专利名称：含有独一味提取物的软胶囊的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有独一味提取物的药物软胶囊制剂，其能显著增强独一味的有益效果。
背景技术：
独一味Lamiophlomis rotata(Benth.)Kudo为唇形科独一味属植物，其药材干枯，气腥臭，是藏、蒙、纳西族民间常用草药，临床主要用于外科手术后的刀口疼痛、出血、外伤骨折、筋骨扭伤、风湿痹痛等症。
目前临床应用的独一味剂型主要以药材直接粉碎入药或提取物干燥粉碎以胶囊、片剂或者颗粒的形式提供药用，例如独一味胶囊和独一味片。但是，多年的生产和临床实践证明，已有的独一味硬胶囊和独一味片存在着一定的缺陷。例如，生物利用度低；使用期限短，长期存放易发生内容物潮解、板结成块等现象；而且在实际使用中受环境影响大，经常在有效期内即失效或性状不合格；片剂气味难闻，疼痛患者的依从性差等等。
在众多口服剂型之中，软胶囊剂具有生物利用度高、密封性好、含量准确、外形美观、遮蔽不良气味等特点。众所周知，独一味提取物的理化特性使之很不容易制成软胶囊剂，虽然有相关的专利技术中有相关的教导。但是本发明人经过研究后发现，将独一味制成软胶囊剂，剂型虽然改良了，但需要克服很多困难，例如现有技术的软胶囊贮存期内崩解变得不合格、胶囊内发生物质迁移、有效成分发生沉降和内容物成分渗漏等稳定性问题。对于本领域技术人员而言，这些问题是难于预料的。迄今为止，鉴于独一味理化性质的复杂性及其临床应用中出现的问题，也没有人对包含独一味的软胶囊剂的有益效果提供科学的预测。
因此，本领域迫切需要开发出新的独一味口服药物剂型，该制剂应在有效改善产品稳定性的同时，将其负面作用降低到最低限度。这种药物剂型可提高了患者的治疗依从性，而且必须是安全的。
发明内容
本发明提供了独一味的软胶囊，它能显著增强独一味的有益效果，比目前市售产品有显著的稳定性和治疗优点。同时，本发明提供了一种选择，它提供了一种新的安全产品作为现有技术的替代，这种剂型将是医生推荐使用并且得到医患双方的认可的。
本发明的目的在于提供一种独一味软胶囊药物制剂，特别是含有独一味的软胶囊制剂，其克服了现有独一味口服制剂的缺陷，而且克服了软胶囊常常出现的崩解不合格、胶囊内发生物质迁移、有效成分沉降和内容物成分渗漏等稳定性差的问题，并增强了独一味的有益效果。
本发明提供了独一味软胶囊，其特征在于该软胶囊由内容物和囊材组成，其中该软胶囊的内容物至少含有20～70％的独一味提取物，基质、液状石蜡和助悬剂，所述基质与液状石蜡的重量比为1∶0.05～5，优选为1∶0.05～1。
上述独一味软胶囊的内容物优选含有独一味提取物30％～55％，基质15％～65％，液状石蜡1％～40％和余量的助悬剂。(更优选含有独一味提取物35％～50％，基质20％～55％，液状石蜡2％～25％，助悬剂5～15％)以上百分比为重量百分比。
上述独一味软胶囊的基质一般可为植物油(包括其衍生物)和/或精制油，优选植物油；所述的植物油为麻油、花生油、玉米油、橄榄油、葵花子油、大豆油、色拉油、棉籽油、菜籽油中的一种或几种混合物，优选为大豆油、玉米油、麻油或者色拉油中的一种或几种混合物。
所述的助悬剂选自各种蜡、氢化植物油其衍生物、硬脂酸或其盐、各种硬脂酸甘油酯、脂肪酸或其盐或其酯、椰油酯、各种脂肪酸甘油酯、可可酯、和/或磷脂，例如蜂蜡，黄蜡，白蜡，虫蜡，石蜡(也叫固体石蜡)，地蜡，氢化棕榈油，氢化绵子油，可可酯，卖泽，硬脂酸铝，单硬脂酸甘油酯，脂肪酸酯，椰油酯，半合成椰油酯，脂肪酸甘油酯，半合成脂肪酸甘油酯，混合脂肪酸甘油酯，豆磷脂，卵磷脂，脑磷脂；优选蜂蜡、黄蜡、氢化棕榈油、氢化绵子油、硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯和大豆磷脂、卵磷脂中任一或其组合；更优选蜂蜡、氢化棕榈油、单硬脂酸甘油酯和大豆磷脂中任一或其组合。
