专利名称：一种长效复方磺胺间甲氧嘧啶混悬液的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种兽药的制备方法，尤其涉及一种长效复方磺胺间甲氧嘧啶 混悬液的制备方法。
磺胺间甲氧嘧啶(SMM)是一种应用广泛的磺胺药，其抗菌作用在磺胺类药 物中最强。对畜禽细菌感染的防治效果良好，另外，它对动物的球虫病、弓形 体病等均有显著的防治作用。本品与抗菌增效剂甲氧苄啶联合应用，可双重阻 断细菌、原虫的叶酸代谢，增强磺胺药的作用达数倍至数十倍，甚至出现杀菌 作用。随着SMM在临床上的应用，其新制剂不断涌现。为了延长复方磺胺间甲 氧嘧啶注射液的持续时间，争取一次给药治愈疾病，S醒吸收良好，血药浓度高， 维持作用时间近24小时。可用于各种敏感菌引起的呼吸道、消化道、泌尿道感 染及球虫病、猪弓形虫病、附红细胞体病、猪水肿病、鸡住白细胞虫病、猪萎 縮性鼻炎等。已有文献说明此类药品的慢性毒性不强。目前市场上已有复方磺 胺对甲氧嘧啶注射液产品上市，该制剂长期放置容易出现絮凝状沉淀，而且有 药效时间短、费时费力等缺点。为此在原配方的基础上将配方进一步优化，制 备复方磺胺间甲氧嘧啶混悬剂，以弥补上述制剂的缺点。
为了克服上述缺陷，本发明提供一种长效复方磺胺间甲氧嘧啶混悬液的制 备方法，主要解决现有技术中药效时间短、药品性质不稳定等技术问题。 所述长效复方磺胺间甲氧嘧啶混悬液的制备方法，其混悬液配方如下
背景技术：
:
发明内容:
磺胺间甲氧嘧啶 甲氧苄啶 氢氧化钠 羧甲基纤维素钠
0. 3g~0. 5g
0. 3g—l.Og，
2g-6g，
10g-30g，丙二醇 30g—60g 吐温-80 0. 05-2. Og，
注射用水 定容到100ml
所述复方磺胺间甲氧嘧啶混悬液的制备方法，其制备方法为
① 、先将羧甲基纤维素钠用20mL注射用水溶胀;
② 、再加入丙二醇；
③ 、将氢氧化钠用5mL的水溶解，备用；
、将以上①和②置烧杯中，搅拌5分钟，依次加入甲氧苄啶，磺 胺间甲氧嘧啶，吐温-80，边加边搅拌30分钟，用氢氧化钠溶液调节pH 值，控制在5.3-5.6;并用注射用水定容到100mL;
⑤、将上述溶液放入胶体磨中研磨10分钟，并过200目筛即得。 所述混悬液使用的丙二醇还可以用等量的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮替代。
所述使用的羧甲基纤维素钠、丙二醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮即可 以单独使用，也可以两种以上同时使用。
由于本发明采用亲水性高分子物质(羧甲基纤维素钠、丙二醇、聚乙二醇、
聚乙烯吡咯烷酮等)以增加溶液的粘稠度，形成胶体溶液，使药液注入体内后吸
收的时间延长，从而达到长效的目的。
复方磺胺间甲氧嘧啶注射液药代动力学研究 l.实验内容
1. 1药物
试验用100mg/ml复方磺胺间甲氧嘧啶混悬液(A)。 对照用T品牌100mg/ml普通复方磺胺间甲氧嘧啶注射液(B)。 磺胺间甲氧嘧啶标准品含量为99.7%。 ' 磺胺间甲氧嘧啶原料药含量为95.5%。 1.2试验动物
健康猪12头，近期无用药史，体重26. 67 kg±3. 07 kg,购自华南农业大学实 验猪场;用不含抗生素的全价仔猪料饲养，自由采食，自由饮水,试验开始前2周 打耳号、分组、采血。检测结果表明，所有猪血液中不含磺胺间甲氧嘧啶。1.3给药和血样采集
将12头猪随机分为2组，第1组用A注射液，第2组用B注射液，分别按0. 4 mL/kg剂量进行肌肉注射。给药前采一次空白血样，给药后分别于第0. 25、 0. 50、
0. 75. 1.00、 2.00、 3.00、 5.00、 9.00、 12.00、 24.00、 36.00、 48.00、 72.00、 96.00、 108.00、 120.00h自前腔静脉采集血样。每次前腔静脉采血5mL左右置 于含肝素的离心管中，混匀，3 000r/min离心10 rnin，分离血浆，-20。C保存待测。 1.4血浆中S薩的检测
