷基、乙烯基、乙炔基、卤素、具有1-6个碳原子的烷氧基、其中烷基具有1-7个碳原子的二氟代烷氧基、具有1-7个碳原子的烷氧基甲氧基、其中烷基具有1-7个碳原子的烷硫基甲氧基、其中烷基具有1-7个碳原子的烷基甲硫基、氰基、二氟甲硫基、取代的苯基或其中烷基具有1-8个碳原子的苯基烷基；优选RIV-II为CH3O、RIVd为H，RIVd1为CH3，并已知为萘普生的残基；X＝NH，X1＝(CH2)4或(CH2CH2O)2；也优选其中X＝O的相同的化合物；-在式(X)化合物中，已显示出对氧洛芬的残基，在USP专利4,161,538中(在此引入作参考)所述的残基可以用作相当物；优选的化合物为其中RIVd为H，RIVd1为CH3，X＝NH，X1＝(CH2)4或(CH2CH2O)2的化合物；也优选其中X等于O的相同的化合物；-在式(III)化合物中RIV-III为C2-C5烷基，甚至可能是支链的，C2和C3烷氧基、烯丙氧基、苯氧基、苯硫基、具有5-7个碳原子的环烷基、任选在1位被C1-C2烷基取代；优选的化合物为其中RIV-III为下式
RIVd为H，RIVd1为CH3的化合物，该化合物已知为布洛芬的残基；X＝NH和X1＝(CH2)4或(CH2CH2O)2；也优选其中X＝O的相同的化合物；*组IV A) 其中A＝RCOOH，t＝1，已知已显示出吲哚美辛的残基，可以使用其相当物，如USP专利3,161,654所述并获得(在此引入作参考)；*组V A)选自-V Aa)选自下列的灭酸盐其中t＝1
-V Ab)，尼氟灭酸衍生物，其中t＝1 -V Ac)，COX2抑制剂，其中t＝0，R如下
-V Ad)利尿剂的衍生物，其中t＝1，R如下
-V Ae)利尿剂的衍生物，其中t＝1，R如下
其中组V A)的意义如下在V Aa)中-在化合物(V Aa1)中，示出苯乙氨茴酸，2-[(2-苯乙基)氨基]苯甲酸的残基，根据本发明其中的COOH被取代。
该化合物可以根据印度专利103.066和114.805制备，在此引入作参考。也可以使用在所述专利中描述的含有各种取代基的相当产物。
-在化合物(V Aa2)中，示出氟芬那酸，2-[[3-(三氟甲基)苯基]-氨基]苯甲酸的残基，根据本发明其中的COOH被取代。
该化合物可以根据Wilkinson’s的文献Finar，J.Chem.Soc.1948，32(在此引入作参考)制备。也可以使用在所述专利中描述的含有各种取代基的任何相当产物。
-在化合物(VAa3)中，示出甲氯灭酸，2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸的残基，根据本发明其中的COOH被取代。
该化合物可以根据德国专利DE 1.149.015和USP专利3.313.848(在此引入作参考)制备。也可以使用在所述专利中描述的含有各种取代基的任何相当产物。
-在化合物(V Aa4)中，示出mefanamic acid，2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸的残基，根据本发明其中的COOH被取代。
该化合物可以根据Belgian专利605.302(在此引入作参考)制备。也可以使用在所述专利中描述的含有各种取代基的任何相当产物。
-在化合物(V Aa5)中，示出邻甲氯灭酸2-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]苯甲酸的残基，根据本发明其中的COOH被取代。
该化合物可以根据USP专利3.313.848(在此引入作参考)制备。也可以使用在所述专利中描述的含有各种取代基的任何相当产物。
在V Ab)中-在化合物(V Ab1)中，示出尼氟灭酸2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基-3-吡啶羧酸的残基，根据本发明其中的COOH被取代。
该化合物可以根据USP专利3.415.834(在此引入作参考)制备。也可以使用在所述专利中描述的含有各种取代基的任何相当产物。
在V Ac)中-在化合物(V Ac1)RvaC1中，连接于N-(4-硝基苯基)甲磺酰胺苯环的2位上的氧原子的可以为苯基或cycloexane。当RvaC1为苯基时，残基为nimesulide的残基。
该化合物可以根据USP专利3,840,597(在此引入作参考)制备。也可以使用在所述专利中描述的含有各种取代基的任何相当产物。
-在化合物(V Ac2)中，示出根据本发明3-甲酰氨基-7-甲磺酰氨基-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮的残基被取代。
该化合物可以根据DE专利3834204(在此引入作参考)制备。也可以使用在所述专利中描述的含有各种取代基的任何相当产物。
-在化合物(V Ac3)中，连接2，4-二氟苯硫基和5-甲基磺酰氨基-1-(2，3-二氢-1-茚酮)的(2，3-二氢-1-茚酮)环的6位的原子X4可以是硫或氧。
该化合物可以根据WO专利9413635(在此引入作参考)制备。也可以使用在所述专利中描述的含有各种取代基的任何相当产物。
-在化合物(V Ac4)中，已表示出根据本发明celecoxib 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺的残基被取代。
