氨甲酰类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途的制作方法

专利名称：：氨甲酰类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种新的氨甲酰类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为5-HT4受体活性激动剂的用途。
背景技术：
：5-HT是一种神经递质，广泛分布于中枢神经系统和周围组织中，5-HT受体至少有7种亚型，各种各样的生理学功能和5-HT与不同受体之间的相互作用有关的。因此，对5-HT受体的亚型进行研究是非常有必要的。经研究发现5-HT4受体激动剂可用于治疗多种疾病，例如胃食管反流病、胃肠疾病、胃动力障碍、非溃疡性消化不良、功能性消化不良、肠易激综合征、便秘、消化不良、食管炎、胃食管疾病、恶心、术后肠梗塞、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默病、认知障碍、呕吐、偏头痛、神经疾病、疼痛、心血管疾病、心力衰竭、心律失常、假性肠道阻塞、胃轻瘫、糖尿病和呼吸暂停综合征。苯甲酰胺类衍生物可作为5-HT4受体激动剂作用于受神经递质5-羟色胺调制的中枢神经，表现出显著的药理学作用。5-羟色胺的作用和苯甲酰胺类衍生物的药理学与很多疾病有关。因此，越来越多的人将工作重点放在人体内5-羟色胺的产生、储存位置及5-羟色胺受体作用的位置，用以探究这些位置与各种疾病的关系。临床常用的西沙必利(普瑞博思)和莫沙必利(贝络纳)是新型苯甲酰胺类药物之一。o这类药物主要是通过兴奋肠肌间神经丝节前和节后神经元的5-HT4受体，促进释放乙酰胆碱和增强胆碱能的作用，加强胃肠道平滑肌的蠕动和收缩。在大剂量时，可拮抗5-HT3受体，起到中枢性止呕作用，一般剂量时，是通过促进胃肠动力作用而止吐。这类药物可提高食管下端平滑肌张力和促进食管蠕动，改善胃窦部和十二指肠的协调运动，促进胃排空，还可促进小肠运动及增强功能，增加近端结肠的排空作用，被视为对全消化道平滑肌有促动力作用的全胃肠动力药。主要用于反流性食管炎、功能性消化不良、胃轻瘫、术后胃肠麻痹、功能性便秘及假性肠梗阻患者。由于西沙必利还有轻度拮抗5-H丁3和抗D2受体作用，可引起心脏不良反应，发生Q-T时间延长，故有严重心脏病患者、心电图显示Q-T时间延长、低血钾及低血镁者禁用此药。肝肾功能受损、哺乳期妇女及儿童不推荐使用。因可增加地西洋、乙醇、醋硝香豆素、西米替丁及雷尼替丁的吸收，抗胆碱药也可拮抗本品的促胃肠蠕动作用，使用时均应注意这些药物间作用，如出现腹泻时也应减量，进行抗凝治疗时应注意监测凝血时间。莫沙必利为选择性胃肠道5-HT4受体激动药，没有D2受体的拮抗作用，不会引起Q-T时间延长，不良反应减少，主要有倦怠、头晕、稀便、轻微腹痛等，疗效与西沙必利相当，临床作用较广泛普卡必利(Prucalopride，Pru)为苯丙咪唑类药物，具有较高选择性及特异性5-HT4受体作用，增加胆碱能神经递质的释放，刺激肠蠕动反射，增强结肠收縮，并加速胃排空，有很好的促进消化道运动作用，能够有效地缓解便秘病人的症状，主要用于治疗各种便秘及手术的胃肠道蠕动迟缓无力和假性肠阻塞。WO2005068461公开了作为5-HT4受体激动剂的苯甲酰胺类化合物，尤其公开了下式表示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>ATI-7505是立体异构酯化的西沙必利的类似物，可安全有效的治疗各种胃肠紊乱，包括胃轻瘫，胃食管反流病及相关疾病。此药物也可用于治疗各种中枢神经系统疾病。ATI-7505可用于治疗或预防胃食管反流病，也可大大降低服用西沙必利带来的副作用。这些副作用包括腹泻、腹部痉挛及血压和心率升高等。另外，此专利公开的化合物及组合物也可用于治疗呕吐和其它疾病。例如消化不良、胃食管反流、便秘、术后肠梗阻和假性肠阻塞。在此治疗过程中，也可降低服用西沙必利所带来的副作用。ATI-7505作为5-HT4受体的配体，可通过受体介导来治疗疾病。这些受体位于中枢神经系统的一些部位，受体的调制可被用来影响CNS所需要调制。ATI-7505中所含酯部分不会减损化合物所提供的治疗能力，而是使化合物更容易被血清和/或细胞溶质酯酶所降解，因此可回避细胞色素P450药物解毒系统，而这一系统是与西沙必利引起副作用有关系的，从而降低了副作用的发生。苯丙咪唑类化合物具有强力的5-HT4激动剂和5-HT3拮抗剂的作用，无D2受体拮抗作用，与苯甲酰胺类作用点相似。US5223511，WO2005021539,US2006276482,US2007117796专利公开了作为5-HT4受体激动剂和/或拮抗剂剂的苯并咪唑类化合物。WO2006052640，WO2006094063，WO2006108127，WO2005100350,WO2005049608,US2006100236,US2005228014专利中公开了作为5-HT4受体激动剂的喹啉-氨甲酰类化合物。苯并咪唑类和喹啉-氨甲酰类化合物显示出低毒性、良好的吸收、分布、良好的溶解性、低蛋白结合亲和性、很少的药物-药物相互作用和良好的代谢稳定性。良好的5-HT4受体激动剂应当与5-HT4受体有力结合，同时对其它受体几乎不显示出亲和性，并且显示出作为激动剂的功能活性。它们应当被胃肠道良好吸收，代谢稳定，并且具备可取的药动学性质。在靶向中枢神经系统中的受体时，它们应当自由穿过血脑屏障，在选择性地靶向外周神经系统中的受体时，它们应当不穿过血脑屏障。它们应当是无毒的，并且证明有很少的副作用。此外，理想的药物候选物将以稳定的、非吸湿性的和容易配制的物理形式存在。基于5-H丁4受体激动剂的目前发展状况，本发明涉及了一系列药效更好，更安全，副作用更小的苯甲酰胺类、苯并咪唑类和喹啉-氨甲酰类衍生物。
发明内容本发明涉及一种通式(I)表示的化合物或其药学上可接收的盐:其中Ri可以选自一个或多个的氢原子、垸基、烷氧基、苄基、芳氧基、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、炔基，其中烷基、烷氧基、苄基或芳氧基可以进一步被一个或多个垸基、烷氧基、卤素、芳基、苄基、芳氧基、羟基、氨基、炔基、烯基、氰基、硝基、三氟甲基、卤代芳基、卤代苄基或垸氧苄基；Z可以选自R2、R3、R4分别选自烷基或环烷基，优选为甲基、乙基或异丙基。本发明的另一方面是涉及通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中通式(I)以药学上可接受的游离态或者酸加成盐的形式存在，所述盐为与下列酸形成的盐，所述酸选自盐酸、甲磺酸、硫酸、酒石酸、枸橼酸、乙酸或三氟乙酸。优选为枸橼酸。具体地，本发明通式(I)所述的化合物包括以下化合物并不仅限于此<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>本发明涉及通式(I)所不化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤将脯氨醇与环氧氯丙烷在冰浴下混合后油浴反应，在浓硫酸作用下反应，再与叠氮化钠在N,N-二甲基甲酰胺中油浴反应后，然后在醇溶剂中氢气氛下与钯碳发生还原反应，得到通式(IA)所示的化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>通式(IA)与Ar-COOH或Ar-C02(C6H4)N02在二氯甲烷中溶液中在l-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐作用下反应，反应得到通式(I)所示的化合物；其中W为选自卤素、叠氮基、氨基的基团；&可以选自一个或多个的氢原子、烷基、垸氧基、苄基、芳氧基、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、炔基，其中垸基、烷氧基、苄基或芳氧基可以进一步被一个或多个垸基、烷氧基、卤素、芳基、苄基、芳氧基、羟基、氨基、炔基、烯基、氰基、硝基、三氟甲基、卤代芳基、卤代苄基或烷氧苄基；Z为选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>R2、R3、R4分别选自烷基或环烷基.进一步，本发明涉及通式(I)所示化合物的制备方法，所述方法还可以包括以下步骤将经保护的羟基脯氨酸酯在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中在碱性条件下与R,-X反应，或在四氢呋喃溶液中在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯存在下，与R广H反应，得到R,取代的经保护的脯氨酸酯；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>0^、0取代的经保护的脯氨酸酯在四氢呋喃中滴加还原剂的四氣呋喃溶液，再加入三氟化硼乙醚溶液，室温下发生还原反应，得到R!取代的经保护的脯氨醇；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>&取代的经保护的脯氨醇在二氯甲烷中与酸在室温下反应，脱掉保护基，得到R取代的脯氨醇；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>Ri取代脯氨醇在无水四氢呋喃中冰浴冷却下加入与2-卤代丙烯腈后，室温下反应，得到氮取代的R,取代脯氨醇；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>氮取代的R,取代脯氨醇四氢呋喃溶液与叔丁醇钾在室温下反应，得到氰基取代吗啉并R,取代五员环；氰基取代吗啉并R,取代五员环在醇溶液中氢气氛下与还原剂阮尼镍(RaneyNi)混合后在碱性条件下经还原反应得到通式(IA)所示的化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>通式(IA)与Ar-COOH或Ar-C02(C6H4)N02在二氯甲烷中溶液中在1-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐作用下反应，得到通式(I)所示的化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中W为选自卤素、叠氮基、氨基的基团；R,可以选自一个或多个的氢原子、垸基、垸氧基、苄基、芳氧基、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、炔基，其中垸基、垸氧基、苄基或芳氧基可以进一步被一个或多个烷基、烷氧基、卤素、芳基、苄基、芳氧基、羟基、氨基、炔基、烯基、氰基、硝基、三氟甲基、卣代芳基、卤代苄基或垸氧苄基；Z为选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>R2、R3、R4分别选自烷基或环烷基。本发明涉及通式(I)所示化合物的制备方法，所述方法还可以包括以下步骤将经保护的焦谷氨酸酯在四氢呋喃溶剂中先与六甲基二硅基胺基锂溶液或二异丙基氨基锂溶液反应，然后与R,-X的四氢呋喃溶液反应，得到R,取代的经保护的焦谷氨酸酯；取代的经保护的焦谷氨酸酯在四氢呋喃中与还原剂混合后再加入三氟化硼乙醚溶液，在室温下发生还原反应，得到R^取代的经保护的脯氨醇；Rt取代的经保护的脯氨醇在二氯甲垸中与酸反应脱去保护基，然后与碳酸钾、丙酮和烯丙基溴室温下反应，得到R!取代的N-烯丙基脯氨醇；R!取代的N-烯丙基脯氨醇在N，N-二甲基甲酰胺中与PdCl2，LiCl，CuCl2在油浴下反应过夜，得到通式(IA)所示的化合物；通式(IA)与叠氮化钠在N，N-二甲基甲酰胺中油浴反应后，然后在醇溶剂中氢气氛下与钯碳发生还原反应，再与Ar-COOH或Ar-C02(C6H4)N02在二氯甲垸中溶液中在l-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐作用下反应，得到通式(I)所示的化合物；其中W为选自卤素、叠氮基、氨基的基团；^可以选自一个或多个的氢原子、垸基、垸氧基、苄基、芳氧基、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、炔基，其中烷基、烷氧基、苄基或芳氧基可以进一步被一个或多个烷基、烷氧基、卤素、芳基、苄基、芳氧基、羟基、氨基、炔基、烯基、氰基、硝基、三氟甲基、卤代芳基、卤代苄基或垸氧苄基；Z为选自R2、R3、R4分别选自垸基或环烷基；X为卤素。本发明涉及通式(I)所示化合物的制备方法，所述方法还可以包括以下步骤经保护的羟基脯氨酸酯在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中在碱性条件下与R,-X反应，或在四氢呋喃溶液中在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯存在下，与R!-H反应，得到&取代的经保护的脯氨酸酯；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>Ri取代的经保护的脯氨酸酯在二氯甲烷中与酸在室温下反应脱掉保护基，得到Rr取代的脯氨酸酯；R！取代的脯氨酸酯在N，N-二甲基甲酰胺中冰浴下滴加过量三乙胺后滴加烯丙基溴，在室温下反应过夜，得到Ri取代的N-烯丙基脯氨酸酯；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>将R,取代的N-烯丙基脯氨酸酯的醚溶液在冰浴下滴加到还原剂的醚溶液中，加热回流反应，将酯还原成醇，得到R,取代的N-烯丙基脯氨醇；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>R,取代的N-烯丙基脯氨醇在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中与PdCl2，LiCl，CuCl2在油浴下反应过夜，或者得到的R,取代的N-烯丙基脯氨醇在二氯甲烷和三氟乙酸混合溶剂中与卤代琥珀酰亚胺反应，得到通式(IA)所示的化合物；通式(IA)与叠氮化钠在N，N-二甲基甲酰胺中油浴反应后，然后在醇溶剂中氢气氛下与钯碳发生还原反应，再与Ar-COOH或Ar-C02(C6H4)N02在二氯甲垸中溶液中在l-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐作用下反应，得到通式(I)所示的化合物；其中W为选自卤素、叠氮基、氨基的基团；Rj可以选自一个或多个的氢原子、烷基、烷氧基、节基、芳氧基、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、炔基，其中烷基、垸氧基、苄基或芳氧基可以进一步被一个或多个垸基、烷氧基、卤素、芳基、苄基、芳氧基、羟基、氨基、炔基、烯基、氰基、硝基、三氟甲基、卤代芳基、卤代苄基或烷氧节基；Z为选自R2、R3、R4分别选自垸基或环烷基；X为卤素。本发明涉及通式(I)所示化合物的制备方法，所述方法还可以包括以下步骤:R！取代的经保护的脯氨酸酯在四氢呋喃中滴加还原剂的四氢呋喃溶液后，室温下发生还原反应，得到R,取代的经保护的脯氨醇；&取代的经保护的脯氨醇在二氯甲垸中与酸在室温下反应，脱掉保护基，得到R,取代的脯氨醇；R、Ri取代的脯氨醇在二氯甲烷中冰浴下加入乙基二异丙基胺，滴加氯代乙酰氯，然后在室温下反应，得到Ri取代的氮取代的脯氨醇R,取代的氮取代的脯氨醇在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中碱性条件下环合，然后在强碱性条件下与氯甲氧基苄醚反应，用还原剂将酰胺还原成胺，再经钯碳还原脱掉苄基，再在羟基上引入离去基团，最后经叠氮反应，得到通式(IA)所示的化合物；通式(IA)的醇溶液在室温下氢气氛下与钯碳反应，经过还原反应后再与Ar-COOH或Ar-C02(C6H4)N02在二氯甲烷中溶液中在l-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐作用下反应，得到通式(I)所示的化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中W为选自卤素、叠氮基、氨基的基团；R,可以选自一个或多个的氢原子、烷基、垸氧基、苄基、芳氧基、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、炔基，其中垸基、垸氧基、苄基或芳氧基可以进一步被一个或多个烷基、烷氧基、卤素、芳基、苄基、芳氧基、羟基、氨基、炔基、烯基、氰基、硝基、三氟甲基、卤代芳基、卤代苄基或烷氧苄基；Z为选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>R2、R3、R4分别选自垸基或环烷基。进一步，在上述制备方法中还包括将得到的通式(I)化合物经纯化后在酸的乙醇溶液中反应，得到其酸加成产物盐。其中所述的酸选自盐酸、甲磺酸、硫酸、酒石酸、枸橼酸、乙酸或三氟乙酸。其中优选的酸为枸橼酸。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>本发明还涉及一种通式(IA)所示的化合物，其作为通式(I)所示化合物合成的中间体其中-W为选自卤素、叠氮基、氨基的基团；R！可以选自一个或多个的氢原子、烷基、垸氧基、节基、芳氧基、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、炔基，其中垸基、垸氧基、苄基或芳氧基可以进一步被一个或多个垸基、烷氧基、卤素、芳基、苄基、芳氧基、羟基、氨基、炔基、烯基、氰基、硝基、三氟甲基、卤代芳基、卤代苄基或垸氧苄基。本发明涉及通式(IA)所示化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤脯氨醇与环氧氯丙烷在冰浴下混合后油浴反应，在浓硫酸作用下反应，再与叠氮化钠在N，N-二甲基甲酰胺中油浴反应后，然后在醇溶剂中氢气氛下与钯碳发生还原反应，得到通式(IA)所示的化合物；其中W为选自卤素、叠氮基、氨基的基团；A可以选自一个或多个的氢原子、烷基、垸氧基、苄基、芳氧基、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、炔基，其中垸基、垸氧基、苄基或芳氧基可以进一步被一个或多个烷基、烷氧基、卤素、芳基、苄基、芳氧基、羟基、氨基、炔基、烯基、氰基、硝基、三氟甲基、卤代芳基、卣代苄基或烷氧苄基。本发明涉及通式(IA)所示化合物的制备方法，所述方法还可以包括以下步骤经保护的羟基脯氨酸酯在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中在碱性条件下与RrX反应，或在四氢呋喃溶液中在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯存在下，与R,-H反应，得到Ri取代的经保护的脯氨酸酯；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>R！取代的经保护的脯氨酸酯在四氢呋喃中滴加还原剂的四氢呋喃溶液，再加入三氟化硼乙醚溶液，室温下发生还原反应，得到R!取代的经保护的脯氨醇;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>R,取代的经保护的脯氨醇在二氯甲垸中与酸在室温下反应，脱掉保护基，得到Ri取代的脯氨醇；氮取代的R取代脯氨醇四氢呋喃溶液与叔丁醇钾在室温下反应，得到氰基取代吗啉并R!取代五员环；氰基取代吗啉并R！取代五员环在醇溶液中氢气氛下与还原剂RaneyNi混合Ri取代脯氨醇在无水四氢呋喃中冰浴冷却下加入与2-卤代丙烯腈后，室温下反应，得到氮取代的I^取代脯氨醇；后在碱性条件下经还原反应得到通式(IA)所示的化合物;其中W为选自卤素、叠氮基、氨基的基团；R,可以选自一个或多个的氢原子、垸基、烷氧基、苄基、芳氧基、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、炔基，其中垸基、垸氧基、苄基或芳氧基可以进一步被一个或多个垸基、垸氧基、卤素、芳基、苄基、芳氧基、羟基、氨基、炔基、烯基、氰基、硝基、三氟甲基、卤代芳基、卤代苄基或烷氧苄基。本发明涉及通式(IA)所示化合物的制备方法，所述方法还可以包括以下步骤将经保护的焦谷氨酸酯在四氢呋喃溶剂中先与六甲基二硅基胺基锂溶液或二异丙基氨基锂溶液反应，然后与R!-X的四氢呋喃溶液反应，得到R取代的经保护的焦谷氨酸酯；Ri取代的经保护的焦谷氨酸酯在四氢呋喃中与还原剂混合后再加入三氟化硼乙醚溶液，在室温下发生还原反应，得到Ri取代的经保护的脯氨醇；R,取代的经保护的脯氨醇在二氯甲烷中与酸反应脱去保护基，然后与碳酸钾、丙酮和烯丙基溴室温下反应，得到R!取代的N-烯丙基脯氨醇；R!取代的N-烯丙基脯氨醇在N，N-二甲基甲酰胺中与PdCl2，LiCl，CuCl2在油浴下反应过夜，得到通式(IA)所示的化合物；其中W为选自卤素、叠氮基、氨基的基团；Ri可以选自一个或多个的氢原子、垸基、烷氧基、节基、芳氧基、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、炔基，其中烷基、垸氧基、节基或芳氧基可以进一步被一个或多个烷基、垸氧基、卤素、芳基、苄基、芳氧基、羟基、氨基、炔基、烯基、氰基、硝基、三氟甲基、卤代芳基、卤代苄基或烷氧苄基；x为卤素。本发明涉及通式(IA)所示化合物的制备方法，所述方法还可以包括以下步骤经保护的羟基脯氨酸酯在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中在碱性条件下与RrX反应，或在四氢呋喃溶液中在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯存在下，与R,-H反应，得到Ri取代的经保护的脯氨酸酯；Rj取代的经保护的脯氨酸酯在二氯甲烷中与酸在室温下反应脱掉保护基，得到I^取代的脯氨酸酯；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>R,取代的脯氨酸酯在N,N-二甲基甲酰胺中冰浴下滴加过量三乙胺后滴加烯丙基溴，在室温下反应过夜，得到R,取代的N-烯丙基脯氨酸酯；将R！取代的N-烯丙基脯氨酸酯的醚溶液在冰浴下滴加到还原剂的醚溶液中，加热回流反应，将酯还原成醇，得到Ri取代的N-烯丙基脯氨醇；R,取代的N-烯丙基脯氨醇在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中与PdCl2，LiCl，CuCl2在油浴下反应过夜，或者得到的R,取代的N-烯丙基脯氨醇在二氯甲垸和三氟乙酸混合溶剂中与卤代琥珀酰亚胺反应，得到通式(IA)所示的化合物；其中W为选自卤素、叠氮基、氨基的基团；Rj可以选自一个或多个的氢原子、垸基、垸氧基、苄基、芳氧基、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、炔基，其中垸基、烷氧基、苄基或芳氧基可以进一步被一个或多个烷基、垸氧基、卤素、芳基、苄基、芳氧基、羟基、氨基、炔基、烯基、氰基、硝基、三氟甲基、卤代芳基、卤代苄基或烷氧苄基；X为卤素。本发明涉及通式(IA)所示化合物的制备方法，所述方法还可以包括以下步骤R1取代的经保护的脯氨酸酯在四氢呋喃中滴加还原剂的四氢呋喃溶液后，室温下发生还原反应，得到R1取代的经保护的脯氨醇；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>R1取代的经保护的脯氨醇在二氯甲烷中与酸在室温下反应，脱掉保护基，得到R1取代的脯氨醇；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>R1取代的脯氨醇在二氯甲垸中冰浴下加入乙基二异丙基胺，滴加氯代乙酰氯，然后在室温下反应，得到R1取代的氮取代的脯氨醇；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>R1取代的氮取代的脯氨醇在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中碱性条件下环合，然后在强碱性条件下与氯甲氧基苄醚反应，用还原剂将酰胺还原成胺，再经钯碳还原脱掉苄基，再在羟基上引入离去基团，最后经叠氮反应，得到通式(IA)所示的化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>其中W为选自卤素、叠氮基、氨基的基团；R1可以选自一个或多个的氢原子、烷基、垸氧基、苄基、芳氧基、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、炔基，其中垸基、垸氧基、苄基或芳氧基可以进一步被一个或多个烷基、垸氧基、卤素、芳基、苄基、芳氧基、羟基、氨基、炔基、烯基、氰基、硝基、三氟甲基、卤代芳基、卤代苄基或烷氧节基。进一步，本发明涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的通式(I)所述的化合物或其盐和药学上可接受的载体。进一步，本发明还涉及通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗选自如下疾病的药物中的用途胃食管反流病、胃肠疾病、胄动力障碍、非溃疡性消化不良、功能性消化不良、肠易激综合征、便秘、消化不良、食管炎、胃食管疾病、恶心、术后肠梗塞、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默病、认知障碍、呕吐、偏头痛、神经疾病、疼痛、心血管疾病、心力衰竭、心律失常、假性肠道阻塞、胃轻瘫、糖尿病或呼吸暂停综合症。进一步，本发明还涉及本发明的药物组合物在制备治疗选自如下的疾病的药物中的用途胃食管反流病、胃肠疾病、胃动力障碍、非溃疡性消化不良、功能性消化不良、肠易激综合征、便秘、消化不良、食管炎、胃食管疾病、恶心、术后肠梗塞、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默病、认知障碍、呕吐、偏头痛、神经疾病、疼痛、心血管疾病、心力衰竭、心律失常、假性肠道阻塞、胃轻瘫、糖尿病或呼吸暂停综合症。发明的详细说明除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。"垸基"指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至IO个碳原子的中等大小垸基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。垸基可以取代的或未取代的，当被取代时，优选的基团为卤素、三卤垸基、羟基、低级垸氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂环垸基、杂芳基、杂环垸基、氰基、硝基。"