专利名称：：治疗高脂血症的药物组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种治疗高脂血症的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
：高脂血症，是动脉硬化和冠心病的重要危险因素之一。目前临床上常用的降脂西药较多，主要分为他汀类、贝特类、烟酸类以及胆酸螯合剂。其中代表性药物为他汀类药物，虽然疗效不错，但长期服用能带来轻度胃肠反应、转氨酶升高、失眠、头痛、皮疹、肌酸激酶升高、肌肉疼痛等毒副作用，最严重可导致横紋肌溶解。贝特类、烟酸类和胆酸螯合剂长期服用还具有胆结石、肝毒性、便秘等毒副作用。所以用中药调脂具有安全性高，副作用小等优点。具有降脂活性的单味中药有很多种，但是作用方式单一，中药复方具有多成分、多靶点、能从多方面调节机体异常的脂质代谢。开发良好降脂活性的中药复方有着重要的意义。
发明内容本发明的目的在于提供一种有效而低毒的治疗高脂血症的药物组合物。本发明的技术方案如下本发明提供一种治疗高脂血症的药物组合物，制成其有效药效成分的原料及其重量份数如下黄连6-12;黄吝3-9;黄柏3-9;栀子6-12。作为优化，上述治疗高脂血症的药物组合物，制成其有效药效成分的原料和重量份数如下黄连12;黄芩8;黄柏8;栀子12。本发明还提供上述治疗高脂血症的药物组合物的制备方法如下取所述原料，水煎剂后过滤，取滤液。本发明更进一步提供一种治疗高脂血症的药物，由上述治疗高脂血症的药物组合物和药剂学上可以接收的辅料制备而成，可制成片剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液。本发明实现的技术效果如下本发明提供的治疗高脂血症的药物组合物，为中药配方，毒副作用小，可以显著降低动物的总胆固醇(TC)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，同时明显升高动物血清的高密度脂蛋白(HDL-C)水平，降低血脂水平，可有效预防和治疗高脂血症。具体实施例方式实施例1:黄连6克、黄芩9克、黄柏3克、栀子12克合并，煎煮三次，每次分别加入12倍、10倍、8倍水，分别煎煮60min，40min,20min。过滤后合并滤液，浓缩。实施例2:黄连12克、黄芩3克、黄柏9克、栀子6克合并，煎煮三次，每次分别加入12倍、IO倍、8倍水，分别煎煮60min，40min,20min。过滤后合并滤液，浓缩。实施例3:黄连6克、黄芩3克、黄柏9克、栀子12克合并，煎煮三次，每次分别加入12倍、10倍、8倍水，分别煎煮60min,40min,20min。过滤后合并滤液，浓縮。实施例4:取黄连180克，黄柏120克，黄芩120克，栀子180克合并，煎煮三次，每次分别加入12倍、10倍、8倍水,分别煎煮60min,40min,20min。过滤后合并滤液，浓缩至于1.67g生药.mr1。实施例5:治疗高脂血症的药物组合物对实验性高脂血症大鼠脂质代谢作用的实验研究1材料与方法1.1实验动物SD雄性大鼠50只，(200士20)g,购自中国科学院遗传与发育生物学研究所，生产许可证SCXK(京)2006-2008。饲养条件给药前后，动物均饲养于32cmx45cmx20cm的不锈钢金属笼内，每笼5只，室温调节在24士2",自由摄食与饮水。1.2药物与试剂黄连、黄荟、黄柏、栀子均购于长春巿药材公司，符合《中国药典》2005年版一部有关各项规定，经吉林大学白求恩医学部生药教研室王广树教授鉴定为毛茛科植物黄连Copfec/z/wemAFranch千燥根茎，唇形科植物黄芩S""e〃譜'a6a〖ccr/e肌'51Georgi干燥根,芸香科植物黄檗尸A蘭騰似eRupr除去栓皮的干燥树皮，茜草科植物栀子Garafem'a^wm/"oz'cfesEllis干燥成熟果实。阳性对照药立普妥(Lipitor,美国辉瑞制药,国药准字J20030047)。