在本发明的独一味软胶囊内容物中，液体石蜡占基质重量的5～85％都可以达到本发明的有益效果和目的。
在本发明的优选实施例中，所述的独一味软胶囊，其内容物优选含有独一味提取物0.25g，植物油基质0.22g，液状石蜡0.03g，助悬剂0.05g。
所述的独一味提取物可以按照2000年版药典中独一味胶囊中独一味药材提取项下的步骤方法进行制备，例如由下述方法制得取独一味药材，粉碎，加水煎煮，水煎液滤过，滤液浓缩后干燥，粉碎，即得。优选方法为取独一味药材，粉碎，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.30的清膏，干燥，粉碎即得独一味提取物。
本发明还提供一种制备上述独一味软胶囊的方法，其中包括(1).取独一味提取物，粉碎至少成为80目细粉。
(2).取植物油和液体石蜡，加入助悬剂，加热使助悬剂熔融，搅拌均匀，加入上述独一味提取物，放凉至40摄氏度左右(30～50度)，再次搅拌均匀，过胶体磨，压制成软胶囊。
试验发现，不同种类的助悬剂熔点不同，在同时使用多种助悬剂时，必须将温度升高至熔点最高的助悬剂时才能保证整个溶液处于完全熔融状态；而有些助悬剂对高温不稳定，例如磷脂；所以我们在上述试验的基础上更优化了制备工艺，即保证整个溶液的均匀性，又增加了溶液中磷脂的稳定性。
优化如下工艺1)取独一味提取物，粉碎至少成为80目细粉。
2)取植物油和液体石蜡，加入部分助悬剂，该部分助悬剂为蜂蜡和/或氢化棕榈油和/或单硬脂酸甘油酯，加热使其熔融，加入上述独一味提取物，搅拌均匀，放凉至40度左右(30～50度)，再加入剩余的助悬剂，该剩余的助悬剂为大豆磷脂和/或卵磷脂，再次搅拌均匀后过胶体磨，压制成软胶囊。
其中上述独一味提取物为独一味药材的水提取物，优选经过水提、精制、干燥后的粉末状固态物。
现有技术教导我们软胶囊的基质可以是植物油，聚乙二醇等单一基质，另外加入助悬剂或者润滑剂等组成软胶囊的内容物。就单纯的植物油基质而言，内容物中治疗成分的性质对软胶囊成品的质量影响至关重要，主要存在以下问题1.崩解迟缓，往往在有效期内崩解不合格(超过60分钟)；2.漏油；3.内容物分层上述问题，彭智聪等人在2004年就曾报道过，但是至今为止也没有任何文献教导我们如何克服独一味软胶囊制剂所存在的上述所有问题。天津市中央药业有限公司的李彤彤早在1999年曾论述过“改善含中药提取物的软胶囊渗油问题”；中国药科大学药物制剂研究所的马旭等人在2003年对软胶囊崩解迟缓现象影响因素进行了研究；发明人按照其中所列举的措施进行试验，虽然大量漏油现象有所改善，但仍有少量出现漏油，而且随着放置时间的延长会不断发现；尤其是崩解迟缓的现象没有明显改善，这种现象的存在导致了软胶囊这一优势剂型无法增加药物溶出达到提高药效的目的。这与独一味提取物自身的特殊性质有关。
经过大量创造性的探索试验，发明人发现，软胶囊中加入适量的液状石蜡，能特定地、出人意料地解决独一味软胶囊所存在的问题。因此，含有液状石蜡的软胶囊构成了本发明的重要部分。
液状石蜡作为2005版药典收载的药物，被描述为一种可以导致腹泻的活性成分，且作为国家医疗保险品种被大量广泛的应用在临床，其用法用量必须达到每次10～30毫升，才可以发挥成为泻药的效果。众所周知，液状石蜡的大量应用会导致腹泻。发明人在充分认识这个前提下，进行了一系列的用量试验，来确保本发明独一味软胶囊的安全性。