该化合物可以根据WO专利9427980(在此引入作参考)制备。也可以使用在所述专利中描述的含有各种取代基的任何相当产物，例如WO 9515315-318中所述。
-在化合物(V Ac5)中，已表示出根据本发明6-[2-(3-乙基-2，3-二氢-噻唑基)硫代-5-甲烷磺酰氨基-3H-异苯并呋喃-1-酮的残基被取代。
该化合物可以根据WO专利9623786(在此引入作参考)制备。也可以使用在所述专利中描述的含有各种取代基的任何相当产物。
-在化合物(V Ad1)中，已表示出根据本发明布美他尼3-(氨基磺酰基)-5-(丁氨基)-4-苯氧基苯甲酸的残基被取代。
该化合物可以根据USP专利3,806,534(在此引入作参考)制备。也可以使用在所述专利中描述的含有各种取代基的任何相当产物。
-在化合物(V Ad2)中，已表示出根据本发明氯噻苯氧酸[2，3-二氯-4-(2-噻吩基羰基)-苯氧基]乙酸的残基被取代。
该化合物可以根据USP专利3,758,506(在此引入作参考)制备。也可以使用在所述专利中描述的含有各种取代基的任何相当产物。
-在化合物(V Ad3)中，已表示出根据本发明依他尼酸[2，3-二氯-4-(2-亚甲基-1-氧代丁基)苯氧基]乙酸的残基被取代。
该化合物可以根据USP专利3,255,241(在此引入作参考)制备。也可以使用在所述专利中描述的含有各种取代基的任何相当产物。
-在化合物(V Ad4)中，已表示出根据本发明苯吡磺苯酸3-(氨基磺酰基)-4-苯氧基-5-(1-吡咯烷基)苯甲酸的残基被取代。
该化合物可以根据USP专利4,010,273(在此引入作参考)制备。
也可以使用在所述专利中描述的含有各种取代基的任何相当产物。
-在化合物(V Ae1)中，已表示出根据本发明曲帕胺(3aα，4α，7α，7aα)-3-(氨基磺酰基)-4-氯-N-(octaidro-4，7-methano-2H-异吲哚-2-基)苯甲酰胺的残基被取代。
该化合物可以根据JP专利73 05,585(在此引入作参考)制备。也可以使用在所述专利中描述的含有各种取代基的任何相当产物。
-在化合物(V Ae2)中，已表示出根据本发明torsemide N-[[1-甲基乙基)氨基]羰基]-4-[(3-甲基苯基)氨基]-3-吡啶磺酰胺的残基被取代。
该化合物可以根据USP专利4,018,929(在此引入作参考)制备。也可以使用在所述专利中描述的含有各种取代基的任何相当产物。
-在化合物(V Ae3)中，已表示出根据本发明阿佐塞米2-氯-5-(1H-四唑-5-基)-4-[(2-噻吩基甲基)氨基]苯磺酰胺的残基被取代。
该化合物可以根据USP专利3,665,002(在此引入作参考)制备。也可以使用在所述专利中描述的含有各种取代基的任何相当产物。
-在化合物(V Ae4)中，已表示出根据本发明苄氟噻嗪3，4-二氢-3-(苯甲基)-6-(三氟甲基)-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1，1-二氧化物的残基被取代。
该化合物可以根据USP专利3,392,168(在此引入作参考)制备。也可以使用在所述专利中描述的含有各种取代基的任何相当产物。
-在化合物(V Ae5)中，已表示出根据本发明氯噻嗪6-氯-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1，1-二氧化物的残基被取代。
该化合物可以根据USP专利2,809,194和USP专利2,937,169(在此引入作参考)制备。也可以使用在所述专利中描述的含有各种取代基的任何相当产物。
-在化合物(V Ae6)中，已表示出根据本发明氢氯噻嗪6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1，1-二氧化物的残基被取代。
该化合物可以根据DE专利1,163,332和USP专利3,043,840(在此引入作参考)制备。也可以使用在所述专利中描述的含有各种取代基的任何相当产物。
-在化合物(V Ae7)中，已表示出根据本发明甲基氯噻嗪6-氯-3-(氯代甲基)-3，4-二氢-2-甲基-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1，1-二氧化物的残基被取代。
该化合物可以根据Close等的专利J.Am.Chem.Society 82，1132(1960)(在此引入作参考)制备。也可以使用在所述专利中描述的含有各种取代基的任何相当产物。
-在化合物(V Ae8)中，已表示出根据本发明氯噻酮2-氯-5-(2，3-二氢-1-羟基-3-氧代-1H-异吲哚-1-基)苯磺酰胺的残基被取代。
该化合物可以根据USP专利3,055,904(在此引入作参考)制备。也可以使用在所述专利中描述的含有各种取代基的任何相当产物。
-在化合物(V Ae9)中，已表示出根据本发明吲达帕胺3-(氨基磺酰基)-4-氯-N-(2，3-二氢-2-甲基-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺的残基被取代。
该化合物可以根据USP专利3,565,911(在此引入作参考)制备。也可以使用在所述专利中描述的含有各种取代基的任何相当产物。