环烷基"指3至8元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠合环或多环稠合环("稠合"环系意味着系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的兀电子系统。环垸基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯、环己烷、环己二烯、金刚垸、环庚烷、环庚三烯等。环垸基可以是取代或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个取代基，独立地选自由低级烷基、三卤烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、芳基、杂芳基、杂环垸基、氰基、硝基。"烯基"指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基。代表性实例包括但不限于乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基、l-，2-或3-丁烯基等。烯基可以取代的或未取代的，当被取代时，优选的基团为卤素、三卤烷基、羟基、低级烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂环垸基、杂芳基、杂环烷基、氰基、硝基。"炔基"指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基。代表性实例包括但不限于乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、l-，2-或3-丁炔基等。炔基可以取代的或未取代的，当被取代时，优选的基团为卤素、三卤垸基、羟基、低级烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环垸基、氰基、硝基。"芳基"指具有至少一个芳环结构的基团，即具有共轭的7C电子体系的芳环，包括碳环芳基、杂芳即和联芳基。所述的芳基可以由一个或多个选自以下的取代机任选取代卤素、三卤烷基、羟基、硝基、氰基、低级烷氧基、烷基、芳基、杂芳基、杂环垸基、氰基、硝基。"羟基"指-OH基团。"垸氧基"指-O-(垸基)和-O-(未取代地环烷基)。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。"芳氧基"指-O-芳基和-O-杂芳基，芳基和杂芳基定义同上。代表性实例包括但不限于苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等及其衍生物。"卤素"指氟、氯、溴或碘，优选氯、溴或碘。"卤代苄基"指-CHH卤代芳基)。"三氟甲基"指-CF3。"硝基"指-N02。"可选"或"可选地"意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，"可选被垸基取代地杂环基团"意味着烷基可以但不必存在，该说明包括杂环基团被垸基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。"药物组合物"表示一种或多种本文所述化合物或其生理学上/药学上可接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，其他组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。图l.实施例7样品10'5M给药后各项指标变化(6分钟/格)图2-1.给药前正常心电图(2秒/格)图2-2.实施例7样品1(T5M给药后3分钟心电图(2秒/格)图2-3.实施例7样品10'5M给药后3分钟心电图(2秒/格)图2-4.实施例7样品1(T5M给药后5分钟心电图(2秒/格)图3.溶剂对照加样后各项指标变化(10分钟/格)图4-1.加样前正常心电图(2秒/格)图4-2.溶剂对照加样后1分钟心电图(2秒/格)图4-3.溶剂对照加样后5分钟心电图(2秒/格)图4-4.溶剂对照加样后10分钟心电图(2秒/格)图5显示了实施例7化合物随剂量增加对胃排空的影响。本发明化合物的合成方法为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案本发明通式(I)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤:<image>imageseeoriginaldocumentpage37</image>其中脯氨醇与环氧氯丙垸在冰浴下混合后油浴反应，在浓硫酸作用下反应，再与叠氮化钠在N,N-二甲基甲酰胺中油浴反应后，然后在醇溶剂中氢气氛下与钯碳发生还原反应，得到通式(IA);经保护的羟基脯氨酸酯在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中在碱性条件下与R!-X反应，或在四氢呋喃溶液中在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯存在下，与R!-H和反应，得到Rt取代的经保护的脯氨酸酯；然后在四氢呋喃中滴加还原剂的四氢呋喃溶液，再加入三氟化硼乙醚溶液，室温下发生还原反应，得到Ri取代的经保护的脯氨醇；然后在二氯甲垸中与酸在室温下反应，脱掉保护基，得到&取代的脯氨醇；Ri取代脯氨醇在无水四氢呋喃中冰浴冷却下加入与2-卤代丙烯腈后，室温下反应，得到氮取代的R!取代脯氨醇，然后在四氢呋喃溶液中与叔丁醇钾在室温下反应；所得到的氰基取代吗啉并R,取代五员环再在醇溶液中氢气氛下与还原剂RaneyNi混合后在碱性条件下经还原反应得到通式(IA)所示的化合物；或者经保护的焦谷氨酸酯在四氢呋喃溶剂中先与六甲基二硅基胺基锂溶液或二异丙基氨基锂溶液反应，然后与R!-X的四氢呋喃溶液反应，得到R,取代的经保护的焦谷氨酸酯；然后在四氢呋喃中与还原剂混合后再加入三氟化硼乙醚溶液，在室温下发生还原反应，得到R!取代的经保护的脯氨醇；再在二氯甲烷中与酸反应脱去保护基，然后与碳酸钾、丙酮和烯丙基溴室温下反应，得到的R,取代的N-烯丙基脯氨醇在N，N-二甲基甲酰胺中与PdCl2，LiCl，CuCl2在油浴下反应过夜，得到通式(IA)所示的化合物；或者经保护的羟基脯氨酸酯在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中在碱性条件下与R广X反应，或在四氢呋喃溶液中在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯存在下，与R,-H和反应，得到R,取代的经保护的脯氨酸酯；再在二氯甲垸中与酸在室温下反应脱掉保护基，得到Ri取代的脯氨酸酯；然后在N,N-二甲基甲酰胺中冰浴下滴加过量三乙胺后滴加烯丙基溴，在室温下反应过夜，得到的R!取代的N-烯丙基脯氨酸酯溶解于醚中，在冰浴下滴加到还原剂的醚溶液中，加热回流反应，将酯还原成醇，得到R!取代的N-烯丙基脯氨醇；R!取代的N-烯丙基脯氨醇在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中与PdCl2，LiCl，CuCl2在油浴下反应过夜，或者得到的Ri取代的N-烯丙基脯氨醇在二氯甲垸和三氟乙酸混合溶剂中与卤代琥珀酰亚胺反应，得到通式(IA)所示的化合物；或者R,取代的经保护的脯氨酸酯在四氢呋喃中滴加还原剂的四氢呋喃溶液后，室温下发生还原反应，得到R,取代的经保护的脯氨醇；然后在二氯甲垸中与酸在室温下反应，脱掉保护基，得到Ri取代的脯氨醇；再在二氯甲烷中冰浴下加入乙基二异丙基胺，滴加氯代乙酰氯，然后在室温下反应，得到的R,取代的氮取代的脯氨醇在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中碱性条件下环合，然后在强碱性条件下与氯甲氧基苄醚反应，用还原剂将酰胺还原成胺，再经钯碳还原脱掉苄基，再在羟基上引入离去基团，最后经叠氮反应，得到通式(IA)所示的化合物；通式(IA)所示的化合物可选地与叠氮化钠在N,N-二甲基甲酰胺中油浴反应后，然后醇溶液在室温下氢气氛下与钯碳反应，经过还原反应后再与Ar-COOH或Ar-C02(C6H4)N02在二氯甲垸中溶液中在l-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐作用下反应，得到通式(I)所示的化合物。本发明涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的化合物或其盐和药学载体，或者本发明通式化合物或其盐在制备5-HT4受体激动剂药物中的用途。换言之，本发明还提供含有药物有效剂量的上述化合物的组合物，以及所述的化合物在制备5-HT4受体激动剂中的用途。具体实施例方式以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。实施例化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR位移(S)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)，内标为三甲基硅垸(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。MS的测定用FINNIGANLCQAd(ESI)质谱仪(生产商Therm,型号FinniganLCQadvantageMAX。薄层硅胶使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板柱层析一般使用烟台黄海硅胶200300目硅胶为载体。CDC13:氘代氯仿；实施例14-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-(((3R,8aS)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][1，4]噁嗪-3-基)甲基)苯甲酰胺的制备■1b1c1d将环氧氯丙垸(157ml，2mol)加入反应瓶中，冰浴冷却20分钟后滴加L-脯氨醇(20g，0.2mol)，在4(TC反应0.5小时，蒸掉过量环氧氯丙垸，冰浴下滴加60ml浓硫酸，在180'C下反应1.5小时，将反应液倒入200ml冰水中以淬灭反应，用氨水调节溶液pH值为8，反应液用正己垸/乙酸乙酯(VA^1/1，400ml)萃取，水相用乙酸乙酯(200mlx3)萃取，合并有机相，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(311,8&3)-3-氯甲基-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l,4]噁嗪la(1.728g,淡黄色油状液体)，收率5%;(3S,8aS)-3-氯甲基-六氢-lH-吡咯[2，l-c][l,4]噁嗪lb(6.98g，淡黄色油状液体)，收率20%。MSm/z(ESI):176.1(M+l)。将(3S,8aS)-3-氯甲基-六氢-111-吡咯[2，1《][1,4]噁嗪仆(0.727g,4.14mmol)和叠氮化钠(0.73g,11.17mmol)溶解于15mlN，N-二甲基甲酰胺中，在油浴I50°C下，反应1.5小时，薄层色谱跟踪反应，至原料消失，将反应液倒入200ml乙酸乙酯中，用100ml水洗涤，用乙酸乙酯(100mlx3)萃取水相，合并有机相，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸镁千燥，抽滤，减压浓縮反应液，用硅胶柱色谱法纯化，得到(3S,8aS)-3-(叠氮甲基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l,4]噁嗪lc(0.49g,白色固体)，收率65%。MSm/z(ESI):183.2(M+l)。氢气氛下，在干燥的圆底烧瓶中加入(3S,8aS)-3-(叠氮甲基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l,4]噁嗪lc(1.27g,6.96mmol)、钯碳(0.25g)和20ml甲醇，室温反应18小时后，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入200ml二氯甲烷稀释反应液，抽滤，滤液减压浓縮，得到((3R,8aS)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][1,4]噁嗪-3-基)-甲胺ld(1.035g，白色固体)，收率95%。MSm/z(ESI):157.6(M+l)。氩气氛下，在干燥的100ml圆底烧瓶中，将((3R，8aS)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][1,4]噁嗪-3-基)-甲胺ld(0.896g,5.74mmol)、2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸(2.08g,9.59mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.2g，11.5mmol)溶解于30ml二氯甲垸中，室温反应2小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入200ml饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯(100mlx3)萃取，合并有机相，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-(((3R,8aS)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][1,4]噁嗪-3-基)甲基)苯甲酰胺1(0.585g，白色固体)，收率30%。MSm/z(ESI):354,7(M+l)。NMR(CDC13,400MHz)S8.25(s,1H)，8.11(s，1H)，6.26(s，1H),4.35(s,2H),4.1-4.03(dd,2H)，4.01陽4.0(dd,1H),3.73-3,71(m,2H),3.4-3.34(m,2H),3.08-3.02(m,2H)，2.15-2.08(m,3H)，1.77隱1.73(m，3H),1.52隱1.48(dd,3H),1.37-1.3(m，1H)。实施例24-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(((3R，8aS)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][1，4]噁嗪-3-基)甲基)苯甲酰胺的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>氩气氛下，将((3R，8aS)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][1,4]噁嗪-3-基)-甲胺ld(0.896g,5.74mmol)、2-甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸(2.08g,9.59mmol)和l-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.2g，11.5mmoI)溶解于30ml二氯甲烷中，加入1ml三乙胺，室温反应2小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入200ml饱和碳酸氢钠溶液，用'乙酸乙酯(100mlx3)萃取，合并有机相，100ml饱和氯化钠溶液洗涤乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(((3R,8aS)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][1,4]噁嗪-3-基)甲基)苯甲酰胺2(0.69g，白色固体)，收率43.7%。MSm/z(ESI):340.7(M+l)。'HNMR(CDC13，400函z)S8.1(s,1H),7.99(s,1H),6.28(s，1H),4.35(s,2H)，4.05-4.02(dd,1H)，3.89(s,3H),3.75-3.7(m,2H),3.39(m，2H)。实施例34-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-(((3S,8aS)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][1，4]噁嗪-3-基)-甲基)苯甲酰胺的制备o<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>将(3R,8aS)-3-氯甲基-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l,4]噁嗪la(2.8g，16.1mmol)和叠氮化钠(2.8g,43.5mmol)搅拌下溶解于20mlN,N-二甲基甲酰胺中。在油浴150°C下，反应18小时，薄层色谱跟踪反应，至原料消失，将反应液倒入200ml乙酸乙酯中，用100ml水洗涤，用乙酸乙酯(100mlx3)萃取水相，合并有机相，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(3R,8aS)-3-(叠氮甲基)-六氢-1H-吡咯[2,1-c][l,4]噁嗪3a(1.837g，淡黄色油状液体)，收率62.7%。MSm/z(ESI):183.2(M+l)。氢气氛下，在干燥的圆底烧瓶中加入(3R,8aS)-3-(叠氮甲基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][I,4]噁嗪3a(1.8g，9.9mol)、钯碳(0.36g)和20ml甲醇，室温反应18小时后，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入200ml二氯甲垸稀释反应液，抽滤，滤液减压浓縮，得到((3S,8aS)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][1,4]噁嗪-3-基)-甲胺3b(1.627g,白色固体)，直接用于下一步反应。MSm/z(ESI):157舉+1)。氩气氛下，将((3S,8aS)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][1,4]噁嗪-3-基)-甲胺3b(0.202g，1.29mmol)、2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸(0,279g,1.29mmol)和l-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.247g，1.29mmol)搅拌下溶解于30ml二氯甲烷中，室温反应2小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入200ml饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯(100mlx3)萃取，合并有机相，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-(((3S,8aS)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][1，4]噁嗪-3-基)-甲基)苯甲酰胺3(0.204g，白色固体)，收率44.7%。MSm/z(ESI):354単+1)。*HNMR(CDC13，400MHz)58.16(s，1H)，8.11(s,1H),6.26(s,1H),4.33(s,2H),4.11隱4.06(m,2H)，3.9-3.87(m,2H),3.74-3.69(m,3H)，2.96(m,1H),2.72-2.69(dd,1H)，2.65陽2.3(dd，3H)，1.95陽1.8(m,1H),1.75(m,2H)，1.6(m，1H),1.52-1.48(m，3H)。实施例44-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(((3S,8aS)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][1，4]噁嗪-3-基)-甲基)苯甲酰胺的制备氩气氛下，将((3S,8aS)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][1,4]噁嗪-3-基)-甲胺3b(0.2g，第一步1.2811111101)、2-甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸(0.258&1.29mmol)和l-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.245g，1.28mmol)搅拌下溶解于30ml二氯甲垸中，加入0.1ml三乙胺，室温反应2小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入200ml饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲垸(100mlx3)萃取，合并有机相，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤二氯甲垸层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(((3S,8aS)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][1，4]噁嗪-3-基)-甲基)苯甲酰胺4(0.082g，白色固体)，收率19%。MSm/z(ESI):340舉+1)。'HNMR(CDC13,400MHz)S8.1(s，1H),7.96(s,1H),6.28(s,1H)，4.37(s,2H)，3.9-3.85(dd,5H),3.77陽3.66(s,3H),2.94-2.92(m,1H)，2.74-2.7(dd，1H),2.53-2.4(dd,1H),2.4-2.35(m,2H),1.86(m,1H)，1.73-1.7(m,2H),1.56(m，1H)。实施例54-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-(((3S,8aR)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][1,4]噁嗪-3-基)甲基)苯甲酰胺的制备将环氧氯丙垸(157ml，2mol)加入250ml干燥的圆底烧瓶中，冰浴冷却20分钟后滴加D-脯氨醇(20g,0.2mol)，在4(TC反应0.5小时，蒸掉过量环氧氯丙垸，冰浴下滴加60ml浓硫酸，在15(TC下反应1.5小时，将反应液倒入200ml冰水中以淬灭反应，用氨水调节溶液pH值为8，反应液用正己垸/乙酸乙酯(V/V=1/1，300ml)萃取，水相用乙酸乙酯(200mlx3)萃取，合并有机相，用100ml难和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(3S,8aR)-3-(氯甲基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][1,4]噁嗪5a(1.686g，棕色油状液体)，收率4.8%;(3R，8aR)-3-(氯甲基)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][1,4]噁嗪5b(6.882g，棕色油状液体)，收率19.8%。MSm/z(ESI):176単+1)。将(3R,8aR)-3-(氯甲基)-六氢-111-吡咯[2,1-(;][1,4]噁嗪5b(3.6g,20.5mmol)和叠氮化钠(3.6g,55.3mmol)搅拌下溶解于20mlN，N-二甲基甲酰胺中，在油浴15CTC下，反应1.5小时，薄层色谱跟踪反应，至原料消失，将反应液倒入200ml乙酸乙酯中，用100ml水洗漆，用乙酸乙酯(100mlx3)萃取水相，合并有机相，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓縮反应液，用硅胶柱色谱法纯化，得到(3R，8aR)-3-(叠氮甲基)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][1,4]噁嗪5c(3.426g，淡黄色液体)，收率69.3%。MSm/z(ESI):183.5(M+l)。氢气氛下，在干燥的圆底烧瓶中加入(3R,8aR)-3-(叠氮甲基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l,4]噁嗪5c(3.4g,18.7mmol)、钯碳(1.36g)和20ml甲醇，室温反应25小时后，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入200ml二氯甲垸稀释反应液，抽滤，滤液减压浓縮，得到((3S，8aR)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][1,4]噁嗪-3-基)-甲胺5d(2.99g，淡黄色油状液体)，收率103%。MSm/z(ESI):157単+1)。氩气氛下，将((3S,8aR)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][1,4]噁嗪-3-基)-甲胺5d(0.32g,2.05mmo1)、2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸(0.442g，2.05mmol)和l-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.393g，2.05mmol)搅拌下溶解于30ml二氯甲垸中，室温反应2小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入200ml饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯(100mlx3)萃取，合并有机相，用lOOml饱和氯化钠溶液洗涤乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-(((3S,8aR)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][1,4]噁嗪-3-基)甲基)苯甲酰胺5(0.359g，淡黄色固体)，收率49.5%。MSm/z(ESI):354.7(M+l)。'