持续释放药物传递装置的制作方法

专利名称：持续释放药物传递装置的制作方法
持续释放药物传递装置本申请是申请日为1998年8月28日、发明名称为"持续释放药 物传递装置"的发明专利申请的分案申请，原申请的中国专利申请号 为98810375. 3。发明领域本发明涉及新的持续释放药物传递装置，该装置包括包含能够获得 所需的局部或全身生理学或药理学效果的有效药剂的内部药芯或贮 池；可渗透通过有效药剂的第一包覆层；包含不渗透聚合物和至少一 块基本上不能渗透通过有效药剂的圆片的第二包覆层；以及能够渗透 通过有效药剂的第三包覆层。第一包覆层覆盖了至少部分内部药芯。 第二包覆层覆盖了至少部分第一包覆层和内部药芯；但至少有小部分 第一包覆层或内部药芯没有被第二包覆层覆盖。第三包覆层基本上完 全覆盖了第一包覆层和第二包覆层。未被第二包覆层覆盖的部分第一 包覆层可允许药剂通过第三包覆层，从而允许控制释放。发明背景这些年来，人们研制了各种辅助治疗许多疾痛或疾病的药物。然 而，这些药物在许多情况下不能在没有各种有害副作用的条件下经口 或经静脉内给药。例如，在治疗爱滋病患者的CMV视网膜炎中，静脉内注射甘西洛 维(ganciclovir) (GCV)是有效的，但是其骨髓毒性却限制了其有效 性。在静脉内注射GCV治疗中，嗜中性白血球减少症(嗜中性细胞的 绝对数量< 1000 )的发病率为30至50%。为了防止疾病发展或再发作， 连续维持GCV的治疗是必要的，但如果忽视维持性治疗，则在治疗中 会有30至50°/。的患者经历复发。与全身性GCV给药相关的其它问题包 括与永久性留置导管相关的脓毒病危险，以及不能接受与齐多呋定 (AZT)同时治疗，所述齐多呋定已表现出可延长生命且改善爱滋病患 者的免疫功能。通过经玻璃体内，每周注射一次或两次200至400jLig GCV，可暂 时性免除爱滋病患者的CMV视网膜炎。与全身性治疗相比，进行玻璃 体内GCV注射可提供更高的眼内药物浓度，也可降低嗜中性白血球减 少症的发病率。目前的治疗爱滋病患者的CMV视网膜炎的方法显然不 是最满意的。甘西洛维能防止病毒生长，所以抑制疾病需要持续给药。由于某些药物具有一定的危险性，所以研究者们已经研制出了通 过服用这类药物辅助治疗这些疾痛和疾病的系统。许多这些系统均提 供了能够降低有害副作用发生的斧放速率。这类传递装置之一是经口服给药的药丸或胶嚢，它们包含封在各 种组合物层内的药物，所述组合物层在一段时间内于消化道内溶解， 因而允许药物渐渐地或慢慢地释放到系统中去。另一种类型的控制这类药物给药的装置，是通过利用聚合物材料 包覆药物而制备的，所述聚合物材料可渗透药物的通过，从而获得所 需的作用。这类装置特別适用于在不将患者的整个身体暴露于药物的 条件下，在特定的局部区域对患者进行治疗。因为可将药物的任何可 能的副作用降低至最低，所以这类装置具有优点。这种系统特别适用于治疗影响眼睛的疾痛。对眼睛的外表面进行药物给药的方法公开在Arnold的美国专利4,014,335中。为了使药 物慢慢地释放到泪液膜中，从而加长释放时间，Arnold描述了多种用 作沉积或药物贮池的眼睛插入物。这些插入物由柔性聚合物材料制 成，所述聚合物材料为生物惰性、不会引起过敏症且不溶于流出的眼 泪。为了启动这些装置的治疗程序，将眼插入物放置在眼球的巩膜与 眼皮之间的陷凹处，从而对眼睛进行给药。由不溶于流出的眼泪的聚合物材料制得的装置在所需的治疗过程 中保持其形状和完整性，从而用作对眼睛和周围组织进行连续给药的 药物贮池，给药速率以不受聚合物材料溶解或腐蚀的影响为宜。在所 需治疗程序的最后，将该装置从所述陷凹处离去。描述在美国专利3， 416， 530中的另一类用于对眼晴的外表面进行 药物持续释放的装置，是由许多毛状开口制成的，这些开口可使得装 置外部与腔室内部产生联系，所述腔室一般是由聚合物膜围成的.尽 管该结构中的这些毛状对于将某些药物释放到眼睛中去是有效的，但 是由于难以在大规模制备中利用聚合物控制这些开口的尺寸，所以对 制备这些装置增加了相当的复杂性。描述在美国专利3， 618, 604中的另一装置不涉及这类开口，而是 通过聚合物膜扩散的方法使得药物释放。正如在该专利中所公开，在 一优选的实施方案中，该装置包含在其内部腔室中含有药物的密闭容器。