一种丹参丹酚酸a注射制剂及其制备方法

专利名称：：一种丹参丹酚酸a注射制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及中药制药
技术领域：
，具体涉及一种丹参丹酚酸A注射制剂及其制备方法。技术背景丹参丹酚酸A由一分子丹参素和两分子咖啡酸缩合而成，含有多个酚羟基、羟基、酯键等活泼基团，丹酚酸A原料在室温长期放置体件下基本稳定，但在水溶液易氧化降解，主要是因为在水溶液条件下，对pH值非常敏感，在中性至碱性条件下极易水解，在室温与低温条件下比较稳定；对光照基本稳定。因此将丹参丹酚酸A制成注射制剂，其稳定性成了难以跨越的技术屏障，需要在制剂制备过程中，通过系统的实验，确定稳定的组方，以保证丹参丹酚酸A的稳定性，从而保证其药理作用。中国专利CN1397276A、CN1352985A中公开了丹参丹酚酸A制备成中药制剂的工艺，并且提到了在制剂加工过程中应加入抗氧剂保护，但只是针对丹酚酸A的基本性质进行的简单叠加，并且加入的抗氧剂是根据制剂的总量进行的变化，其比例在制剂过程中无法有定量的关系，并且其量的关系是从0.01%_95%，相差近10000倍，这在制剂过程中对辅料的选择范围过大，会对制备制剂过程产生很大的困难，并且该专利没有针对制剂性质进行深入的研究，特别是针对中药注射制剂特殊要求，其抗氧剂的加入是不能够保障主药长期稳定性的，本领域的技术人员从中是无法得到在临床上应用的安全制剂。为了制备一种稳定性好、安全可靠的丹参丹酚酸A注射剂，必须针对丹参丹酚酸A的物理、化学性质和中药注射制剂的制剂过程的特殊要求，进行更深入的研究，得到安全可靠的制剂。本院申请专利CN1969822A中公开了将丹参丹酚酸A与抗氧剂进行组方，制备成注射制剂，针对抗氧剂与丹参丹酚酸A重量比进行初步研究，初步确定了丹参丹酚酸A与抗氧剂的比例为l一50:1，虽然在一定程度上解决了丹酚酸A的稳定性，但没有根据制剂的药学特点、制剂的生物学特点，选择出最佳的组合，需要研发人员更进一步的创造性劳动，才能得出最佳选择。
发明内容基于上述原因，我们通过更近步的研究，针对丹参丹酚酸A注射制剂的药学特点、生物学特点以及二者的联系，意外的发现丹参丹酚酸A与维生素C组合，制备的注射制剂，使丹参丹酚酸A原料中总杂质含量降低，而其它抗氧剂(如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠)这种效果不是十分明显，药效学实验显示，丹参丹酚酸A与维生素C在一定重量比的范围内，药理作用显著。丹参丹酚酸A注射制剂总杂质含量降低，有利于中药有效成分发挥更大的药理作用，同时，可以更进一步的提高制剂的质量标准，使的丹参丹酚酸A注射制剂安全性更好，其溶血性、血管刺激性、肌肉刺激性、主动过敏与被动过敏大大降低。急性毒性与长期毒性研究表明，安全性好，安全范围加宽。本发明通过以下技术方案实现的。丹参丹酚酸A注射制剂，其组成为丹参丹酚酸A和药用辅料，药用辅料为维生素C，丹参丹酚酸A与维生素重量比为16—25:1。其中丹参丹酚酸A与维生素的重量比为20:1。本申请注射制剂组成为丹参丹酚酸A和药用辅料，药用辅料为维生素C，通过常规注射制剂的制备方法，可以制备出合格的丹参丹酚酸A注射制剂，也可以通过下述方法进行制备丹参丹酚酸A注射制剂，其制备方法为取丹酚酸A加入注射用水中，加氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、碳酸钠或碳酸氢钠中的一种调节溶液的pH值至3_5，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加热吸附，药液用微孔滤膜过滤，收集滤液，冷藏，收集固体，干燥备用；取l/2量的维生素C加入注射用水中，搅拌使溶解，取备用干燥物加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的1/2量的维生素C加入药液中，调节pH值，灌装，冷冻干燥，制备成冻干粉针剂；或取丹酚酸A加入注射用水中，加氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、碳酸钠或碳酸氢钠中的一种