TC、TG、HDL-C、LDL-C、Apoal/Apob试剂盒均购自北京中生北控生物科技股份有限公司；SOD,MDA,LPL/HL测试盒均购自南京建成生物工程研究所。伊红、苏木精(北京化工厂)，APES粘片剂(北京赛驰生物科技有限公司)。高速冷冻离心机(美国Thermo公司)，MD-200半自动生化仪(华士信医疗集团公司)，自动脱水机，包埋机以及切片机，染色机，倒置显微镜均为德国Leica公司。1.3动物模型及分组SD雄性大鼠50只，适应环境一周后按体重和TC水平平均分为5组正常组，模型对照组，立普妥(2mg.kg")组，HJD低剂量(6g.kg")组，HJD高剂量(12g.kg")组，每组10只。除正常组用常规饲料伺养外，其他每组饲喂高脂飼料(配方为10%猪油，2%胆固醇，0.5%胆酸钠，基础伺料87.5%)，立普妥组每日灌胃2mg.kg"的立普妥，治疗高脂血症的药物组合物低剂量、高剂量组分别灌胃治疗高脂血症的药物组合物6g.kg-1，12g.kg人每2w检测体重，并从大鼠眼眶取血检测TC，TG,HDL-C，LDL-C，取血前12h禁食不禁水。8w后将大鼠用戊巴比妥钠30mg.kg"i.p麻醉，腹主动脉取血，并取肝脏置于4%的甲醛中固定，待做组织切片。1.4测定指标及方法血清TC、TG(酶比色法)、HDL-C(磷锡酸-镁沉淀法)、LDL-C(聚乙烯硫酸沉淀法)、ApoAl及ApoB(免疫比浊法)均采用半自动生化仪检测。按公式AI=LDL-C/HDL-C计算动脉硬化指数(AI)，R-CHR=TC/HDL-C计算冠心病指数(R-CHR)。SOD、MDA、LPL及HL(酶比色法)均按南京建成生物工程研究所测试盒说明书检测。1.5组织病理切片将固定液中的肝脏组织取出，切成半径0.5cm小块，放入包埋盒中，用脱水机进行脱水，浸蜡。取出后用石蜡在包埋机上进行包埋。用切片机将包埋在石蜡里的组织切成5^m的薄片，在40度水中展片并用带有APES粘片剂的载玻片捞起后5(TC左右烘干。在染色机上进行脱蜡后，用苏木精染色5min，冲洗，用1。/。HCl-70。/。乙醇溶液分化1S,冲洗后伊红染色1min，冲洗后用染色机脱水，在通风厨中用中性树胶进行封片，置于通风橱中充分千燥后于倒置显微镜下进行观察并采集图像。2统计学处理结果均以xh表示，数据用SPSS10.0版本软件进行f检验，多组间比较用单因素方差分析。3实验结果3.1HJD对高脂血症大鼠体重的影响由表l可见食用高脂伺料的各组大鼠中，立普妥组、HJD中剂量组、高剂量组的体重明显低于模型组(户<0.05),而且HJD高剂量组明显低于立普妥组(户<0.05)。表1HJD对HFD诱导的高脂血症大鼠体重的影响。(；cis,n=10)0day14day28day42day56day正常组238±11306±25349±32379±37399±53模型组240±14298±29296±38298±40347±37立普妥组232±13290±22283±25282±30323±36HJD(6g-kg")组233±17283±26277±27278±35315±42HJD(12g-kg-')组234±10229士31"233±392)240±222)260±142)注1)尸<0.05,2)户<0.01与模型对照组相比。3.2HJD对高脂血症大鼠血脂水平的影响高脂饲料8周后，大鼠的TC,LDL-C水平显著上升(户O.Ol)，立普妥组和HJD高剂量组均能明显降低高脂血症大鼠血清中的TC,LDL-C水平(尸<0.05)。除此之外，HJD低高两个剂量组还能明显升高血清HDL-C(PO.05,.PO.Ol)，且呈剂量依赖关系。而立普妥组没有该作用，相对的，HJD各组的动脉硬化指数及冠心病指数都优于立普妥组。关于TG，模型组大鼠没有像人类的高脂血症一样升高，反而表现为降低，而HJD髙剂量组能回调这种异常。表2HJD对HFD诱导的高脂血症大鼠血清中各项血脂及AI、R-CHR的影响。