尽管如此，正如美国专利4,014,335中所描迷，这类装置已被证 明存在一些问题，例如为形成容器而进行的密闭膜的边缘就是非常困 难的任务，另外，在制备这些装置中，由于变形而引入到膜壁的应力 和应变会导致贮池破裂和渗漏.描述在美国专利4,014,335中的另一这类装置包含三层叠层，所 述叠层含有一对独立且不连续的由不溶于眼泪的材料构成的第一和 第三器壁，其中一个器壁由能够渗透药物通过的药物释放材料构成， 其它器壁由不能渗透药物通过的材料构成。上述系统或装置均是试图提供药物的緩慢释放，在所需的局部或 全身有效地对患者进行治疗，得到某些生理学或药理学效果；然而它 们具有许多与使用相关的缺点，包括经常很难得到所需的药物释放速率。在治疗CMV视网膜炎中，特别重要的是需要一种更好的释放系 统，在研制本发明之前，人们研制出了新的持续释放传递装置，该装 置改进了许多上述与药物传递相关的问题 描述在美国专利 5， 378,475中的装置包括基本上不能渗透通过有效药剂的第 一 包覆层 和能够渗透通过有效药剂的第二包覆层.在该装置中，第一包覆层覆 盖了至少部分内部药芯；但至少还有小部分内部药芯没有被第一包覆 层覆盖。第二包覆层基本上完全覆盖了第一包覆层和未被覆盖的内部 药芯。没有被第二包覆层覆盖的部分内部药芯可允许药剂通过第二包 覆层，从而允许控制释放。尽管美国专利5,378,475中描述的装置解决了许多上述涉及药物 传递方面的问题，但该装置及制备该装置的方法并不是没有问题。特 别地，适合于包覆内部药芯的聚合物常常相对较软，因此在在制备均 质膜中会出现技术困难。当试图包覆带有边缘的非球体(如圆柱形) 时更是如此。在这种情况下，为了获得连续的包覆层，必须使用相对 较厚的膜。因此，作为封闭内部药芯端部所需的厚度结果，该装置的 尺寸要大于所必须的尺寸。在设计植入到有限的解剖空间(如眼睛)中的装置时，装置的尺 寸是一个非常重要的问题。为了植入和取出，更大的装置需要更加复 杂的手术。另外，为获得均匀的包覆层所需的额外的聚合物会降低植 入物的有效体积，因而限制了能够传递的药物量。作为所有上述结果，特别是对于在眼中使用，为了获得所需的局 部或全身生理学或药理学效果，在本领域中仍需要改进能够对患者提 供药物持续释放的装置的设计和制备方法。发明概要由此可见，本发明的主要目的是提供一种适合于药物控制和持续 释放的装置，所述药物可有效地获得所需的局部或全身生理学或药理 学效果。在一个实施方案中，该装置包括包含能够有效地获得所需效果的 药剂的内部药芯或贮池。该装置还包括第一包覆层，所述第一包覆层 可渗透通过药剂，另外，该装置包括第二包覆层，该第二包覆层包括 至少一块圃片和不渗透性聚合物。第二包覆层基本上不能渗透通过药 剂且覆盖部分第 一 包覆层和内部药芯。第二包覆层在与第 一 包覆层接 触的一側阻止药剂从内部药芯通过。未被阻止的内部药芯剩余部分允许控制量的药剂从内部药芯经第二包覆层传入第一包覆层，进入第三 包覆层。第三包覆层能够渗透通过药剂，基本上覆盖了整个第二包覆 层 为了控制药剂渗透第三包覆层的速率，第二包覆层位于内部药芯 和第三包覆层之间。本发明的另一目的是提供一种制备治疗哺乳动物有机体(如人) 的方法，从而获得所需的局部或全身生理学或药理学效果，该方法包 括将持续释放药物传递系统置于需要药物释放的区域，允许药剂通过第三包覆层到达所需的治疗区域。本发明的另 一 目的是提供适合于直接植入到眼睛的玻璃体中去的 眼用装置。人们可惊奇地发现，本发明的这种装置提供了各种药物的 持续控制释放，从而可在没有有害副作用危险的条件下对眼睛进行治疗。本发明的目的是使包含在眼内装置中的药物量最大，而使其尺寸 最小，从而延长植入时间。本发明的另一目的是提供一种眼传递系统，该系统可应用于眼内 晶体，从而治疗炎症或晚期嚢状浑浊化。答于上述目的以及将在下文中变得明显的本发明其它目的、优 点、特征等方面，参照本发明的详细描述以及所附的权利要求，本发明的实质将会得到更加清楚的理解.附图简述