调节溶液的pH值至3—5，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加热吸附，药液用微孔滤膜过滤，收集滤液，冷藏，收集固体，干燥备用；取l/2量的维生素C加入注射用水中，搅拌使溶解，取备用干燥物加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的1/2量的维生素C加入药液中，调节pH值，灌装，制备成水针剂；或取丹酚酸A加入注射用水中，加氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、碳酸钠或碳酸氢钠中的一种调节溶液的pH值至3—5，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加热吸附，药液用微孔滤膜过滤，收集滤液，冷藏，收集固体，干燥备用；取l/2量的维生素C加入注射用水中，搅拌使溶解，取备用干燥物加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的1/2量的维生素C加入药液中，调节pH值，灌装，制备成输液剂。上述方法虽然使用了氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、碳酸钠或碳酸氢钠中的一种调节pH值，但用量很少，可以达到忽略不计的结果，并且在调节pH值的过程中，生成了水和很微量的未知盐，因此，在药用辅料中依然只有维生素C。其中丹参丹酚酸A含量大于等于50%且小于100%。通过实验研究，原料药丹参丹酚酸A与维生素C组合，总杂质含量降低了50Q/^左右。实验方法色谱柱Cw反相色谱柱，NUCLEODUR，250*4.6mm，ODS;色谱条件与系统适用性实验以十八垸基硅垸键合硅胶为填充剂；流速l.Oml/min;柱温35C;检测波长286nm;理论板数按丹酚酸A计应不低于60000;以乙腈-0.2%醋酸水溶液为流动相，按下述梯度洗脱条件进行梯度洗脱，运行90分钟0-15分钟时，乙腈的比例由10%升至20%，0.2%醋酸水溶液的比例由90%降至80%;15-55分钟时，乙腈的比例由20%升至30%，0.2%醋酸水溶液的比例由80%降至70%;55-65分钟时，乙腈的比例由30%升至50%，0.2%醋酸水溶液的比例由70%降至50%;65-72分钟时，乙腈的比例由50%升至80%，0.2%醋酸水溶液的比例由50%降至20%;72-77分钟时，乙腈的比例80%，0.2%醋酸水溶液的比例20%;77-80分钟时，乙腈的比例由80%降至10%，0.2%醋酸水溶液的比例由20%升至卯％;80-90分钟时，保持乙腈-0.2%醋酸水溶液以10:90的比例进行洗脱；丹参丹酚酸A对照品溶液的配制精密称取丹酚酸A对照品到容量瓶中，加甲醇溶解摇匀，并稀释至刻度；供试品溶液的配制精密称取或量取样品到容量瓶中加甲醇溶解摇匀，并稀释至刻度；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各，注入液相色谱仪，记录90分钟的色谱图，采用按外标法以峰面积计算，即得。丹参丹酚酸A检测分析取本申请丹参丹酚酸A原料，按照上述实验方法进行检测分析实验结果见表表1丹参丹酚酸A原料样品测定结果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>实验结论通过上述实验表明，本申请制剂中丹参丹参丹酚酸A的含量大于等于50%且小于100%,充分说明本申请制剂工艺具有实际意义。二、抗氧剂优选实验1、初选实验实验方案方案1:丹参丹酚酸A与抗氧剂维生素C;方案2:丹参丹酚酸A与抗氧剂亚硫酸氢钠；方案3:丹参丹酚酸A与抗氧剂焦亚硫酸钠；方案4:丹参丹酚酸A与抗氧剂硫代硫酸钠；注上述丹参丹酚酸A与抗氧剂的比例不同方案的比例一致；实验方法将不同方案的丹参丹酚酸A与抗氧剂，加入注射用水，完全溶解，按照本申请实验一的检测分析方法进行检测，放置10天后，再进行检验，实验结果见表2:表2有效成分检测实验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>实验结论通过上述实验表明，抗氧剂维生素C对丹参丹酚酸A的氧化保护作用较其它抗氧剂要稍好一些，但作用不是特别明显，说明不同抗氧剂对丹参丹酚酸A的保护作用几乎差不多，在制剂处方选择中，都可以使用，但优选维生素c。