专利名称：：丹参丹酚酸a及其药物组合物的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及中药领域，涉及丹参丹酚酸A和含有丹参丹酚酸A药物组合物的一种新的药用用途。本发明所述的心律失常主要是指临床医院中常见心脏心律失常。本发明所述的心律失常指心律起源部位、心搏频率与节律以及冲动传导等任一异常。本发明所述的心律失常主要是指是指心脏冲动的频率、节律、起源部位、传导速度或激动次序的异常。按其发生原理，区分为冲动形成异常和冲动传导异常两大类。冲动形成异常(一)窦性心律失常l、窦性心动过速；2、窦性心动过缓；3、窦性心律不齐；4、窦性停搏；(二)异位心律1、被动性异位心律①逸搏(房性、房室交界区性、室性)；②逸搏心律(房性、房室交界区性、室性)。2、主动性异位心律①期前收縮(房性、房室交界区性、室性)；②阵发性心动过速(房性、房室交界区性、房室折返性、室性)；③心房扑动、心房颤动；④心室扑动、心室颤动。冲动传导异常1、生理性干扰及房室分离。2、病理性①窦房传导阻滞；②房内传导阻滞；③房室传导阻滞；束支或分支阻滞(左、右束支及左束支分支传导阻滞)或室内阻滞。3、房室间传导途径异常预激综合征。按照心律失常发生时心率的快慢，可将其分为快速性心律失常与缓慢性心律失常两大类。
背景技术：
：正常心律起源于窦房结，频率60次100次/min(成人)，比较规则，窦房结冲动经正常房室传导系统顺序激动心房和心室，传导时间恒定(成人0.121.21秒)；冲动经束支及其分支以及浦肯野纤维到达心室肌的传导时间也恒定(<0.10秒)。心律失常(cardiacarrhythmia)指心律起源部位、心搏频率与节律以及冲动传导等任一项异常。心律失常既包括节律又包括频率的异常。心律失常可按发生原理，心律失常时心率的快慢，以及心律失常时循环障碍严重程度和预后分类。按发生原理，心律失常分为冲动发生异常、传导异常以及冲动发生与传导联合异常，此外，某些快速心律失常起始和持续的机制可能不同，如由异常自律性引起的室性早搏，可由折返机制而形成持续型室性心动过速。按心律失常时心率的快慢，心律失常可分为快速性和缓慢性心律失常。近年来提出按心律失常时循环障碍严重程度和预后，将心律失常分为致命性、潜在致命性和良性三类。心律失常的治疗应包括发作时治疗与预防发作。除病因治疗外，尚可分为药物治疗和非药物治疗两方面。病因治疗包括纠正心脏病理改变、调整异常病理生理功能(如冠脉动态狭窄、泵功能不全、自主神经张力改变等)，以及去除导致心律失常发作的其它诱因(如电解质失调、药物不良副作用等)。药物治疗缓慢，心律失常一般选用增强心肌自律性和(或)加速传导的药物，如拟交感神经药(异丙肾上腺素等)、迷走神经抑制药物(阿托品)或碱化剂(克分子乳酸钠或碳酸氢钠)。治疗快速心律失常则选用减慢传导和延长不应期的药物，如迷走神经兴奋剂(新斯的明、洋地黄制剂)、拟交感神经药间接兴奋迷走神经(甲氧明、苯福林)或抗心律失常药物。目前临床应用的抗心律失常药物已有50种以上，常按药物对心肌细胞动作电位的作用来分类(VaughamWilliams法)。I类药抑制0相除极，曾被称为膜抑制剂，按抑制程度强弱及对不应期和传导速度的不同影响，再分为Ia、Ib和Ic亚类，分别以奎尼丁、利多卡因和恩卡尼作为代表性药物。