图1为持续释放药物传递装置的一个实施方案的放大视图，显示 出了内部药芯、第一包覆层、第二包覆层和第三包覆层。图2A为不渗透聚合物的放大视图。图2B为包括不渗透膜和不渗 透圆片的第二包覆层的放大视图。发明优选实施方案的详细描述更具体而言，本发明发现了一种装置及其制备方法，所迷装置适 用于药剂的控制和持续释放，所迷药剂能够有效地获得所需的局部或 全身生理学或药理学效果。具体是，本发明发现，通过密封带有不渗 透圆片的至少一个表面，可使用更薄的包覆层。与其它可能的方法相 比，本发明方法具有能够制备更薄、更短的装置的优点。进一步的优 点在于用于制备不渗造圆片的材料可不需要具备延展性(从而便于覆 盖弯曲的表面)，而是可使用相对较硬的材料，容易地制备均匀的扩 散口 该装置包括包含有效地获得所需效果的药剂的内部药芯或贮 池。该装置进一步地包括第一包覆层、第二包覆层和第三包覆层。可 渗透有效药剂通过的第一包覆层完全覆盖了内部药芯.第二包覆层仅 仅覆盖部分第一包覆层和内部药芯，不能渗透通过药剂。第三包覆层 覆盖全部第一包覆层和第二包覆层，可渗透通过药剂。未被第二包覆 层覆盖的部分第 一 包覆层和内部药芯可促使药剂通过第三包覆层。特 别地，第二包覆层位于内部药芯和第三包覆层之间，因此阻止药剂通 过第三包覆层的邻近部分，从而控制药剂传递的释放。图1表示本发明持续释放药物传递装置的一个实施方案.尽管图 l所示的装置为圆柱形，但是该装置可以是任何形状。该装置包括内 部药芯或贮池5,能够渗透内部药芯或贮池中的药剂通过的渗透包覆 层10，不能渗透内部药芯或贮池5中的药剂通过的不渗透包覆层15, 以及能够渗透内部药芯或贮池5中的药剂通过的渗透包覆层20。第二 包覆层包括不渗透聚合物17和位于圆柱形内部药芯端部的圆片18和 19。图1还显示了缝合标签30。图2A和2B仅显示第二包覆层，表示了与使用不渗透圃片作为部分第二包覆层相关的好处。图2A显示在内部药芯的边缘具有薄包覆 层的不渗透聚合物层17。薄包覆边缘31形成了有效药剂的有效渗漏。图2B表示了利用不渗透圆片的好处。第二包覆层包含不渗透聚合 物17和位于圆柱形内部药芯端部的圆片18和19 不渗透圆片18包 含一扩散口。不渗透圆片18和19预防有效药斜向不渗透聚合物的薄 边缘31的渗漏 本发明还涉及治疗哺乳动物有机体的方法，从而得到所需的局部 或全身生理学或药理学效果。该方法包括对哺乳动物有机体服用持续 释放药物传递系统，允许能够获得所需的局部或全身效果的有效药剂 通过第三包覆层，与哺乳动物有机体接触。这里所使用的术语"服用" 是指放置、插入、注射、植入或其它使得该装置暴露于哺乳动物有机 体的方式。给药路线取决于许多因素，包括应答或治疗的类型、药剂 的类型以及优选的给药位置。某些实施方案中的装置可适用于提供包含能够在涉及至少下列领 域中获得所需的局部或全身生理学或药理学效果的有效药剂的控制 和持续释放治疗癌变原发胂瘤(如恶性胶质瘤)；慢性疼痛；关节 炎；风湿病；激素缺乏症，如糖尿病和矮小症；以及在预防拒绝移植 和癌症治疗中调节免疫性应答。利用本发明的药物传递装置也可预防 或治疗许多其它病态。这类病态对于本领域普通技术人员是公知的。 对于非本领域技术人员，可参见对比文献Goodman和Gilman，治疗 学的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)， 第8版.，Pergamon Press, NY， 1990; 以及Remington药物学 (Remingtos，s Pharmaceutical Science ), 第 18 版.,Mack Publishing Co., Easton， PA， 1990。这两篇对比文献在此引作参 考。另外，该装置适用于由AIDS及与AIDS相关的机会性感染疾病(如 细胞巨化病毒感染、弓形体病、卡氏肺嚢虫和细胞间分支杆菌)感染 的哺乳动物有机体。该装置特别适用于治疗眼病，如青光眼、增殖性玻璃体视网膜病、 糖尿病性视阿膜病、眼色素层炎和角膜炎。该装置还特别适用于在治 疗患有细胞巨化病毒视网膜炎的哺乳动物有机体中用作眼用装置，其中将该装置通过手术植入在眼睛的玻璃体内。正如上文所描述，内部药芯或贮池包含能够获得所需的局部或全 身生理学或药理学效果的有效药剂。