一种治疗血管疾病的新型药物支架的制作方法

专利名称：：一种治疗血管疾病的新型药物支架的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物洗脱支架，具体涉及一种可以防止急性血栓形成的新型药物支架。
背景技术：
：随着生活水平的提高，冠心病患者日益增多，目前经皮冠状动脉介入术(PercutaneousCoronaryIntervention,PCI)已经成为冠心病常规治疗方法之一，成功率可达95%以上。但是手术后3-6个月，有25-50%的患者会发生再狭窄，限制了PCI的远期疗效。支架术后再狭窄的机理是人体血管经支架或其他植入器械扩张后造成血管壁的内皮细胞和平滑肌细胞损伤，会引起血栓和炎症反应。伴随血小板的细胞生长因子的释放，刺激血管平滑肌细胞的增殖和迁移。被激活的平滑肌细胞由收缩显型转变为合成显型，受损后3天内，大约40%的中膜平滑肌细胞进入细胞增殖周期。新合成的细胞迁移到平滑肌内膜层，分泌大量的细胞外基质。同时，炎症细胞会侵袭损伤部位，进入血管壁的更深层。功能紊乱的内皮细胞也对平滑肌细胞的增殖和迁移有所贡献。直到受损部位的内皮重新长成，内膜增殖才逐渐减慢，然而细胞外基质增多进一步引起内膜增厚。这多种生物过程同时作用导致了术后血管的再狭窄的发生。为了解决PCI术后再狭窄这个难题，国内外医学界在过去的20年里不断创新探索，曽经用过激光、放射性同位素、超声等多种治疗方法，但是都没有很好地解决这个难题。20世纪卯年代，研究人员挑逸那些生物相容性好的多聚体作为介质，将药物混合在其中，涂在支架表面，使支架表面所带的药物可以在支架植入体内后緩慢释放并在病变局部维持较长时间的有效治疗浓度，成功地开发出药物洗脱支架(DrugElutingStent,DES)防治PCI术后再狭窄。将药物洗脱支架的药物选择转向抑制平滑肌细胞增殖的药物并获得满意效果。至此，药物洗脱支架在防治支架内再狭窄中的作用得到确立。药物洗脱支架可使药物局限在局部达到有效治疗浓度并维持较长时间，而全身毒副作用几乎可以忽略。药物洗脱支架为减少或消除再狭窄带来了巨大的希望，支架作为带药载体的局部治疗具有广泛的社会经济意义。1999年美国强生>^司成功地开发出药物洗脱支架，并于2002年推向市场。将两年的再狭窄率第一次降到了10%以下。实现了与外科手术同样的疗效。目前国际上从事DES产品开发的竟争日益激烈。BostonSdentific和Abbott不惜400亿美元兼并该行业的领先企业Guidant。Joh騰n&Johnson的Cordis公司则于2002年首先推出全球第一个DES产品。大量的临床研究结果证明，该产品安全有效，处于领先地位。BostonScientific公司紧随其后次年推出竟争产品。Medtronics公司也于今年完成了它的产品开发。新技术的开发带来了新的机遇，诸如Conor、Biosensors等原先才艮本没有机会参与本市场的小公司也因为开发出自己的DES而成功地在本行业立足。目前，国外专家对于血管重建术后的再闭塞形成的主要原因进行了更深入的研究，发现纤维蛋白原(Fibrinogen)、凝结(Coagulation/Hemostasis)、动脉粥样化形成(Atherogenesis)、血液动力学(Rheology/Vasotonus)、血管炎症(Vascular/Inflammation)是形成血管重建后再狭窄的主要因素。并且以上任何一个机制均可导致其他机制的激活，并且相互促进，相互扩大，损伤血管内皮细胞，而进一步加重扩大效应，形成恶性循环；同时，四个机制的扩大效应可抑制血管内皮祖细胞(EPC)的增殖、分化，使EPC功能降低，而使血管内皮细胞不能正常修复。最终导致血管内皮损伤加重，动脉粥样斑块不断增厚并破裂，血栓形成，内膜增厚(代偿性修补)，因此，EPC功能缺陷是动脉粥样硬化血栓形成和心血管病以及术后再狭窄的重要发病机制。随着药物緩释支架系统的广泛应用和新技术的不断发展，人们对药物緩释支架系统的研究更加深入。在手术中，当支架植入血管内，由于支架的扩张支撑，不可避免的对血管内壁造成了损伤。在术后，患者需要服用抗凝血药物以避免血栓的形成。相对于没有药物涂层的棵支架，一般来说30天内；血管内皮细胞可以自动愈合，患者不必再服用抗凝血药物，但是发生再狭窄的几率为25~50%。而药物緩释支架(包括雷帕霉素及其衍生物、紫杉醇及其衍生物)虽然有效的抑制了血管细胞的增生，但由于药物的緩慢释放而延迟了血管内皮细胞的愈合。造成了支架植入晚期发生急性血栓致死的潜在危险。根据有关数据显示，药物緩释支架在植入血管两年后仍然有发生急性血栓的病例出现。故西方一些国家药物緩释支架系统(DES)的植入率以从前两年的90%下降到目前的70%。