H鹿R(CDC13，400MHz)S8.2(s,1H)，8.1(s,1H),6.26(s，1H)，4.33(s,2H)，4.10-3.95(m,3H)，3.75-3.6(m，2H),3.4-3.3(m,2H),3.1-3.0(m,2H),2.16-2.0(m，3H)，1.87-1.65(m,3H),1.52陽1.45(dd,3H,J=6.8Hz),1.37-1.3(m,1H)。实施例64-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(((3S,8aR)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][1,4]噁嗪-3-基)甲基)苯甲酰胺的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>氩气氛下，将((3S,8aR)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][1,4]噁嗪-3-基)-甲胺5d(0.36g,2.3mmol)、2-甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸(0.46g,2.3mmol)和l-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.44g,2.3mmol)搅拌下溶解于30ml二氯甲烷中，加入0.1ml三乙胺，室温反应2小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入200ml饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷(100mlx3)萃取，合并有机相，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤二氯甲垸层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(((3S，8aR)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][1,4]噁嗪-3-基)甲萄苯甲酰胺6(0.192g，白色固体)，收率24.6%。MSm/z(ESI):340.8(M+l)。'HNMR(CDC13，400MHz)58.1(s,1H)，7.99(s，1H),6.28(s,1H),4.36(s,2H),4.05-4.02(dd,1H),3.89(s，3H),3.75-3.7(m,2H),3.43隱3.39(m,2H)，3.2-3.0(m，2H)，2.0(m,3H)，1.778-1.773(m，1H),1.58(m，2H)，1.4-1.3(m,1H)。实施例74-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-(((3R,8aR)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][1，4]噁嗪-3-基)甲基)苯甲酰胺枸橼酸盐的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>o将(3S,8aR)-3-(氯甲基)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][1，4]噁嗪5a(1.68g，9.56mmol)和叠氮化钠(1.68g,25.8mmol)搅拌下溶解于20mlN,N-二甲基甲酰胺中，在油浴150'C下，反应4小时，薄层色谱跟踪反应，至原料消失，将反应液倒入200ml乙酸乙酯中，用100ml水洗涤，用乙酸乙酯(100mlx3)萃取水相，合并有机相，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓縮反应液，用硅胶柱色谱法纯化，得到(3S,8aR)-3-(叠氮基甲基)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][1,4]噁嗪7a(1.164g，淡黄色油状液体)，收率66.9%。MSm/z(ESI):183単+1)。氢气氛下，在干燥的圆底烧瓶中加入(3S,8aR)-3-(叠氮基甲基)-六氢-lH-吡咯[l,4]噁嗪7a(0.199g，1.09mmol)、钯碳(0.04g)和20ml甲醇，室温反应25小时后，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入200ml二氯甲烷稀释反应液，抽滤，滤液减压浓縮，得到((3R,8aR)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][1,4]噁嗪-3-基)甲胺7b(0.146g，淡黄色油状液体)，收率85%。MSm/z(ESI):157単+1)。氩气氛下，将((3R，8aR)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][1,4]噁嗪-3-基)甲胺7b(0.146g,0.93mmo1)、2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸(0.2g,0.93mmol)和l-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.178g,0.93mmol)搅拌下溶解于30ml二氯甲烷中，室温反应2小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入200ml饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷(100mlx3)萃取，合并有机相，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤二氯甲垸层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-(((3R,8aR)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][1,4]噁嗪-3-基)甲基)苯甲酰胺7c(0.103g，白色固体)，收率31.3%。MSm/z(ESI):354.7(M+l)。将10ml枸橼酸一水合物(535.8mg,2.55mmol)的乙酸乙酯溶液搅拌下滴加到20ml4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-(((3R,8aR)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][1，4]噁嗪-3-基)甲基)苯甲酰胺7c(0.9g,2.55mmol)的乙酸乙酯中，室温下搅拌0.5小时，自然过滤，真空除去乙酸乙酯，得到4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-(((3R,8aR)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][1,4]噁嗪-3-基)甲基)苯甲酰胺枸橼酸盐7(1.306g,白色固体)，收率卯.95%，HPLC:99.3%(214nm)。&NMR(CDC13，400MHz)S8.16(s,1H),8.12(s,1H)，6.27(s,1H),4.33(s，2H),4.18-4.06(dd，2H,J产13.8Hz,J2=7.0Hz),3.91-3.87(m，2H),3.74-3.69(m,3H)，2.96(dd,1H,J=9.2Hz),2.74-2.69(dd,1H，J1=11.4Hz，J2=4.6Hz),2.65-2.55(dd，1HJ1=11.4Hz,J2-3.4Hz),2.5-2.3(m,2H)，1.9-1.85(m，1H)，1.75(m,2H),1.55(m,1H),1.52-1.48(dd,3H)。实施例84-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(((3R,8aR)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][1，4]噁嗪-3-基)甲基)苯甲酰胺的制备o氩气氛下，将((3R,8aR)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][1，4]噁嗪-3-基)甲胺7b(0.957g,6.1mmol)、2-甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸(1.23g,6.1mmol)禾卩I-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(U7g，6.1mmol)溶解于30ml二氯甲烷中，加入0.5ml三乙胺，室温反应2小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入200ml饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲垸(100mlx3)萃取，合并有机相，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤二氯甲垸层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(((3R,8aR)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][1，4]噁嗪-3-基)甲基)苯甲酰胺8(0.454g，白色固体)，收率21.9%。MSm/z(ESI):340.4(M+l)。'HNMR(CDC13,400MHz)S8.1(s，1H)，7.9(s,1H),6.28(s，1H)，4.37(s,2H),3.9-3.86(m,5H)，3.74-3.68(m，3H),2.94(m，1H),2.71-2.7(dd,1H),2.53隱2.52(dd,1H),2.38(m,2H),1.9-1.8(m,1H),1.72-1.7(m,1H),1.65-1.5(m，1H)。实施例94-氨基-5-氯-2-异丙氧基-N-(((3R,8aR)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][1,4]噁嗪-3-基)甲基)苯甲酰胺的制备氩气氛下，将((3R，8aR)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][1，4]噁嗪-3-基)甲胺7b(275mg,1.2mmol)、2-甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸(156mg，1mmol)和l-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(383.4mg，2mmol)搅拌下溶解于20ml二氯甲垸中。室温反应4小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入IOOml饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷(100mK3)萃取，合并有机相，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤二氯甲垸层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到4-氨基-5-氯-2-异丙氧基-N-(((3R,8aR)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][1，4]噁嗪-3-基)甲基)苯甲酰胺9(0.104g，白色固体)，收率28.34%。MSm/z(ESI):368.2(M+l)。NMR(CDCli,400MHz)S8.082(m,2H),6.269(s，1H)，4.6(m，1H),4.326(s，2H),3.822-3.815(m，2H)，3.69-3.65(m,3H),2.9(m,1H),2.7-2.6(dd,1H),2.5-2.4(dd,1H)，2.327(m,2H),1.69-1.6(m,4H)，1.378-1.3(m,6H)。实施例104-氨基-N-(((3S,7R,8aR)-7-(苯甲氧基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l，4]噁嗪-3-基)甲基)-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>氩气氛下，在冰浴下，将(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸lOa(lOOg,0.762mol)搅拌下溶解于300ml甲醇中，滴加二氯亚砜(83ml,1.143mol)，滴毕，升至室温，溶液为白色浑浊液，变澄清后，将反应液中的甲醇和二氯亚砜蒸干，除去，得到的白色固体为(2S,4R)-4-羟基吡咯垸-2-羧酸甲酯10b，直接用于下一步反应。氩气氛下，将(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯10b(110.7g，0.762mol)和碳酸钾(210g,1.524mol)搅拌下溶解于300ml二氯甲垸中，加入二碳酸二叔丁酯(200g，0.914mol),反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，向反应液中加入200ml饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯(300mlx3)萃取，合并有机相，用300ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用乙酸乙酯/正己垸重结晶，得到(2S,4R)-4-羟基-吡咯垸-l，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯10c(179g,白色固体)，收率95.8%。氩气氛下，将氢化钠(2.4g，0.06mol,60。/。)和(2S,4R)-4-羟基-卩比咯烷-l，2-二羧酸1-叔丁酯2隱甲酯10c(7.36g,0.03mol)搅拌下溶解于40mlN,N-二甲基甲酰胺中，在冰浴下搅拌0.5小时，滴入苄溴(5.6g,0.033mol)，反应2小时后，薄层色谱跟踪反应，原料消失，向反应液中加入100ml饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯(200mlx3)萃取，合并有机相，依次用200ml水和200ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(28,411)-4-苯甲氧基-吡咯烷-l,2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯10d(9.3g,浅黄色液体)，收率92.1%。MSm/z(ESI):336舉+1)。将(2S,4R)-4-苯甲氧基-卩比咯烷-l,2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯10d(9.3g，27.7mmol)搅拌下溶解于20ml二氯甲烷中，滴入20ml三氟乙酸，反应10分钟后，薄层色谱跟踪反应，原料消失，将反应液蒸干，得到(2S,4R)-4-苯甲氧基-吡咯垸-2-羧酸甲酯10e的粗产品，直接用于下一步反应。氩气氛下，冰水浴下，将(2S,4R)-4-苯甲氧基-吡咯烷-2-羧酸甲酯10e(6,25g,27.7mmol)搅拌下溶解于30mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入过量的三乙胺(27.9g,277mmol)，搅拌1小时后加入烯丙基溴(3.99g,33.3mmol)，室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，将10ml水加入反应液中，将反应液中过量的三乙胺、水和N,N-二甲基甲酰胺除去，加入200ml水，用乙酸乙酯(150mlx3)萃取，合并有机相，依次用150ml水和150ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(2S，4R)-l-烯丙基-4-(苯甲氧基)吡咯烷-2-羧酸甲酯10《3.204§，浅黄色液体)，收率42.0%。氩气氛下，将氢化铝锂(0.88g，23.2mmol)搅拌下溶解于25ml乙醚中，在0.5小时内滴加25ml的(2S,4R)-l-烯丙基-4-(苯甲氧基)吡咯烷-2-羧酸甲酯10f(3.204g,11.6mmol)的乙醚溶液，反应1.5小时后，薄层色谱跟踪反应，原料消失，向反应液中加入几滴水淬灭反应，加入100ml乙酸乙酯稀释反应液，加入过量无水硫酸钠，搅拌至溶液澄清，将上层清液分出，用乙酸乙酯洗涤固体硫酸钠，滤出清液，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到((4R)-l-烯丙基-4-(苯甲氧基)吡咯烷-2-yl)甲醇10g(2.644g,黄色液体)，收率92%。MSm/z(ESI):248単+1)。将氯化钯(1.9g,10.7mmol)、一水合氯化锂(1.3g,21.4mmol)和5ml水混和成泥浆状后，蒸干其中的水，使固体成粉末状，加入二水合氯化铜(5.47g,32.1mmol)，油浴下，油泵抽气至成干粉末状。在氩气氛下，将((4R)小烯丙基-4-(苯甲氧基)吡咯烷-2-yl)甲醇10g(2.644g，10.7mmol)搅拌下溶解于20mlN，N-二甲基甲酰胺中，将此溶液滴入上述干粉末中，升温至10(TC，反应3小时后，薄层色谱跟踪反应，原料消失，将反应液倒入氨水中，使PH为14，用乙醚(150mlx3)萃取，合并有机相，依次用150ml水和150ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(3R,7R，8aR)-7-(苯甲氧基)-3-(氯甲基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l，4]噁嗪10h(283mg,棕色液体)和(3S,m,8aS)-7-(苯甲氧基)-3-(氯甲基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][1,4]噁嗪10i(247mg,棕色液体)。MSm/z(ESI):282.2(M+l)。氩气氛下，将(3R,7R，8aR)-7-(苯甲氧基)-3-(氯甲基)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][1,4]噁嗪10h(283mg，1mmol)和叠氮化钠(0.2g,3mmol)搅拌下溶解于15mlN，N-二甲基甲酰胺中，升温至150'C，反应5小时后，薄层色谱跟踪反应至原料消失，向反应液中加入200ml水，用乙酸乙酯(150mlx3)萃取，合并有机相，依次用100ml水和100ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(3R，7R,8aR)-3-(叠氮基甲基)-7-(苯甲氧基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][1,4]噁嗪10j(205mg,浅黄色液体)，收率71.2%。MSm/z(ESI):289.2(M+I)。氩气氛下，将(3R,7R,8aR)-3-(叠氮基甲基)-7-(苯甲氧基)-六氢-1H-吡咯[2,l-c][l,4]噁嗪10j(205mg,0.7mmol)搅拌下溶解于15ml甲醇中，加入40mg钯碳，抽换气3次，室温下，氢气氛下反应2小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，将反应液抽滤，除去钯碳，用甲醇淋洗，蒸千甲醇后所得((3S,m,8aR)-7-(苯甲氧基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][1,4]噁嗪-3-基)甲胺10k的粗产品直接用于下一步反应。MSm/z(ESI):263単+l)。氩气氛下，将((3S，7R,8aR)-7-(苯甲氧基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][1,4]噁嗪-3-基)甲胺10k(168mg,0.7mmol)、2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸(0.18g，0.84mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.27g,1.4mmol)搅拌下溶解于30ml二氯甲烷中。室温反应过夜，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入100ml饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷(100mlx3)萃取，合并有机相，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤二氯甲垸层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到4-氨基-N-(((3S,7R，8aR)-7-(苯甲氧基)-六氢-1^1-吡咯[2,1《][1,4]噁嗪-3-基)甲基)-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺10(0.155g，灰白色固体)，收率48.4%。MSm/z(ESI):460.5(M+l)。NMR(CDC13,400MHz)58.157(s，1H),8.027(s，1H),7.257-7.129(m,5H),6.181(s,1H),4.412-4.404(m,2H)，4.31(s,2H),4.013-3.962(m,3H)，3.912-3.881(d，1H),3.72隱3.622(m,2H)，3.434-31H)，3.283(m,1H),3.126(m,1H),2.959陽2.932(d，1H)，2.122-2.019(s,1H)，2.091-2.01l(m,1H)，1.988-1.963(m,2H)，1.429-1.395(m,3H)。实施例114-氨基-N-(((3R，7R,8aS)-7-(苯甲氧基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][1，4]噁嗪-3-基)甲基)-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺的制备将(3S,7R，8aS)-7-(苯甲氧基)-3-(氯甲基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][1,4]噁嗪10i(247mg,0.88mmol)和叠氮化钠(0.17g,2.6mmol)搅拌下溶解于20mlN,N-二甲基甲酰胺中，升温至15(TC，反应5小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，向反应液中加入50ml饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯(150mlx3)萃取，合并有机相，依次用100ml水和100ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到(33，711,8^)-3-(叠氮基甲基)-7-(苯甲氧基)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][1,4]噁嗪lla(19mg，浅黄色液体)，收率75.1%。MSm/z(ESI):289単+1)。氩气氛下，将(3S，7R,8aS)-3-(叠氮基甲基)-7-(苯甲氧基)-六氢-1H-吡咯〖2,l-c][l，4]噁嗪lla(190mg,0.66mmol)搅拌下溶解于20ml甲醇中，加入40mg钯碳，抽换气3次，氢气氛下反应2小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，将反应液抽滤，除去钯碳，用甲醇淋洗，蒸干甲醇后所得((311,711,8^)-7-(苯甲氧基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][1,4]噁嗪-3-基)甲胺llb的粗产品直接用于下一步反应。MSm/z(ESI):263.3(M+l)。氩气氛下，将((3R,7R，8aS)-7-(苯甲氧基)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][1,4]噁嗪-3-基)甲胺Ub(173mg,0.66mmol)、2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸(171mg,0.8mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.25g，1.32mmol)搅拌下溶解于30ml二氯甲烷中，室温反应过夜，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入100ml饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷(100mlx3)萃取，合并有机相，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤二氯甲烷层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到4-氨基-N-(((3R，7R，8aS)-7-(苯甲氧基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][1，4]噁嗪-3-基)甲基)-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺11(0.125g，白色固体)，收率41.7%。MSm/z(ESI):460.2(M+l)。画R(CDC13，400MHz)58.234(s,1H),8.11(s,1H),7.341-7.261(m,5H),6.264(s,1H)，4.468-4.45l(m，2H),4.338(s,2H),4.091-4.074(q，2H)，3.992-3.982(d,1H),3.798-3.652(m,2H),3.562-3.341(m,2H)，3.098-2.941(m,1H),2.652-2,372(m，1H),2.361-2.132(m，2H),1.921-1.81(m,1H),1.549-1.517(m,3H)，1.499-1.482(m,3H)。