-在化合物(V Ae10)中，已表示出根据本发明甲苯喹唑酮7-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基-3-(2-甲基苯基)-4-氧代-6-喹唑啉磺酰胺的残基被取代。
该化合物可以根据USP专利3,360,518(在此引入作参考)制备。也可以使用在所述专利中描述的含有各种取代基的任何相当产物。
-在化合物(V Ae11)中，已表示出根据本发明喹乙唑酮(quinetazone)7-氯-2-乙基-1，2，3，4-四氢-4-氧代-6-喹唑啉-磺酰胺的残基被取代。
该化合物可以根据USP专利2,976,289(在此引入作参考)制备。也可以使用在所述专利中描述的含有各种取代基的任何相当产物。
-在化合物(V Ae12)中，已表示出根据本发明呋塞米5-(氨基磺酰基)-4-氯-2-[(2-呋喃基甲基)氨基]苯甲酸的残基被取代。
该化合物可以根据USP专利3,058,882(在此引入作参考)制备。也可以使用在所述专利中描述的含有各种取代基的任何相当产物。
V Ad/V Ae的化合物特别适合用于治疗尿道疾病，特别是无尿。
式A-X1-NO2中的X1为选自下列的二价桥连基团-YO其中Y为线性或可能时为支链C1-C20亚烷基，优选2-5个碳原子或具有5-7个碳原子的任选取代的亚环烷基； 其中n3为0-3的整数； 其中nf’为1-6的整数，优选2-4； 其中R1f＝H、CH3，nf为1-6的整数，优选2-4。
获得含有组IA-IVA基团的R的化合物的方法在专利申请WO95/30641中已有描述，在此引入作参考。
制备类VA化合物的方法在专利申请WO 95/30641中有描述。
本发明的产物可以在低于相应的无NO供体的前体产物的剂量下用于有效治疗各种形式的尿失禁，并且具有更广泛的活性范围而不引起这类前体的前述缺点。
本申请者吃惊地发现，与前体相比本发明的产物药理活性不降低。相反，它们具有更广泛的药理作用范围，因为在下尿道出乎意料地观察到在环加氧酶抑制作用和钾通道的开放和/或氧化氮的释放相关的肌松弛作用之间的协同作用。本发明的产物显示更高的安全性，并且不诱导快速免疫。
另外，本申请者发现本发明的产物在如下所述的不同的适当的实验模型中具有药理治疗活性-大鼠关节炎(肌与骨骼疾病)，见Winter等的Caraggeenin-inducededema in hind paw of the rat as an assay for antiinflammatorydrugs，Proceedings of the Society for Experimental Biology andMedicine 1962，111，544-47；-呼吸道疾病例如缓激肽产生的豚鼠支气管痉挛(Del Soldato P等，The anesthetized Guinea pig as a versatile pharmacological testobject，Jour.of Pharmacological Methods，1981 5，279-285)；-心血管疾病，例如对大鼠诱导的再狭窄(Role of kinins and nitricoxide in the effects of anigiotensin converting enzymeinhibitors on neointima formation，Fahry-RD等，CIRC-RES.72/6(1202-1210)1983)；-妇产科疾病如在分离的大鼠子宫肌层显示的高度兴奋性(Izumi H等，Gestational changes in L-arginine-induced relaxation ofpregnant rat and nonpregnant myometrial contractility，Am.J.Obstet.Gynecol.，1993，169，1327-1337)；-子痫前期妇女中血小板聚集(Janes Sl等，Flow cytometricdetection of circulating activated platelets and platelethyperresponsiveness in pre-eclampsia and pregnancy，Clin.Science，86，731-739，1994)。
-肠肿瘤，例如大鼠实验性腺癌(Dubois R等，Increasedcyclooxigenase-2 levels in carcinogen-induced rat colonictumors，Gastroenterology，110，1259-1262，1996)。
因此，根据上述获得的实验结果，所述产物除可以用于治疗尿失禁外，可有效用于治疗下列疾病-炎症性质的肌与骨骼疾病组VA；-呼吸道疾病，例如支气管炎，特别是哮喘等组IA-VA化合物；-妇产科疾病，包括早产、子痫前期和痛经组IA-VA化合物，另外包括下列定义的组VI化合物；-心血管疾病例如再狭窄组IA-VIA化合物。
其中t＝1的组VIA化合物包括下列