下列几类药剂可假如到本发明装置中去麻醉剂和镇痛剂，如利多卡因及相关化合物和笨并安定及相 关化合物；抗癌剂，如5-氟尿嘧啶、阿霉素及相关化合物；抗炎剂， 如6-甘露糖磷酸盐；抗真菌剂，如氟康唑及相关化合物；抗病毒剂， 如磷酸一甲酸三钠、三氟胸苷、无环鸟苷、甘西洛维、DDI和AZT; 细胞传送/迁移逼近剂(impending agent),如秋水仙碱、长春新碱、 细胞分裂抑素B和相关化合物；抗青光眼药物，如p-阻滞剂逸吗 洛尔、倍他洛尔、阿替洛尔等；免疫学应答调节剂，如胞壁酰基二肽 及相关化合物；肽和蛋白质，如环孢子菌素、胰岛素、生长激素、与 有的是相关的生长因子、热冲击蛋白质急相关化合物；甾族化合物， 如地塞米松、脱氢皮质甾醇急相关化合物；低溶解度类固醇，如氟轻 松及相关化合物；以及碳酸酐酶抑制剂。除了上述药剂之外，其它药剂也适合于对眼及其周围组织进行给 药，从而产生局部或全身生理学或药理学的有益效果。这类药剂的实 例包括神经保护剂，如尼莫地平及相关化合物；抗生素，如四环素、 氯四环素、杆菌肽、新霉素、多粘菌素、短杆菌肽、土霉素、氯霉素、 庆大霉素和红霉素；抗菌药物，如磺胺药物、乙酰磺胺、磺胺甲基硫 代二噪和磺胺异嘧唑；抗病毒药物，包括碘芬；及其它抗菌素，如硝 基糖腙和丙酸钠；抗过敏性药物，如安他唑啉、镁沙比林、朴尔敏、 美吡拉敏和抗感明；抗炎性药物，如氢化可的松、醋酸氢化可的松、 21-磷酸地塞米松、氟轻松、甲羟松、甲泼尼龙、强的松龙21-磷酸酯、 强的松龙醋酸酯、氟米龙、倍他米+>和triminolone;解充血药，如 苯福林、萘甲唑林和四氢唑啉；缩瞳药和抗胆碱酯酶，如毛果芸香碱、 水杨酸毒偏豆碱、碳酰胆碱、异氟磷、碘磷灵和地美溴铵；散瞳剂， 如硫酸阿托品、环喷托酯、后马托品、东茛菪碱、托品酰胺、尤卡托 品和鞋笨丙胺；类交感神经药物，如肾上腺素；以及前药，如下述文 献中描述的那些前药前药设计(Design of Prodrugs) ， Hans Bundgaard编辑，Elsevier Scientific Publishing Co. , Amsterdam, 1985。再者，判别其它药剂的参考文献可以是任何标准药学课本，如 Remington药物学(Remingtos，s Pharmaceutical Science)。这类化合物的任何可药用形式均可用于本发明实践中，也就是可 使用其游离碱或可药用盐或酯.例如，可药用盐包括硫酸盐、乳酸盐、 乙酸盐、硬脂酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、马来酸盐等。大量的聚合物可用于构造本发明装置。唯一的要求在于它们必须 是惰性、无免疫原且具有所需的渗透性.可用于构造本发明装置的物质包括与体液和眼组织生物学相容且 基本上不溶于与所述物质相接触的体液的天然存在物质或合成物质。由于器壁溶解会影响药物释放的不变性以及系统在较长时间内保 持在其位置的能力，所以避免使用迅速溶解的物质和在流出的眼泪中 溶解度很高的物质.与体液和眼组织生物学相容且基本上不溶于与所述物质相接触的体液的天然存在物质或合成物质包括但不局限于聚乙酸乙烯酯、交 联聚乙烯醇、交联聚丁酸乙烯酯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚己基 丙烯酸乙醋、聚氯乙烯、聚乙烯乙缩醛、增塑乙烯-乙酸乙烯醋共聚 物、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、乙烯-氯乙烯共聚物、聚乙烯基酯、 聚丁酸乙烯酯、聚乙烯醇缩甲醛、聚酰胺、聚甲基异丙烯酸酯、聚丁 基异丙烯酸酯、增塑聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑软尼龙、增塑对笨二 甲酸乙酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、 聚四氟乙烯、聚偏二氯乙烯、聚丙烯腈、交联聚乙烯基吡咯烷酮、聚 (1，4，-异亚丙基二联笨碳酸酯)、l,l-二氯乙烯、丙烯腈共聚物、氯 乙烯-diethyl fumerale共聚物、硅橡胶(特别是医学级聚二甲基硅 氧烷)、乙烯-丙烯橡胶、硅酮-碳酸酯共聚物、二氯乙烯-氯乙烯共 聚物、氯乙烯-丙烯腈共聚物和二氯乙烯-丙烯腈共聚物。