作为剂型的改良，本发明经过试验发现，选择适当的基质和合适的配比，然后与有效成分进行组合，可得到稳定性显著增强的软胶囊。对于基质的选择，本发明做了大量的筛选实验。
首先，如果将样品中植物油的用量定为10，对液状石蜡的用量筛选如下处方一植物油10(即，现有技术制得的独一味软胶囊，其液状石蜡为0％)；处方二植物油∶液状石蜡＝9∶1(液状石蜡占基质总量的10％)；处方三植物油∶液状石蜡＝7∶3(液状石蜡占基质总量的30％)；处方四植物油∶液状石蜡＝5∶5(液状石蜡占基质总量的50％)；处方五植物油∶液状石蜡＝2∶8(液状石蜡占基质总量的80％)；处方六液状石蜡＝10(液状石蜡占基质总量的100％)产品每天服用3次，每次3粒。折算后计算每次的服用量(液状石蜡的相对密度按照0.85计算)处方一0毫升；处方二每次0.25*10％*3/0.85＝0.09毫升，每天用量为0.27毫升；处方三每次0.25*30％*3/0.85＝0.26毫升，每天用量为0.79毫升；处方四每次0.25*50％*3/0.85＝0.44毫升，每天用量为1.33毫升；处方五每次0.25*80％*3/0.85＝0.71毫升，每天用量为2.12毫升；处方六每次0.25*100％*3/0.85＝0.89毫升，每天用量为2.65毫升；安全性试验
给小鼠灌胃上述处方的内容物，剂量按照每公斤体重给予0.3g(相当于普通人单次口服剂量的10倍以上)，观察小鼠的排便情况。其中只有处方六出现轻微大便偏稀的现象，其余5个处方小鼠排便均正常。上述试验充分证明本品的前五个处方临床应用的安全可靠性。
崩解试验测定方法参见中国药典2005版二部相关附录项下规定。
1、加速试验试验条件将包装好的样品，放置在温度37℃，相对湿度70％的恒温恒湿箱内，在不同的时间段取样，测定崩解时间。见表1。
表1
2、室温试验试验条件将包装好的样品，放置在室内，温度和相对湿度同外界一致，在不同的时间段取样，测定崩解时间。见表2、表3。
表2
表3
3、低温试验试验条件将包装好的样品，放置在低温室内，温度常年低于20℃，在不同的时间段取样，测定崩解时间。见表4和表5。
表4
表5
针对上述各项试验结果，可以得到如下结论1、按照现有技术教导的方案所获得的产品，37℃加速试验3个月崩解就已经不合格，提示产品的有效期很短，基本在一年以内；而室温试验4个月(经历了炎热的夏季)崩解不合格，显示该产品必须低温保存，但是即使是低温下放置，试验进行了15个月，结果显示崩解仍然不合格。
众所周知，从药厂生产药品到消费者使用的过程一般要经历生产、入库、药厂仓储、运输、经销商仓储、药店或医院提货后上架、消费者购买、消费者在药品有效期内使用。那么上述产品除了在仓储可以保持低温的理想保存环境，其他环节都成为影响崩解的不利因素，而上述现有技术的产品以及现有的独一味软胶囊商品又无法克服以上不利因素，这就不可避免的带来产品在有效期内崩解不合格，影响药品疗效无法达到治疗目的，说明现有技术教导的方案得到的产品以及已有的独一味软胶囊产品，其普遍存在有效期短、崩解不合格、必须低温保存(低温下仍然有效期短、崩解不合格)的、在生产、运输和销售环节上不可避免的缺陷。
2、按照本发明教导的方法制备的产品，可以保证在低温的保存条件下有效期内崩解完全合格，加速和室温试验同时保证产品即使在离开低温的保存条件的相当一段时间崩解仍然合格，这为产品在流通环节提供了保障，保证了产品质量。