实施例12N-(((3R,8aR)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][1，4]噁嗪-3-基)甲基)-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢苯[￡1]咪唑-1-氨甲酰的制备N12e7b12冰浴下，将邻氟硝基苯12a(6.36g,45mmol)搅拌下溶解于60ml乙醇中，加入异丙胺(10.8ml，126.8mmol)、碳酸钾(6.2g)和24ml水。在O'C反应1小时，再加热回流6小时，降至室温，减压浓縮反应液，除去溶剂，加入100ml水，用乙酸乙酯(100mlx3)萃取，合并有机相，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，得到N-异丙基-2-硝基苯胺12b(8g，黄色油状液体)，收率99%。将N-异丙基-2-硝基苯胺12b(1.8g，10mmol)搅拌下溶解于20ml甲醇中，加入0.36g钯碳，充换氢气3次，氢气氛下，在50'C下反应2小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，硅胶过滤反应液，用甲醇淋洗，浓縮滤液，得到N-异丙基-2-氨基苯胺12<1.354&棕红色油状液体)，直接用于下一步反应。氩气氛下，将N-异丙基-2-氨基苯胺12c(1.3g,8.67mmol)搅拌下溶解于30ml四氢呋喃中，加入羰基二咪唑(1.404g,8.67mmol)在室温下反应24小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，减压旋蒸除去四氢呋喃，用乙酸乙酯(100mlx3)萃取，100ml饱和氯化钠溶液洗涤，用1M的磷酸溶液(15mlx5)洗涤，直到有机相为黄色，除去乙酸乙酯，用硅胶柱色谱法纯化，得到1-异丙基-111-苯问咪唑-2(3印-酮12d(1.2g，浅黄色固体)，收率78.7%。将氢化钠(108mg,4.5mmol)搅拌下溶解于10ml四氢呋喃中，加入1-异丙基-111-苯[(1]咪唑-2(311)-酮12d(528mg，3mmol)，冰浴下搅拌30分钟后，滴加4-硝基苯基氯代甲酸酯(665.2mg,3.3mmol)，室温下搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，减压除去四氢呋喃，加入150ml乙酸乙酯，用1M的磷酸溶液(15mlx3)洗涤，得到黄色溶液，有机相依次用100ml水和100ml饱和氯化钠溶液洗漆，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，得到黄色油状物为4-硝基苯基3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢苯[d]咪唑-l-羧酸酯12e，直接用于下一步反应。将4-硝基苯基3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢苯[d]咪唑-l-羧酸酯12e(400mg,1.17mmol)搅拌下溶解于20ml四氢呋喃中，滴加10ml((3R，8aR)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l,4]噁嗪-3-基)甲胺7b(192.4mg，1.23mmol)的四氢呋喃溶液，室温下反应3小时后，质谱跟踪反应，原料消失，依次用100ml饱和碳酸氢钠溶液和100ml饱和氯化钠溶液洗涤反应液，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到N-(((3R，8aR)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][1，4]噁嗪-3-基)甲基)-3-异丙基-2-氧代-2，3-二氢苯[d]咪唑-l-氨甲酰12(137mg,淡黄色油状液体)，收率33%。MSm/z(ESI):359.2(M+l)。^丽R(CDC13，400MHz)S9.045(s,1H),8.265-8.241(dd,1H)，7,183-7.129(m,3H),4.726-4.691(m,1H)，3.94陽3.88(m,2H),3.848-3.74(m,1H),3.731-3.7(m，1H),3.64-3.591(m，1H),2.99-2.94(m,1H)，2.778-2.739(dd,1H),2.546-2.509(dd，1H),2.371-2.327(m,2H),1.893-1.82(m,4H)，1.582-1.547(m,6H)。实施例13N-(((3S,8aR)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][1,4]噁嗪-3-基)甲基)-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢苯[(1]咪唑-1-氨甲酰的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>将(2-氨基-苯基)-甲醇14a(6.15g,50mmol)和乙酸(0.086ml，1.5mmol)搅拌下溶解于48ml水中，加入5.5ml丙酮，室温反应4小时后，在or反应2.5小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，抽滤，所得固体为2，2-二甲基-l，4-二氢-2H-苯[d][1，3]噁嗪14b(3.511g,类白色晶体)，收率43.1%。将2，2-二甲基-l,4-二氢-2H-苯[d][1,3]噁嗪14b(1.63g，10mmol)搅拌下溶解于20ml四氢呋喃中，在冰浴下，滴加20ml氢化铝锂(0.395g,10.4mmol)的四氢呋喃溶液，反应2.5小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入lml水淬灭反将4-硝基苯基3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢苯[d]咪唑-l-羧酸酯12e(500mg，1.47mmol)搅拌下溶解于20ml四氢呋喃中，滴加10ml((3S,8aR)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l,4]噁嗪-3-基)-甲胺5d(241mg，1.54mmol)的四氢呋喃溶液，室温下反应3小时后，质谱跟踪反应，原料消失，依次用100ml饱和碳酸氢钠溶液和100ml饱和氯化钠溶液洗涤反应液，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到N-(((3S,8aR)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][1，4]噁嗪-3-基)甲基)-3-异丙基陽2-氧代-2,3-二氢苯[d]咪唑-l-氨甲酰13(120mg,类白色固体)，收率22.8%。MSm/z(ESI):359.2(M+l)。'H画R(CDC13,400MHz)59麓(s，1H),8.266-8.242(dd，1H),7.185-7.134(m,3H),4.743-4.707(m,1H)，4.079-4.045(dd,1H),3.756(s，1H),3.665-3.608(m,1H)，3.488-3.441(m,1H)，3.372(m,1H)，3.104-3.08(dd，2H)，2.17-2.118(m,3H)，1.84-1.725(m，4H),1.567-1.534(m,6H)。实施例14化(((311,8011)-六氢-111-吡咯[2,1《][1,4]噁嗪-3-基)甲基)-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-氨甲酰的制备应，加入2g硫酸钠固体，搅拌1小时，过滤沉淀，用乙酸乙酯淋洗，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(2-(异丙基氨基)苯基)甲醇14c(1.608g,黄色油状物)，收率97.45%。MSm/z(ESI):166.0(M+l)。将(2-(异丙基氨基)苯基)甲醇14c(1.4g,8.48mmol)搅拌下溶解于100ml二氯甲烷中，在3小时内将重铬酸吡啶(4.79g，12.73mmol)分批加入上述溶液中，再反应2小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到2-(异丙基氨基)苯甲醛14d(0.9g,黄色油状物)，收率65.1%。MSm/z(ESI):164単+1)。将2-(异丙基氨基)苯甲醛14d(0.9g,5.52mmol)、1,2-二氨基乙垸(254mg，5.52mmol)和乙酸(0.634ml,11.04mmol)搅拌下溶解于30ml甲醇中，加入2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4,6-二酮(1.43g,9.94mmol)，在冰浴下，反应1小时，室温搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，反应液直接重结晶，得到1-异丙基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-3陽羧酸14e(0.5g，淡黄色固体)，收率33%。氩气氛下，将l-异丙基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-3-羧酸14e(83.24mg,0.36mmol)和7b(46.87mg，0.3mmol)搅拌下溶解于30ml二氯甲烷中，加入l-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.115g,0.6mmol)，室温下反应2小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入100ml饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲垸(100mlx3)萃取，合并有机相，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到N-(((3R,8aR)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l,4]噁嗪-3-基)甲基)-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-氨甲酰14(38mg,白色固体)，收率34.3%。MSm/z(ESI):370.4(M+l)。!^-(((33，8&11)-六氢-111-吡咯[2，1《][1,4]噁嗪-3-基)甲基)-1-异丙基-2-氧代-1，2-氩气氛下，将l-异丙基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-3-羧酸14e(83.24mg,0.36mmol)实施例15二氢喹啉-3-氨甲酰的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>和5d(46.87mg,0.3mmol)搅拌下溶解于30ml二氯甲垸中，加入l-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.115g,0.6mmol)，室温下反应2小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入IOOml饱和碳酸氢钠溶液使反应液为碱性，用二氯甲烷(100mlx3)萃取，合并有机相，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到N-(((3S，8aR)-六氢-lH-吡咯[2,卜c][l,4]噁嗪-3-基)甲基)-l-异丙基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-3-氨甲酰15(100mg，白色固体)，收率90%。MSm/z(ESI):370.3(M+l)。实施例164-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-(((3R,7S，8aS)-7-(4-甲氧基苯氧基)-六氢-lH-吡咯P，l-c][l,4]噁嗪-3-基)甲基)苯甲酰胺的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>将(2S,4R)-4-羟基-卩比咯垸-l,2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯10c(4.9g,20mmol)、三苯基膦(7.87g,30mmol)和对甲氧基苯酚(3.72g,30mmol)搅拌下溶解于50ml四氢呋喃中，冰浴下，加入偶氮二甲酸二乙酯(4.35ml,30mmo1)，室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，蒸干反应液，加入少量无水乙醚/正己烷，有固体析出，用无水乙醚洗涤固体，合并有机相，减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(2S,4R)-l-叔丁基2-甲基4-(4-甲氧基苯氧基)吡咯烷-l,2-二羧酸酯16a(3.755g,淡黄色油状液体)，收率52.7%。将(2S，4R)-l-叔丁基2-甲基4-(4-甲氧基苯氧基)吡咯垸-l,2-二羧酸酯16a(3.755g,10.6mmol)搅拌下溶解于20ml二氯甲垸中，加入4ml三氟乙酸，室温下反应1小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入50ml饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯(100mlx3)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(2S,4R)-4-(4-甲氧基苯氧基)吡咯垸-2-羧酸甲酯16b(1.841g,黄色油状液体)，收率68.4%。MSm/z(ESI):252.2(M+1)。将(2S,4R)-4-(4-甲氧基苯氧基)卩比咯烷-2-羧酸甲酯16b(1.841g，7.3mmol)搅拌下溶解于30mlN,N-二甲基甲酰胺中，冰浴下加入三乙胺(3ml,21.9mmol)和烯丙基溴(1.27ml，14.6mmol),室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入200ml乙酸乙酯，用200ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用乙酸乙酯(IOOmlx3)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(2S,4R)-l-烯丙基-4-(4-甲氧基苯氧基)批咯烷-2-羧酸甲酯16c(1.897g,淡黄色油状液体)，收率89.1%。MSm/z(ESI):292.2(M+l)。将(2S,4R)-l-烯丙基-4-(4-甲氧基苯氧基)B比咯烷-2-羧酸甲酯16c(1.897g,6.5mmol)搅拌下溶解于15ml无水乙醚中，冰浴下，加入15ml氢化铝锂(0.49g,13.0mmol)的无7K甲醚溶液，室温下反应l小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入少量水淬灭反应，加入100ml乙酸乙酯和2g无水硫酸钠，室温下搅拌1小时，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到((2S,4R)-l-烯丙基-4-(4-甲氧基苯氧基)吡咯烷-2-基)甲醇16d(1.599g，黄色油状液体)，收率93.5%。MSm/z(ESI):264.3(M+l)。将氯化钯(2g，11.3mmol)、一水合氯化锂(1.37g,22.6mmol)和30ml水中加热溶解于后，冷却，减压除水，使固体成粉末状，在10(TC真空干燥，加入氯化铜(4.57g,33.9mmol)，在100。C下真空干燥30分钟。在氩气氛下，将((2S，4R)小烯丙基-4-(4-甲氧基苯氧基)吡咯烷-2-基)甲醇16d(1.599g,5.5mmol)搅拌下溶解于30mlN,N-二甲基甲酰胺中，将此溶液滴入上述固体混合物中，升温至IO(TC，反应3小时后，薄层色谱跟踪反应，原料消失，将反应液倒入氨水中，使PH为14，用乙醚(150mlx3)萃取，合并有机相，依次用150ml水和150ml饱和氯化钠溶液洗漆，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(3R,7S,8aS)-3-(氯甲基)-7-(4-甲氧基苯氧基)-六氢-1H-吡咯[2,1-c][1,4]噁嗪16e(133mg,黄色油状液体)和(3S,7S，8aS)-3-(氯甲基)-7-(4-甲氧基苯氧基)-六氢-111-吡咯[2,1《][1,4]噁嗪16f(233mg,雪花状晶体)。MSm/z(ESI):298.2(M+l)。氩气氛下，将(3S,7S,8aS)-3-(氯甲基)-7-(4-甲氧基苯氧基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l,4]噁嗪16f(232mg,0.78mmol)和叠氮化钠(0.152g,2.3mmol)搅拌下溶解于15mlN,N-二甲基甲酰胺中，升温至120'C，反应5小时后，薄层色谱跟踪反应至原料消失，向反应液中加入200ml乙酸乙酯，用150ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水相用乙酸乙酯(150mlx3)萃取，合并有机相，依次用100ml水和100ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到(3S,7S，8aS)-3-(叠氮基甲基)-7-(4-甲氧基苯氧基)-六氢-lH-吡咯[l，4]噁嗪16g(197mg，浅黄色液体)，收率83.1%。MSm/z(ESI):305.3(M+l)。氩气氛下，将(3S,7S,8aS)-3-(叠氮基甲基)-7-(4-甲氧基苯氧基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l,4]噁嗪16g(197mg,0.65mmol)搅拌下溶解于15ml甲醇中，加入20mg钯碳，抽换气3次，室温下，氢气氛下反应2小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，将反应液抽滤，除去钯碳，用甲醇淋洗，蒸千甲醇后所得((311，73,8^)-7-(4-甲氧基苯氧基)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][l,4]噁嗪-3-基)甲胺16h(0.187g,白色固体)，直接用于下一步反应。MSm/z(ESI):279.2(M+l)。氩气氛下，将((3R,7S，8aS)-7-(4-甲氧基苯氧基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l,4]噁嗪-3-基)甲胺16b(181mg,0.65mmol)、2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸(0.154g，0.72mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.25g，1.3mmol)搅拌下溶解于10ml二氯甲烷中，室温反应5小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入200ml乙酸乙酯，用100ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水相用乙酸乙酯(IOOmlx3)萃取，合并有机相，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到4-氨基-5-氯-2-乙氧基-]^-(((311,75,8&3)-7-(4-甲氧基苯氧基)-六氢-111-吡咯[2,1-(;][1,4]噁嗪-3-基)甲基)苯甲酰胺16(0.165g，白色固体)，收率53.2%。MSm/z(ESI):476単+1)。tHNMR(CDC13,400MHz)58.23(s,1H),8.10(s,1H)，7.26(s,1H)，6.82-6.76(d，4H),6.26(s，1H)，4,72-4.71(m，1H),4.36(s,2H)，4.1陽4.05(q,2H),4.01-3.98(dd，1H)，3.81-3.7(m,8H),3.52-3.47(t,1H),3.37(m,1H),3.29-3,26(d,1H),3.06-3.03(d,1H)，2.49-2.4(m,1H),2.37-2.34(m,1H),1.71(m,3H)，1.55(m,1H)，1.51隱1.48(t,3H)。实施例174-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-(((3S,7S,8aS)-7-(4-甲氧基苯氧基)-六氢-lH-吡咯[2，1《][1,4]噁嗪-3-基)甲基)苯甲酰胺的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>氩气氛下，将(3R，7S,8aS)-3-(氯甲基)-7-(4-甲氧基苯氧基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l,4]噁嗪16e(133mg，0.45mmol)和叠氮化钠(88mg,1.35mmol)搅拌下溶解于10mlN,N-二甲基甲酰胺中，升温至120'C，反应5小时后，薄层色谱跟踪反应至原料消失，向反应液中加入200ml乙酸乙酯，用150ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水相用乙酸乙酯(150mlx3)萃取，合并有机相，依次用100ml水和100ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(3R，7S,8aS)-3-(叠氮基甲基)-7-(4-甲氧基苯氧基)-六氢-1H-吡咯[2,l-c][l，4]噁嗪17a(81mg，浅黄色液体)，收率59.1%。MSm/z(ESI):305.2(M+l)。氩气氛下，将(3R,7S,8aS)-3-(叠氮基甲基)-7-(4-甲氧基苯氧基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l，4]噁嗪17a(61mg,0.2mraol)搅拌下溶解于10ml甲醇中，加入6mg钯碳，抽换气3次，室温下，氢气氛下反应2小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，将反应液抽滤，除去钯碳，用甲醇淋洗，蒸干甲醇后所得((3S，7S,8aS)-7-(4-甲氧基苯氧基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l，4]噁嗪-3-基)甲胺17b(37mg,油状液体)，直接用于下一步反应。氩气氛下，将((3S,7S,8aS)-7-(4-甲氧基苯氧基)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][l,4]噁嗪-3-基)甲胺17b(56mg,0.2mmol)、2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸(47mg,0.22mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(77mg,0.4mmol)搅拌下溶解于10ml二氯甲垸中，室温反应过夜，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入200ml乙酸乙酯，用100ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水相用乙酸乙酯(100mlx3)萃取，合并有机相，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-(((3S,7S,8aS)-7-(4-甲氧基苯氧基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l,4]噁嗪-3-基)甲基)苯甲酰胺17(25mg，白色固体)，收率26.3%。MSm/z(ESI》476.3(M+l)。实施例184-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-(((3R,7S，8aS)-7-(4-氟苯氧基)-六氢-lH-吡咯[2,1《][1,4]噁嗪-3_萄甲基)苯甲酰胺的制备将(2S，4R)-4-羟基-妣咯烷-l,2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯10c(12.25g，50mmol)、三苯基膦(19.5g,75mmol)和对氟苯酚(8.4g,75mmol)搅拌下溶解于130ml的四氢呋喃中，在冰浴下，缓慢滴加llml的偶氮二甲酸二乙酯试剂，室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应至原料消失，蒸干反应液，加入少量无水乙醚/正己烷，有固体析出，用无水乙醚洗涤固体，合并有机相，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到(2S,4S)-l-叔丁基2-甲基4-(4-氟苯氧基)吡咯烷-l,2-二羧酸酯18a(10g,淡黄色油状液体)，收率62.1%。MSm/z(ESI):362翠+23)。将(2S,4S)-l-叔丁基2-甲基4-(4-氟苯氧基)吡咯烷-l,2-二羧酸酯18a(10g,29.4mmol)搅拌下溶解于100ml四氢呋喃中，滴加50ml氢化铝锂(1.12g，32.4mmol)的四氢呋喃溶液，IO分钟内滴完，反应20分钟后，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入湿润的硫酸钠淬灭反应直至反应液变澄清，过滤，用100ml乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(2S,4S)-4-(4-氟苯氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-l-羧酸叔丁酯18b(8.74g，淡黄色油状液体)，收率95.3%。