其中R1为基团OCOR3；其中R3为甲基、乙基或线性或支链C3-C5烷基、或可以是芳香、部分或完全氢化的5或6个原子的单环杂环的残基，可以含有一个或多个独立选自O、N或S的杂原子；R2为氢、羟基、卤素、具有1-4个碳原子的线性或可能时为支链烷基、具有1-4个碳原子的线性或可能时为支链烷氧基；具有1-4个碳原子的线性或可能时为支链全氟烷基，例如三氟甲基、硝基、氨基、一或二(C1-4)烷基氨基；R1和R2一起为二氧基亚甲基，前提为当X＝NH时，那么X1为亚乙基，R2＝H；当R3为甲基时，2位上的R1不能为OCOR3；nI为0-1的整数；优选在Ia)中，X等于O或NH，R1为乙酰氧基，优选在3位或4位，最优选与CO为邻位；X1为亚乙基或(CH2CH2O)2，R2为氢或卤素，最优选下列AX1NO2化合物3-乙酰氧基-N-(2-硝酰基-乙基)-苯甲酰胺，4-乙酰氧基-N-(2-硝酰基乙基)-苯甲酰胺，3-乙酰氧基-N-(5-硝酰基戊基)-苯甲酰胺，2-乙酰氧基-N-(5-硝酰基戊基)-苯甲酰胺，N-(2-硝酰基-乙基)-2-丙酰氧基苯甲酰胺，2-乙酰氧基-2-硝酰基乙基苯甲酸酯，2-乙酰氧基-N-(顺式-2-硝酰基乙基)-苯甲酰胺，2-乙酰氧基-4-氯代-N-(2-硝酰基乙基)-苯甲酰胺，N-(2-硝酰基乙基)-2-((4-噻唑烷基)羰基氧基)-苯甲酰胺盐酸盐，2-烟酰基氧基-N-(2-硝基乙基)-苯甲酰胺，2-乙酰氧基-5-硝基戊基苯甲酸酯；优选在Ib)中，R3＝CH3，nI＝0；X等于O，X1为亚乙基；在这种情况下Ib)为乙酰基水杨基水杨酸的残基。
获得在组VIA中含有R的化合物的方法见WO专利95/30641中所述，在此引入作参考。
具体实施例方式
下列实施例用于说明本发明，而不用于限制本发明。
实施例实施例1、2、3和1A-1F(对比)化学合成制备下列化合物NO-吲哚美辛(NO-I)、NO-氟灭酸(NO-F)、NO-尼美舒利(NO-M)、NO-萘普生(NO-N)。
NO-吲哚美辛(NO-I)的制备3-羟基苄基硝酸酯9.5g吲哚美辛7.4g二环己基碳二亚胺5.6g二氯甲烷200ml使上述物质反应，于室温下使该溶液反应过夜、浓缩至少量体积并过滤。干燥滤液并过含有凝胶的柱，用氯仿/乙酸乙酯14∶1作为洗脱体系。由此分离前面组分，经2mm硅胶板层析纯化。将每块板在由环己烷/乙酸乙酯6∶1组成的流动相中展开3次。
获得的组IVA吲哚美辛-NO的产率为85％，其中R为吲哚美辛的残基(IV)；t＝1；X＝O，X1为连接桥，在YO示出，其中n3＝2，该化合物具有下列通式
NO-氟灭酸(NO-F)的制备3-羟基苄基硝酸酯6g氟灭酸 13g二环己基碳二亚胺9.5g二氯甲烷150ml乙醚50ml使上述物质反应，使其反应过夜、浓缩至少量体积，过滤二环己基脲。干燥滤液并过含有硅胶的柱，用二氯甲烷作为洗脱剂。由此分离前面的组分。用2mm硅胶板层析纯化该组分，用环己烷/乙酸乙酯6∶1洗脱体系。将每板连续展开3次。用乙醚萃取回收前面的组分。将醚萃取物干燥，得到黄色油状物，NO-氟灭酸的产率为80％。
经1H NMR分析(CDCl3，200MHz)得到下列数据5.5(2H，s)；6.9(1H，t)；7.4(10H，m)；8.2(1H，dd)。
获得的产物具有下式 NO-尼美舒利(NO-M)的制备溴化的衍生物的制备N-[(2-苯氧基-4-硝基)苯基]-N-(6-溴代)己酰基甲烷磺酰胺将4.85g 6-溴代己酰氯(23mmol)滴加至保持于0℃的7g尼美舒利(23mmol)和6.4ml三乙胺(46mmol)的二氯甲烷(80ml)混合物中。于0℃搅拌1小时后，薄层层析分析(洗脱液甲苯/乙酸乙酯9∶1)显示仍然存在未反应的尼美舒利。向该混合物中加入1g酰氯(4.7mmol)和3ml三乙胺(22mmol)，将温度升至室温，将该反应混合物搅拌过夜。层析显示反应完全。用水(50ml)处理该混合物，然后用水洗涤有机相三次(每次50ml水)，然后用NaCH(5％w/v)稀释，经无水硫酸钠(10g)干燥。减压蒸发溶剂得到黄色固体残留物，用两份乙醚(每份50ml)研磨两次。空气干燥固体得8.3g，相当于74％的收率，显示熔点为98℃。
NO-尼美舒利(NO-M)的制备N-[(2-苯氧基-4-硝基)苯基]-N-(6-硝酰基)己酰基甲烷磺酰胺在搅拌下，使4g N-[(2-苯氧基-4-硝基)苯基]-N-(6-溴代)己酰基甲烷磺酰胺(8.24mmol)和2.8g硝酸银(16.48mmol)在无水乙腈(20ml)中反应2天。然后加入1g硝酸银(6mmol)，继续搅拌1天。过滤去除沉淀，减压从滤液中蒸发溶剂。将残留物溶于等比例的乙酸乙酯和异丙基醚混合液中，与层析级别的硅胶(5g)一起搅拌数分钟。过滤去除固体，减压去除滤液的溶剂。残留物为黄色油状物，放置后固化(2.6g)。将该固体用乙醚研磨并干燥，显示熔点为96℃。
经1H NMR光谱(CDCl3)显示下列数据8.05(1H，m)；7.62(2H，m)；7.48(2H，m)；7.32(1H，m)；7.08(2H，m)；4.40(2H，t)；3.40(3H，s)；2.24(2H，t)；2.18(3H，s)；1.70(4H，m)；1.45(2H，m)。
NO-萘普生(NO-N)的制备根据WO专利95/30641实施例1h(实施例1)制备化合物NO-萘普生。
药理实验在体内实验时，将所述产物以在羧甲基纤维素中的悬浮液给药，而在体外研究中将它们溶于二甲基亚砜中。
对照组一般使用与相应的治疗组相同的溶媒。