具体而言，本发明装置的第二包覆层可由任何上述聚合物或任何 其它聚合物制得，所述其他聚合物应当与体液和眼組织生物学相容、 基本上不溶于与所述物质相接触的体液且基本上不能渗透通过有效药剂，正如这里所使用的，术语"不能渗透"是指为了获得所需的局 部或全身生理学或药理学效果，所述包覆层以所要求的速率不允许有 效药剂通过.正如上文所述，第二包覆层必须选自不渗透物质，从而使得药剂 不能从内部药芯传递至第二包覆层的邻近部分。目的在于阻止有效药 剂传递至那些部分，由此控制药剂从药物传递装置中的释放。第二包覆层(即聚合物)的組成必须选择成允许上述控制释放。第二包覆层的优选成分将根据下迷因素改变活性药剂、所需的控制 速率以及给药方式 由于如分子大小在确定药剂向第二包覆层传递的 速率时起着决定性的作用，所以活性药剂的同 一性是很重要的.圆片基本上不能渗透通过有效药剂，可覆盖没有被第二包覆层的 不渗透膜覆盖的部分内部药芯。如图2B所示，圆片可覆盖内部药芯 的边缘；与其它可能的方法相比，圆片可在内部药芯上应用更薄的不 渗透膜均匀包覆层。在一个实施方案中，不渗透膜可完全覆盖内部药 芯和圆片。药物释放可通过圆片中的孔(参见图2B)或通过不渗透膜 中的孔进行。用于圆片的聚合物的物理性能可基于其在不会使得孔变 形的条件下，能够经受得起接着的操作步骤(如热固化)的能力而选 择。用于不渗透膜的聚合物可基于覆盖内部药芯的容易程度而选择。 用于圆片的可能的材料包括特氟龙(Teflon)、聚碳酸酯、聚异丙 埽酸甲酯、聚乙二醇、高级乙烯乙酸乙烯酯(乙烯基含量为9%)和聚 乙烯醇。由于第二包覆层基本上不渗透通过有效药剂，所以仅有部分内部 药芯或贮池和第一包覆层能够被第二包覆层覆盖。根据所需的装置传 递速率，为了使得有效药剂传递更快，第二包覆层可仅覆盖小部分内 部药芯表面，或者为使得有效药剂传递更慢，第二包覆层可仅覆盖大 部分内部药芯表面。至少50%的表面可被第二包覆层覆盖。为了降低释放速率，可至 少覆盖75%的表面。为了再进一步降低释放速率，可至少覆盖95%的 表面。只要能够获得所需的药剂释放速率，第二包覆层可覆盖任意部分 的第一包覆层和内部药芯的表面，但不能高达100%,,包括不渗透膜和不渗透圓片的第二包覆层可位于内部药芯和第一 包覆层上方的任何位置，包括但不局限于第一包覆层和内部药芯的顶 部、底部及任何一侧。另外，它可位于顶部和侧边，或底部和侧边， 或顶部和底部，或对侧，或顶部、底部或側边的任意组合。本发明装置的第一和第三包覆层应当与体液和眼组织生物学相 容、基本上不溶于与所述物质相接触的体液，且能够渗透通过能够获 得所需效果的有效药剂或成分。有效药剂在低化学势的方向扩散，即沿着装置的外表面扩散。在 外表面上再次建立平衡。当第三包覆层两側的条件维持不变时，将根据Fick扩散定律建立有效药剂的稳态流动.药物通过扩散流经物质 的速率一般取决于其中药物的溶觯性以及器壁的厚度。这就意味着用 于构造器壁的适当材料的选择将取决于所使用的特殊药物。有效药剂流经本发明聚合物包覆层的扩散速率，可通过在沉降条 件下进行的扩散池研究而确定。在于沉降条件下进行的扩散池研究 中，当与给体区中的高浓度相比，受体区中的药物浓度基本上为零， 在这些条件下，药物释放的速率如下式Q/t = (DK-A-DC)/h其中Q为释放的药物量，t时间，D扩散系数，K为分配系数，A为表 面积，DC穿过膜的药物浓度差，以及h为膜的厚度"在药剂扩散通过充有水的孔流过包覆层的情况下，不存在分配现 象.由此可将方程中的K消除掉.在沉降条件下，如果从给体侧释放 的速度很慢，那么DC值基本上为常数且等于给体区的浓度。由此可 见，释放速率只取决于膜的表面积(A)、厚度(h)和扩散系数(D)。 在构造本发明装置中，尺寸(因此，表面积)主要取决于有效药剂的 尺寸。由此，渗透系数可通过Q与时间曲线的斜率得到。渗透系数P可 通过下式与扩散系数联系起来P = ( K - D) / h 一旦所建立的包覆层的渗透系数可渗透药剂的通过，则可确定覆盖有 必须不渗透药剂通过的包覆层的药剂表面积，这可通过下述方法完 成渐渐地降低可利用的表面积，直至获得所需懂得释放速率。适用作第 一和第三包覆层的实例性多微孔材料，例如描述在美国 专利4，014，335中，整个该文献在此引作参考.