MSm/z(ESI):312舉+1)。将(2S,4S)-4-(4-氟苯氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-l-羧酸叔丁酯18b(8.74g，28mmol)搅拌下溶解于30ml二氯甲烷中，加入22ml三氟乙酸，室温反应15分钟后，薄层色谱跟踪反应，原料消失，蒸干反应液，得到((2S,4S)-4-(4-氟苯氧基)吡咯烷-2-基)甲醇18c，直接用于下一步反应。MSm/z(ESI):212翠+1)。将((2S,4S)-4-(4-氟苯氧基)B比咯烷-2-基)甲醇18c(5.93g,28mmol)搅拌下溶解于60ml二氯甲垸中，在冰浴下，加入乙基二异丙基胺(21.7g,0.168mmol)，滴加氯代乙酰氯(3.17g，28mmol),滴毕，在室温下反应1小时后，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入300ml二氯甲垸稀释反应液，依次用100ml水和100ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到2國氯l-((2S,4S)-4-(4-氟苯氧基)-2-(羟基甲基)吡咯垸-l-基)乙酮18d(3.24g,淡黄色固体)，收率40%。MSm/z(ESI):288,1(M+l)。将氢化钠(0.88g,22.2mmol)搅拌下溶解于5mlN，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴下，加入15ml2-氯l-((2S,4S)-4-(4-氟苯氧基)-2-(羟基甲基)卩比咯烷-l-基)乙酮18d(3.2g,11.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液，反应30分钟后，撤掉冰浴，在室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入600ml乙酸乙酯和400ml水稀释反应液，依次用100ml水和100ml饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(7S,8aS)-7-(4-氟苯氧基)-四氢-lH-吡咯[2,l-c][l,4]噁嗪-4(3H)-酮18e(2g,白色固体)，收率71.4%。MSm/z(ESI):252.2(M+l)。将(7S，8aS)-7-(4-氟苯氧基)-四氢-lH-吡咯[2,l-c][l，4]噁嗪-4(3H)-酮18e(2.2g，8.7mmol)搅拌下溶解于40ml四氢呋喃中，干冰-丙酮浴下滴加6.5ml2M二异丙基氨基锂溶液，反应1小时后，加入氯甲氧基苄醚(1.9ml，10.4mmol)，反应2小时后，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入10ml饱和氯化铵溶液，蒸掉四氢呋喃，加入350ml的乙酸乙酯稀释，依次用50ml水和50ml饱和氯化钠溶液洗漆，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(3R，7S,8aS)-3-(苯甲氧基甲基)-7-(4-氟苯氧基)-四氢-lH-吡咯[2,l-c][l，4]噁嗪-4(3H)-酮18f(2.15g，黄色油状物)，收率66%。MSm/z(ESI):272単+1)。将(3R，7S，8aS)-3-(苯甲氧基甲基)-7-(4-氟苯氧基)-四氢-lH-吡咯[2,l-c][l,4]噁嗪-4(3H)-酮18f(1.1g,2.9mmol)搅拌下溶解于20ml四氢呋喃中，在冰浴下，加入20ml氢化铝锂(0.124g,3.2mmol)的四氢呋喃溶液，撤掉冰浴，加热回流反应4小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入1.5ml水淬灭反应，加入适量的硫酸钠固体，直至反应液变澄清，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(3S,7S,8aS)-3-(苯甲氧基甲基)-7-(4-氟苯氧基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l，4]噁嗪18g(0.36g,浅蓝色油状液体)，收率36%。MSm/z(ESI):358.2(M+l)。将(3S,7S,8aS)-3-(苯甲氧基甲基)-7-(4-氟苯氧基)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][l,4〗噁嗪18g(0.97g,2.72mmol)搅拌下溶解于70ml乙醇中，加入0.5g10%的钯碳和6mllN盐酸，充换氢气3次，室温反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，硅胶抽滤，除掉钯碳，用乙醇淋洗，蒸干溶剂，所得产品为((3S，7S，8aS)-7-(4-氟苯氧基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l，4]噁嗪-3-基)甲醇18h(0.9g,黄色固体)，直接用于下一步反应。将((3S,7S,8aS)-7-(4-氟苯氧基)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][l,4]噁嗪-3-基)甲醇18h(0.725g,2.72mmol)搅拌下溶解于20ml的二氯甲烷中，在冰浴下，加入乙基二异丙基胺(1.4g,10.8mmol)和10ml对甲苯磺酰氯(0.516g,2.72mmol)的二氯甲垸溶液，撤掉冰浴，在室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入200ml二氯甲垸稀释反应液，依次用50ml饱和碳酸氢钠溶液、50ml水和50ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到((38，75,8&5)-7-(4-氟苯氧基)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][l,4]噁嗪-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯181(0.36&黄色油状物)，收率31.5%。将((33,73,8&3)-7-(4-氟苯氧基)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][l，4]噁嗪-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯18i(0.36g,0.85mmol)搅拌下溶解于10mlN,N-二甲基甲酰胺中，加入叠氮化钠(lllmg,1.7mmol)，在油浴7(TC下反应5小时后，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入350ml乙酸乙酯，依次用150ml水和150ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(3S，7S,8aS)-3-(叠氮基甲基)-7-(4-氟苯氧基>六氢-1H-吡咯[2,l-c][l,4]噁嗪18j(180mg,白色固体)，收率72.3%。将(3S,7S，8aS)-3-(叠氮基甲基)-7-(4-氟苯氧基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l，4]噁嗪18j(170mg,0.58mmol)搅拌下溶解于15ml甲醇中，加入40mglOX钯碳，充换氢气3次，室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，抽滤，旋干溶剂，得到((3R,7S,8aS)-7-(4-氟苯氧基)-六氢-1H-吡咯[2,l-c][l，4]噁嗪-3-基)甲胺18k(0.15g,无色油状物)，直接用于下一步反应。氩气氛下，将((3R,7S,8aS)-7-(4-氟苯氧基)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][l,4]噁嗪-3-基)甲胺18k(0.154g,0.58mmol)、2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸(0.137g，0.64mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.222g，2mmol)搅拌下溶解于15ml二氯甲烷中，室温反应5小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入40ml二氯甲烷，用20ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水相用二氯甲垸(100mlx3)萃取，合并有机相，依次用100ml水和100ml饱和氯化钠溶液洗漆，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到4-氨基-5-氯-2-乙氧基-1^-(((3]1,78,8&5)-7-(4-氟苯氧基)-六氢-111-吡咯[2，1-<;][1,4]噁嗪-3-基)甲基)苯甲酰胺18(0.22g，白色固体)，收率82%。MSm/z(ESI):464.2(M+l)。JHNMR(CDC13,400顧z)58.169(s，1H),8.116(s，1H),6.95-6.9(m，2H),6.73-6.7(m，2H),6.23(s,1H)，4.74(s,1H)，4.37(s,2H),4.05-4.01(t，2H)，3.85-3.68(m,5H),3.18-3.15(d，1H)，2.94-2.9(dd,1H),2.68-2.64(q,1H)，2.56-2.55(dd，1H),2.53-2.52(m,1H),2.3(m,1H)，1.83-1.79(m,2H),1.48-1.44(t,3H)。N-(((3S,7R,8aR)-7-(3-氟苯甲氧基)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][l，4]噁嗪-3-基)甲基)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺的制备o将氢化钠(1.04g，26mmol)搅拌下溶解于5mlN,N-二甲基甲酰胺中，滴加15ml(2S,4R)-4-羟基-卩比咯烷-l，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯10c(4.9g，20mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液，室温下搅拌10分钟后，在冰浴下滴加间氟溴苄(4.62g,24mmo1)，滴毕，撤掉冰浴，室温下反应1.5小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入250ml冰水中，用乙酸乙酯(200mlx3)萃取，合并有机相，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(2S，4R)-l-叔丁基2-甲基4-(3-氟苯甲氧基)吡咯烷-l,2-二羧酸酯19a(6.3g，淡黄色油状液体)，收率89.3%。MSm/z(ESI):353.9(M+l)。将(2S,4R)-l-叔丁基2-甲基4-(3-氟苯甲氧基)吡咯烷-l，2-二羧酸酯19a(6.3g，17.8mmol)搅拌下溶解于10ml二氯甲垸中，室温下加入10ml三氟乙酸，反应15分钟后，薄层色谱跟踪反应，原料消失，蒸干溶剂，得到(2S，4R)-4-(3-氟苯甲氧基)吡咯烷-2-羧酸甲酯19b,直接用于下一步反应。将(2S,4R)-4-(3-氟苯甲氧基)吡咯烷-2-羧酸甲酯19b(4.51g，17.8mmol)搅拌下溶解于20mlN,N-二甲基甲酰胺中，在冰浴下加入三乙胺(7.2g,71.2mmol)和烯丙基溴(4.3g,35.6mmol)，撤掉冰浴，在室温下反应1.5小时，薄层色谱跟踪反应原料消失，加入50ml乙酸乙酯，抽滤，用乙酸乙酯淋洗，滤液用300ml乙酸乙酯稀释，依次用100ml水和lOOml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(23，411)-4-(3-氟苯甲氧基)-1-烯丙基吡咯垸-2-羧酸甲酯19c(4.57g，黄色油状物)，收率87.5%。MSm/z(ESI):294.2(M+l)。将氢化铝锂(0.6g，15.6mmol)搅拌下溶解于10ml乙醚中，在冰浴下，滴加15ml(2S，4R)-4-(3-氟苯甲氧基)-l-烯丙基吡咯垸-2-羧酸甲酯19c(2.28g,7.8mmol)的乙醚溶液，滴毕，加热回流2小时，薄层色谱跟踪反应原料消失，冷却至室温，冰浴下加入5ml水淬灭反应，用乙酸乙酯(50mlx2)萃取，合并有机相，依次用50ml水和50ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到((2S，4R)-4-(3-氟苯甲氧基)-l-烯丙基吡咯垸-2-基)甲醇19d(0.9g，黄色油状液体)和((2R,4R)-4-(3-氟苯甲氧基)-l-烯丙基吡咯烷-2-基)甲醇19e(0.93g，黄色油状液体)，总收率89.5%。MSm/z(ESI):266.2(M+l)。将氯化钯(0.62g,3.51mmol)、一水合氯化锂(0.21g,3.51mmol)和10ml水中加热溶解于后，冷却，减压除水，使固体成粉末状，在100'C真空干燥，加入氯化铜(1.79g，10.5mmol)，在IO(TC下真空干燥30分钟，在氩气氛下，将((2R，4R)-4-(3-氟苯甲氧基)-l-烯丙基吡咯烷-2-基)甲醇19e(0.93g，3.51mmol)搅拌下溶解于15mlN，N-二甲基甲酰胺中，将此溶液滴入上述固体混合物中，升温至100'C，反应4小时后，薄层色谱跟踪反应，原料消失，将反应液倒入氨水中，使PH为14，用乙醚(150mlx3)萃取，合并有机相，依次用150ml的10%氢氧化钠溶液、150ml水和150ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到(3R，7R,8aR)-7-(3-氟苯甲氧基)-3-(氯甲基)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][l，4]噁嗪19f(140mg，黄色油状液体)，收率13.3%。MSm/z(ESI):300翠+1)。将(3R，7R，8aR)-7-(3-氟苯甲氧基)-3-(氯甲基)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][l，4]噁嗪19f(0.199g,0.66mmol)搅拌下溶解于5mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入叠氮化钠(86mg,1.32mmo1)，在IOO'C下反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入150ml乙酸乙酯，依次用50ml水和50ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(3R,7R,8aR)-7-(3-氟苯甲氧基)-3-(叠氮基甲基)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][l，4]噁嗪19g(0.13g，黄色油状物)，收率65%。MSm/z(ESI):307.3(M+l)。将(3R,7R，8aR)-7-(3-氟苯甲氧基)-3-(叠氮基甲基)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][l，4]噁嗪19g(0.11g，0.36mmol)搅拌下溶解于10ml甲醇中，加入20mg的10%钯碳，充换氢气三次，氢气氛下，室温下反应2小时，过滤，减压浓縮溶剂，得到的黄色油状液体为((3S,7R，8aR)-7-(3-氟苯甲氧基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l,4〗噁嗪-3-基)甲胺19h，直接用于下一步反应。MSm/z(ESI):281.4(M+l)。氩气氛下，将((33，711，8&11)-7-(3-氟苯甲氧基)-六氢-111-吡咯[2,1《][1，4]噁嗪-3-基)甲胺19h(0.1g，0.36mmol)、2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸(0.085g，0.39mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.137g,0.71mmol)搅拌下溶解于6ml二氯甲垸中，室温反应l小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入100ml二氯甲烷，用30ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水相用二氯甲烷(100mlx3)萃取，合并有机相，依次用100ml水和100ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到N-(((3S，m，8aR)-7-(3-氟苯甲氧基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l，4]噁嗪-3-基)甲基)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺19(0.1g，白色固体)，收率58.8%。MSm/z(ESI):478.4(M+l)。*HNMR(CDC13，400MHz)S8.22(s，1H)，8.10(s，1H),7.28-7.26(m,1H),7.08-7.04(m,2H)，6.95(m,1H)，6.26(m，2H)，4.47-4.46(d，2H)，4.36(s，2H)，4.08-4.04(m，3H)，3.99-3.96(dd,1H)，3.82-3.69(m,2H),3.48(t,3H),3.40-3.3(m，1H)，3.20-3.18(d，1H),3.04隱3.01(d，1H),2.16(m,2H),2.07(m,1H),1.51隱1.47(t，4H)。实施例20N-(((3R，7R,8aS)-7-(3-氟苯甲氧基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l，4]噁嗪-3-基)甲基)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺的制备将氯化钯(0.60g，3.41mmol)、一水合氯化锂(0.206g，3.41mmol)禾卩10ml水中加热溶解于后，冷却，减压除水，使固体成粉末状，在iocrc真空干燥，加入氯化铜(1.74g,10.2mmol)，在IO(TC下真空干燥30分钟。在氩气氛下，将((2S，4R)-4-(3-氟苯甲氧基)-l-烯丙基吡咯烷-2-基)甲醇19d(0.9g，3.41mmol)搅拌下溶解于15mlN,N-二甲基甲酰使PH为14，用乙醚(150mlx3)萃取，合并有机相，依次用150ml的10%氢氧化钠溶液、150ml水和150ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到(3S，7R,8aS)-7-(3-氟苯甲氧基)-3-(氯甲基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l,4]噁嗪20a(100mg，黄色油状液体)，收率10%。MSm/z(ESI):300.2(M+l)。将(3S，7R,8aS)-7-(3-氟苯甲氧基)-3-(氯甲基)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][l，4]噁嗪20a(0.181g,0.6mmol)搅拌下溶解于5mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入叠氮化钠(78mg,1.2mmol)，在IO(TC下反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入150ml乙酸乙酯，依次用50ml水和50ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(3S，7R,8aS)-7-(3-氟苯甲氧基)-3-(叠氮基甲基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l,4]噁嗪20b(98mg,黄色油状物)，收率53%。MSm/z(ESI):307.2(M+l)。将(3S,7R,8aS)-7-(3-氟苯甲氧基)-3-(叠氮基甲基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l,4]噁嗪20b(0.038g，0.12mmol)搅拌下溶解于10ml甲醇中，加入10mg的10%钯碳，充换氢气三次，氢气氛下，室温下反应2小时，过滤，减压浓縮溶剂，得到的黄色油状液体为((3R，m,8aS)-7-(3-氟苯甲氧基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l,4]噁嗪-3-基)甲胺20c，直接用于下一步反应。MSm/z(ESI):281.3(M+l)。氩气氛下，将((3R，7R，8aS)-7-(3-氟苯甲氧基)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][l，4]噁嗪-3.基)甲胺20c(34.7mg,0.124mmol)、2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸(30mg,0.136mmol)和l-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(47.4mg,0.248mmol)搅拌下溶解于6ml二氯甲垸中。室温反应l小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失。加入100ml二氯甲烷，用30ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水相用二氯甲烷(IOOml")萃取，合并有机相，依次用100ml水和lOOml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到N-(((3R，7R,8aS)-7-(3-氟苯甲氧基)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][l,4]噁嗪-3-基)甲基)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺20(36mg，白色固体)，收率60%。MSm/z(ESI):478.3(M+l)。画R(CDC13,400MHz)58.25(s,1H),8.10(s,1H),7.27-7.25(m,1H)，7.08-6.96(m，3H),6.26(s,1H)，4.45-4.44(m，2H)，4.39(s,2H)，4.17-3.99(m，4H)，3.69(m，2H),3.47(m,2H)，3.0-2.9(d，1H),2.5-2.4(m，1H)，2.27-2.16(m,3H)，1.8-1.69(m,1H),1.51-1.48(m，4H)。实施例21N-(((3S,7R，8aR)-7-(4-氟苯甲氧基)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][l，4]噁嗪-3-基)甲基)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺的制备将氢化钠(1.04g，26mmol)搅拌下溶解于5mlN,N-二甲基甲酰胺中，滴加15ml(2S,4R)-4-羟基-卩比咯垸-l，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯10c(4.9g，20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，室温下搅拌10分钟后，在冰浴下滴加对氟溴苄(4.62g,24mmd)，滴毕，撤掉冰浴，室温下反应1.5小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入250ml冰水中，用乙酸乙酯(200mlx3)萃取，合并有机相，用200ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到(2S，4R)-l-叔丁基2-甲基4-(4-氟苯甲氧基)吡咯烷-l，2-二羧酸酯21a(5.73g，淡黄色油状液体)，收率81.16%。MSm/z(ESI):353翠+1)。将(2S,4R)-l-叔丁基2-甲基4-(4-氟苯甲氧基)吡咯垸-l，2-二羧酸酯21a(5.73g,16.23mmol)搅拌下溶解于10ml二氯甲烷中，室温下加入10ml三氟乙酸，反应20分钟后，薄层色谱跟踪反应，原料消失，蒸干溶剂，得到(25，411)-4-(4-氟苯甲氧基)吡咯烷-2-羧酸甲酯21b，直接用于下一步反应。将(28,411)-4-(4-氟苯甲氧基)吡咯烷-2-羧酸甲酯21b(4.11g，16.23mmol)搅拌下溶解于20mlN,N-二甲基甲酰胺中，在冰浴下加入三乙胺(6.57g,64.92mmol)和烯丙基溴(3.93g，32.46mmol)，撤掉冰浴，在室温下反应2小时，薄层色谱跟踪反应原料消失，加入50ml乙酸乙酯，抽滤，用乙酸乙酯淋洗，滤液用300ml乙酸乙酯稀释，依次用100ml水和200ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(23,4^1)-4-(4-氟苯甲氧基)-1-烯丙基吡咯烷-2-羧酸甲酯21c(3.362g,无色油状物)，收率71%。将氢化铝锂(0.87g,22.92mmol)搅拌下溶解于20ml乙醚中，在冰浴下，滴加20ml(2S，4R)-4-(4-氟苯甲氧基)-l-烯丙基吡咯垸-2-羧酸甲酯21c(3.362g,11.46mmol)的乙醚溶液，滴毕，加热回流2小时，薄层色谱跟踪反应原料消失，冷却至室温，冰浴下加入几滴水淬灭反应，加入无水硫酸钠除水，搅拌，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到((2S，4R)-4-(4-氟苯甲氧基)-l-烯丙基吡咯烷-2-基)甲醇21d(0.914g，黄色油状液体)和((2R，収)-4-(4-氟苯甲氧基H-烯丙基吡咯烷-2-基)甲醇21e(0.797g，黄色油状液体)，总收率56%。