(；化，n=10)TCTGHDL-CLDL-CAIR-CHR(mmol丄管1)(mmol'L/1)正常组1.68±0.481.27±0.660.67士0.250.51土0.180.77+0.602.82±1.13模型组4.55±0.453)0.71±0.150.73士0.08"1.8]±0.192.5U0.456.27±U5立普妥组2.83')±0.370.82土0.350.57±0.130.75±0,071.33±0.394.95±1.11HJD(6g.kg—')组3.92±0.570.53±0.150.85±0.141.34士0.41"1.58±0,484.65±0.85HJD(12g.kg"组3.54"±0.481.22土0.741)1.08±0.182)0,71±0.262)0.68±0.263.3U0.40注l)i30.05,2)户<0.01与模型对照组相比；3)P0.01与正常组相比。3.3HJD对高脂血症大鼠血清ApoAl,ApoB的影响由表3可以看出，模型组的ApoAl与正常组的变化不明显，ApoB有明显的升高，各给药组均能显著降低大鼠血清中的ApoB水平(pO.Ol)，且HJD的作用呈剂量依赖关系。HJD高剂量组还能明显降低ApoB/ApoAl。表3HJD对HFD诱导的高脂血症大鼠血清中ApoAl和ApoB的影响。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注l)i30.05,2)户<0.01与模型对照组相比。3.4HJD对高脂血症大鼠血清SOD,MDA水平的影响由表4，我们可以看出，模型组的大鼠血清中的SOD活性比正常组显著降低(P<0.01)，立普妥组和HJD各剂量组均能显著升高高脂血症大鼠血清中的SOD活性(P<0.01)，且呈剂量依赖关系。模型组大鼠的MDA水平比正常组略髙但不明显，各给药组能回调这种变化。表4HJD对高脂血症大鼠血清中SOD活力和MDA水平的影响。(Sis，<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注1)户O.05,2)户O.01与模型对照组相比；3)P0.01与正常组相比。3.5HJD对高脂血症大鼠血浆中LPL及HL活力的作用表5HJD对高脂血症大鼠血浆中LPL和HL的活性影响。(；s，n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注1)尸<0.05,2)户<0.01与模型对照组相比；3)P0.01与正常对照组相比。由表5中可以看出，高脂血症模型组大鼠血浆的LPL和HL与正常组相比显著降低(PO.Ol)，立普妥组对LPL和HL有明显升高的作用(P<0.05)，HJD高低剂量组也能明显升高LPL(P<0.05)。HJD高低剂量组还能显著升高高脂血症大鼠血浆中的HL(P〈0.01)，且呈剂量依赖关系。3.6病理切片观察结果表6病理观察肝组织脂肪变性汇总表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>半量化分级标准-表示未观察到肝细胞脂肪变性。±:表示极少量的肝细胞脂肪变性或偶见。+:表示脂肪变性的肝细胞数占肝小叶内肝细胞总数的25%-50%,病变轻微或少量。++:表示脂肪变性的肝细胞数占肝小叶内肝细胞总数的50%-75%，中度病变或多量。高脂血症模型组大鼠的肝细胞排布混乱，脂肪变性比较明显，细胞核多被挤向一边，体积增大，胞浆内充满大小不等的脂肪滴。由表6数据可以看出立普妥及HJD高低剂量均可在一定程度上改善这种病理症状，HJD高剂量组的70%大鼠肝细胞几乎接近正常组，作用效果略优于立普妥组。实施例3:以治疗高脂血症的药物组合物配制的口服剂型本发明所述的治疗高脂血症的药物组合物可以配制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液等口服剂型。