专利名称：银杏内酯b粉针剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种由中药银杏叶提取所得到的药物单体银杏内酯B，同时涉及到由该药物制成的银杏内酯B粉针剂及其制备方法。
背景技术：
血小板活化因子(PAF)是一种重要的炎症介质，也是多种疾病发病的介质之一。病理研究表明PAF在过敏、溃疡、哮喘、血栓形成、炎症、器官移植排斥、内毒素导致的休克等过程中起着重要作用。银杏总内酯是从银杏叶内提取的有效成分银杏内酯A、B、C及白果内酯的组合物，是一类较强的植物提取物血小板活化因子拮抗剂。研究表明，其中，银杏总内酯B是活性最强的血小板活化因子拮抗剂。
银杏内酯B的结构式为 银杏内酯B银杏内酯B难溶于水，不仅使其不易分离提纯，而且将其制成注射剂也比较困难。目前国内外对银杏叶类产品进行了许多研究并有临床使用，如德国的Ginaton、法国的Tanakan，中国药典2005版一部亦收载了银杏叶、银杏提取物及银杏叶片等品种，但是均为含有混合的银杏内酯A、B、C及白果内酯，目前尚未有单一的银杏内酯B产品上市。
中国专利CN1830436A选择加入表面活性剂及赋形剂后冻干的方法制成注射剂，但是表面活性剂用于注射剂存在两个不可忽视的问题①安全性隐患；②长期放置稳定性也较差。中国专利CN1277831C采用银杏内酯B与有机含氮化合物形成复合物后经喷雾干燥或冷冻干燥形成银杏内酯B复合物解决其溶解性问题，但是喷雾干燥难以满足注射剂对无菌的严格要求，由于未加入适量赋形剂冷冻干燥成型也较困难，另外长期放置稳定性差、复溶较慢、复溶后澄清度也难以达到澄清透明的要求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有银杏内酯B的注射用冻干粉针剂，通过对辅料合理的选择，解决了银杏内酯B的水溶性问题、成型问题、复溶澄清度问题及长期放置的稳定性问题。
本发明的第二个目的还在于提供一种银杏内酯B注射剂的制备方法，这种方法工艺简单，生产成本低。
为了实现本发明的第一个目的，采用如下技术方案一种银杏内酯B粉针剂，是由主药和药剂学上可接受的助溶剂、赋形剂及稳定剂制成的粉针剂，所述主药为银杏内酯B，助溶剂为葡甲胺，赋形剂为甘露醇或右旋糖酐40，稳定剂为EDTA-2Na(乙二胺四乙酸二钠)或EDTA-CaNa(乙二胺四乙酸钙钠)，按重量计其重量比是银杏内酯B∶葡甲胺∶EDTA-2Na或EDTA-CaNa∶甘露醇或右旋糖酐40为1∶0.5～3∶0.01～2∶1～20。
优选比例为银杏内酯B∶葡甲胺∶EDTA-2Na或EDTA-CaNa∶甘露醇或右旋糖酐40为1∶1.5∶0.05∶10。
本发明所提供的注射用银杏内酯B制备方法是将银杏内酯B重量比为1～20的赋形剂加入注射用水使溶解，溶解完全后向该溶液中加入银杏总内酯B原料与葡甲胺、EDTA-2Na(乙二胺四乙酸二钠)或EDTA-CaNa(乙二胺四乙酸钙钠)按重量比为1∶0.5～3∶0.01～2，使之溶解，加入活性炭，除去热原，最后用滤膜过滤除菌，分装，预冻与干燥，轧盖，得注射用银杏内酯B粉针剂成品。
所述赋形剂可以为甘露醇、右旋糖酐40中的一种或几种。
所述的过滤除菌过程中的滤膜可以为0.22μm的滤膜。
本发明利用少量的葡甲胺和乙二胺四乙酸二钠或乙二胺四乙酸钙钠，同时解决了银杏内酯B难溶问题、复溶澄清度问题及长期放置稳定性差的问题。加入适量的甘露醇或右旋糖酐40解决了制剂过程中的成型问题。这种粉针剂中药品有效成分可直接进入血液，生物利用度高。这种粉针具有抗过敏、抗炎、抗休克的特性，可抑制血小板聚集，减少血栓形成，对治疗心脑血管系统疾病等提供一种较好的药物制剂。本发明所提供的银杏内酯B针剂的制备方法工艺简单，不使用有毒有害的有机溶剂，工艺成本低。