将氯化钯(0.6g,3.4mmol)、一水合氯化锂(0.205g，3.4mmol)和10ml水中加热溶解于后，冷却，减压除水，使固体成粉末状，在100'C真空干燥，加入氯化铜(1.73g,10.1mmol)，在IOO'C下真空干燥30分钟。在氩气氛下，将((2R，4R)-4-(4-氟苯甲氧基)-l-烯丙基吡咯垸-2-基)甲醇21e(0.9g,3.4mmol)搅拌下溶解于10mlN，N-二甲基甲酰胺中，将此溶液滴入上述固体混合物中，升温至100'C，反应5小时后，薄层色谱跟踪反应，原料消失，将反应液倒入氨水中，使PH为14，用乙醚(150mlx3)萃取，合并有机相，依次用150ml的10%氢氧化钠溶液、150ml水和150ml饱和氯化钠溶液洗络，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(3R，7R,8aR)-7-(4-氟苯甲氧基)-3-(氯甲基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l,4]噁嗪21f(85mg，黄色油状液体)，收率8.5%。MSm/z(ESI):300.2(M+l)。将(3R，7R,8aR)-7-(4-氟苯甲氧基)-3-(氯甲基)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][l，4]噁嗪21f(85mg，0.28mmol)搅拌下溶解于5mlN,N-二甲基甲酰胺中，加入叠氮化钠(80mg,1.12mmol)，在IOO'C下反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入150ml乙酸乙酯，依次用50ml水和50ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(3R，7R，8aR)-7-(4-氟苯甲氧基)-3-(叠氮基甲基)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][l,4]噁嗪21g(66mg,黄色油状物)，收率76%。MSm/z(ESI):307単+1)。将(3R,7R,8aR)-7-(4-氟苯甲氧基)-3-(叠氮基甲基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l,4]噁嗪21g(66mg，0.21mmol)搅拌下溶解于10ml甲醇中，加入20mg的10%钯碳，充换氢气三次，氢气氛下，室温下反应2小时,过滤，减压浓縮溶剂，得到的黄色油状液体为((3S,7R，8aR)-7-(4-氟苯甲氧基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l,4]噁嗪-3-基)甲胺21h，直接用于下一步反应。MSm/z(ESI):281.3(M+l)。氩气氛下，将((33，711，8&11)-7-(4-氟苯甲氧基)-六氢-111-吡咯[2,1《][1,4]噁嗪-3-基)甲胺21h(60mg,0.21mmol)、2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸(50mg，0.23mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(82mg,0.42mmol)搅拌下溶解于10ml二氯甲烷中，室温反应l小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入100ml二氯甲垸，用30ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水相用二氯甲垸(100mlx3)萃取，合并有机相，依次用100ml水和100ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到N-(((3S,7R,8aR)-7-(4-氟苯甲氧基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l,4]噁嗪-3-基)甲基)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺21(57mg，白色固体)，收率55.8%。MSm/z(ESI):478.5(M+l)。NMR(CDC13，400MHz)58.21(s,1H)，8.11(s,1H)，7.30國7.26(m,2H)，7.03-6.98(m，2H),6.26(s,1H),4.44-4.43(d,2H)，4.32(s,2H)，4.10-4.05(m，3H)，3.98-3.95(d,1H)，3.79-3.7(m,2H)，3.38-3.36(m,2H)，3.19-3.16(d,1H)，3.04-3.01(d,1H)，2.06-2.04(m，4H)，1.58(s，3H)，1.51-1.47(t,4H)。实施例224-氨基->1-(((38,78，8&11)-7-节基-六氢-111-吡咯[2,1-0][1,4]噁嗪-3-基)甲基)-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺的制备氩气氛下，在-78'C下，将(R)-l-叔丁基2-乙基5-氧代吡咯烷-l,2-二羧酸酯22a(7.4g,28.76mmol)搅拌下溶解于180ml四氢呋喃中，加入l.OM六甲基二硅基胺基锂(31.64ml,31.64mmol)，反应1.5小时后，加入45ml溴苄(4.1ml,34.51mmol)的四氢呋喃溶液，在-78'C继续反应5小时后，将反应液倒入225ml饱和氯化铵溶液中，用乙醚(100mlx3)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(2R,4S)-l-叔丁基2-乙基4-苄基-5-氧代吡咯垸-l，2-二羧酸酯22b(5.8g，白色固体)，收率76.3%。氩气氛下，在冰浴下，将(2R,4S)-l-叔丁基2-乙基4-节基-5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯22b(20.2g,58.3mmol)和硼氢化钠(4.41g，116.6mmol)搅拌下溶解于120ml四氢呋喃中，搅拌IO分钟后，加入三氟化硼的乙醚溶液(14.5ml，116.6mmol)，室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，将反应液倒入100ml水中，用1N盐酸调节PH为7左右，用乙酸乙酯(200mlx3)萃取，合并有机相，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(2R,4S)-4-苄基-2-(羟基甲基)吡咯垸-l-羧酸叔丁酯22c(7.S3g,无色油状液体)，收率46%。将(2R，4S)-4-节基-2-(羟基甲基)吡咯垸-l-羧酸叔丁酯22c(2.91g,10mmol)搅拌下溶解于30ml二氯甲垸中，加入10ml三氟乙酸，薄层色谱跟踪反应原料消失，减压浓縮反应液除去二氯甲垸和三氟乙酸，加入碳酸钾(4.2g,30mmol)和40ml丙酮，室温下反应30分钟后，加入烯丙基溴(1.573g,13mmo1)，室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入50ml水，用1N盐酸调节PH至中性，减压浓縮除去大部分丙酮，用乙酸乙酯(200mlx3)萃取，合并有机相，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到((2R，4S)-l-烯丙基-4-苄基吡咯烷-2-基)甲醇22d(1.638g，淡黄色油状物)，收率70.9%。将氯化钯(0.441g,2.487mmol)、一水合氯化锂(0.3g，4.973mmol)和10ml水中加热溶解于后，冷却，减压除水，使固体成粉末状，在10(TC真空干燥，加入氯化铜(l.272g，7.46mmol)，在IO(TC下真空干燥30分钟，在氩气氛下，将原料((2R，4S)-l-烯丙基-4-苄基吡咯烷-2-基)甲醇22d(0.575g，2.487mmol)搅拌下溶解于15mlN,N-二甲基甲酰胺中，将此溶液滴入上述固体混合物中，升温至IO(TC，反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，将反应液倒入氨水中，使PH为14，用乙酸乙酯(200mlx3)萃取，合并有机相，用200ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁千燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(311，78,8011)-7-苄基-3-(氯甲基)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][l，4]噁嗪22e(133mg,浅黄色油状液体)，收率20%。将(3R，7S，8aR)-7-苄基-3-(氯甲基)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][l,4]噁嗪22e(124mg,0.469mmol)搅拌下溶解于6mlN,N-二甲基甲酰胺中，加入叠氮化钠(91mg，1.406mmol)，在13(TC下反应1.5小时后，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入50ml水，用乙酸乙酯(200mlx3)萃取，合并有机相，用50ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(311，73，8&11)-7-苄基-3-(叠氮基甲基)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][l,4]噁嗪22f(119mg，无色油状物)，收率93.4%。将(3R,7S,8aR)-7-苄基-3-(叠氮基甲基)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][l,4]噁嗪22f(108mg，0.397mmol)癀拌下溶解于10ml甲醇中，加入20mgl0^钯碳，充换氢气三次，氢气氛下，室温下反应2小时，过滤，减压浓縮溶剂，得到((38，73,8&11)-7-苄基-六氢-lH-吡咯[2，l-c][l，4]噁嗪-3-基)甲胺22g(78mg,淡黄色油状液体)，直接用于下一歩反应。氩气氛下，将((3S,7S,8aR)-7-苄基-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l，4]噁嗪-3-基)甲胺22g(73mg,0.295mmol)、2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸(70mg，0.325mmol)禾口1-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(113mg,0.59mmol)搅拌下溶解于30ml二氯甲垸中。室温反应l小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失。加入200ml二氯甲垸，用30ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水相用二氯甲烷(IOOmlx3)萃取，合并有机相，依次用100ml水和100ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到4-氨基-^(((38，73，8&11)-7-苄基-六氢-出-吡咯[2，1《][1,4]噁嗪-3-基)甲基)-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺22(68mg，白色固体)，收率50%。MSm/z(ESI):444.3(M+l)。'HNMR(CDC13，400MHz)S8.24(s，1H)，8.11(s，1H),7.29-7.25(m,2H)，7.2-7.15(m，3H)，6.26(s,1H)，4.33(s，2H),4.11-4.06(q,2H)，3.99-3.96(dd，1H),3.74-3.69(m,2H)，3.36-3.33(m,2H),3.16(m，1H)，2.97(m，1H)，2.75-2.56(m,3H)，2.27-2.16(m，1H),2.16-2.07(m，1H),2.16-2.0(m,1H)，2.0-1.9(m,1H),1.6-1.5(m,1H)，1.52-1.48(t，3H)。实施例234-氨基-N-(((3S,7S,8aR)-7-(4-氟苄基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l,4]噁嗪-3-基)甲基)-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺的制备氩气氛下，在-78'C下，将(R)-l-叔丁基2-乙基5-氧代吡咯垸-l，2-二羧酸酯22a(15g，58.3mmol)搅拌下溶解于120ml四氢呋喃中，加入1.0M六甲基二硅基胺基锂(64ml，64mmol)，反应40分钟后，加入对氟溴苄(12.1ml，64.1mmol)的四氢呋喃溶液，在-78'C继续反应1小时后，将反应液倒入50ml饱和氯化铵溶液中，浓縮除去大部分四氢呋喃后，用乙酸乙酯(200mlx3)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到(2R,4S)-l-叔丁基2-乙基4-(4-氟苄基)-5-氧代吡咯烷-l,2-二羧酸酯23a，直接用于下一步反应。氩气氛下，在冰浴下，将(2R,4S)-l-叔丁基2-乙基4-(4-氟苄基)-5-氧代卩比咯烷-l，2-二羧酸酯23a(21.3g，58.3mmol)和硼氢化钠(4.41g,116.6mmol)搅拌下溶解于120ml四氢呋喃中，搅拌10分钟后，加入三氟化硼的乙醚溶液(14.5ml，116.6mmol)，室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，将反应液倒入100ml水中，用1N盐酸调节PH为7左右，用乙酸乙酯(200mlx3)萃取，合并有机相，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(2R，4S)-4-(4-氟苄基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-l-羧酸叔丁酯23b(8.276g,无色油状液体)，收率45.8%。MSm/z(ESI):332単+1)。将(2R，4S)-4-(4-氟苄基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-l-羧酸叔丁酯23b(8.276g，26.8mmol)搅拌下溶解于100ml二氯甲烷中，加入20ml三氟乙酸，薄层色谱跟踪反应原料消失，减压浓縮反应液除去二氯甲烷和三氟乙酸，加入碳酸钾(9.26g,67mmol)和100ml丙酮，加入烯丙基溴(3.566g,29.48mmol)，室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入100ml水，用1N盐酸调节PH至中性，减压浓缩除去大部分丙酮，用乙酸乙酯(200mlx3)萃取，合并有机相，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到((2R,4S)-l-烯丙基-4-(4-氟苄基)卩比咯垸-2-基)甲醇23c(2.24g，淡黄色油状物)，收率33.5%。MSm/z(ESI):250.2(M+l)。将氯化钯(U31g，6.377mmol)、一水合氯化锂(0.77g,12.754mmol)和5ml水中加热溶解于后，冷却，减压除水，使固体成粉末状，在10(TC真空干燥，加入氯化铜(3.261g,19.131mmol)，在IO(TC下真空干燥30分钟。在氩气氛下，将((2R,4S)-l-烯丙基-4-(4-氟苄基)B比咯烷-2-基)甲醇23c(1.59g,6.377mmol)搅拌下溶解于15mlN,N-二甲基甲酰胺中，将此溶液滴入上述固体混合物中，升温至80°C，反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，将反应液倒入IOOml水中，用10X氢氧化钠溶液调节PH为14，抽滤，除去固体，滤液用乙酸乙酯(200mlx3)萃取，合并有机相，依次用200ml的10%氢氧化钠溶液和200ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(3R，7S，8aR)-7-(4-氟苄基)-3-(氯甲基)-六氢-1H-吡咯[2，1-c][1,4]噁嗪23d(0.149mg,浅黄色油状液体)，收率12%。氩气氛下，将(3R,7S,8aR)-7-(4-氟苄基)-3-(氯甲基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][1，4]噁嗪23d(149mg,0.525mmol)搅拌下溶解于6mlN,N-二甲基甲酰胺中，加入叠氮化钠(102mg，1.575mmol),在IOO'C下反应1.5小时后，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入60ml水，用乙酸乙酯(200mlx3)萃取，合并有机相，用50ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，得到(3R，7S,8aR)-7-(4-氟苄基)-3-(叠氮基甲基)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][l,4]噁嗪23e(147mg,淡黄色油状物)。MSm/z(ESI):291単+l)。将(3R，7S，8aR)-7-(4-氟苄基)-3-(叠氮基甲基)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][l，4]噁嗪23e(147mg,0.506mmol)搅拌下溶解于15ml甲醇中，加入88mg的10%钯碳，充换氢气三次，氢气氛下，室温下反应2小时，过滤，减压浓縮溶剂，得到的淡黄色油状物为((3S，7S,8aR)-7-(4-氟苄基)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][l，4]噁嗪-3-基)甲胺23f，直接用于下一步反应。MSm/z(ESI):265翠+1)。氩气氛下，将((3S,7S，8aR)-7-(4-氟苄基)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][l，4]噁嗪-3-基)甲胺23f(133mg,0.506mmol)、2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸(109mg,0.506mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(97mg,0.506tnmol)搅拌下溶解于20ml二氯甲烷中，室温反应l小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入500ml二氯甲烷，依次用100ml饱和碳酸氢钠溶液和100ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到4-氨基-1^(((33,73，8&&>7-(4-氟苄基)-六氢-1^吡咯[2，1-c][1，4]噁嗪-3-基)甲基)-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺23(37mg，白色固体)，收率16%。MSm/z(ESI):462.3(M+l)。'H-R(CDC13，400MHz)S8.23(s,1H)，8.10(s，1H)，7.13-7.09(m，2H)，6.98隱6.93(m，2H),6.26(s,1H),4.36(s,2H)，4.08隱4.05(q,2H)，3.98-3.95(m,1H)，3.71-3.66(m,2H),3.35曙3.32(m,2H)，3.15-3.13(m，1H)，2.98-2.96(m，1H)，2.65-2.61(m，3H),2.57-2.53(m，1H),2.1(m，1H)，2.09(m,2H),1.91(m,2H)，1.55-1.47(m,4H)。实施例244-氨基-N-(((3S,7S，8aR)-7-(3-甲氧基苄基)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][l，4]噁嗪-3-基)甲基)-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺的制备氩气氛下，在-78。C下，将(R)-l-叔丁基2-乙基5-氧代吡咯烷-l，2-二羧酸酯22a(15g,58.3mmol)搅拌下溶解于100ml四氢呋喃中，加入2.0M二异丙基氨基锂(32.1ml,64.2mmol)，反应1小时后，滴加20ml间甲氧基溴苄(9ml，64.2mmol)的四氢呋喃溶液，在-78'C继续反应0.5小时后，将反应液倒入60ml饱和氯化铵溶液中，浓縮除去大部分四氢呋喃后，用乙酸乙酯(200mlx3)萃取，合并有机相，用IOOml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(2R,4S)-l-叔丁基2-乙基4-(3-甲氧基苄基)-5-氧代吡咯烷-l,2-二羧酸酯24a(14.322g，白色固体)，收率86.67%。MSm/z(ESI):322単+1)。氩气氛下，在冰浴下，将(2R，4S)-l-叔丁基2-乙基4-(3-甲氧基苄基)-5-氧代吡咯烷-l,2-二羧酸酯24a(14.322g,38mmol)和硼氢化钠(2.875g,76mmol)搅拌下溶解于100ml四氣呋喃中，搅拌10分钟后，加入三氟化硼的乙醚溶液(9.46ml，76mmd)，室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，将反应液倒入50ml水中，减压浓縮除去大部分四氢呋喃，用乙酸乙酯(200mlx3)萃取，合并有机相，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(2R，4S)-4-(3-甲氧基苄基)-2-(羟基甲基)吡咯垸-l-羧酸叔丁酯24b(6.844g,无色油状液体)，收率56.1%。将(2R,4S)-4-(3-甲氧基苄基)-2-(羟基甲基)吡咯垸-l-羧酸叔丁酯24b(6.844g，21.3mmol)搅拌下溶解于40ml二氯甲烷中，加入9ml三氟乙酸，室温反应30分钟后，薄层色谱跟踪反应原料消失，减压浓縮反应液除去二氯甲烷和三氟乙酸，加入碳酸钾(7.35g，53.2mmol)和100ml丙酮，加入烯丙基溴(2.831g，23.4mmol)，室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入100ml水，用1N盐酸调节PH至中性，减压浓縮除去大部分丙酮，用乙酸乙酯(200mlx3)萃取，合并有机相，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到((2R,4S)-4-(3-甲氧基苄基)-l-烯丙基吡咯烷-2-基)甲醇24c(2.619g,淡黄色油状物)，收率47%。MSm/z(ESI):262.4(M+l)。将氯化钯(1.356g,7.65mmol)、一水合氯化锂(0.932g，15.3mmol)和5ml水中加热溶解于后，冷却，减压除水，使固体成粉末状，在100'C真空干燥，加入氯化铜(3.913g,22.95mmol)，在IOO'C下真空干燥30分钟。在氩气氛下，将((2R，4S)-4-(3-甲氧基苄基)-l-烯丙基吡咯垸-2-基)甲醇24c(2g,7.65mmol)搅拌下溶解于30mlN,N-二甲基甲酰胺中，将此溶液滴入上述固体混合物中，升温至80°C,反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，将反应液倒入300ml水中，用氨水调节PH为14，抽滤，除去固体，滤液用乙醚(300mlx3)萃取，合并有机相，依次用200ml的10%氢氧化钠溶液和200ml水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(3R，7S,8aR)-7-(3-甲氧基苄基)-3-(氯甲基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l,4]噁嗪24d(80mg,淡黄色油状液体)，收率3.53%。、.■,■「'；.■MSm/z(ESI):296.4(M+l)。氩气氛下，将(3R,7S，8aR)-7-(3-甲氧基苄基)-3-(氯甲基)-六氢-1H-吡咯[2，l-c][l，4]噁嗪24d(80mg,0.27mmol)搅拌下溶解于5mlN,N-二甲基甲酰胺中，加入叠氮化钠(53mg,0.811mmol)，在IOO'C下反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入50ml水，用乙酸乙酯(50mlx3)萃取，合并有机相，用50ml水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(3R,7S,8aR)-7-(3-甲氧基苄基)-3-(叠氮基甲基)-六氢-1H-吡咯[2，1-c][1,4]噁嗪24e(70mg,淡黄色油状物)，收率85.3%。MSm/z(ESI):303.3(M+l)。将(3R,7S，8aR)-7-(3-甲氧基苄基)-3-(叠氮基甲基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l，4]噁嗪24e(70mg，0.232mmol)搅拌下溶解于10ml甲醇中，加入21mg的10%钯碳，充换氢气三次，氢气氛下，室温下反应l小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，过滤，减压浓縮溶剂，得到((3S,7S,8aR)-7-(3-甲氧基苄基)-六氢-1H-吡咯[2，1-c][1，4]噁嗪-3-基)甲胺24f(63mg，淡黄色油状物)，直接用于下一步反应。MSm/z(ESI):277.4(M+l)。