n类为肾上腺素能卩受体阻滞剂；m类延长动作电位时限和不应期，以胺碘酮为代表性药物；IV类为钙内流阻滞剂，以维拉帕米为代表性药物。抗心律失常药物长期服用均有不同程度的不良副作用，严重的可引起室性心律失常或心脏传导阻滞而致命。因而临床应用时宜严格掌握适应证，并熟悉几种常用抗心律失常药物的作用，包括半衰期、吸收、分解、排泄、活性代谢产物、剂量和副作用；非药物治疗包括机械方法兴奋迷走神经，心脏起搏器，电复律，电除颤，电消融，射频消融和冷冻或激光消融以及手术治疗，但非药物治疗的费用很高，很多患者无法接受。综上所述，研究开发一种新的、副作用小的药物，治疗心律失常，是很多医药工作者、临床医生和患者共同的希望。丹酚酸AsalvianolicacidA是丹参有效成分之一，杜冠华基础医学与临床，2000，20(5):1014等人对丹酚酸A的活性进行了大量研究，发现丹酚酸A对心脑血管疾病具有很好的治疗作用，但迄今为止，未有任何文献报道，丹参丹酚酸A或含有丹参丹酚酸A具有治疗心律失常的作用。
发明内容基于上述原因，我们科研人员在药理实验中，意外的发现丹参丹酚酸A或含有丹参丹酚酸A的药物组合物具有治疗心律失常的作用；通过实验验证，丹参丹酚酸A或含有丹参丹酚酸A的药物组合物在治疗心律失常方面，具有优效、副作用小的特点。本发明通过以下技术方案实现的。丹参丹酚酸A在制备治疗心律失常药物中的应用。含有丹参丹酚酸A的药物组合物在制备治疗心律失常药物中的应用。本发明所述的心律失常主要是指临床医院中常见心脏心律失常。本发明所述的心律失常指心律起源部位、心搏频率与节律以及冲动传导等任一异常。本发明所述的心律失常主要是指是指心脏冲动的频率、节律、起源部位、传导速度或激动次序的异常。按其发生原理，区分为冲动形成异常和冲动传导异常两大类。冲动形成异常(一)窦性心律失常l、窦性心动过速；2、窦性心动过缓；3、窦性心律不齐；4、窦性停搏；(二)异位心律1、被动性异位心律①逸搏(房性、房室交界区性、室性)；②逸搏心律(房性、房室交界区性、室性)。2、主动性异位心律①期前收缩(房性、房室交界区性、室性)；②阵发性心动过速(房性、房室交界区性、房室折返性、室性)；③心房扑动、心房颤动；心室扑动、心室颤动。冲动传导异常1、生理性干扰及房室分离。2、病理性①窦房传导阻滞；②房内传导阻滞；③房室传导阻滞；④束支或分支阻滞(左、右束支及左束支分支传导阻滞)或室内阻滞。3、房室间传导途径异常预激综合征。按照心律失常发生时心率的快慢，可将其分为快速性心律失常与缓慢性心律失常两大类。本发明所述的含有丹参丹酚酸A的药物组合物，包括以丹参丹酚酸A为君药或臣药的组方，其中与丹参丹酚酸A配伍的包括人参、麦冬、山茱萸、酸枣仁、桑寄生、赤芍、土鳖虫、甘松、黄连、五味子、龙骨、黄苓、板蓝根、大青叶、党参、茯苓、白术、川芩、黄芪、柏子仁、双花、柴胡、寸冬、三七、附子、桂枝、细辛、麻黄、淫羊藿、甘草、苦参、山楂、黄精等中药中有效成分或有效部位中的一种或几种。本发明所述的含有丹参丹酚酸A的药物组合物，包括丹参丹酚酸A和奎尼丁、普鲁卡因胺丙吡胺、利多卡因、苯妥英、恩卡尼、普萘洛尔、胺碘酮、索他洛尔、维拉帕米、苄普地尔、地尔硫卓、异丙肾上腺素、床黄碱、肾上腺素、阿托品类、甲状腺激素、肾上腺皮质激素、克分子乳酸钠、烟酰胺、阿义马林、吡美诺、安搏律定、利多卡因、苯妥英、美西律、妥卡尼、氟卡尼、劳卡尼、普罗帕酮、乙吗噻嗪等抗心律失常药中的一种或几种。