这些材料包括交联聚 乙烯醇、聚烯烃或聚氯乙烯或交联明胶；再生、不溶性、不冲刷纤维 素、酰化纤维素、酯化纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、 乙酸对笨二甲酸纤维素、乙酸二乙基-氨基乙酸纤维素；聚氨酯、聚 碳酸酯，以及通过由不溶性胶原质改性的聚阳离子和聚阴离子共沉淀形成的多微孔聚合物。优选交联聚乙烯醇。第三包覆层应当选择成能 够降低药剂从内部药芯向哺乳动物有机体(如人)释放的速率。第三 包覆层不必提供药剂向生物学环境的渐渐或控制释放，但是，第三包 覆层可有利地选择成具备那种性能或特征。本发明的装置可根据许多方法制得，如通过获得有效量的药剂并 将药剂压成所需的形状。 一旦成型，即可涂覆第一包覆层。可通过将 装置浸渍在包含所需聚合物的溶液中一次或多次而涂覆第一包覆 层。任意地，可利用聚合物溶液，通过点滴、喷洒、冲刷或其它涂敷 装置外层的方法涂覆第一包覆层。当使用聚乙烯醇溶液获得第二包覆 层时，所需的厚度可通过应用几次涂层而达到。在涂覆下一层之前， 可先干燥各层。最后可加热装置，从而调节外层的渗透系数。不渗透圆片可在涂敷不渗透聚合物层之前，直接涂覆于第一包覆 层上。在圃柱形药芯情况下，在将圆片涂覆于一端或两端之后，可将 不渗透膜缠绕在药芯的周围。由此，第二包覆层既包括不渗透膜，又 包括不渗透圆片。在利用不渗透圆片封闭至少一个表面时，可使用更 薄的包覆层。与其它可能的方法相比，这种方法具有优点，能够制得 更薄、更短的装置。为了预防药物在没有被覆盖的区域(扩散层或扩散口 )之外，从 不渗透聚合物包覆层内释放出来，所述不渗透聚合物包覆层的厚度必 须足够。由于要求植入物的尺寸为最小，所以不渗造膜包覆层的厚度可为O. 01至2毫米，优选0. 01至小于0. 5毫米。为了预防药物在特别制得的膜或口之外从不渗透圆片中释放出 来，所以不渗透圆片的厚度也应当足够。由于要求植入物的尺寸为最 小，所以不渗透膜圆片的厚度可为0. 01至2毫米，优选O. Ol至小于 1毫米。一旦将包括不渗透圆片的第二包覆层涂覆于该装置，则可涂覆第 三包覆层。第三包覆层可通过将装置浸渍在包含所需聚合物的溶液中 一次或多次而涂覆。任意地，可利用聚合物溶液，通过点滴、喷洒、 冲刷或其它涂敷装置外层的方法涂覆第三包覆层.当使用聚乙烯醇溶 液获得第三包覆层时，所需的厚度可通过应用几次涂层而达到。在施 用下一层之前，可先干燥各层。最后可加热装置，从而调节外层的渗 透系数。如何制备本发明装置的上文描述仅仅是举例说明性的，不应当被 认为是以任何方式来进行限制本发明的范围，许多配方均是本领域技 术人员所公知的。特别地，制备装置的方法取决于所选择的活性药剂 和聚合物的一致性。在给定活性药剂以及第一包覆层、第二包覆层(膜 和圆片)和第三包覆层的组成的条件下，本领域的技术人员可利用常 规的涂层技术，容易地制得本发明装置。为了获得所需的局部或全身生理学或药理学效果，治疗哺乳动物 有机体的方法包括对哺乳动物有机体服用本发明持续释放药物传递 装置，允许药剂通过装置与哺乳动物有机体直接接触。本发明的药物传递系统可通过本领域公知的给药路线对哺乳动物 有机体进行给药。这类给药路线包括经眼内、口、皮下、肌内、腹膜 内、鼻内、皮肤等。另外， 一次可服用一种或多种装置，或者内部药 芯中可包含多种药剂。本发明的药物传递系统特别适用于直接植入到眼睛的玻璃体中或 应用于眼内晶体。对于本领域普通技术人员来讲，这些给药方法及其制备方法是公知的。其制备方法在下述文献中提及Remington药物学(Remingtos，s Pharmaceutical Science)。药物传递系统可服用足够的时间，从而允许在这些条件下治疗所 述疾病。对于局部药物传递，该装置可通过手术植入到作用位置或其附近。本发明装置可用于治疗眼疾病、原发性肿瘤、风湿和关节炎疾病 及慢性疼痛，对于全身緩解，该装置可通过皮下、肌内或腹膜内给药。此时， 该装置能够得到持续系统水平，可避免早期代谢。另外，这类装置可 经口服给药。在本发明的一个实施方案中，制备了包含预防复制病毒的有效剂 量的甘西洛维作为有效药剂的眼用装置。当通过外科手术植入到眼晴 的玻璃体中去时，这类装置可用于有效地抵抗或抑制细胞巨化病毒关 节炎的复发。这类装置可治疗完成后永久地保留在玻璃体中。用于这 些装置中的甘西洛维优选剂量为约0. Olmg至约40mg。