2、优选实验实验方案方案l:丹参丹酚酸A不加抗氧剂；方案2:丹参丹酚酸A与抗氧剂亚硫酸氢钠；方案3:丹参丹酚酸A与抗氧剂焦亚硫酸钠；方案4:丹参丹酚酸A与抗氧剂硫代硫酸钠；方案5:丹参丹酚酸A与维生素C;注上述丹参丹酚酸A与抗氧剂的比例不同方案的比例一致；实验方法取丹参丹酚酸A，按照本申请检测分析方法进行检测分析，记录丹参丹酚酸A含量，将此丹参丹酚酸A平均分成5份，按照上述实验方案进行实验，同时按照本申请制剂的制备方法，制备成注射制剂，注射制剂进行检测分析，记录丹参丹酚酸A含量，杂质丹参丹酚酸F含量，总杂质含量，实验结果见表4:表4药丹参丹酚酸A注射制剂杂质含量结果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>实验结论与对照组实验方案1组比较，丹参丹酚酸A与维生素组合，制备注射制剂，杂质丹参丹酚酸F含量降低了近50X，总杂质含量降低了50%多，而其它抗氧剂虽然也能够使的杂质丹参丹酚酸F和总杂质的含量降低，但其降低的幅度相对于维生素C要小的多，充分说明将丹参丹酚酸A与维生素C组合制备成注射剂具有非显而易见的，需要通过具体的实验才能获得。注杂质含量降低的优点(1)杂质含量降低，有利于制剂中有效成分更大的发挥药理作用；(2)杂质含量降低，人体吸收、代谢无效成分的比例降低，减少对人体的损伤；(3)杂质含量降低，发生副作用反应率将大大降低；(4)杂质含量降低，不良反应发生率将大大降低。三、丹参丹酚酸与维生素C比例选择实验方案方案l:丹参丹酚酸A与维生素C重量比10:1;方案2:丹参丹酚酸A与维生素C重量比14:1;方案3:丹参丹酚酸A与维生素C重量比15:1;方案4:丹参丹酚酸A与维生素C重量比16:1;方案5:丹参丹酚酸A与维生素C重量比18:1;方案6:丹参丹酚酸A与维生素C重量比20:1;方案7:丹参丹酚酸A与维生素C重量比22:1;方案8:丹参丹酚酸A与维生素C重量比24:1;方案9:丹参丹酚酸A与维生素C重量比25:1;方案10:丹参丹酚酸A与维生素C重量比26:1实验方法，按照上述实验方案进行实验，同时按照本申请制剂的制备方法，制备成注射制剂，注射制剂进行检测分析，记录丹参丹酚酸A含量，杂质丹参丹酚酸F含量，总杂质含量，实验结果见表5:表5不同方案杂质含量<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>实验结论通过丹参丹酚酸A与维生素比例实验，我们根据中药注射制剂对药用辅料的的要求，优选出丹参丹酚酸A与维生素重量比为16—25:1;更优选丹参丹酚酸A与维生素重量比为20:1。四、药理实验实验l1.对麻醉大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用实验方法取健康SD大鼠108只，体重240-260g，随机分组模型组、注射用丹参多酚酸盐对照组、盐酸地尔硫卓注射液对照组、本申请丹参丹酚酸注射剂组。置于相同环境预饲养2天，自由饮食。预饲养结束后，进行实验，动物称重，20%乌拉坦按0.6ml/100g腹腔注射，待麻醉满意后，仰卧固定于鼠板上，气管插管，接呼吸机，按1012ml潮气量，70次/分的频率给予呼气，持续正压呼吸，吸呼比为1:1。根据呼吸频率及深度调整呼吸参数。随后接心电图机，测正常心电图。剪去胸前手术区毛，碘酒消毒，剪开皮肤、皮下组织、胸前肌肉及筋膜34cm，用18弁血管钳沿第三肋间钝性分离肋间肌3cm长，打开胸腔及心包膜，记录心电图，撑开3、4肋骨,用左手四指托住大鼠右侧胸腔，助手用眼科镊将胸腺向上推，在左心耳与肺动脉圆锥之间找到结扎标志血管左冠状静脉，在左心耳下方2mm处用无创小圆针带6-0丝线穿线，进针深度为11.5mm，宽23mm，穿线后记录心电图，经尾静脉给予相应药液，给药10min后记录心电图，并用一带凹槽的小塑料管垫在结扎部位，两端线头在其上结扎。结扎后即刻记录心电图，以左室前壁呈紫绀或II导联S-T段弓背向上抬高大于0.1mv并持续0.5h以上为结扎成功标志(S-T段无改变者淘汰)。