本发明所述的含有丹参丹酚酸A的药物组合物，包括丹参丹酚酸A和上述中药、抗心律失常药中的一种或几种。本发明所述的含有丹参丹酚酸A的药物组合物不限于上述记录的药物组合的药物组合物。上述药物或药物组合物制备成药学可以接受的药物制剂，用来治疗心律失常。一、药理实验1、对大鼠心律失常的影响实验方法将大鼠用2%戊巴比妥钠腹腔麻醉，开胸取心，排空心脏残血，主动脉插管，置于Langendorff离体心脏灌流装置，施行非循环逆行灌流。灌流用K-H液，其成分(mmol/L):氯化钠119.0，氯化钾4.0，KH2P041.2，MgS041.2，NaHCO325.0，CaCl22.5，葡萄糖11.0，pH7.4土0.5。液体始终用95%02+5%032混合气体配平，温度保持37"C。将大鼠(雌雄不限)随机分组(每组10只)。(1)正常对照组以K-H液持续灌流90min;(2)缺血/再灌注组(I/R):心脏预灌注10min—停灌(旷置)40min—再灌40min;(3)丹参丹酚酸A保护组预灌期加入丹参丹酚酸A，使其终浓度为10nmol/L，其他方法同(2);(5)含有丹参丹酚酸A药物组合物保护组预灌期加入含有丹参丹酚酸A药物组合物，使其终浓度为10pmOl/L，其他方法同(2);(5)稳心颗粒保护组预灌期加入稳心颗粒，使其终浓度为10pmOl/L，其他方法同(2);。观察项目与方法心电图将两根电极分别插在心尖部(+)和主动脉根部(一)监测心电图变化，重点观察室性心动过速(ventriculartachycardia,VT)、室性纤维颤动(ventricularfibrillation,VF)、室性异位节律(ven-tricularectopicbeats,VEBs)及房室传导阻滞(atrialventricularblock，AVB)的发生率和心律失常持续时间。心功能将心脏置于Langendorff离体心脏灌流装置后，施行非循环逆行灌流，再行左室插管经压力换能器输入8-SP型多道生理记录仪测心率及心肌的力学和血液动力学指标左室内压峰值(LVSP)、左室舒张末压(LVDEP)、左室内压最大变化速率(±dp/dt)。匀浆酶测定心脏灌流结束后，将心肌用组织匀浆器研磨并制成10%组织匀浆，以3000r/min-1离心lOmin后，取上清液，分别检测SOD，MDA，LDH，CPK等指标。MDA测定采用TBA法；SOD测定采用羟胺法；LDH测定采用比色法；CPK测定采用NAC激活法(酶偶联法)；蛋白含量测定采用考马斯亮蓝法。步骤严格按照说明书要求进行。心肌超微结构观察各组取左室心肌，切成2mmx2mmx2mm大小，2.5%戊二醛前同定，1%锇酸后固定，丙酮逐级脱水，石蜡包埋，超薄切片，ln/。醋酸双氧铀及枸橼酸铅双重染色，H-600A型透射电镜(日本日立公司)观察。实验结果(1)对大鼠再灌注性心律失常的影响与I/R组相比，丹参丹酚酸A组和含有丹参丹酚酸A药物组合物组再灌注期的心律失常发生率显著降低，持续时间明显縮短(PO.Ol)，实验结果见表l。