待血浆解冻后，摇匀，准确吸取1. 0 mL于2. 5mL的带盖塑料离心管中，加入
1. 0 mL乙腈，旋涡混匀2 min，以15000 r/min离心20 min，取全部上清液于2. 0 mL小瓶中，进行HPLC测定。检测条件:紫外检测器，色谱柱为Hypersil 0DS(25 um，4.6mmX200mm)，流动相为乙腈-甲醇-1.5%冰乙酸(体积比10 : 10 : 80)混合 物；进样量为20uL;检测波长为271 nm;流速为1.0 mL/min;柱温为室温。
1.5数据处理
采用夏文江等编写的"MCPKP"药物代谢动力学计算程序对测得的不同时间 血药浓度数据进行处理，建立药物代谢动力学模型，求出药物代谢动力学参数。
2. 实验结果
2. 1 血浆中SMM的检测
S麗与杂质分离良好，干扰少，色谱峰对称性好，血浆样品磺胺间甲氧嘧啶的 保留时间在9.6 min左右；在0. 05-100. 00u g/mL范围内，样品的浓度与吸收峰 面积有良好的线性关系(r=0. 999)，样品的回收率为87. 02%±4. 38%,检测限为 0. 05ug/mL。
本试验结果表明，长效复方磺胺间甲氧嘧啶混悬液(A)和普通复方磺胺间 甲氧嘧啶注射液(B)都以0. 4 mL/kg肌肉注射后，A注射液的消除半衰期为20. 20 h±5. 31 h，显著长于普通注射剂，而B注射液的消除半衰期为9. 81 h±l. 03 h， 且A的pH值接近中性，对注射部位的刺激小。药物代谢动力学分析结果表明，A、 B磺胺间甲氧嘧啶注射液在猪体内的药物代谢动力学符合二室模型。在消除半衰 期、峰浓度、峰时、有效浓度维持时间以及曲线下面积等参数上有显著差异 (P〈0.05)。血药浓度检测结果表明，A注射液的有效浓度维持时间达72.07 h±9. 51 h之久，而B注射液仅为48. 72 h± 10. 83 h; A注射液的半衰期是B的2倍。 这说明长效复方磺胺间甲氧嘧啶混悬液(A)比普通复方磺胺间甲氧嘧啶注射液 (B)消除慢，在体内维持血药浓度的时间长，长效效果明显优于B。
本发明具有如下有益效果
本发明具有半衰期长注射液的有效浓度维持时间长，不良反应少，治疗 效果好，省时省力等优点，因此在兽医临床将会有更为广阔的应用前景。
具体实施例方式
实施例1、
一种复方磺胺间甲氧嘧啶混悬液的制备方法，其混悬液配方如下 磺胺间甲氧嘧啶 10g 甲氧苄啶 2g
氢氧化钠 0.3g
羧甲基纤维素钠 0.3g 吐温-80 0.05g
注射用水 定容到100mL
所述复方磺胺间甲氧嘧啶混悬液的制备方法，其制备方法为
① 、先将羧甲基纤维素钠用20mL注射用水溶胀；
② 、将氢氧化钠用5mL的水溶解，备用；
③ 、将以上①置烧杯中，搅拌5分钟，依次加入甲氧苄啶，磺胺间 甲氧嘧啶，吐温-80，边加边搅拌30分钟，用氢氧化钠溶液调节pH值， 控制在5.3，并用注射用水定容到100mL;
④ 、将上述溶液放入胶体磨中研磨10分钟，并过200目筛即得。 实施例2、
一种长效复方磺胺间甲氧嘧啶混悬液的制备方法，其混悬液配方如下 磺胺间甲氧嘧啶 20g 甲氧苄啶 4g 氢氧化钠 0.5g丙二醇 30g 羧甲基纤维素钠 0.5g 吐温-80 0. lg
注射用水 定容到lOOmL
所述长效复方磺胺间甲氧嘧啶混悬液的制备方法，其制备方法为
① 、先将羧甲基纤维素钠用20mL注射用水溶胀；
② 、再加入丙二醇；
③ 、将氢氧化钠用5mL的水溶解，备用； . 、将以上①和②置烧杯中，搅拌5分钟，依次加入甲氧苄啶，磺
胺间甲氧嘧啶，吐温-80，边加边搅拌30分钟，用氢氧化钠溶液调节pH 值，控制在5.6，并用注射用水定容到100mL;
⑤、将上述溶液放入胶体磨中研磨10分钟，并过200目筛即得。 实施例3、
一种长效复方磺胺间甲氧嘧啶混悬液的制备方法，其混悬液配方如下
磺胺间甲氧嘧啶 30g
甲氧苄啶 6g