结扎后10min再次记录心电图，结扎30min后剪开结扎线，实现再灌注，并记录再灌注即刻心电图，清除胸腔内积血后逐层缝合胸壁，撤呼吸机，动物恢复自主呼吸，气管切口不做处理。再灌即刻、10min、20min、40min、lh、2h、3h分别记录心电图。再灌3小时，经腹主动脉取血，4000rpm离心10min取血清，采用全自动生化分析仪检测LDH、CK及CK-MB活性，并采用相应试剂盒检测血清SOD、MDA(以上指标具体检测步骤详见说明书)，解剖取心脏，冰生理盐水洗去残血，剪去心房及右心室，立即放入冰箱中冷冻。将心脏在冰箱中冷冻10min后，自心尖向心底平行房室沟方向将左室切成相等厚度的5片，放入l%TTC染液中，37。C染色10min，未坏死区为暗红色，坏死区呈灰白色。数码相机拍照。将坏死区和非坏死区分别称重，计算坏死区占左心室重量的百分比，即梗死范围。梗死范围(％)=坏死区心脏重量""xlOO%坏死区+非坏死区心脏重量检测指标分别为，心肌梗死范围。实验结果详见表6:表6对结扎/再通大鼠左冠状动脉前降支所致心肌缺血/再灌注损伤心肌梗死范围(%)的影响(x±s)组别剂量(mg/kg)心肌梗死范围(％)模型组——25.91±12,17注射用丹参多酚酸盐4015.97±8.03**盐酸地尔硫卓注射液26.24±1.97**本申请丹参丹酚酸A注射剂组167.90±2.44**#注:与模型组相比，*P<0.05,*:*P<0.01;与注射用丹参多酚酸盐组相比，#P<0.05。实验2对大鼠脑梗塞的保护作用实验动物SD大鼠，250—300g，雌雄各半。实验方法取大鼠，水合氯醛300mg/kgip麻醉，颈部切口，分离并结扎右侧颈总动脉，缝合肌肉皮肤后,右侧位固定，在右耳和右眼外眦连线中点切开皮肤，分离颞肌，暴露颧突及颞骨，在颧突的头端12mm处开一约3x3mm的骨窗，暴露大脑中动脉(MCA)，将MCA灼断,缝合切口。参考Bederson法给药，处死动物，取右大脑半球，切成5片，置于2g/LNPT中37'C温育15min染色,仔细挖取并称重未被染成兰色的白色梗塞脑组织，实验结果见表7。表7不同药物对大鼠脑梗塞保护情况组别给药剂量动物数脑梗塞组织重量g/kg只mg生理盐水10118.24±37.26注射用丹参多酚酸盐0.041079.03±20.18**本申请丹参丹酚酸A注射剂组0.0161059.27±10.04**#注与生理盐水组比较"PO.01;与血栓通注射液组比较井P0.05注本申请丹参丹酚酸A注射制剂除具有上述心脑血管药理作用外，还具有治疗肝损伤、肝纤维化、肺纤维化、肿瘤、衰老、痛风的作用，与阳性对照药物比较，都具有显著性差异(P<0.05)。实验结论通过药理实验表明，本申请丹参丹酚酸A注射制剂具有更好的药理作用，充分说明本申请注射制剂具有实际意义。五、毒理研究1、急毒实验研究本院申请专利CN1969822A中丹参丹酚酸A注射制剂小鼠单次静脉给药急性毒性实验结果表明，其LD^约为500mg/kg，折合成人用等效剂量约为3.3g/人。本申请丹酚酸A注射制剂的小鼠单次静脉给药急性毒性实验结果表明，其LDso约为540mg/kg，折合成人用等效剂量约为3.6g/人。2、长毒实验研究本院申请专利CN1969822A中丹酚酸A注射制剂大鼠腹腔给药3个月长期毒性实验结果表明，当给药剂量为50mg/kg时，未见明显毒副反应，折合成人用等效剂量约为500mg/人；丹酚酸A注射制剂犬静脉给药3个月长期毒性实验结果表明，当给药剂量为25mg/kg时，未见明显毒副反应，折合成人用等效剂量约为780mg/人。本申请丹酚酸A注射制剂大鼠腹腔给药3个月长期毒性实验结果表明，当给药剂量为55mg/kg时，未见明显毒副反应，折合成人用等效剂量约为550mg/人；丹酚酸A注射制剂犬静脉给药3个月长期毒性实验结果表明，当给药剂量为28mg/kg时，未见明显毒副反应，折合成人用等效剂量约为7873.6mg/人。实验结论通过上述毒性实验表明，本申请注射制剂具有更好的安全性，充分说明本申请制剂具有实际意义。六、制备实施例实施例1丹参丹酚酸A16克，维生素l克；按照水针剂、输液剂、粉针剂(冻干粉针剂)的药剂学常规要求制备成水针剂1000瓶或输液剂1000瓶或粉针剂(冻干粉针剂)1000支。