表l对大鼠心律失常的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>电镜观察显示，正常组心肌超微结构正常核膜结构清楚，线粒体结构完好，肌节各带清晰；I/R组细胞结构损伤较重心肌细胞结构紊乱，肌细胞核固縮，染色质边集，肌丝溶解，线粒体嵴排列紊乱；丹参丹酚酸A组和含有丹参丹酚酸A药物组合物组心肌细胞双层核膜结构清晰，核周大量线粒体和肌节结构完好；2、对氯化钙诱发大鼠心律失常的影响实验方法Wistar大鼠，随机分为组生理盐水对照组，稳心颗粒组、丹参丹酚酸A组、含有丹参丹酚酸A药物组合物组。20%乌拉坦经腹腔注射麻醉(1.2mg/kg)后，仰卧位固定，针形电极插入动物四肢皮下，记录标准肢体II导联心电图。若心电图有缺血或其它异常表现，则从本实验中剔除。尾静脉缓慢注射受试药物或等容量生理盐水10min后，于10s内经尾静脉推注完2%氯化钙(140mg/kg)，观察给药后心律失常出现时间、持续时间、心律失常发生率及死亡率。实验结果尾静脉注射2%氯化钙可诱发实验大鼠100%发生心律失常，死亡率高达100%;与生理盐水组比较，丹参丹酚酸A组、含有丹参丹酚酸A药物组合物组能明显推迟心律失常的发生(PO.Ol)，縮短心律失常的持续时间(P<0.01),能够降低心律失常发生率及死亡率。实验结果见表4:表4对氯化钙诱发大鼠心律失常的影响组别开始发生时间持续时间心律失常发生率%死亡率%正常组12.4±3.7273.4±21.6100100稳心颗粒组13.9±3.9258.1±23.6100100丹参丹酚酸A组29.7±7.4**##214.3±22.7**##62.550含有丹参丹酚酸A药物组合物组34.4±8.5**##209.6±293**##5040注与正常组比较"PO.Ol，*P<0.05;与稳心颗粒组比较弁弁PO.(H。3、对乌头碱诱发大鼠心律失常的影响实验方法Wistar大鼠，随机分为组生理盐水对照组，稳心颗粒组、丹参丹10酚酸A组、含有丹参丹酚酸A药物组合物组。麻醉、固定和记录心电图的方法同前。尾静脉缓慢注射受试药物或等容量生理盐水10min后，将10mg/L乌头碱以10^ig/(lml/min)用恒流泵经尾静脉灌注,记录大鼠出现室性早搏(VE)、室性心动过速(VT)、心室纤颤(VF)的时间，计算各组动物发生VE、VT、VF所需乌头碱的用量，并进行组间比较。实验结果丹参丹酚酸A组、含有丹参丹酚酸A药物组合物组均能明显提高乌头碱诱发大鼠VE、VT、VF的用量，与生理盐水组比较差异显著(PO.Ol)。实验结果见表5。表5对乌头碱诱发大鼠心律失常的影响组别乌头碱剂量Pg/kgVE3头碱剂量一gVT3头碱剂量一gVF正常组80.6±4.794.4±5.7111.7±6.9稳心颗粒组103.9±5.7*115.2±6.8*139.0±7.4*丹参丹酚酸A组121.9±8.6**#157.6±22.7"#185.6±10.8**#含有丹参丹酚酸A药物组合物组147.1±19.0**#191.0±15.3**#199.6±15.4**#注与正常组比较"PO.Ol，*P<0.05;与稳心颗粒组比较井P0.05。实验结论通过上述药理实验表明，丹参丹酚酸A和含有丹参丹酚酸A的药物组合物对心律失常具有很好的治疗作用，充分说明，本发明具有科学意义。二、实施例实施例1丹参丹酚酸A，用来治疗心律失常。实施例2以丹参丹酚酸A为原料，按照药剂学常规要求，制备成药学可以接受的药物制剂，用来治疗心律失常。