本发明选择定量的液蜡(液状石蜡，也称液体石蜡)，得到的效果为产品质量稳定，临床疗效明显提高，方便储存运输和患者使用；解决了长久以来独一味软胶囊没能解决的崩解迟缓、漏油、内容物分层等诸多问题，且临床安全性好。
发明人在本发明的大量的摸索实验中，分析选择定量的液蜡明显改善独一味软胶囊的品质的机理在于独一味提取物内含有大量的黄酮类成分，相对于软胶囊领域常规的油性基质而言，这些成分表现为更亲水(即水溶性更好)，而软胶囊皮中含有至少10％的水分，这些水分的存在会引导黄酮类物质缓慢转移至软胶囊皮内，与明胶发生交联反应从而延长软胶囊的崩解；液状石蜡的加入改变了内容物的性质，在内容物和胶囊皮中间形成了一层保护膜，阻止或者延缓了黄酮类成分向胶囊皮的转移，保护了明胶自身的固有性质从而延长了软胶囊的崩解。
本发明选择蜂蜡是因为其助悬效果最好，但蜂蜡的熔点为70℃以上，只加蜂蜡虽然可以解决混悬的问题，在制备过程中往往达不到灌装的要求，因为压胶的温度在35-37℃之间，也就是说来不及灌装，含有药液的基质就会凝固，只有选择额外添加另一种具有助悬作用的且熔点低的助悬剂；经过筛选，添加适量的熔点在37℃左右的氢化棕榈油，解决了灌装时内容物流动性的问题；我们在实验中发现，即使解决了灌装，软胶囊内容物也会很快出现分层等不稳定的现象，混悬仍未解决。而且由于独一味提取物是水溶性的成分，加入了常规的基质后，极易发生崩解变得不合格、胶囊内发生物质迁移、有效成分发生沉降和油性成分渗漏等现象，只有在该品种的软胶囊处方设计上全面摸索，找寻出适合独一味提取物的基质及其用量比例，该软胶囊剂型的稳定性才能发生显著改变，最终本发明选择一定比例的蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、氢化棕榈油和/或大豆磷脂，以及植物油(优选玉米油，大豆油)，因为植物油(玉米油和大豆油含有大量的不饱和脂肪酸和亚油酸，且人体吸收率很高；含有丰富的维生素，可以降低胆固醇，对心血管健康有极大的帮助)成功地解决了混悬和灌装的同时，也解决了胶囊内发生物质迁移和沉降等的问题。
本发明的独一味软胶囊其规格一般可分为0.4～0.8g/粒，临床推荐用量为3～8g/日。
本发明中的活性成分——独一味提取物为符合2005版药典标准的独一味提取物，所述独一味提取物可以自行制备，也可以通过商售购得。
作为另一种选择，本发明软胶囊中独一味提取物干粉也可尽可能保持较小的粒径以满足溶出度要求，例如借助超微粉达到快速溶出的目的。
本发明具有如下特性优良的贮存稳定性，制剂的潮解及劣化被抑制，活性成分从制剂中溶出的速度等制剂特性不发生变化，克服现有产品的一系列缺陷。更为有利地的是，本发明的制剂完全掩盖了独一味的不良腥臭味，还可以改善中药制剂的口味，并且定量准确，即使在无水的情况下也可以容易地、没有任何不适地给药，显著提高了病人对治疗的顺从性。下面将进一步对本发明作非限制性描述。
活性成分在上下文中，本发明中的独一味提取物即是活性成分(有效部位)，该活性成分主要是指其中的总黄酮类成分，尤其是含有芦丁、木犀草素(C15H10O6)、槲皮素和芹菜素的总黄酮活性成分。
软胶囊内容物所述内含物是指软胶囊(或称胶丸)中的活性成分和/或负载于赋形剂中的活性成分，其中内容物可以下述任一状态而存在。鉴于疼痛治疗的特殊需要，本发明尤其优选提供混悬液或普通液状型的内容物来制备软胶囊剂型。这是因为负载于基质和/或赋形剂中的独一味活性成分具有高度的分散性，有效提高了其生物利用度。