实施例2丹参丹酚酸A25克，维生素l克；按照水针剂、输液剂、粉针剂(冻干粉针剂)的药剂学常规要求制备成水针剂1000瓶或输液剂1000瓶或粉针剂(冻干粉针剂)1000支。实施例3丹参丹酚酸A20克，维生素l克；按照水针剂、输液剂、粉针剂(冻干粉针剂)的药剂学常规要求制备成水针剂1000瓶或输液剂1000瓶或粉针剂(冻干粉针剂)1000支。实施例4丹参丹酚酸A36克，维生素2克；按照水针剂、输液剂、粉针剂(冻干粉针剂)的药剂学常规要求制备成水针剂2000瓶或输液剂2000瓶或粉针剂(冻干粉针剂)2000支。实施例5丹参丹酚酸A69克，维生素3克；按照水针剂、输液剂、粉针剂(冻干粉针剂)的药剂学常规要求制备成水针剂3000瓶或输液剂3000瓶或粉针剂(冻干粉针剂)3000支。实施例6丹参丹酚酸A16克，维生素l克；取丹酚酸A加入注射用水中，加氢氧化镁调节溶液的pH值至3，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加热吸附，药液用微孔滤膜过滤，收集滤液，冷藏，收集固体，干燥备用；取0.5克的维生素C加入注射用水中，搅拌使溶解，取备用干燥物加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的维生素C加入药液中，调节pH值，灌装，冷冻干燥，制备成冻干粉针剂IOOO瓶；或取丹酚酸A加入注射用水中，加氢氧化钾调节溶液的pH值至5，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加热吸附，药液用微孔滤膜过滤，收集滤液，冷藏，收集固体，干燥备用；取0.5克的维生素C加入注射用水中，搅拌使溶解，取备用干燥物加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的维生素C加入药液中，调节pH值，灌装，制备成水针剂1000瓶；或取丹酚酸A加入注射用水屮，加碳酸钠调节溶液的pH值至4，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加热吸附，药液用微孔滤膜过滤，收集滤液，冷藏，收集固体，干燥备用；取0.5克的维生素C加入注射用水中，搅拌使溶解，取备用干燥物加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的维生素C加入药液屮，调节pH值，灌装，制备成输液剂1000瓶。实施例7丹参丹酚酸A25克，维生素l克；取丹酚酸A加入注射用水中，加氢氧化钠调节溶液的pH值至5，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加热吸附，药液用微孔滤膜过滤，收集滤液，冷藏，收集固体，干燥备用；取0.5克的维生素C加入注射用水中，搅拌使溶解，取备用干燥物加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的维生素C加入药液中，调节pH值，灌装，冷冻干燥，制备成冻干粉针剂IOOO瓶；或取丹酚酸A加入注射用水中，加碳酸氢钠调节溶液的pH值至3，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加热吸附，药液用微孔滤膜过滤，收集滤液，冷藏，收集固体，干燥备用；取0.5克的维生素C加入注射用水中，搅拌使溶解，取备用干燥物加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的维生素C加入药液中，调节pH值，灌装，制备成水针剂1000瓶；或取丹酚酸A加入注射用水中，加氢氧化镁调节溶液的pH值至3.5，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加热吸附，药液用微孔滤膜过滤，收集滤液，冷藏，收集固体，干燥备用；取0.5克的维生素C加入注射用水中，搅拌使溶解，取备用干燥物加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的维生素C加入药液中，调节pH值，灌装，制备成输液剂1000瓶。