实施例3以丹参丹酚酸A为君药或臣药的组方，其中与丹参丹酚酸A配伍的包括人参、麦冬、山茱萸、酸枣仁、桑寄生、赤芍、土鳖虫、甘松、黄连、五味子、龙骨、黄苳、板蓝根、大青叶、党参、茯苓、白术、川芩、黄芪、柏子仁、双花、柴胡、寸冬、三七、附子、桂枝、细辛、麻黄、淫羊藿、甘草、苦参、山楂、黄精等中药中有效成分或有效部位中的一种或几种组成药物组合物，用来治疗心律失常。或者上述以上述药物组合物为原料，按照药剂学常规要求，制备成药学上可以接受的药物制剂，用来治疗心律失常。实施例4丹参丹酚酸A和奎尼丁、普鲁卡因胺丙吡胺、利多卡因、苯妥英、恩卡尼、普萘洛尔、胺碘酮、索他洛尔、维拉帕米、苄普地尔、地尔硫卓、异丙肾上腺素、床黄碱、肾上腺素、阿托品类、甲状腺激素、肾上腺皮质激素、克分子乳酸钠、烟酰胺、阿义马林、吡美诺、安搏律定、利多卡因、苯妥英、美西律、妥卡尼、氟卡尼、劳卡尼、普罗帕酮、乙吗噻嗪等抗心律失常药中的一种或几种组成的药物组合物，用来治疗心律失常。或者上述以上述药物组合物为原料，按照药剂学常规要求，制备成药学上可以接受的药物制剂，用来治疗心律失常。实施例5以实施例3和4的药物中一种或几种，与丹参丹酚酸A组成药物组合物，用来治疗心律失常。或者上述以上述药物组合物为原料，按照药剂学常规要求，制备成药学上可以接受的药物制剂，用来治疗心律失常。注本发明所要求保护的具体技术方案，不限于上述实施例所表达的技术方案的具体组合。注本发明所述的心律失常主要是指临床医院中常见心脏心律失常。本发明所述的心律失常指心律起源部位、心搏频率与节律以及冲动传导等任一异常。本发明所述的心律失常主要是指是指心脏冲动的频率、节律、起源部位、传导速度或激动次序的异常。按其发生原理，区分为冲动形成异常和冲动传导异常两大类。冲动形成异常(一)窦性心律失常l、窦性心动过速；2、窦性心动过缓；3、窦性心律不齐；4、窦性停搏；(二)异位心律1、被动性异位心律①逸搏(房性、房室交界区性、室性)；②逸搏心律(房性、房室交界区性、室性)。2、主动性异位心律①期前收縮(房性、房室交界区性、室性)；②阵发性心动过速(房性、房室交界区性、房室折返性、室性)；③心房扑动、心房颤动；④心室扑动、心室颤动。冲动传导异常1、生理性干扰及房室分离。2、病理性①窦房传导阻滞；②房内传导阻滞；③房室传导阻滞；束支或分支阻滞(左、右束支及左束支分支传导阻滞)或室内阻滞。3、房室间传导途径异常预激综合征。按照心律失常发生时心率的快慢，可将其分为快速性心律失常与缓慢性心律失常两大类。1权利要求1、丹参丹酚酸A在制备治疗心律失常药物中的应用。2、含有丹参丹酚酸A的药物组合物在制备治疗心律失常药物中的应用。全文摘要本发明公开了丹参丹酚酸A和含有丹参丹酚酸A的药物组合物的一种新用途，其特征在于丹参丹酚酸A在制备治疗心律失常药物中的应用，丹参丹酚酸A与人参、麦冬、山茱萸、奎尼丁、利多卡因等药物组合的药物组合物在制备治疗心律失常药物中的应用；药理和临床研究表明，丹参丹酚酸A和含有丹参丹酚酸A的药物组合物对心律失常具有很好的治疗作用。文档编号A61K31/21GK101455658SQ20071017928公开日2009年6月17日申请日期2007年12月12日优先权日2007年12月12日发明者李志刚,栗艳彬,渠守峰,鄯慧珍,群顾申请人:北京本草天源药物研究院