发明内容本发明目的是在使用雷帕霉素或紫杉醇为药物主体的支架时，为了避免急性血栓的发生，提高支架的安全性，而提供一种治疗血管疾病的.新型药物支架。为达到上述目的，本发明采用的技术方案是一种治疗血管疾病的新型药物支架，包括支架与涂敷在支架上的药物涂层，药物涂层由载体材料和药物材料组成，栽体材料将药物材料包被在支架表面，所述的药物材料选择巴曲酶、降纤酶、凝血第十因子、凝血第十一因子、补体Cl、激肽释放酶和顶体蛋白酶的一种或者两种以及两种以上的混合物；所述的药物材料与载体材料的质量比为0.01%~40%。1、上述方案中，所述的药物材料与载体材料的质量比为0.1%~20%。2、上述方案中，所述的药物材料与载体材料的质量比为1%~10%。3、上述方案中，所述的支架为冠脉支架、主动脉支架、颈动脉支架、血管外周支架和血栓滤器的一种。本发明工作原理是增强纤溶系统的活性。主要是通过促使组织型纤溶酶原激活物(t-PA)由内皮细胞释放、增强t-PA的作用、降低血纤溶酶原活化素抑制物(Pal)的活性、减少a2-纤维蛋白溶酶抑制因子(PI)、减少纤维蛋白溶酶原、增加活性纤维蛋白溶酶、活化C蛋白、增加纤维蛋白原及纤维蛋白分解产物(FDP)、缩短优球蛋白溶解时间(eLT)等作用。改善血液流变学上的某些因素，如降低血粘度、抑制红细胞聚集、抑制红细胞沉降、增强红细胞的血管通透性及变形能力，使血液流动性增强，防止血栓形成。抑制白细胞与血管内皮细胞粘附，并抑制自由基。蛋白酶及炎性因子(TNF-a和IL-8，6，1)的释放，减少对血管内皮细胞的损伤。扩张微血管，降低血管阻力，抑制为血栓，抑制血管内皮细胞产生内皮素和TXA2,促进血管内皮细胞释放EDRF/NO,抑制血管挛缩，加快血流速度，增加血流量，从而有改善微循环的作用。巴曲酶和将纤酶能够选择性地作用于血浆纤维蛋白原A的a链N末端的精氨酸和甘氨酸之间的肽键，脱去纤维蛋白肽A(fibrinopeptideA,FPA)形成去A肽纤维蛋白单体(fibrinI)，fibrinI与不稳定的fibrinI多聚体在体内并不形成纤维蛋白性血栓，均可被纤溶系统快速分解或被网状内皮巨噬系统所吞噬而排出体外。因此丝氨酸蛋白酶具有降低血浆纤维蛋白原浓度、抑制血栓形成、改善孩史循环等药理作用。由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点和效果1、本发明的药物材料分解纤维蛋白原，降低血浆纤维蛋白原浓度，抑制血栓形成。阻断凝血机制与炎症之间的相互扩大效应，促进血液循环中骨髓来源的血管内皮祖细胞的增殖、分化功能，促进内皮修复。2、本发明的药物緩释支架在支架植入后，由于药物材料随着可降解涂层的緩慢释放而主动促进血管内皮细胞的愈合，而不是像以前的支架靠血管内皮细胞自己愈合。3、本发明的药物緩释支架所采用的药物材料可被人体完全吸收，不存在副作用，安全有效。4、本发明的药物支架对释放速率的控制得当，并在病变局部维持较长时间的有效治疗浓度，药物支架可使药物局限在局部达到有效治疗浓度并维持较长时间，而全身毒副作用几乎可以忽略。具体实施例方式下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述实施例一一种治疗血管疾病的新型药物支架，包括支架与涂敷在支架上的药物涂层。支架主要为植入类各种管腔支架，以及支架类植入物。管腔支架包括冠脉支架、主动脉支架、颈动脉支架、各类血管外周支架、食道支架、胆道支架等各类支架。支架类植入物包括心脏封堵器、神经弹簧圏、血管滤器等。这些支架及支架类植入物可由金属材料和非金属材料制作而成，金属材料包括医用级不锈钢如316L、304、306等不锈钢，NITI记忆性合金材料，Mg基合金，钬基合金，CoCr基合金材料如L605、MP35N、Phynox等。非金属材料包括聚乙烯及其衍生物，聚丙烯及其衍生物，聚乳酸及其衍生物，聚乙烯、聚丙烯、聚乳酸的混合物及其衍生物。药物涂层由载体材料和药物材料组成，栽体材料将药物材料包被在支架表面，包被的方式可以采用喷涂、浸润法或者是支架基体材料通#面处理技术获得药物涂层，这些表面处理技术包括热处理、喷丸处理、电化学处理、超声处理等。药物材料选择雷帕霉素作为主体，并且添加巴曲酶，还可以添加巴曲酶、降纤酶、凝血第十因子、凝血第十一因子、补体Cl、激肽释放酶和顶体蛋白酶的一种或者两种以及两种以上的混合物。