急性毒性用口服剂量50mg/kg的物质、以每组10只小鼠粗略测定。
死亡率和毒性症状的表象从给药后14天评价在所给药的剂量下无毒性作用。
分离大鼠逼肌收缩抑制活性用体重200-300g的雄性Wistar大鼠。使用Zhou等(1995)描述的方法(见实施例13)。将大鼠从颈部脱臼处死，分离膀胱，由中间区域获得约2mm宽、约5mm长的水平的逼肌条。将这些条置于含有Krebs液的分离的器官浴中并受1g的张力。实验中张力的变化用连接于图谱的压力传导仪等长测定。用受试衍生物预治疗对40mM KCl诱导收缩的抑制作用与具有开放钾通道活性的药物(缓激肽、nicorandil)、硝基衍生物(硝基甘油、nicorandil)和抗炎药(吲哚美辛、萘普生、尼美舒利)对比测定。结果示于表1。
表1
证明所有的新硝基衍生物(实施例1-3)比用作对比的产物具有更高的活性。
实施例4-5和4A-4C(对比)在清醒大鼠正常膀胱的体内研究根据Howe B.B等(1995)所述方法测定清醒大鼠的膀胱内压图(见实施例9)。
使用体重约500g的雄性Wistar大鼠。用戊巴比妥对大鼠进行麻醉。打开其腹部并暴露膀胱，向膀胱内植入充满生理溶液的插管，并使插管从动物的背部露出。然后缝合腹部肌肉皮肤。手术后48小时，将动物置于代谢笼中，将插管与灌注器(perfusor)连接，该灌注器将生理溶液以0.18ml/min的速率灌注于膀胱中，插管连接压力传导仪以测定膀胱内压力。稳定60分钟后，将这些动物经口给予受试产物处理，然后测定给药后4小时内的排尿频率。表2示出得到的结果，以对给药前记录的基线频率的比表示(IC＝收缩间隔)。
表2
证明两种新的衍生物(实施例4-5)均比用作对比的产物具有更高的活性。
实施例5-6和5A-5B(对比)在麻醉的大鼠正常膀胱的体内研究将40只体重约300g的Sprague Dawley大鼠随机分为4组，根据下列实验方案每日经口给药处理两次，连续4天1对照0.5％羧甲基纤维素2吲哚美辛3mg/kg3NO-I3mg/kg4NO-F5mg/kg
在最后一次处理后18小时，用Maggi C.A.等(Prostanoidsmodulate reflex micturition by acting through capsaicin-sensitive afferents，European Journal of Pharmacology，105-112，1988)所述方法评价对膀胱排空反射的作用。
用乌拉坦对动物进行麻醉，准备膀胱以测定管腔内压力。使排空的膀胱稳定一段时间，然后通过缓慢灌注(0.046ml/min)将其用生理溶液渐渐充满。激发反射后观察到膀胱收缩。
测定引起反射所需的生理溶液体积和腔内压力(体积和压力阈值)。表3示出处理后根据对照动物获得的100个值计算的压力和体积阈值。所有受试产物均可增加该阈值，因此可考虑在逼肌不稳定的情况下使用。
表3
实施例7-8(7A-7D作为对比)不稳定膀胱的体外研究使用根据Malmgren A.等(Cystometrical evaluation of bladderinstability in rats with intravesical outflow obstruction，TheJouranl of Urology，1987，137，1291-1294)所述的大鼠尿道阻塞继发的膀胱肥大模型以评价药物对活动过强膀胱肌肉的作用。
使用体重约250g的雄性Sprague Dawley大鼠。为获得部分尿道阻塞，用戊巴比妥钠麻醉大鼠，腹部切口暴露膀胱和尿道。在腔内存在1mm直径的插管的情况下对尿道结扎。缝合动物的腹腔壁后，使所述动物稳定(stabulated)6周以引发尿道肥大。
用由正常大鼠和尿道肥大大鼠获得的条对比进行体外研究。
根据上述体外制备膀胱条，测定药物对由1/7Hz电刺激持续1msec、由两个铂电极产生的最大电压诱导的收缩的抑制作用。
下表列出在受试药物存在下电刺激对正常和肥大膀胱诱导的收缩的百分比。
表4
与吲哚美辛不同，我们发现开放钾通道活性的产物和新化合物对肥大膀胱收缩的抑制大于对正常膀胱的抑制。
实施例9-10和9A-9B(对比)在清醒狗的正常膀胱中的体内研究根据Howe B.B.等(ZENECA ZD 6169a NOVEL KATPChannel openerwith in vivo selectivity for urinary bladder，Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics，274，884-890，1995)所述方法测定清醒狗的膀胱内压图。
使用雌性Beagle狗，通过在无菌条件下通过尿道给膀胱插管。将插管与灌注器连接，该灌注器将生理溶液灌注于膀胱中，插管连接压力传导仪以测定膀胱内压力。稳定15分钟后，将30ml生理溶液灌注于膀胱内以测定增加的膀胱内压力，然后灌注一系列少量的药液至观察到自发性收缩。收缩稳定后，监测60分钟的收缩活性。然后将这些动物经口给予受试产物处理，然后测定给药后4小时内对照大鼠和处理大鼠的排尿频率。表5示出得到的结果，以对给药前记录的基线频率的比表示(IC＝收缩间隔)。
表5
实施例11-12和11A-11D(对比)对猪尿道平滑肌的松弛作用用