由于上述形式的内容物为液态/混悬态微分散体系，当将其作为内容物填入软胶囊中时，一方面要确保内容物的稳定性，另一方面应保证其中辅料对软胶囊的稳定性(尤其是软胶囊中的物质迁移)无不良影响。以乙醇和其他挥发性助溶剂为例，它在常温下可透过囊壁挥发，造成囊材软化，这不仅使制剂含量不准确而且影响独一味活性成分的生物利用度。经过深入研究，我们发现，在制备该软胶囊时向内容物中加入稳定剂(如磷脂)，可进一步改善稳定性和流动性，不但起到混悬的作用，而且还可减少水溶性成分对胶囊壁的渗透作用。
本发明提供的药物组合物，其含有临床治疗有效量的独一味提取物以及常规药物辅料。
软胶囊的制备方法本发明对独一味软胶囊的制备方法不作特定限制，可采用本领域常规方法，例如压制法或滴制法(滴丸法)。
具体实施例方式
实施例1独一味软胶囊的内容物处方独一味提取物 0.25g大豆油 0.22g液状石蜡 0.03g蜂蜡 0.02g氢化棕榈油 0.015g大豆磷脂 0.015g制成 1粒(0.55g)制备工艺取独一味药材，粉碎，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.30的清膏，在80℃以下干燥，粉碎过100目筛，得独一味提取物，备用。
取处方量的大豆油和液体石蜡，加入蜂蜡和氢化棕榈油，加热使助悬剂熔融，加入上述独一味提取物的细粉，搅拌均匀，放凉至40度左右，加入大豆磷脂再次搅拌均匀，过数遍胶体磨，如果有气泡，适量加入消泡剂后，压制成软胶囊。
实施例2独一味提取物0.25g玉米油 0.16g液状石蜡0.06g蜂蜡0.03g制成 1粒(0.5g)制备工艺取独一味药材，粉碎，加水煎煮3次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.20的清膏，干燥，粉碎过80目筛，得独一味提取物，备用。
取处方量的玉米油和液体石蜡，加入蜂蜡，加热使助悬剂熔融，加入上述独一味提取物的细粉，搅拌均匀，放凉至40度左右，搅拌均匀，过数遍胶体磨，如果有气泡，适量加入消泡剂后，压制成软胶囊。
实施例3提取物 0.20g色拉油 0.20g液状石蜡0.25g单硬脂酸甘油酯 0.03g大豆磷脂0.02g制成 1粒(0.7g)制备工艺取独一味药材，粉碎，加水煎煮2次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.40的清膏，喷雾干燥，粉碎过200目筛，得独一味提取物，备用。
取处方量的色拉油和液体石蜡，加入单硬脂酸甘油酯，加热使助悬剂熔融，加入上述独一味提取物的细粉，搅拌均匀，放凉至40度左右，加入大豆磷脂后再次搅拌均匀，过数遍胶体磨，如果有气泡，适量加入消泡剂后，压制成软胶囊。
实施例4提取物 0.22g麻油0.20g液状石蜡0.08g单硬脂酸甘油酯 0.01g氢化棕榈油 0.03g制成 1粒(0.54g)制备工艺取独一味药材，粉碎，加水煎煮3次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.30的清膏，真空干燥，粉碎过150目筛，得独一味提取物，备用。
取处方量的麻油和液体石蜡，加入单硬脂酸甘油酯和氢化棕榈油，加热使助悬剂熔融，加入上述独一味提取物的细粉，搅拌均匀，放凉至40度左右，过数遍胶体磨，如果有气泡，适量加入消泡剂后，压制成软胶囊。
实施例5
提取物 0.18g大豆油 0.23g液状石蜡0.02g蜂蜡0.03g氢化棕榈油 0.04g制成 1粒(0.5g)制备工艺取独一味药材，粉碎，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.30的清膏，在80℃以下干燥，粉碎过100目筛，得独一味提取物，备用。