(一)制成片剂往治疗高脂血症的药物组合物提取物中加入适量润滑剂制成软材，用10目筛制粒，干燥，干粒加入硬脂酸镁，混匀，压片机压片成片剂，薄膜包衣，分装，即得包衣片剂。(二)制成胶囊剂:将治疗高脂血症的药物组合物提取后的提取物，喷雾干燥制成粉末，过100-200目左右筛，与辅料混合均匀，装胶囊，分装即得。(三)制成颗粒剂将治疗高脂血症的药物组合物提取后的提取物，加入赋形剂，制粒，干燥，过8-10目筛，分装，制成颗粒剂。(四)制成口服液将治疗高脂血症的药物组合物提取后的提取物，加水溶解，加入矫味剂，加水调节容量，制成口服液。治疗高脂血症的药物组合物现代药物学研究证实，治疗高脂血症的药物组合物(黄连解毒汤)含有小檗碱(berberine)、黄连碱(coptisine)、甲基黄连碱(worenine)、药根碱(jatrorrhizine)、黄柏碱(phellodedrine)、掌叶防己碱(palmatine)、蝙蝠葛碱(meisperine)等多种生物碱，黄萃苷(baicalin)、汉黄荅苷(wogonoside)、黄萃素(baicalein)、汉黄芩素(wogonin)及黄萃新素I、II等多种黄酮类物质，以及京尼平苷(geniposide)等环烯醚路类成分，中药生物碱，黄酮类和环烯醚萜类物质都是具有广泛生物效应的中药成分。通过实验可以证明，治疗高脂血症的药物组合物预防给药可以明显降低高脂飼料诱导的大鼠的体重，可以显著降低其总胆固醇(TC)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，同时可以明显升高大鼠血清的高密度脂蛋白(HDL-C)水平；对高脂血症大鼠血清中载脂蛋白B(ApoB)的水平明显降低，对血清中的超氧化物歧化酶(SOD)活性呈明显升高作用，也能回调模型大鼠血清的丙二醛(MDA)水平，对模型大鼠血浆中的脂蛋白脂酶(LPL)和肝脂酶(HL)也都有明显的回调作用；通过病理切片发现模型大鼠的肝细胞排列混乱，脂肪变性比较明显，而治疗高脂血症的药物组合物可以在一定程度上改善这种病理症状。治疗高脂血症的药物组合物通过改善这些数据或症状来降低血脂水平，从而能达到治疗高脂血症的药理作用。权利要求1.一种治疗高脂血症的药物组合物，其特征在于制成其有效药效成分的原料和重量份数如下黄连6-12；黄芩3-9；黄柏3-9；栀子6-12。2.根据权利要求l所述的治疗高脂血症的药物组合物，其特征在于制成其有效药效成分的原料和重量份数如下黄连12;黄芩8;黄柏8;栀子12。3.权利要求l或2任意一项所述治疗高脂血症的药物组合物的制备方法其特征在于取所述原料，水煎剂后过滤，取滤液。4.一种治疗高脂血症的药物，其特征在于由权利要求1或2任意一项所述治疗高脂血症的药物组合物和药剂学上可以接受的辅料制备而成。5.根据权利要求4所述的治疗高脂血症的药物，其特征在于所述药物剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液。全文摘要本发明涉及一种治疗高脂血症的药物组合物及其制备方法。本发明提供一种治疗高脂血症的药物组合物，制成其有效药效成分的原料和重量份数如下黄连6-12；黄芩3-9；黄柏3-9；栀子6-12。本发明更进一步提供一种治疗高脂血症的药物，由上述治疗高脂血症的药物组合物和药剂学上可以接收的辅料制备而成，本发明提供的治疗高脂血症的药物组合物，为中药配方，毒副作用小，可以显著降低动物的总胆固醇(TC)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，同时明显升高动物血清的高密度脂蛋白(HDL-C)水平，降低血脂水平，可有效预防和治疗高脂血症。文档编号A61K36/756GK101181403SQ200710179388公开日2008年5月21日申请日期2007年12月12日优先权日2007年12月12日发明者张卓勇,徐楠楠,卓王,胡文祥,瑾金申请人:首都师范大学;北京神舟祥瑞医药科技发展有限公司