更优选地，这 类装置可包含约15mg至约30mg的甘西洛维。这些优选含量范围可提供甘西洛维在数小时至两年时间内的持续释放。优选的第一包覆层为 聚乙烯醇。优选的不渗透圆片为特氟龙或乙基乙烯醇。优选的第三包 覆层为聚乙烯醇。当所制得的装置用于植入到眼睛的玻璃体中时，优选该装置在任何方向上均不超过大约7mm。由此，优选图1所示的圆 柱形装置的高度不超过7mm，直径不超过3mm。优选的第一包覆层厚 度为约0. 05mm至约0. 5mm。优选的第二包覆层厚度为约0. lmm至约 1. Omm。优选的第三包覆层厚度为约0. lmm至约2. Omm。本发明的另一实施方案制备了包含以尼莫地平作为有效药剂的眼 用装置，正如下文实施例所进一步揭示的那样，这类装置可提供数年 的尼莫地平长期持续释放。用于这些装置中的尼莫地平优选含量为 2mg至15mg。更优选地，这类装置包含大约10-15mg。这种优选的含 量范围可提供尼莫地平超过十年的持续释放。作为第一包覆层，优选 的材料包括聚乙烯醇，圆柱形装置的一端被一乙烯乙酸乙烯酯(H) 圆片覆盖，另一端未被覆盖；作为不渗透包覆层的乙烯乙酸乙烯酯 (19%)覆盖了圓柱的侧面；端部由圆片密封；聚硅氧烷第三包覆层 覆盖了整个部件。第一包覆层的优选厚度为0.05mm至0. 2mm。不渗 透聚合物层的优选厚度为0. 05mm至0. 15mm，优选0. 075mm。圆片的 优选厚度为0. G5mm至2mm，以及第三包覆层的优选厚度为0. lmm至 0. 5mm。本发明的另一实施方案制备了包含以氟轻松作为有效药剂的眼用 装置。正如下文实施例所进一步揭示的那样，这类装置可提供数年的 氟轻松持续释放。用于这些装置中的氟轻松优选含量为2mg至15mg。 更优选地，这类装置包含大约5mg至10mg。这种优选的含量范围可提 供氟轻松3年的持续释放。该装置的总直径为2mm，长度为5mm。作为第一包覆层，优选的材料包括聚乙烯醇，圓柱形装置的一端 被一乙烯乙酸乙烯酯(9%)圆片覆盖，另一端未被覆盖；作为不渗透 包覆层的乙烯乙酸乙烯酯(19%)覆盖了圓柱的侧面；端部由圆片密 封；聚乙烯醇第三包覆层覆盖了整个部件。第一包覆层的优选厚度为 0. 05mm至0. 2mm。不渗透聚合物层的优选厚度为0. 05mm至0. 15mm， 优选0.75mm。圓片的优选厚度为0. 05mm至2mm，以及第三包覆层的 优选厚度为0. lmm至0. 5mm。尽管本发明上述实施方案描述了有效药剂含量的优选范围和优选的第一和第二包覆层的优选厚度，但是这些优选并不意味着限制本发 明 正如本领域技术人员容易理解的那样，优选的含量、材料和尺寸 取决于给药方法、所使用的有效药剂、所使用的聚合物、所需的释放 速率等。类似地，除了上述因素之外，实际释放速率和释放时间取决 于还取决于许多因素，例如所治疗的疾病情况、患者的年龄和病情、 给药路线，以及那些对本领域技术人员来讲是非常明显的其它因素，通过上文描述，本领域普通技术人员可容易地确定本发明的基本 特征，并且可在不背离本发明精神范围的条件下对发明进行各种改变 和/或改进，使之适应于各种使用及条件 由此，在下述权利要求全 部范围内，这些改变和/或改进均是适当、公正和有意识的。
权利要求
1、一种为获得所需局部或全身生理学或药理学效果而治疗哺乳动物有机体的方法，该方法包括给需要这类治疗的哺乳动物有机体服用持续释放药物传递系统，所述药物传递系统包括(1)内部药芯或贮池，所述内部药芯或贮池包括能够有效地获得所需局部或全身生理学或药理学效果的有效剂量的药剂，(2)能够渗透通过所述药剂的第一包覆层，其中所述第一包覆层覆盖至少部分所述内部药芯，(3)基本上不渗透通过所述药剂的第二包覆层，而且所述第二包覆层覆盖至少部分内部药芯和第一包覆层，其中至少小部分内部药芯或第一包覆层未被所述第二包覆层覆盖，且所述第二包覆层包含一不渗透膜和至少一块不渗透圆片，和(4)能够渗透所述药剂通过的第三包覆层，其中所述第三包覆层基本上完全覆盖所述第二包覆层和第一包覆层未被覆盖的部分或内部药芯，由此所述药剂能够以控制的方式通过所述第三包覆层。
2、 根据权利要求1治疗哺乳动物有机体的方法，其中所述第三 包覆层包含聚乙烯醇。
3、 根据权利要求2治疗哺乳动物有机体的方法，其中所述第二 包覆层包含乙烯乙酸乙烯酯.