载体材料选择乙交酯，载体材料还可以选择丙交酯、乙交酯/丙交酯共聚物、聚乙交酯、聚丙交酯、乳酸曱酯、乳酸乙酯、乳酸异丙酯、乳酸丙酯、乳酸丁酯、乳酸辛酯、乳泮唐醇、乳一唐醇混合物、乳酸铝、乳酸铁、乳酸镁、乳酸锰、乳酸锌、聚氨基酸、聚磷酸酯、羟基磷灰石、肝磷脂、肝磷脂、磷酸胆碱和聚乳酸的一种或者两种以及两种以上的混合物。巴曲酶与乙交酯的质量比为1.5%。药物材料与涂层材料的质量比还可以选择为0.01%~40%之间的任意数值。实施例二一种治疗血管疾病的新型药物支架，包括支架与涂敷在支架上的药物涂层。药物涂层由载体材料和药物材料组成，载体材料将药物材料包被在支架表面，包被的方式采用浸润法。药物材料选择紫杉醇作为主体，并且添加巴曲酶和降纤酶混合物，巴曲酶和其它药物以下列质量比例关系进行混合<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>载体材料选择乙交酯/丙交酯共聚物，巴曲酶和降纤酶混合物与乙交酯/丙交酯共聚物的质量比为0.15%。实施例三一种治疗血管疾病的新型药物支架，包括支架与涂敷在支架上的药物涂层。药物涂层由栽体材料和药物材料组成，载体材料将药物材料包被在支架表面，包被的方式采用表面处理技术，药物材料选择雷帕霉素和紫杉醇混合物作为主体，并且添加巴曲酶、降纤酶和凝血第十因子混合物，混合时以巴曲酶为主要成分，巴曲酶降纤酶凝血第十因子的质量比为8:1:1。栽体材料选择乳酸铝和乳酸铁混合物。药物材料与载体材料的质量比为9%。实施例四一种治疗血管疾病的新型药物支架，包括支架与涂敷在支架上的药物涂层。药物涂层由载体材料和药物材料组成，载体材料将药物材料包被在支架表面，包被的方式采用表面处理技术，药物材料选择雷帕霉素作为主体，并且添加巴曲酶和凝血第十一因子的混合物，载体材料选择乳酸曱酯、乳酸乙酯、乳酸异丙酯和乳酸丙酯混合物。药物材料与载体材料的质量比为17%。实施例五一种治疗血管疾病的新型药物支架，包括支架与涂敷在支架上的药物涂层。药物涂层由载体材料和药物材料组成，载体材料将药物材料包被在支架表面，包被的方式采用表面处理技术，药物材料紫杉酚，并且添加巴曲酶和顶体蛋白酶混合物，载体材料选择乳酸铝、乳酸铁、乳酸镁和乳酸锰混合物。药物材料与栽体材料的质量比为29%。实施例六一种治疗血管疾病的新型药物支架，包括支架与涂敷在支架上的药物涂层。药物涂层由载体材料和药物材料组成，载体材料将药物材料包被在支架表面，包被的方式采用表面处理技术，药物材料选择Biolimus作为主体，并且添加巴曲酶、激肽释i文酶和顶体蛋白酶混合物，混合时以巴曲酶为主要成分，巴曲酶激肽释放酶顶体蛋白酶的质量比为9:1:1。载体材料选择聚乳酸。药物材料与载体材料的质量比为37%。上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的j呆护范围之内。权利要求1、一种治疗血管疾病的新型药物支架，包括支架与涂敷在支架上的药物涂层，药物涂层由载体材料和药物材料组成，载体材料将药物材料包被在支架表面，其特征在于所述的药物材料选择巴曲酶、降纤酶、凝血第十因子、凝血第十一因子、补体C1、激肽释放酶和顶体蛋白酶的一种或者两种以及两种以上的混合物；所述的药物材料与载体材料的质量比为0.01％～40％。2、根据权利要求l所述的新型药物支架，其特征在于所述的药物材料与载体材料的质量比为0.1%~20%。3、根据权利要求l所述的新型药物支架，其特征在于所述的药物材料与载体材料的质量比为1%~10%。4、根据权利要求l所述的新型药物支架，其特征在于所述的支架为冠脉支架、主动脉支架、颈动脉支架、血管外周支架和血栓滤器的一种。全文摘要一种治疗血管疾病的新型药物支架，包括支架与涂敷在支架上的药物涂层，药物涂层由载体材料和药物材料组成，载体材料将药物材料包被在支架表面，所述的药物材料选择巴曲酶、降纤酶、凝血第十因子、凝血第十一因子、补体C1、激肽释放酶和顶体蛋白酶的一种或者两种以及两种以上的混合物；所述的药物材料与载体材料的质量比为0.01％～40％。本发明的药物支架对释放速率的控制得当，并在病变局部维持较长时间的有效治疗浓度，药物支架可使药物局限在局部达到有效治疗浓度并维持较长时间，而全身毒副作用几乎可以忽略。文档编号A61L31/14GK101185778SQ20071030240公开日2008年5月28日申请日期2007年12月19日优先权日2007年12月19日发明者胡铁锋,陈毅生申请人:上海赢生医疗科技有限公司