取处方量的大豆油和液体石蜡，加入蜂蜡和氢化棕榈油，加热使助悬剂熔融，加入上述独一味提取物的细粉，搅拌均匀，放凉至40度左右，再次搅拌均匀，过数遍胶体磨，如果有气泡，适量加入消泡剂后，压制成软胶囊。
实施例6提取物 0.15g玉米油 0.158g液状石蜡0.07g蜂蜡0.012g氢化棕榈油 0.01g制成 1粒(0.4g)制备工艺取独一味药材，粉碎，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.30的清膏，干燥，粉碎过80目筛，得独一味提取物，备用。
取处方量的玉米油和液体石蜡，加入蜂蜡和氢化棕榈油，加热使助悬剂熔融，加入上述独一味提取物的细粉，搅拌均匀，放凉至40度左右，再次搅拌均匀，过数遍胶体磨，如果有气泡，适量加入消泡剂后，压制成软胶囊。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。
权利要求
1.独一味软胶囊，其特征在于该软胶囊的内容物含有重量百分比为20～70％的独一味提取物，基质、液状石蜡和助悬剂，所述的基质与液状石蜡的重量比为1∶0.05～5。
2.如权利要求1所述的独一味软胶囊，其中内容物中含有以下重量百分比的独一味提取物30％～55％，基质15％～65％，液状石蜡1％～40％和5～15％的助悬剂。
3.权利要求2所述的独一味软胶囊，其中基质为植物油和/或精制油。
4.权利要求1～3任一项所述的独一味软胶囊，其中该软胶囊的内容物含有以下重量百分比的独一味提取物35％～50％，植物油20％～55％，液状石蜡2％～25％，助悬剂5～15％。
5.权利要求1所述的独一味软胶囊，其中所述的独一味提取物由下述方法制得取独一味药材，粉碎，加水煎煮，水煎液滤过，滤液浓缩后干燥，粉碎，即得。
6.权利要求3所述的独一味软胶囊，其中所述的植物油为麻油、花生油、玉米油、橄榄油、葵花子油、大豆油、色拉油、棉籽油、菜籽油中的一种或几种混合物。
7.权利要求6所述的独一味软胶囊，其中所述的植物油为大豆油、玉米油、麻油或者色拉油中的一种或几种混合物。
8.制备权利要求1所述独一味软胶囊的方法，其中包括1)取独一味提取物，粉碎至少成为80目细粉。2)取植物油和液体石蜡，加入助悬剂，加热使助悬剂熔融，搅拌均匀，加入上述独一味提取物，放凉至30～50度，再次搅拌均匀，过胶体磨，压制成软胶囊。
9.如权利要求8所述的制备独一味软胶囊的方法，其中所述的助悬剂选自蜂蜡、黄蜡、氢化棕榈油、氢化绵子油、硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯和大豆磷脂、卵磷脂中任一或其组合。
10.如权利要求8或9任一项所述的制备独一味软胶囊的方法，其中包括1)取独一味提取物，粉碎至少成为80目细粉。2)取植物油和液体石蜡，加入部分助悬剂，该部分助悬剂为蜂蜡和/或氢化棕榈油和/或单硬脂酸甘油酯，加热使其熔融，加入上述独一味提取物，搅拌均匀，放凉至30～50度，再加入剩余的助悬剂，该剩余的助悬剂为大豆磷脂和/或卵磷脂，再次搅拌均匀后过胶体磨，压制成软胶囊。
全文摘要
本发明提供独一味的新剂型－软胶囊，其中该软胶囊的内容物至少含有20％～70％的独一味提取物，其他包括基质、液状石蜡和助悬剂，所述的基质与液状石蜡的重量比为1∶0.05～5，该软胶囊能显著增强独一味提取物的有益效果，比目前市售产品更具有显著的稳定性和治疗优点。
文档编号A61P29/00GK101066256SQ200710108359
公开日2007年11月7日 申请日期2007年5月21日 优先权日2007年5月21日
发明者姚俊华 申请人:姚俊华