等(Factors involved in the relaxation of femalepid urethra evoked by electrical field stimulation，BritishJouranl of Pharmacology，116，1599-1604，1995)所述方法进行样品的制备。从雌性、约6月龄的猪得到尿道样品。
将尿道径向打开，从尿道口下约4mm处取出约1×2×6mm大小的平滑肌样品。将该平滑肌样品置于分离器官的浴中，于37℃孵育并受到10mN的张力，并与测定机械活性的力传导仪连接。平衡约60分钟后，将制备的样品暴露于无钙离子的Krebs溶液中以测定最高松弛水平。然后加入Krebs溶液使其恢复正常张力。随后测定受试衍生物的松弛作用。每个制备的样品连续重复两次测定以评价快速免疫作用。下表示出每个受试产物两次处理活动产生的松弛作用的百分比，以在无钙离子的介质中测定的最大松弛作用作为100％表示。
表6
上述结果显示具有抗炎活性的药物例如吲哚美辛实际上是无活性的(氟灭酸除外，它本身具有肌松弛活性)，而常规的NO供体例如硝基甘油和精氨酸是有活性的但是可以诱导快速免疫，为本发明目的的新衍生物具有活性，而且不诱导任何快速免疫作用。
实施例13-15和13A-13B(对比)对血管平滑肌的松弛活性使用体重200-300g的雄性Wistar大鼠。使用的方法为Zhou Q.等(The inhibitory mechanism of nicorandil in isolated raturinary bladder and femoral artery，European Jouranl ofPharmacology，153-159，1995)所述的方法。将大鼠从颈部脱臼处死后，分离颈动脉、去除内皮、制备约1×15mm大小的螺旋状的条。将制备的条置于含有Krebs液的分离器官浴中并受0.5g的力。用连接于图谱仪的压力传导仪等长测定实验中张力的变化。测定用受试衍生物处理对由3×10-5M苯福林诱导的收缩作用的抑制，与具有钾通道开放活性的参照制剂和/或NO供体对比。
结果列于表7。
表7
证明所有的新化合物即使在较高浓度下使用也比Cromakalin和Nicorandil活性低，比在特殊模型中所示的那些化合物低(见表6)。
实施例16-17和16A-16B(对比)胃肠安全性的体内研究将体重约300g的40只Sprague Dawley大鼠随机分为4组，并根据下列实验方案每日经口给药两次，连续4天1.对照 羧甲基纤维素(0.5％重量)(5mg/kg)2.吲哚美辛3mg/kg3.NO-I3mg/kg4.NO-F5mg/kg在最后一次处理后18小时，将大鼠处死测定胃肠损伤。在对照动物的胃肠道未观察到显著变化。
在用吲哚美辛处理的动物中，观察到胃溃疡，另外大多数动物(7/19)肠中观察到溃疡，部分(3/10)中甚至有扩散性粘附。在用NO-I处理的动物组中，仅仅在1个动物中观察到胃溃疡，在用NO-F处理的组中，发现1个动物有胃溃疡并发现有十二指肠溃疡的动物。
实施例18-18A和18-B(对比)硝酰基合成酶活性研究给予受试化合物后，测定大鼠中性白细胞中由脂多糖(LPS)诱导的硝酰基合成酶抑制活性，并与用单独的悬浮溶媒(0.5％羧甲基纤维素，5mg/kg)和用作对比的产物处理获得的抑制活性对比。简言之，将Wi star大鼠禁食24小时，然后腹膜内给予一种受试化合物(10mg/kg)或静脉(尾静脉)给予溶媒LPS(5mg/kg)处理。
4小时后，将动物处死。取血分离白细胞。
根据Assreuy J等(Feedback inhibition of nitric oxidesinthase activity by nitric oxide，British Journal ofPharmacology，883-837，1993)所述方法测定酶活性。
如表8所示，发现与单独用溶媒处理相比受试产物可以非常有效地抑制硝酰基合成酶，与参照氟灭酸不同。
表8
a与单独用溶媒处理组比较的百分比全部实验的结论在旨在测定控制排尿的潜在药理活性的数种实验中发现本发明的衍生物具有活性。
也应该注意到还发现本发明的衍生物在更广泛的实验中比每种有活性的参照药物均更有效，这证实这样一个假定即认为这些衍生物在控制尿失禁时具有优越的药理活性。
而且，发现本发明的衍生物比参照产物有更好的可耐受性。它们比相应的抗炎药对胃的伤害小，且比一般的血管松弛活性药物产生小的低血压作用。
上述提到的综合特征使本发明的产物优于参照药物。
权利要求
1.下列各组化合物或它们的盐或它们的组合物在制备用于治疗胃肠肿瘤的药物中的用途，这些化合物具有通式A-X1-NO2，其中A＝RCO(X)t，t为整数0或1；X＝O、NH、NR1C，其中R1C为1-10个碳原子的直链或支链烷基；R选自*组IA)，其中t＝1， 其中RII5为氢、直链或可能时为支链C1-C3烷基；RII6与RII5意义相同，或当RII5为H时，它可以为苄基RII1、RII2和RII3相同或不同，为氢、直链或可能时为支链C1-C6烷基或C1-C6烷氧基或Cl、F、Br；RII4是RII1或溴；优选的化合物为其中RII1、RII2和RII4为H、RII3为氯且与NH邻位；RII5RII5和RII6为H，X为O，X1为(CH2-CH2-O)2的化合物；(I