氩气氛下，将((3S,7S,8aR)-7-(3-甲氧基苄基)-六氢-lH-吡咯[2，1-c][1,4]噁嗪-3-基)甲胺24f(63mg，0.232mmol)、2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸(50mg,0.232mmol)和l-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(66mg,0.348mmol)搅拌下溶解于10ml二氯甲垸中，室温反应3小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入140ml二氯甲烷，依次用lOOml饱和碳酸氢钠溶液和lOOml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到4-氨基-^(((38，73，8311)-7-(3-甲氧基苄基)-六氢-111-吡咯[2,1-(:][1，4]噁嗪-3-基)甲基)-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺24(65mg，白色固体)，收率59.1%。MSm/z(ESI):474.3(M+l)。实施例254-氨基-5-氯-2-乙氧基-^(((311，7&838)-7-甲氧基-六氢-1H-吡咯[2,1-c][1，4]噁嗪-3-基)甲基)苯甲酰胺的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>将(2S，4R)-4-羟基-B比咯垸-l,2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯10c(1.98g，8mmol)搅拌下溶解于30mlN,N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(0.39g，16mmol)，搅拌IO分钟后，冰浴下加入碘甲垸(2.7§，19.211111101)，室温下反应3小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，将反应液倒入150ml冰水中，用乙酸乙酯(100mlx3)萃取，合并有机相，依次用100ml水和100ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(2S,4R)-l-叔丁基2-甲基4-甲氧基吡咯烷-l,2-二羧酸酯25a(1.54g,无色透明液体)，收率75%。MSm/z(ESI):282翠+23)。将(2S，4R)-l-叔丁基2-甲基4-甲氧基吡咯烷-l,2-二羧酸酯25a(1.95g,7.5mmol)搅拌下溶解于10ml二氯甲垸中，加入3ml三氟乙酸，室温下反应1小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，蒸干反应液，得到(2S,4R)-4-甲氧基吡咯垸-2-羧酸甲酯25b(2.53g,淡黄色液体)，直接用于下一步反应。MSm/z(ESI):跳0(M+1)。将(2S，4R)-4-甲氧基吡咯垸-2-羧酸甲酯25b(2.74g,10mmol)搅拌下溶解于20mlN,N-二甲基甲酰胺中，冰浴下滴加5.58ml三氟乙酸，缓慢滴加烯丙基溴(1.45g,12mmo1)，反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入50ml饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯(100mlx3)萃取，合并有机相，依次用100ml水和100ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(2S，4R)-l-烯丙基-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸甲酯25c(1.023g,淡黄色液体)，收率51%。MSm/z(ESI):200単+1)。将氨化铝锂(0.56g,1.5mmol)搅拌下溶解于25ml乙醚中，滴加25ml(2S，4R)-l-烯丙基-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸甲酯25c(1.49g，0.75mmol)的乙醚溶液，加热回流2小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入0.6ml水和0.6ml饱和氢氧化钠溶液，再加入2ml水，搅拌，用乙酸乙酯(100mlx3)萃取，合并有机相，依次用100ml水和100ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到((23,4^-1-烯丙基-4-甲氧基吡咯烷-2-基)甲醇25d(0.73g,无色透明液体)，收率57%。将((2S,4R)-l-烯丙基-4-甲氧基吡咯垸-2-基)甲醇25d(0.73g,4.26mmol)搅拌下溶解于10ml二氯甲垸中，冰浴下加入1.0ml三氟乙酸，将30ml碘代琥珀酰亚胺(U5g,5.12mmol)溶解于的二氯甲烷/三氟乙酸(10/l)混合溶剂中，冰浴下滴加到25d的二氯甲烷溶液中，滴毕，升至室温，反应2小时，加入50ml饱和碳酸氢钠溶液，用乙醚(100mlx3)萃取，合并有机相，用100ml水洗涤，无水硫酸镁千燥，抽滤，低温浓縮滤液，得到(33，711，8&3)-3-(碘甲基)-7-甲氧基-六氢-111-吡咯[2,l-c][l，4]噁嗪25e(1.167g，红褐色液体)，收率92.6%。将(3S，7R，8aS)-3-(碘甲基)-7-甲氧基-六氢-lH-吡咯[2，l-c][l，4]噁嗪25e(1.26g,4.26mmol)搅拌下溶解于10mlN,N-二甲基甲酰胺中，加入叠氮化钠(0.5g，8.52mmol)，室温下避光反应过夜，加入50ml饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯(IOOmlx3)萃取，合并有机相，依次用100ml水和100ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(3S，7R，8aS)-3-(叠氮基甲基)-7-甲氧基-六氢-lH-吡咯[2，l-c][l,4]噁嗪25f(65mg，黄色液体)，收率9%。MSm/z(ESI):213単+1)。将(3S，7R,8aS)-3-(叠氮基甲基)-7-甲氧基-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l，4]噁嗪25f(65mg，0.31mmol)搅拌下溶解于10ml甲醇中，加入7mg的10%钯碳，充换氢气三次，氢气氛下，室温下反应2小时，过滤，减压浓缩溶剂，得到((311，711，8&5)-7-甲氧基-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l，4]噁嗪-3-基)甲胺25g(40mg，无色油状液体)，直接用于下一步反应。MSm/z(ESI):187.2(M+l)。氩气氛下，将((311,711,8&3)-7-甲氧基-六氢-lH-吡咯[2,1-c][l,4]噁嗪-3-基)甲胺25g(40mg,0.215mmol)、2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸(55mg，0.258mmol)禾口1-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(124mg，0.645mmol)搅拌下溶解于10ml二氯甲烷中，室温反应过夜，薄层色谱跟踪反应至原料消失，用50ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水相用二氯甲烷(100mlx3)萃取，合并有机相，依次用100ml水和100ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到4-氨基-5-氯-2-乙氧基->}-(((311,711,8^)-7-甲氧基-六氢-1^1-吡咯[2,卜c][l,4]噁嗪-3-基)甲基)苯甲酰胺25(45mg，淡黄色固体)，收率54.6%。MSm/z(ESI):384.2(M+l)。'H画R(CDC13，400MHz)S8.3-8.2(s,1H)，8.11-8.08(m,1H)，6.26(s,1H),4.32(s，2H)，4.10-4.08(q，2H),3.99-3.93(m，3H),3.8-3.6(m,1H)，3.55-3.4(m，2H)，3.35-3.2(m,4H)，3.0-2.8(m，1H)，2.6-1.8(m，5H)，1.6-1.4(m,4H)。实施例26N-(((3S，7R，8aR)-7-(3-甲氧基苯甲氧基)-六氢-1H-吡咯[2,1-c][1，4]噁嗪-3-基)甲基)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺的制备将氢化钠(1.04g,26mmol)搅拌下溶解于5mlN,N-二甲基甲酰胺中，滴加15ml(2S,4R)-4-羟基-吡咯垸-l，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯10c(4.9g，20mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液，室温下搅拌10分钟后，在冰浴下滴加间甲氧基溴苄(4.82g,24mmo1)，滴毕，撤掉冰浴，室温下反应1.5小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入250ml冰水中，用乙酸乙酯(200mlx3)萃取，合并有机相，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(2S，4R)-l-叔丁基2-甲基4-(3-甲氧基苯甲氧基)吡咯烷-l,2-二羧酸酯26a(6.4g,淡黄色油状液体)，收率81.9%。MSm/z(ESI):366(M+1)。将(2S，4R)-l-叔丁基2-甲基4-(3-甲氧基苯甲氧基)卩比咯烷-l，2-二羧酸酯26a(6.4g，17.5mmol)搅拌下溶解于10ml二氯甲烷中，室温下加入10ml三氟乙酸，反应30分钟后，薄层色谱跟踪反应，原料消失，蒸干溶剂，得到(23,4尺)-4-(3-甲氧基苯甲氧基)吡咯垸-2-羧酸甲酯26b，直接用于下一步反应。将(2S,4R)-4-(3-甲氧基苯甲氧基)吡咯烷-2-羧酸甲酯26b(4.64g，17.5mmol)搅拌下溶解于20tnlN，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴下加入三乙胺(20ml,140mmol)和烯丙基溴(3.1ml，35mmo1)，撤掉冰浴，在室温下反应2小时，薄层色谱跟踪反应原料消失，加入50ml乙酸乙酯，抽滤，用乙酸乙酯淋洗，滤液用300ml乙酸乙酯稀释，依次用100ml水和200ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(2S,4R)-4-(3-甲氧基苯甲氧基)-l-烯丙基吡咯烷-2-羧酸甲酯26c(4.33g,黄色油状物)，收率81.2%。MSm/z(ESI):306.5(M+l)。将氢化铝锂(1.08g，28.6mmol)搅拌下溶解于20ml乙醚中，在冰浴下，滴加30ml(2S，4R)-4-(3-甲氧基苯甲氧基)-l-烯丙基吡咯垸-2-羧酸甲酯26c(4.37g,14.3mmol)的乙醚溶液，滴毕，加热回流2小时，薄层色谱跟踪反应原料消失，冷却至室温，冰浴下加入几滴水淬灭反应，搅拌至溶液澄清，用400ml乙酸乙酯萃取，依次用200ml水和200ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硅胶柱色谱法纯化，得到((2S，4R)-4-(3-甲氧基苯甲氧基)-l-烯丙基吡咯垸-2-基)甲醇26d(1.89g，黄色油状液体)和((2R，4R)-4-(3-甲氧基苯甲氧基)-l-烯丙基吡咯垸-2-基)甲醇26e(1.58g，黄色油状液体)，总收率87.7%。MSm/z(ESI):278.3(M+l)。将氯化钯(l.Olg,5.7mmol)、一水合氯化锂(0.34g，5.7mmol)和10ml水中加热溶解于后，冷却，减压除水，使固体成粉末状，在10(TC真空干燥，加入氯化铜(2.91g，17mmol)，在IOO'C下真空干燥30分钟，在氩气氛下，将((2R，4R)-4-(3-甲氧基苯甲氧基)-l-烯丙基吡咯烷-2-基)甲醇26e(1.58g，5.7mmol)搅拌下溶解于20mlN，N-二甲基甲酰胺中，将此溶液滴入上述固体混合物中，升温至10(TC，反应5小时后，薄层色谱跟踪反应，原料消失，将反应液倒入IOOml氨水中，用乙酸乙酯(200mK3)萃取，合并有机相，依次用150ml水和150ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(3R,7R，8aR)-7-(3-甲氧基苯甲氧基)-3-(氯甲基)-六氢-1H-吡咯[2,1-c][1，4]噁嗪26f(257mg,黄色油状液体)，收率14.5%。MSm/z(ESI):312.2(M+l)。将(311,711，8&11)-7-(3-甲氧基苯甲氧基)-3-(氯甲基)-六氢-1H-吡咯[2，1-c][1,4]噁嗪26f(257mg,0.82mmol)搅拌下溶解于10mlN,N-二甲基甲酰胺中，加入叠氮化钠(107mg,1.64mmol)，在IOO'C下反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入250ml乙酸乙酯，依次用100ml水和50ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得至1』(311，711,8&11)-7-(3-甲氧基苯甲氧基)-3-(叠氮基甲基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l，4]噁嗪26g(200mg,黄色油状物)，收率76.3%。MSm/z(ESI):319単+1)。将(3R,7R,8aR)-7-(3-甲氧基苯甲氧基)-3-(叠氮基甲基)-六氢-1H-吡咯[2,l-c][l，4]噁嗪26g(200mg,0.628mmol)搅拌下溶解于15ml甲醇中，加入40mglOX钯碳，充换氢气三次，氢气氛下，室温下反应2小时，过滤，减压浓縮溶剂，得到的无色油状液体为((3S,7R,8aR)-7-(3-甲氧基苯甲氧基)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][l，4]噁嗪-3-基)甲胺26h，直接用于下一步反应。MSm/z(ESI):293.2(M+l)。氩气氛下，将((3S,7R,8aR)-7-(3-甲氧基苯甲氧基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][1，4]噁嗪-3-基)甲胺26h(183.6mg，0.628mmol)、2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸(149mg,0.69mmol)禾口1-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(240mg，1.25mmol)搅拌下溶解于15ml二氯甲烷中。室温反应l小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入200ml二氯甲烷，用50ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水相用二氯甲垸(IOOmlx3)萃取，合并有机相，依次用100ml水和100ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到N-(((3S，7R，8aR)-7-(3-甲氧基苯甲氧基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l，4]噁嗪-3-基)甲基)_4_氛基_5_氯-2_乙氧基苯甲酰胺26(220mg，白色固体)，收率71.6%。MSm/z(ESI):490.3(M+l)。'HNMR(CDC13，400MHz)S8.21(s,1H),8.10(s，1H)，7.25-7.23(m，1H)，6.9-6.88(m，2H),6.82-6.8(d,1H)，6.26(s,1H),4.45(s，2H),4.32(s，2H),4.1-4.05(m，3H),3.97-3.95(d，1H)，3.80(s,3H)，3.7(m,1H)，3.2-3.17(d,1H)，3.04-3.01(d，1H)，1.58(s,3H)，1.5l-1.47(t，3H)。实施例27N-(((3R，7R，8aS)-7-(3-甲氧基苯甲氧基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l,4]噁嗪-3-基)甲基)-4-氨基_5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺的制备将氯化钯(1.2g,6.8mmol)、一水合氯化锂(0.411g，6.8mmol)和10ml水中加热溶解于后，冷却，减压除水，使固体成粉末状，在10(TC真空干燥，加入氯化铜(3.48g，20.4mmol)，在IOO'C下真空干燥30分钟，在氩气氛下，将((23，411)-4-(3-甲氧基苯甲氧基)-l-烯丙基吡咯烷-2-基)甲醇26d(1.89g,6.8mmol)搅拌下溶解于20mlN,N-二甲基甲酰胺中，将此溶液滴入上述固体混合物中，升温至IO(TC，反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，将反应液倒入200ml氨水中，用乙醚(200mlx3)萃取，合并有机相，依次用200ml饱和碳酸氢钠溶液、200ml水和200ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(3S,7R，8aS)-7-(3-甲氧基苯甲氧基)-3-(氯甲基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l,4]噁嗪27a(227mg，黄色油状液体)，收率10.7%9MSm/z(ESI):312.2(M+l)。将(3S,7R,8aS)-7-(3-甲氧基苯甲氧基)-3-(氯甲基)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][l，4]噁嗪27a(227mg，0.72mmol)搅拌下溶解于10mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入叠氮化钠(95mg,1.45mmoI)，在IO(TC下反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入100ml水，用乙酸乙酯(100mlx3)萃取，100ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥,抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(33，711，8^)-7-(3-甲氧基苯甲氧基)-3-(叠氮基甲基)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][l,4]噁嗪27b(190mg,黄色油状物)，收率82.2%。MSm/z(ESI):319.2(M+l)。将(3S，7R,8aS)-7-(3-甲氧基苯甲氧基)-3-(叠氮基甲基)-六氢-1H-吡咯[2，l-c][l，4]噁嗪27b(190mg,0.59mmol)搅拌下溶解于10ml甲醇中，加入40mg的10%钯碳，充换氢气三次，氢气氛下，室温下反应2小时，过滤，减压浓縮溶剂，得到的黄色油状液体为((3R,7R,8aS)-7-(3-甲氧基苯甲氧基)-六氢-lH-吡咯[2，l-c][l,4]噁嗪-3-基)甲胺27c，直接用于下一步反应。MSm/z(ESI):293.2(M+l)。氩气氛下，将((3R，7R,8aS)-7-(3-甲氧基苯甲氧基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][1，4]噁嗪-3-基)甲胺27c(174mg,0.59mmol)、2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸(141mg,0.65mmol)和1-乙基-3-(3-3甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(228mg，1.19mmol)搅拌下溶解于10ml二氯甲垸中，室温反应l小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入50ml饱和碳酸氢钠溶液，用200ml二氯甲垸萃取，合并有机相，依次用100ml水和100ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到^(((3^711,8^)-7-(3-甲氧基苯甲氧基)-六氢-11"1-吡咯[2,l-c][l,4]噁嗪-3-基)甲基)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺27(106mg，白色固体)，收率34.3%。"MSm/zCESI):4卯.3(M+1)。'HNMR(CDC13，400MHz)S8.26(s，1H),8.11(s,1H),7.26隱7.22(m,1H)，6.9隱6.88(m，2H),6.83-6.8l(d,1H)，6.26(s,1H)，4.44-4.42(d,2H)，4.33(s，2H)，4.19-4.17(m，1H)，4.09-4.05(q，2H)，4.02-3.99(dd，1H)，3.8(s，3H),3.7-3.68(m，2H)，3.5-3.38(m,2H)，3.36-3.18(m，1H),3.02國2.88(m，1H)，2.5-2.39(m,1H)，2.30-2.18(m,2H),1.9-1.8(m,1H),1.7-1.55(m,2H)，1.51-1.48(t,3H)。实施例284-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-(((3R,7R，8aS)-7-(3-甲基-苯甲氧基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l，4]噁嗪-3-基)甲基)苯甲酰胺和4-氨基-5-氯-2-乙氧基-^(((33，711，8&3)-7-(3-甲基-苯甲氧基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l,4]噁嗪-3-基)甲基傳甲酰胺的制备、将氢化钠(1.04g，26mmol)搅拌下溶解于5mlN,N-二甲基甲酰胺中，滴加15ml(2S,4R)-4-羟基-吡咯烷-l,2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯10c(4.9g,20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，室温下搅拌10分钟后，在冰浴下滴加间甲基溴节(4.44g,24mmo1)，滴毕，撤掉冰浴，室温下反应2小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入200ml冰水中，用乙酸乙酯(200mlx3)萃取，合并有机相，用200ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(2S,4R)-l-叔丁基2-甲基4-(3-甲基-苯甲氧基)吡咯垸-l，2-二羧酸酯28a(4.733g，淡黄色油状液体)，收率68%。MSm/z(ESI):372.3(M+23)。氩气氛下，在冰浴下，将(2S,4R)-l-叔丁基2-甲基4-(3-甲基-苯甲氧基)吡咯烷-l,2-二羧酸酯28a(4.733g，13.5mmol)搅拌下溶解于30ml四氢呋喃中，加入硼氢化钠(1.02g,27.1mtfiol)，搅拌5分钟后，加入三氟化硼的乙醚溶液(3.4ml,27.1mmol)，室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，将反应液倒入50ml水中，减压浓縮除去大部分四氢呋喃，用乙酸乙酯(200mlx3)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(2S,4R)-2-(羟基甲基)-4-(3-甲基-苯甲氧基)吡咯烷-l-羧酸叔丁酯28b(2.947g,淡黄色油状液体)，收率68%。MSm/z(ESI):322舉+1)。将(2S，4R)-2-(羟基甲基)-4-(3-甲基-苯甲氧基)B比咯垸-l-羧酸叔丁酯28b(2.947g,9.17mmol)搅拌下溶解于10ml二氯甲垸中，室温下加入10ml三氟乙酸，反应10分钟后，薄层色谱跟踪反应，原料消失，蒸干溶剂，加入50ml饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷(50mlx3)萃取，合并有机相，蒸干溶剂，得到((2S,4R)-4-(3-甲基-苯甲氧基)批咯烷-2-基)甲醇28c(1.025g，淡黄色油状液体)，直接用于下一步反应。MSm/z(ESI):222.4(M+l)。将((2S,4R)-4-(3-甲基-苯甲氧基)卩比咯垸-2-基)甲醇28c(1.025g，4.63mmol)搅拌下溶解于30ml四氢呋喃中，在冰浴下加入2-氯-丙烯腈(0.405g，4.63mmol)，冰浴下反应10分钟，然后在室温下反应30分钟，薄层色谱跟踪反应，有2-氯-3-((28，411)-2-(羟基甲基)-4-(3-甲基-苯甲氧萄吡咯烷-1-基)丙腈生成，直接用于下一步。在2-氯-3-((2S,4R)-2-(羟基甲基)-4-(3-甲基-苯甲氧基)吡咯垸-l-基)丙腈28d的反应液中直接加入叔丁醇钾(0.52g,4.63mmo1)，室温下反应30分钟，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入300ml乙酸乙酯稀释反应液，用100ml水洗去无机盐，有机相无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到(7R，8aS)-7-(3-甲基-苯甲氧基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l，4]噁嗪-3-腈28e(0.208g,灰白色固体)。将(7R，8aS)-7-(3-甲基-苯甲氧基)-六氢-1H-吡咯[2，1-c][1，4]噁嗪-3-腈28e(0.204g,0.75mmol)搅拌下溶解于15ml甲醇中，加入过量Raney-Ni，抽换氢气3次，氢气氛下加入lml氨水，在室温下反应3小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入50ml甲醇稀释反应液，抽滤，蒸干甲醇，加入200ml二氯甲烷，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干滤液，得到的黄色油状液体为((711,8&3)-7-(3-甲基-苯甲氧基)-六氢-H-吡咯[2，l-c][l，4]噁嗪-3-基)甲胺28g,直接用于下一歩反应。