实施例8丹参丹酚酸A20克，维生素l克；取丹酚酸A加入注射用水中，加氢氧化钠调节溶液的pH值至4，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加热吸附，药液用微孔滤膜过滤，收集滤液，冷藏，收集固体，干燥备用；取0.5克的维生素C加入注射用水中，搅拌使溶解，取备用干燥物加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的维生素C加入药液屮，调节pH值，灌装，冷冻干燥，制备成冻干粉针剂IOOO瓶；或取丹酚酸A加入注射用水中，加氢氧化钠调节溶液的pH值至4，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加热吸附，药液用微孔滤膜过滤，收集滤液，冷藏，收集固体，干燥备用；取0.5克的维生素C加入注射用水中，搅拌使溶解，取备用干燥物加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的维生素C加入药液中，调节pH值，灌装，制备成水针剂1000瓶；或取丹酚酸A加入注射用水中，加氢氧化钠调节溶液的pH值至4，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加热吸附，药液用微孔滤膜过滤，收集滤液，冷藏，收集固体，干燥备用；取0.5克的维生素C加入注射用水中，搅拌使溶解，取备用干燥物加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的维生素C加入药液中，调节pH值，灌装，制备成输液剂1000瓶。实施例9丹参丹酚酸A19克，维生素l克；取丹酚酸A加入注射用水中，加碳酸钠调节溶液的pH值至3.5，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加热吸附，药液用微孔滤膜过滤，收集滤液，冷藏，收集固体，干燥备用；取0.5克的维生素C加入注射用水中，搅拌使溶解，取备用干燥物加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的维生素C加入药液中，调节pH值，灌装，冷冻干燥，制备成冻干粉针剂IOOO瓶；或取丹酚酸A加入注射用水中，加碳酸氢钠调节溶液的pH值至4.5，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加热吸附，药液用微孔滤膜过滤，收集滤液，冷藏，收集固体，干燥备用；取0.5克的维生素C加入注射用水中，搅拌使溶解，取备用干燥物加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的维生素C加入药液中，调节pH值，灌装，制备成水针剂1000瓶；或取丹酚酸A加入注射用水中，加氢氧化钾调节溶液的pH值至3，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加热吸附，药液用微孔滤膜过滤，收集滤液，冷藏，收集固体，干燥备用；取0.5克的维生素C加入注射用水中，搅拌使溶解，取备用干燥物加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的维生素C加入药液中，调节pH值，灌装，制备成输液剂1000瓶。实施例10丹参丹酚酸A24克，维生素l克；取丹酚酸A加入注射用水中，加氢氧化钾调节溶液的pH值至4.5，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加热吸附，药液用微孔滤膜过滤，收集滤液，冷藏，收集固体，干燥备用；取0.5克的维生素C加入注射用水中，搅拌使溶解，取备用干燥物加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的维生素C加入药液中，调节pH值，灌装，冷冻干燥，制备成冻干粉针剂1000瓶；或取丹酚酸A加入注射用水中，加碳酸氢钠调节溶液的pH值至3，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