Ab)为2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶羧酸的残基，当存在-COOH时，已知其为氟胺烟酸；优选的化合物为其中X＝O的化合物；*II A)选自其中，当t＝1时，R为 其中R2a和R3a为H、直链或可能时为支链取代或非取代的C1-C12烷基、烯丙基，条件为当两个中的一个为烯丙基时，另一个为H；优选R2a为H，烷基具有1-4个碳原子，R3a为H；R1a选自II Aa) 其中意义如下-在式(IV)化合物，酮洛芬的残基中RIII1为H、SRIII3，其中RIII3含有1-4个碳原子的直链或可能为支链；RIII2为H、羟基；优选的化合物为其中RIII1和RIII2为H，R3a为H，R2a为甲基，X＝O的化合物；-在式(XXI)化合物，卡洛芬的残基中Rxxio为H、直链或可能时为支链的具有1-6个碳原子的烷基、与C1-C6烷基连接的C1-C6烷氧基羰基、C1-C6羧基烷基、C1-C6链烷酰基，任选被卤素取代，苄基或卤代苄基、苯甲酰基或卤代苯甲酰基；Rxxi为H、卤素、羟基、CN、任选含有OH的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、乙酰基、苄氧基、其中Rxxi2为C1-C6烷基的SRxxi2；1-3个碳原子的全氟烷基、任选含有OH的C1-C6羧基烷基、NO2、氨磺酰基、其中烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨磺酰基，或其中烷基具有1-3个碳原子的二氟代烷基磺酰基；Rxxi1为卤素、CN、含有一个或多个OH的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、乙酰基、乙酰氨基、苄氧基，SRIII3与上述定义相同，为具有1-3个碳原子的全氟烷基、羟基、1-6个碳原子的羧基烷基、NO2、氨基、具有1-6个碳原子的一或二烷基氨基、氨磺酰基、具有1-6个碳原子的二烷基氨磺酰基，或上述定义的二氟代烷基氨磺酰基；或Rxxi与Rxxi1结合为1-6个碳原子的亚烷基二氧基；优选的化合物为其中Rxxio为H，桥连在2位，Rxxi为H，Rxxi1为氯且与氮对位的化合物；R3a为H，R2a为甲基和X为O；-在式(XXXV)化合物，thiaprofenic acid的残基中Ar为苯基、任选被卤素一或多取代的羟基苯基、1-6个碳原子的链烷酰基或烷氧基、1-6个碳原子的三烷基，优选1-3个碳原子，环戊基、O-己基、O-庚基、杂芳基、优选噻吩基、任选含有OH的呋喃基、吡啶基；优选的式(XXXV)化合物为其中Ar为苯基，R3a为H，R2a为甲基，X为O的化合物；-在式(II)化合物，舒洛芬的残基中，优选其中R3a为H，R2a为甲基，X为O的化合物；-在式(VI)化合物中，优选的化合物为当R2a为甲基时的吲哚洛芬，当R2a为H，R3a为甲基和X为O时的吲哚布芬-在式(VIII)化合物中，优选其中R3a＝R2a＝H且X为O的依托度酸；-在式(VII)化合物中，优选当R3a为H，R2a为甲基和X为O时的非诺洛芬；-在式(III)化合物中，优选当R3a＝R2a＝H和X为O时的芬布芬；-在式(X)化合物，托美丁的残基中，R3a＝R2a＝H和X为O；-在式(IX)化合物，氟比洛芬的残基中，R3a＝H，R2a＝CH3且X为O；II Ab) 其中意义如下-当IIIa)含有-CH(CH3)-COOH时，已知其为普拉洛芬α-甲基-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-7-乙酸；优选R2a＝H，R3a＝CH3且X＝O；-当残基(XXX)含有-CH(CH3)-COOH时，已知其为贝尔洛芬bermoprofen二苯并[b，f]oxepin-2-乙酸，优选X＝O，R2a＝H，R3a＝CH3；-残基(XXXI)已知为CS-6702-[4-(2-氧代-1-亚环己基甲基)苯基]丙酸，当该残基为-CH(CH3)-COOH时；优选R2a＝H，R3a＝CH3且X＝O；-残基(XXXII)衍生自含有基团-CH2-COOH的已知的pemedolac，优选R2a＝R3a＝H，X＝O；-当残基(XXXIII)用-CH2-COOH饱和时，已知其为pyrazolac4-(4-氯代苯基)-1-(4-氟代苯基)-3-吡唑基酸衍生物；优选R2a＝R3a＝H且X＝O；-当残基(XXXVI)用-CH(CH3)-COOH饱和时，已知其为扎托洛芬；当该残基用羟基或氨基或酸盐饱和时，这些化合物已知为二苯并噻庚因衍生物；优选R2a＝H，R3a＝CH3和X＝O；-当残基(XXXVII)为CH2-COOH时，它衍生自已知的mofezolac3，4二(对-甲氧基苯基)异_唑-5-乙酸；优选R2a＝R3a＝H，t＝1，X＝O；*组IIIA)，其中t＝1， 其中RIVd和RIVd1至少一个为H，另一个为直链或可能时为支链C1-C6烷基，优选C1-C2，或其中烷基具有1-6个碳原子的二氟代烷基，优选C1，或RIVd和RIVd1结合形成亚甲基；RIV具有下列意义 