4、 根据权利要求3治疗哺乳动物有机体的方法，其中所述第一 包覆层包含聚乙埽醇。
5、 根据权利要求1治疗哺乳动物有机体的方法，其中所述有效 药剂包括氟轻松、尼莫地平或甘西洛维。
6、 一种治疗哺乳动物有机体细胞巨化病毒关节炎的方法，该方 法包括给需要这类治疗的哺乳动物有机体服用持续释放药物传递系统， 所述药物传递系统包括(1) 内部药芯或贮池，所述内部药芯或贮池包括能够有效地 获得所需局部或全身生理学或药理学效果的有放剂量的甘西洛维，(2) 能够渗透所述药剂通过的第一包覆层，其中所述第一包 覆层基本上完全覆盖所述内部药芯，(3) 基本上不渗透通过所述甘西洛维的第二包覆层，而且所 述第二包覆层覆盖至少部分内部药芯和第一包覆层，其中至少小部分 内部药芯或第一包覆层未被所述第二包覆层覆盖且所述第二包覆层 包含一不渗透膜和至少一块不渗透圃片，和(4) 能够渗透所述甘西洛维通过的第三包覆层，其中所述第 三包覆层基本上完全覆盖所述第二包覆层和第一包覆层未被覆盖的 部分或内部药芯，由此所述甘西洛维能够以控制的方式通过所述第三 包覆层。
7、 一种为有效获得所需局部或全身生理学或药理学效果而提供药 剂控制和持续给药的方法，该方法包括在所需位置上通过外科手术植入持续释放药物传递系统，所述药 物传递系统包括(1) 内部药芯或贮池，所述内部药芯或贮池包括能够有效地 获得所需生理学或药理学效果的有效剂量的药剂，(2) 能够渗透通过所述药剂的第一包覆层，其中所述第一包 覆层覆盖至少部分所述内部药芯，(3) 第二包覆层，所述第二包覆层基本上不渗透所述药剂的 通过，而且所述第二包覆层覆盖至少部分内部药芯和第一包覆层，其 中至少小部分内部药芯或第一包覆层未被所述第二包覆层覆盖，且所 述第二包覆层包含一不渗透膜和至少一块不渗透圆片，和(4) 能够渗透所述药剂通过的第三包覆层，其中所述第三包 覆层基本上完全覆盖所述第二包覆层和第一包覆层未被覆盖的部分 或内部药芯，由此所述药剂能够以控制的方式通过所述第三包覆层。
8、 根据权利要求7的方法，其中所述装置通过外科手术植入眼 睛的玻璃体中。
9、 根据权利要求7的方法，其中所述第一和第三包覆层包含聚 乙烯醇。
10、 根据权利要求7的方法，其中所述第三包覆层为聚硅氧烷。
11、 根据权利要求9的方法，其中所述第二包覆层包含乙烯乙酸 乙烯酯。
12、 根据权利要求11的方法，其中所述有效药剂为甘西洛维或 5-氟尿嘧咬。
13、 根据权利要求11的方法，其中所述有效药剂为低溶解度类 固醇。
14、 根据权利要求13的方法，其中所述低溶解度类固醇为氟轻松。
15、 根据权利要求11的方法，其中所述有效药剂为一种神经保 护剂。
16、 根据权利要求15的方法，其中所述神经保护剂为尼莫地平。
17、 一种持续释放药物传递系统，该持续药物释放传递系统包括(A) 内部药芯或贮池，所述内部药芯或l&池包括能够有效地获得所需局部或全身生理学或药理学效果的有效剂量的药剂，(B) 能够渗透通过所述药剂的笫一包覆层，所述第一包覆层覆盖至少部分所述内部药芯，(C) 第二包覆层，所述第二包覆层基本上不渗透通过所述药剂 的，而且所述第二包覆层覆盖至少部分内部药芯和第一包覆层，其中 至少小部分内部药芯或第 一 包覆层未被所述笫二包覆层覆盖且所述 第二包覆层包含一不渗透膜和至少一块不渗透圆片，和(D) 第三包覆层，所述第三包覆层能够渗透通过所述有效药剂的，其中所述第三包覆层基本上完全覆盖所述第二包覆层和第一包覆 层未被覆盖的部分或内部药芯。
18、 根据权利要求17的持续释放药物传递系统，其中所述第三 包覆层包含聚乙烯醇，
19、 根据权利要求18的持续释放药物传递系统，其中所述第二包覆层包含乙烯乙酸乙烯酯。
20、 根据权利要求19的持续释放药物传递系统，其中所述第一包覆层包含聚乙烯醇，
21、 根据权利要求20的持续释放药物传递系统，其中所述有效 药剂为甘西洛维或氟轻松。
22、 根据权利要求17的持续释放药物传递系统，其中所述有效药剂为尼莫地平.
23、 根据权利要求17的持续释放药物传递系统，其中第三包覆 层包含聚硅氧烷。
全文摘要
本发明提供了能够得到所需的局部或全身生理学或药理学效果的治疗哺乳动物有机体的方法和装置。该方法包括对需要这类治疗的哺乳动物有机体在需要有效药剂释放的区域上进行持续释放药物传递装置给药，然后允许有效药剂以控制方式通过所述装置。该装置包括包含有效药剂的内部药芯或贮池；第一包覆层，该包覆层可渗透有效药剂的通过；第二包覆层，该包覆层基本上不能渗透有效药剂的通过；以及第三包覆层，该包覆层可渗透有效药剂的通过。第一包覆层覆盖了至少部分内部药芯。第二包覆层覆盖了至少部分第一包覆层和内部药芯；但至少有小部分第一包覆层或内部药芯没有被第二包覆层覆盖。第二包覆层包括不渗透膜和至少一块圆片。第三包覆层基本上完全覆盖了第二包覆层和未被覆盖的第一包覆层和内部药芯。
文档编号A61P27/02GK101327197SQ200710193340
公开日2008年12月24日 申请日期1998年8月28日 优先权日1997年8月28日
发明者J·陈, P·阿斯顿 申请人:控制递送系统有限公司