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1银杏内酯B 20.0g葡甲胺 30.0gEDTA-2Na 1.0g 右旋糖酐40 200.0g按处方比例将右旋糖酐40加入到注射用水1500ml中，加热使溶解，溶解完全后放冷至室温，再向该溶液中加入处方量银杏内酯B、葡甲胺、EDTA-2Na，使溶解，加注射用水定容至2000ml，加入6.0g活性炭脱色除热原，最后用0.22μm滤膜过滤除菌，分装1000支，预冻与干燥，轧盖，得注射用银杏内酯B成品。
实施例2银杏内酯B 20.0g葡甲胺 60.0gEDTA-CaNa 0.3g 右旋糖酐40 30.0g按处方比例将右旋糖酐40加入到注射用水1500ml中，加热使溶解，溶解完全后放冷至室温，再向该溶液中加入处方量银杏内酯B、葡甲胺、EDTA-CaNa，使溶解，加注射用水定容至2000ml，加入6.0g活性炭脱色除热原，最后用0.22μm滤膜过滤除菌，分装1000支，预冻与干燥，轧盖，得注射用银杏内酯B成品。
实施例3银杏内酯B20.0g葡甲胺10.0gEDTA-2Na 40.0g甘露醇400.0g按处方比例将甘露醇加入到注射用水1500ml中，使溶解，溶解完全后，再向该溶液中加入处方量银杏内酯B、葡甲胺、EDTA-2Na，使溶解，加注射用水定容至2000ml，加入6.0g活性炭脱色除热原，最后用0.22μm滤膜过滤除菌，分装1000支，预冻与干燥，轧盖，得注射用银杏内酯B成品。
实施例4银杏内酯B 20.0g葡甲胺40.0gEDTA-CaNa 20.0g甘露醇300.0g按处方比例将甘露醇加入到注射用水1500ml中，使溶解，溶解完全后，再向该溶液中加入处方量银杏内酯B、葡甲胺、EDTA-CaNa，使溶解，加注射用水定容至2000ml，加入6.0g活性炭脱色除热原，最后用0.22μm滤膜过滤除菌，分装1000支，预冻与干燥，轧盖，得注射用银杏内酯B成品。
实施例5银杏内酯B 20.0g葡甲胺 30.0gEDTA-CaNa 1.0g 右旋糖酐40 200.0g按处方比例将右旋糖酐40加入到注射用水1500ml中，加热使溶解，溶解完全后放冷至室温，再向该溶液中加入处方量银杏内酯B、葡甲胺、EDTA-CaNa，使溶解，加注射用水定容至2000ml，加入6.0g活性炭脱色除热原，最后用0.22μm滤膜过滤除菌，分装1000支，预冻与干燥，轧盖，得注射用银杏内酯B成品。
实施例6银杏内酯B 20.0g 葡甲胺30.0gEDTA-2Na1.0g甘露醇200.0g按处方比例将甘露醇加入到注射用水1500ml中，使溶解，溶解完全后，再向该溶液中加入处方量银杏内酯B、葡甲胺、EDTA-2Na，使溶解，加注射用水定容至2000ml，加入6.0g活性炭脱色除热原，最后用0.22μm滤膜过滤除菌，分装1000支，预冻与干燥，轧盖，得注射用银杏内酯B成品。
实施例7银杏内酯B 20.0g葡甲胺30.0gEDTA-CaNa 1.0g 甘露醇200.0g按处方比例将甘露醇加入到注射用水1500ml中，使溶解，溶解完全后，再向该溶液中加入处方量银杏内酯B、葡甲胺、EDTA-CaNa，使溶解，加注射用水定容至2000ml，加入6.0g活性炭脱色除热原，最后用0.22μm滤膜过滤除菌，分装1000支，预冻与干燥，轧盖，得注射用银杏内酯B成品。
将所得样品进行溶液配伍试验，影响因素试验，40℃±2℃相对湿度75％±5％条件下加速试验，结果均显示处方良好，外观成型佳，产品稳定，能够为抗过敏、抗炎、抗休克，抑制血小板聚集，减少血栓形成，治疗心脑血管系统疾病等提供一种较好的药物制剂。
为了证明按本发明生产的银杏内酯B粉针较中国专利CN1277831C所得产品在水溶性问题、成型问题、复溶澄清度问题及长期放置稳定性问题上具有明显优势，发明人做了如下试验一、成型、水溶性试验按本发明实施例1制备的样品及CN1277831C中实施例3制备的银杏内酯B复合物样品，对其成型、水溶性等进行了考察，对比数据见表1表1 本发明与CN1277831C生产的银杏内酯B粉针成型、复溶对比结果
结果表明，本发明较CN1277831C所生产的样品具有成型饱满、复溶时间短，且复溶后澄清度可达到澄清透明，符合注射剂对质量的严格要求。