氢氧化钠 lg
聚乙二醇 60g
羧甲基纤维素钠 0.45g
吐温-80 1. 5g
注射用水 定容到100mL
所述长效复方磺胺间甲氧嘧啶混悬液的制备方法，其制备方法为
① 、先将羧甲基纤维素钠用20mL注射用水溶胀；
② 、再加入聚乙二醇；
◎、将氢氧化钠用5mL的水溶解，备用；
④ 、将以上①和②置烧杯中，搅拌5分钟，依次加入甲氧苄啶，磺 胺间甲氧嘧啶，吐温-80，边加边搅拌30分钟，氢氧化钠溶液调节pH 值，控制在5.3，并用注射用水定容到100mL;⑤、将上述溶液放入胶体磨中研磨10分钟，并过200目筛即得,
实施例4、
一种长效复方磺胺间甲氧嘧啶混悬液的制备方法，其混悬液配方如下:
磺胺间甲氧嘧啶微粉 甲氧苄啶微粉 氢氧化钠 丙二醇 聚乙二醇 羧甲基纤维素钠 吐温-80 注射用水
10g
2g 0.42g 30g 20g 0. 45g 2.0g
定容至[J lOOmL
所述长效复方磺胺间甲氧嘧啶混悬液的制备方法，其制备方法为
① 、先将羧甲基纤维素钠用20mL注射用水溶胀；
② 、将聚乙二醇、丙二醇混合，备用；
③ 、将氢氧化钠用5mL的水溶解，备用；
、将以上①和②置烧杯中，搅拌5分钟，依次加入甲氧苄啶微粉， 磺胺间甲氧嘧啶，吐温-80，边加边搅拌30分钟，并用注射用水定容到 100mL;氢氧化钠溶液调节pH值，控制在5.6;
⑤、将上述溶液放入胶体磨中研磨10分钟，并过200目筛即得。
上述实施例l、 2、 3、 4中，所述混悬液使用的丙二醇还可以用等量的聚乙 二醇、聚乙烯吡咯烷酮替代。所述使用的羧甲基纤维素钠、丙二醇、聚乙二 醇、聚乙烯吡咯烷酮即可以单独使用，也可以两种以上同时使用。
权利要求
1、一种长效复方磺胺间甲氧嘧啶混悬液，它的配方如下磺胺间甲氧嘧啶10g--30g，甲氧苄啶 2g--6g，氢氧化钠 0.3g--1.0g，羧甲基纤维素钠0.3g—0.5g丙二醇30g—60g吐温-80 0.05-2.0g，注射用水 定容到100ml。
2、 一种长效复方磺胺间甲氧嘧啶混悬液的制备方法，其制备方法为① 、先将羧甲基纤维素钠用20mL注射用水溶胀；② 、再加入丙二醇；③ 、将氢氧化钠用5mL的水溶解，备用；④ 、将以上①和②置烧杯中，搅拌5分钟，依次加入甲氧苄啶， 磺胺间甲氧嘧啶，吐温-80，边加边搅拌30分钟，用氢氧化钠溶液调节 pH值，控制在5.3-5.6;并用注射用水定容到100mL;⑤ 、将上述溶液放入胶体磨中研磨10分钟，并过200目筛即得。
3、 根据权利要求2所述的一种长效复方磺胺间甲氧嘧啶混悬液的制备方法， 其特征是所述混悬液使用的丙二醇还可以用等量的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷 酮替代。
4、 根据权利要求3所述的一种长效复方磺胺间甲氧嘧啶混悬液的制备方法， 其特征是所述使用的羧甲基纤维素钠、丙二醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷 酮即可以单独使用，也可以两种以上同时使用。
全文摘要
一种长效复方磺胺间甲氧嘧啶混悬液，它由磺胺间甲氧嘧啶10g，甲氧苄啶2g，氢氧化钠0.3g，羧甲基纤维素钠0.3g丙二醇30g吐温-80 0.05g组成，其制备方法为①先将羧甲基纤维素钠用20ml注射用水溶胀；②再加入丙二醇；③将氢氧化钠用5ml的水溶解，备用；④将以上①和②置烧杯中依次加入甲氧苄啶，磺胺间甲氧嘧啶，吐温-80，边加边搅拌用氢氧化钠溶液调节pH值，控制在5.3-5.6；⑤将上述溶液放入胶体磨中研磨10分钟即得。该兽药具有半衰期长，不良反应少，治疗效果好等优点。
文档编号A61K9/00GK101416936SQ200710189799
公开日2009年4月29日 申请日期2007年10月22日 优先权日2007年10月22日
发明者刘兴金, 孙雪峰, 张志娟, 张晓会, 张许科, 朱华伟, 李兴国, 敏 蔡 申请人:洛阳普莱柯生物工程有限公司