氩气氛下，将((711,833)-7-(3-甲基-苯甲氧基)-六氢-111-吡咯[2，1-0][1，4]噁嗪-3-基)甲胺28g(207mg，0.75mmol)搅拌下溶解于20ml二氯甲垸中，加入2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸(194mg,0.9mmol)禾卩l-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(288mg，1.5mmol)，室温反应2小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入50ml饱和碳酸氢钠溶液，用200ml二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用100ml水和IOOml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁千燥，过滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-(((3R，7R,8aS)-7-(3-甲基-苯甲氧基)-六氢-lH-吡咯[2,l-c][l,4]噁嗪-3-基)甲基)苯甲酰胺28(68mg，白色固体)和4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-(((3S,7R，8aS)-7-(3-甲基-苯甲氧基)-六氢-1H-吡咯[2，l-c][l,4]噁嗪-3-基)甲基)苯甲酰胺29(95mg，白色固体)。MSm/z(ESI):474.5(M+l)。^NMR(CDC13，400MHz)58.25(s，1H),8.10(s，1H)，7.28-7.2(m，1H),7.15-7.08(m，3H)，6.25(s,1H),4.48-4.38(q，2H),4.38-4.32(s，2H)，4.22-4.14(q，1H),4.11-4.03(q，2H)，4.03-3.98(dd,1H)，3.78-3.65(m，2H),3.5國3.44(t,1H),3.44-3.34(m,1H)，3.34-3.24(t，1H),3.01-2.94(d,1H),2.47-2.38(s，1H)，2.35(s,3H),2.3-2.25(m,1H)，2.25-2.18(t,1H),1.88-1.8(dd，1H)，1.62-1.52(q，1H),1.51-1.45(t，3H)(化合物28)。羅R(CDC13，400MHz)汰13(s，1H),8.10(s，1H)，7.28-7.2(m，1H),7.14-7.05(m，3H)，6.26(s,1H),4.47-4.38(q，2H),4.38-4.34(s，2H)，4.26-4.19(m，1H),4.1-4.02(q，2H),3.88陽3.8(m,2H)，3.72-3.6(m,3H)，3.35-3.29(q，1H),2.77陽2.7(m,1H):2.68-2.62(d，2H),2.54-2.48(m，1H),2.35(s,3H),1.85-1.78(m，2H),1.52-1.47(t，3H)(化合物29)。测试例5-HT4激动剂配体结合率测试报告实验目的确定样品的5-HT4受体结合率实验材料大鼠纹状体实验步骤一.取材l.处死大鼠，取纹状体，置于15倍体积的的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH7.4，4。C)中匀浆，48,000rpm,4。C离心10min。2.Tris-HCl缓冲液重悬沉淀。3.测定蛋白浓度，将蛋白浓度调整至30mg/ml，分装冻存于-8(TC。4.每次使用前取出一份，稀释至lmg/ml待用。二.待测样品10X贮存液浓度剃度配置先将待测样品用Tris-HCl缓冲液配成25mM，然后一次稀释5倍，共得到IO个依次稀释五倍的10X贮存样品浓度(5人5'6、5'5、5—4、5'3、5'2、5"、5°、5、52mM)。结果实验结果见表l。初步实验表明样品与5-HT4受体确有结合。表l5-HT4激动剂化合物受体结合率结果<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>实施例22^4々12.28/实施例23,^0^〔&15.88/实施例244〔。6^m力w尸12.56/实施例25h,c、_"262.79/实施例26.''''■'、'.HjC-。25.65/实施例2730.83/5-HT4受体激动剂化合物对主要CYP450酶的抑制研究实施例CYP1A2CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP2E1CYP3A4123.249.9>5050.0>5031.2>50.0实施例1化合物的代谢不具有CYP依赖性，体外代谢稳定。实施例CYP1A2CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP2E1CYP3A434.3>50>5045.0>50>50实施例7化合物的代谢不具有CYP依赖性，体外代谢稳定。结论实施例1和实施例7的化合物对人体主要CYP酶的ICso值均大于10uM，根据文献(IC5()〉10uM属于较弱的抑制；1uM<IC5()<10uM属于中等程度抑制；IC50<luM属于强烈抑制)，实施例1和实施例7对试验的六种CYP均属于较弱的抑制。5-HT4受体激动剂化合物对离体心脏功能影响的初步研究实验目的采用RANOTI大鼠离体心脏灌流模型观察受试品对离体心脏左室内压、心肌收縮力、冠脉流量和心电的影响。材料与方法动物雄性SD大鼠，体重280-300g。北京维通利华实验动物技术有限公司提供，许可证编号SCXK(京)2007-0001。样品下列样品由江苏恒瑞集团提供，均不溶于水。临用前以乙醇一吐温-80按比例(l:l)溶解，再用K-H液稀释至所需浓度，半小时内加样。实施例7，分子量353K-H液配制(2L)NACL:13.792gKCL:0.701gCaCl2:t).566gMgS04:0.284gKH2P04:0.321gNaHC03:4.18g葡萄糖4.399g操作大鼠击后脑处死，取出心脏置于预冷的K-H液中停跳，采用美国RANOTI离体工作心脏系统进行灌流；心脏恢复跳动后15分钟，左心室插球囊记录左室内压，心电正极置于左心室游离壁，负极置于有心耳，地线连接主动脉根部记录心电图；心尖处通过丝线连接张力换能器记录心肌收縮力；此时灌流的流出液体积计为冠脉流量。待上述指标稳定后加样，连续记录左室内压、心电和心肌收縮力，并记录加样前和加样后l、5、10、15分钟的冠脉流量。注因为实验过程中心电负极连接右心耳，心房兴奋传导朝向负极方向，所以记录得到的为倒置的p波。结果1.实施例7样品10'SM给药给药浓度为1(T5M,给药量为0.035mg，其中乙醇和吐温-80浓度均为0.004%。如图1所示，给药后左室内压最大值下降，而后IO分钟内恢复至正常水平,说明药物对心脏有一定影响。而心肌收縮力和冠脉流量给药后变化不大。心电图结果显示(图2)，给药后3分钟内心电图出现明显II度II型房室传导阻滞，QRS波群有间期性脱漏(图2-2),同时还伴有室性早博(图2-3)，表明药物对心脏有明显影响。至给药后10分钟上述症状完全消失，说明药物对心肌电活动的影响是可逆的。2.空白对照配制0.004%乙醇一吐温-80溶液加样。如图3所示，给药后左室内压稍有下降，而后马上恢复正常。冠脉流量和心肌收縮力无明显变化。心电图结果显示(图4)，给药后1、5、10分钟心电图均未发现明显异常。说明该溶剂对实验体系无明显影响。结论结果表明，实施例7样品10—SM给药后对心脏有一定的影响，表现为II度II型房室传导阻滞，症状较轻，相应的心输出量、心肌收縮力和左室内压也有不同程度的下降。5-HT4激动剂对大鼠胃排空作用的研究报告实验目的利用酚红的浓度检测各受试药对胃动力的作用动物种属大鼠品系Wister大鼠来源中国科学院上海实验动物中心体重给药时体重为160-180g性别雌，雄各半剂量设置(mg/kg)0.3，1,3，10，30(受试药用5%阿拉伯胶溶液配制)试剂5%阿拉伯胶0.01%酚红0.1MNa2PO4实验方法大鼠随机分组，每组8只动物，雌雄各半。实验前动物禁食24小时(不禁水)，第二天口服给不同剂量的受试药(5ml/kg),30分钟后口服0.01X酚红(1ml/只)，15分钟后处死，打开腹腔，取出胃，置于含10ml0.1MNa2P04培养板，剪成数块，从中取出lml冲洗液加至含2ml0.1MNa2P04的试管中(SI)。余下的冲洗液再加入lml0.01%酚红，混匀，然后用O.lMNa2P04稀释10倍(S2)。S1和S23000转离心10分钟。取上清液在560nm处分别测得Sl的吸收值(0Dl)和S2的吸收值(OD2)。空白对照为口服lml0.01X酚红后立即处死，得到酚红总量。胃排空(％)=100—(A/B)X100A:胃内酚红含量=100"3XOD1/(10XOD2/3XOD1-1)B:空白对照胃内酚红含量<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>结论实施例7化合物的胃排空效果与莫沙比利相似、略好。权利要求1.一种如下述通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐其中R1选自氢原子、烷基、烷氧基、苄基、芳氧基、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、炔基，其中烷基、烷氧基、苄基或芳氧基进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、芳基、苄基、芳氧基、羟基、氨基、炔基、烯基、氰基、硝基、三氟甲基、卤代芳基、卤代苄基或烷氧苄基的取代基取代；Z选自或R2、R3、R4分别选自烷基或环烷基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为甲基、乙基或异丙基。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为甲基、乙基或异丙基。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为甲基、乙基或异丙基。5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述盐为选自下列酸的盐盐酸，甲磺酸，硫酸，酒石酸，枸橼酸，乙酸或三氟乙酸。6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述酸为枸橼酸。7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中包括以下化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>8.—种如权利要求1所述的通式(I)化合物的制备方法，该方法包括将脯氨醇与环氧氯丙垸在冰浴下混合后油浴反应，在浓硫酸作用下反应，再与叠氮化钠在N,N-二甲基甲酰胺中油浴反应后，然后在醇溶剂中氢气氛下与钯碳发生还原反应，得到通式(IA)所示的化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>通式(IA)与Ar-COOH或Ar-C02(C6H4)N02在二氯甲烷中溶液中在1-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐作用下反应，反应得到通式(I)所示的化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中W为选自卤素、叠氮基、氨基的基团。9.一种如权利要求1所述的通式(I)化合物的制备方法，该方法包括将经保护的羟基脯氨酸酯在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中在碱性条件下与R!-X反应，或在四氢呋喃溶液中在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯存在下，与R,-H反应，得到R4取代的经保护的脯氨酸酯；200710<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>R,取代的经保护的脯氨酸酯在四氢呋喃中滴加还原剂的四氢呋喃溶液，再加入三氟化硼乙醚溶液，室温下发生还原反应，得到R,取代的经保护的脯氨醇；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>取代的经保护的脯氨醇在二氯甲烷中与酸在室温下反应，脱掉保护基，得到Ri取代的脯氨醇；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>&取代脯氨醇在无水四氢呋喃中冰浴冷却下加入与2-卤代丙烯腈后，室温下反应，得到氮取代的R!取代脯氨醇；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>氮取代的R!取代脯氨醇四氢呋喃溶液与叔丁醇钾在室温下反应，得到氰基取代吗啉并Ri取代五员环；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>氰基取代吗啉并取代五员环在醇溶液中氢气氛下与还原剂阮尼镍混合后在碱性条件下经还原反应得到通式(IA)所示的化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>通式(IA)与Ar-COOH或Ar-C02(C6H4)N02在二氯甲烷中溶液中在1-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐作用下反应，得到通式(I)所示的化合物；其中W为选自卤素、叠氮基、氨基的基团。10.—种如权利要求1所述的通式(I)化合物的制备方法，该方法包括将经保护的焦谷氨酸酯在四氢呋喃溶剂中先与六甲基二硅基胺基锂溶液或二异丙基氨基锂溶液反应，然后与R!-X的四氢呋喃溶液反应，得到Ri取代的经保护的焦谷氨酸酯；&取代的经保护的焦谷氨酸酯在四氢呋喃中与还原剂混合后再加入三氟化硼乙醚溶液，在室温下发生还原反应，得到Ri取代的经保护的脯氨醇；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>Ri取代的经保护的脯氨醇在二氯甲烷中与酸反应脱去保护基，然后与碳酸钾、丙酮和烯丙基溴室温下反应，得到Ri取代的N-烯丙基脯氨醇；^取代的N-烯丙基脯氨醇在N，N-二甲基甲酰胺中与PdCl2，LiCl，CuCl2在油浴下反应过夜，得到通式(IA)所示的化合物；通式(IA)与叠氮化钠在N,N-二甲基甲酰胺中油浴反应后，然后在醇溶剂中氢气氛下与钯碳发生还原反应，再与Ar-COOH或Ar-C02(C6H4)N02在二氯甲烷中溶液中在l-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐作用下反应，得到通式(I)所示的化合物；其中W为选自卤素、叠氮基、氨基的基团。X为卤素。11.一种如权利要求1所述的通式(I)化合物的制备方法，该方法包括经保护的羟基脯氨酸酯在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中在碱性条件下与反应，或在四氢呋喃溶液中在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯存在下，与R广H反应，得到Ri取代的经保护的脯氨酸酯；Ri取代的经保护的脯氨酸酯在二氯甲烷中与酸在室温下反应脱掉保护基，得到I^取代的脯氨酸酯；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>Rj取代的脯氨酸酯在N,N-二甲基甲酰胺中冰浴下滴加过量三乙胺后滴加烯丙基溴，在室温下反应过夜，得到R!取代的N-烯丙基脯氨酸酯；将&取代的N-烯丙基脯氨酸酯的醚溶液在冰浴下滴加到还原剂的醚溶液中，加热回流反应，将酯还原成醇，得到R,取代的N-烯丙基脯氨醇；R,R,取代的N-烯丙基脯氨醇在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中与PdCl2，LiCl，CuCl2在油浴下反应过夜，或者得到的R!取代的N-烯丙基脯氨醇在二氯甲烷和三氟乙酸混合溶剂中与卤代琥珀酰亚胺反应，得到通式(IA)所示的化合物；通式(IA)与叠氮化钠在N,N-二甲基甲酰胺中油浴反应后，然后在醇溶剂中氢气氛下与钯碳发生还原反应，再与Ar-COOH或Ar-C02(C6H4)N02在二氯甲烷中溶液中在l-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐作用下反应，得到通式(I)所示的化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中.W为选自卤素、叠氮基、氨基的基团；X为卤素。12.—种如权利要求1所述的通式(I)化合物的制备方法，该方法包括将R1取代的经保护的脯氨酸酯在四氢呋喃中滴加还原剂的四氢呋喃溶液后，室温下发生还原反应，得到Ri取代的经保护的脯氨醇；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>R1取代的经保护的脯氨醇在二氯甲烷中与酸在室温下反应，脱掉保护基，得到R1取代的脯氨醇；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>R,取代的脯氨醇在二氯甲垸中冰浴下加入乙基二异丙基胺，滴加氯代乙酰氯，然后在室温下反应，得到R1取代的氮取代的脯氨醇；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>R1取代的氮取代的脯氨醇在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中碱性条件下环合，然后在强碱性条件下与氯甲氧基苄醚反应，用还原剂将酰胺还原成胺，再经钯碳还原脱掉苄基，再在羟基上引入离去基团，最后经叠氮反应，得到通式(IA)所示的化合物;,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>通式(IA)的醇溶液在室温下氢气氛下与钯碳反应，经过还原反应后再与Ar-COOH或Ar-C02(C6H4)N02在二氯甲烷中溶液中在l-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐作用下反应，得到通式(I)所示的化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中w为选自卤素、叠氮基、氨基的基团。13.根据权利要求8至12中任一项所述的制备方法，其中还包括将得到的通式(I)化合物经纯化后在酸的乙酸乙酯溶液中反应，得到其酸加成产物盐。14.根据权利要求13所述的制备方法，其中所述的酸选自盐酸、甲磺酸，硫酸，酒石酸，枸橼酸，乙酸或三氟乙酸。15.根据权利要求14所述的制备方法，其中所述的酸为枸橼酸。16.—种如下列通式(IA)所示的化合物，其作为权利要求1通式(I)化合物合成的中间体17.—种如权利要求16所述的通式(IA)化合物的制备方法，该方法包括将脯氨醇与环氧氯丙烷在冰浴下混合后油浴反应，在浓硫酸作用下反应，再与叠氮化钠在N,N-二甲基甲酰胺中油浴反应后，然后在醇溶剂中氢气氛下与钯碳发生还原反应，得到通式(IA)所示的化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中w为选自卤素、叠氮基、氨基的基团。18.—种如权利要求16所述的通式(IA)化合物的制备方法，该方法包括将经保护的羟基脯氨酸酯在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中在碱性条件下与Rj-X反应，或在四氢呋喃溶液中在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯存在下，与R,-H反应，得到I^取代的经保护的脯氨酸酯；R,取代的经保护的脯氨酸酯在四氢呋喃中滴加还原剂的四氢呋喃溶液，再加入三氟化硼乙醚溶液，室温下发生还原反应，得到R!取代的经保护的脯氨醇;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>R！取代的经保护的脯氨醇在二氯甲烷中与酸在室温下反应，脱掉保护基，得到Ri取代的脯氨醇；R,収代脯氨醇在无水四氢呋喃中冰浴冷却下加入与2-卤代丙烯腈后，室温下反应，得到氮取代的R!取代脯氨醇；氮取代的R,取代脯氨醇四氢呋喃溶液与叔丁醇钾在室温下反应，得到氰基取代吗啉并R!取代五员环；氰基取代吗啉并R！取代五员环在醇溶液中氢气氛下与还原剂RaneyNi混合后在碱性条件下经还原反应得到通式(IA)所示的化合物；其中W为选自卤素、叠氮基、氨基的基团。19.一种如权利要求16所述的通式(IA)化合物的制备方法，该方法包括将经保护的焦谷氨酸酯在四氢呋喃溶剂中先与六甲基二硅基胺基锂溶液或二异丙基氨基锂溶液反应，然后与RrX的四氢呋喃溶液反应，得到&取代的经保护的焦谷氨酸酯；R,取代的经保护的焦谷氨酸酯在四氢呋喃中与还原剂混合后再加入三氟化硼乙醚溶液，在室温下发生还原反应，得到Rj取代的经保护的脯氨醇；取代的经保护的脯氨醇在二氯甲烷中与酸反应脱去保护基，然后与碳酸钾、丙酮和烯丙基溴室温下反应，得到I^取代的N-烯丙基脯氨醇；R!取代的N-烯丙基脯氨醇在N，N-二甲基甲酰胺中与PdCl2，LiCl，CuCl2在油浴下反应过夜，得到通式(IA)所示的化合物；其中W为选自卤素、叠氮基、氨基的基团；X为卤素。20.—种如权利要求16所述的通式(IA)化合物的制备方法，该方法包括经保护的羟基脯氨酸酯在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中在碱性条件下与R,-X反应，或在四氢呋喃溶液中在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯存在下，与RrH反应，得到R1取代的经保护的脯氨酸酯；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>R1取代的经保护的脯氨酸酯在二氯甲烷中与酸在室温下反应脱掉保护基，得到R,取代的脯氨酸酯；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>R1取代的脯氨酸酯在N,N-二甲基甲酰胺中冰浴下滴加过量三乙胺后滴加烯丙基溴，在室温下反应过夜，得到R1取代的N-烯丙基脯氨酸酯；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>将R1取代的N-烯丙基脯氨酸酯的醚溶液在冰浴下滴加到还原剂的醚溶液中，加热回流g应，将酯还原成醇，得到R1取代的N-烯丙基脯氨醇；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>R1取代的N-烯丙基脯氨醇在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中与PdCl2，LiCl，CuCl2在油浴下反应过夜，或者得到的R!取代的N-烯丙基脯氨醇在二氯甲烷和三氟乙酸混合溶剂中与卤代琥珀酰亚胺反应，得到通式(IA)所示的化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(IA)其中W为选自卤素、叠氮基、氨基的基团；X为卤素。21.—种如权利要求16所述的通式(IA)化合物的制备方法，该方法包括将R,取代的经保护的脯氨酸酯在四氢呋喃中滴加还原剂的四氢呋喃溶液后，室温下发生还原反应，得到R,取代的经保护的脯氨醇；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>Rj取代的经保护的脯氨醇在二氯甲烷中与酸在室温下反应，脱掉保护基，得到R,取代的脯氨醇；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>R,取代的脯氨醇在二氯甲垸中冰浴下加入乙基二异丙基胺，滴加氯代乙酰氯，然后在室温下反应，得到Ri取代的氮取代的脯氨醇；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>R,取代的氮取代的脯氨醇在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中碱性条件下环合，然后在强碱性条件下与氯甲氧基苄醚反应，用还原剂将酰胺还原成胺，再经钯碳还原脱掉苄基，再在羟基上引入离去基团，最后经叠氮反应，得到通式(IA)所示的化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中W为选自卤素、叠氮基、氨基的基团。22.—种药物组合物，其含有治疗有效剂量的根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。23.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗选自如下疾病的药物中的用途胃食管反流病、胃肠疾病、胃动力障碍、非溃疡性消化不良、功能性消化不良、肠易激综合征、便秘、消化不良、食管炎、胃食管疾病、恶心、术后肠梗塞、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默病、认知障碍、呕吐、偏头痛、神经疾病、疼痛、心血管疾病、心力衰竭、心律失常、假性肠道阻塞、胃轻瘫、糖尿病或呼吸暂停综合症。24.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗哺乳动物个体的由5-HT4受体活性介导的疾病的药物中的用途。25.根据权利要求22所述的药物组合物在制备治疗如下疾病的药物中的用途胃食管反流病、胃肠疾病、胃动力障碍、非溃疡性消化不良、功能性消化不良、肠易激综合征、便秘、消化不良、食管炎、胃食管疾病、恶心、术后肠梗塞、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默病、认知障碍、呕吐、偏头痛、神经疾病、疼痛、心血管疾病、心力衰竭、心律失常、假性肠道阻塞、胃轻瘫、糖尿病或呼吸暂停综合症。26.根据权利要求22所述的组合物在制备治疗哺乳动物个体的由5-HT4受体活性介导的疾病的药物中的用途。全文摘要本发明涉及一种通式(I)所示的氨甲酰类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为5-HT₄受体激动剂的用途，其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。文档编号A61P11/00GK101392001SQ200710153580公开日2009年3月25日申请日期2007年9月21日优先权日2007年9月21日发明者龙印,曾祥全,邓炳初,雷新胜,黄显贵申请人:上海恒瑞医药有限公司