二、稳定性考察稳定性试验的目的是考察药物在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据。
1、高温试验取按本发明实施例1所生产的银杏内酯B粉针样品与按CN1277831C中实施例3所生产银杏内酯B复合物样品，置于恒温干燥箱内，调节温度为60℃，放置10天，于第5天与10天分别取样，按选定的重点考察项目进行检查，结果如见表2和表3表2 按本发明所生产的银杏内酯B高温试验结果
表3 按CN1277831C所生产的银杏内酯B高温试验结果
2强光照射试验取按本发明实施例1所生产的银杏内酯B粉针样品与按CN1277831C中实施例3所生产的银杏内酯B样品，置于4500LX下光照射10天，于第5天、10天分别取样，按选择的重点考察项目进行检测，结果见表4和表5表4 按本发明所生产的银杏内酯B强光照射试验结果
表5 按CN1277831C所生产的银杏内酯B强光照射试验结果
3高湿度试验取按本发明实施例1所生产的银杏内酯B粉针样品与按CN1277831C中实施例3所生产的银杏内酯B复合物样品，置于温度为25℃、相对湿度为92.5％的恒湿密闭干燥器中放置10天，于第5、10天分别取样，按选定的重点考察项目进行检测，结果见表6和表7
表6 按本发明所生产的银杏内酯B高湿试验结果
表7 按CN1277831C所生产的银杏内酯B高湿试验结果
稳定性试验结果表明，按本发明所生产的银杏内酯B粉针在高温、高湿、强光照射下考察10天，所检测的指标基本无明显变化。按CN1277831C所生产样品在高温、高湿、强光照射下考察10天，其中在高温、强光下浊度、性状有较大的变化，在高湿下性状变化较明显。
综上，稳定性考察结果表明按本发明所生产的银杏内酯B粉针较按CN1277831C所生产样品在高温、高湿、强光照射下更稳定，更适合贮存、运输和临床使用。
权利要求
1.一种银杏内酯B粉针剂，其特征在于是由主药和药剂学上可接受的助溶剂、赋形剂及稳定剂制成的粉针剂，所述主药为银杏内酯B，助溶剂为葡甲胺，赋形剂为甘露醇或右旋糖酐40，稳定剂为EDTA-2Na或EDTA-CaNa，按重量计其重量比是银杏内酯B∶葡甲胺∶EDTA-2Na或EDTA-CaNa∶甘露醇或右旋糖酐40为1∶0.5～3∶0.01～2∶1～20。
2.如权利要求1所述的银杏内酯B粉针剂，其特征在于银杏内酯B∶葡甲胺∶EDTA-2Na或EDTA-CaNa∶甘露醇或右旋糖酐40的重量比为1∶1.5∶0.05∶10。
3.一种银杏内酯B粉针剂的制备方法，其特征在于该方法包括如下过程将银杏内酯B重量比为1～20的赋形剂加入注射用水使溶解，溶解完全后向该溶液中加入银杏总内酯B原料与葡甲胺、EDTA-2Na或EDTA-CaNa按重量比为1∶0.5～3∶0.01～2，使之溶解，加入活性炭，除去热原，最后用滤膜过滤除菌，分装，预冻与干燥，轧盖，得注射用银杏内酯B粉针剂。
4.如权利要求3所述的银杏内酯B粉针剂的制备方法，其特征在于所述赋形剂为甘露醇、右旋糖酐40中的一种或几种。
5.如权利要求3或4所述的银杏内酯B粉针剂的制备方法，其特征在于所述的过滤除菌过程中的滤膜为0.22μm的滤膜。
全文摘要
本发明公开了一种银杏内酯B粉针剂，其特征在于是由主药和药剂学上可接受的助溶剂、赋形剂及稳定剂制成的粉针剂，所述主药为银杏内酯B，助溶剂为葡甲胺，赋形剂为甘露醇或右旋糖酐40，稳定剂为EDTA－2Na或EDTA－CaNa，按重量计其重量比是银杏内酯B∶葡甲胺∶EDTA－2Na或EDTA－CaNa∶甘露醇或右旋糖酐40为1∶0.5～3∶0.01～2∶1～20。这种制剂同时解决了银杏内酯B难溶问题、复溶澄清度问题及长期放置稳定性差的问题。
文档编号A61P7/00GK101053554SQ200710103779
公开日2007年10月17日 申请日期2007年5月29日 优先权日2007年5月29日
发明者夏中宁, 舒军 申请人:海南四环心脑血管药物研究院有限公司