其中IIIA)组化合物具有下列意义-在式(II)化合物中RIV-II为具有1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有1-7个碳原子的烷氧基甲基、具有1-3个碳原子的三氟烷基、乙烯基、乙炔基、卤素、具有1-6个碳原子的烷氧基、其中烷基具有1-7个碳原子的二氟代烷氧基、具有1-7个碳原子的烷氧基甲氧基、其中烷基具有1-7个碳原子的烷硫基甲氧基、其中烷基具有1-7个碳原子的烷基甲硫基、氰基、二氟甲硫基、取代的苯基或其中烷基具有1-8个碳原子的苯基烷基；优选RIV-II为CH3O、RIVd为H，RIVd1为CH3，并已知为萘普生的残基；X＝NH，X1＝(CH2)4或(CH2CH2O)2；也优选其中X＝O的相同的化合物；-在优选的式(X)化合物中，已表明为对氧洛芬的残基，RIVd为H，RIVd1为CH3，X＝NH或O且X1＝(CH2)4或(CH2CH2O)2；-在式(III)化合物中RIV-III为C2-C5烷基，甚至可能时为支链，C2和C3烷氧基、烯丙氧基、苯氧基、苯硫基、具有5-7个碳原子的环烷基、任选在1位被C1-C2烷基取代；优选的化合物为其中RIV-III为下式 RIVd为H，RIVd1为CH3的化合物，该化合物已知为布洛芬的残基；X＝NH，X1＝(CH2)4或(CH2CH2O)2；也优选其中X＝O的相同的化合物；*组IV A) 其中A＝RCOO，t＝1，已知吲哚美辛的残基已表示出来。*组V A)选自-V Aa)选自下列的灭酸盐其中t＝1 -V Ab)，尼氟灭酸的衍生物，其中t＝1 -V Ac)，COX2抑制剂，其中t＝0，R如下 其中组V A)的意义如下-在化合物(V Aa1)中，已表示出苯乙氨茴酸，2-[(2-苯乙基)氨基]苯甲酸的残基；-在化合物(V Aa2)中，已表示出氟芬那酸，2-[[3-(三氟甲基)苯基]-氨基]苯甲酸的残基；-在化合物(VAa3)中，已表示出甲氯灭酸，2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸的残基；-在化合物(V Aa4)中，已表示出mefanamic acid，2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸的残基；-在化合物(V Aa5)中，已表示出邻甲氯灭酸，2-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]苯甲酸的残基；-在化合物(V Ab1)中，已表示出尼氟灭酸，2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基-3-吡啶羧酸的残基；-在化合物(V Ac1)RvaC1中，连接于N-(4-硝基苯基)甲磺酰胺苯环2位上的氧原子的可以为苯基或cycloexane；当RvaC1为苯基时，残基为nimesulide的残基；-在化合物(V Ac2)中，已表示出3-甲酰氨基-7-甲磺酰氨基-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮的残基；-在化合物(V Ac3)中，连接2，4-二氟苯硫基和5-甲磺酰氨基-1-(2，3-二氢-1-茚酮)的(2，3-二氢-1-茚酮)环的6位的原子X4可以是硫或氧；-在化合物(V Ac4)中，已表示出celecoxib 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺的残基；-在化合物(V Ac5)中，已表示出6-[2-(3-乙基-2，3-二氢-噻唑基)硫代-5-甲烷磺酰氨基-3H-异苯并呋喃-1-酮的残基；*组IV A)，其中t＝1， 其中R1为基团OCOR3；其中R3为甲基、乙基或线性或支链C3-C5烷基、或可以是芳香、部分或完全氢化的5或6个原子的单环杂环的残基，可以含有一个或多个独立选自O、N或S的杂原子；R2为氢、羟基、卤素、线性或可能时为支链的具有1-4个碳原子的烷基、线性或可能时为支链的具有1-4个碳原子的烷氧基；线性或可能时为支链的具有1-4个碳原子的全氟烷基，例如三氟甲基、硝基、氨基、一或二(C1-4)烷基氨基；R1和R2一起为二氧基亚甲基，前提为当X＝NH时，那么X1为亚乙基，R2＝H；当R3为甲基时，2位上的R1不能为OCOR3；nI为0-1的整数；式A-X1-NO2中的X1为选自下列的二价桥连基团-YO其中Y为线性或可能时为支链C1-C20亚烷基，优选2-5个碳原子或具有5-7个碳原子的任选取代的亚环烷基； 其中n3为0-3的整数； 其中nf’为1-6的整数，优选2-4； 其中R1f＝H、CH3，且nf为1-6的整数，优选2-4。
2.权利要求1的化合物的用途，其中R选自IIA)组和VIA)组。
3.权利要求1或2的化合物的用途，其中R由IIA)组定义，其中R3a＝H，R2a＝CH3，R1a为式(IX)，且X＝O。
4.权利要求1或2的化合物的用途，其中R由VIA)组定义，式(Ia)，其中R1为OCOR3，R3＝CH3，R2＝H和X＝O；R1在CO的邻位位置。
全文摘要
下列化合物或它们的组合物在制备治疗尿失禁药物中的用途，此类化合物具有通式A－X
文档编号A61P35/04GK101049296SQ20071010264
公开日2007年10月10日 申请日期1997年9月2日 优先权日1996年9月4日
发明者P·德索尔达托, F·桑尼科洛 申请人:尼科克斯公司