加热吸附，药液用微孔滤膜过滤，收集滤液，冷藏，收集固体，干燥备用；取0.5克的维生素C加入注射用水中，搅拌使溶解，取备用干燥物加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的维生素C加入药液中，调节pH值，灌装，制备成水针剂1000瓶；或取丹酚酸A加入注射用水中，加氢氧化钠调节溶液的pH值至5，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加热吸附，药液用微孔滤膜过滤，收集滤液，冷藏，收集固体，干燥备用；取0.5克的维生素C加入注射用水中，搅拌使溶解，取备用干燥物加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的维生素C加入药液中，调节pH值，灌装，制备成输液剂1000瓶。注:本发明所要求保护的具体技术方案，不限于上述实施例所表达的技术方案的具体组合。权利要求1、一种丹参丹酚酸A注射制剂，其组成为丹参丹酚酸A和药用辅料，其特征在于药用辅料为维生素C，丹参丹酚酸A与维生素重量比为16-25∶1。2、根据权利要求1所述的一种丹参丹酚酸A注射制剂，其中丹参丹酚酸A与维生素的重量比为20:1。3、根据权利要求1或2所述的一种丹参丹酚酸A注射制剂，其制备方法为取丹酚酸A加入注射用水中，加氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、碳酸钠或碳酸氢钠中的一种调节溶液的pH值至3—5，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加热吸附，药液用微孔滤膜过滤，收集滤液，冷藏，收集固体，干燥备用；取l/2量的维生素C加入注射用水中，搅拌使溶解，取备用干燥物加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的1/2量的维生素C加入药液中，调节pH值，灌装，冷冻干燥，制备成冻干粉针剂；或取丹酚酸A加入注射用水中，加氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、碳酸钠或碳酸氢钠中的一种调节溶液的pH值至3—5，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加热吸附，药液用微孔滤膜过滤，收集滤液，冷藏，收集固体，干燥备用；取l/2量的维生素C加入注射用水中，搅拌使溶解，取备用干燥物加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的1/2量的维生素C加入药液中，调节pH值，灌装，制备成水针剂；或取丹酚酸A加入注射用水中，加氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、碳酸钠或碳酸氢钠中的一种调节溶液的pH值至3—5，使丹酚酸A溶解，加入活性炭，加热吸附，药液用微孔滤膜过滤，收集滤液，冷藏，收集固体，干燥备用；取l/2量的维生素C加入注射用水中，搅拌使溶解，取备用干燥物加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的1/2量的维生素C加入药液中，调节pH值，灌装，制备成输液剂。4、根据权利要求1或2所述的一种丹参丹酚酸A注射制剂，其中丹参丹酚酸A含量大于等于50%且小于100%。全文摘要本发明公开了一种丹参丹酚酸A注射制剂及其制备方法，其组成为丹参丹酚酸A和药用辅料，其特征在于药用辅料为维生素C，丹参丹酚酸A与药用辅料维生素C的重量比为16-25∶1，优选丹参丹酚酸A与维生素C的重量比为20∶1；毒理实验表明本申请丹参丹酚酸A注射制剂具有更好的安全性；药理实验表明，本申请各组制剂具有很好的药理作用。文档编号A61P9/00GK101125123SQ20071017567公开日2008年2月20日申请日期2007年10月10日优先权日2007年10月10日发明者威姜,李志刚,林治荣,渠守峰,米长江,翟海燕,金治刚,阮爱华,群顾申请人:北京本草天源药物研究院