用于治疗呼吸障碍的吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物的制作方法

专利名称：：用于治疗呼吸障碍的吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物的制作方法用于治疗呼吸障碍的吡唑并[3，4-d嘧吱f汙生物本发明涉及有机化合物、它们的制备以及它们作为药物的用途。国际专利申请/>开号WO03029209描述了用作药物的吡唑并[3，4，d嘧啶。在第一方面，本发明提供了式(I)化合物或其盐、适宜的可药用盐或其溶剂合物在治疗中或用于生产治疗以下障碍的药物中的用途，所述障碍涉及pi3激酶，特别是pi3激酶Y,特别是呼吸障碍，诸如哞喘或COPD，其中其中5-6元杂芳基任选地与苯基、另外的5-6元杂芳基基团、CrC6碳环基团或5-6元杂环基基团稠合，且其中W苯基任选地在R4-R5、R5-R6、R6-R7或R乙RS处与另外的苯基、5-6元杂芳基基团、CVC6碳环基团或5-6元杂环基基团稠合，其中5-6元杂芳基或稠合的5-6元杂芳基、苯基或稠合的苯基基团独立地任选地被一个或多个选自名单X的基团取代；名单X表示羟基、氰基、硝基、C,-CV烷基、C广Cr链烯基、C广Cs画炔基、d-(V烷氧基、d-Cs-链烯基氧基、CrCs-炔基氧基、苯基、5-6元Ri为CrCr烷基，其任选被一至七个氟基团取代；W为5-6元杂芳基基团，或W为具有取代方式的苯基，杂芳基基团、CrCV碳环基基团或5-6元杂环基基团、-(0)-<:4-亚烷基)-0-(c,-C4—亚烷基)-R9、(c0-c4-亚烷基)-0-(C2-C4-亚烷基)-R10、(c0-c4-亚烷基)-n(R")-(c广C4-亚烷基)-R12、-(c。-c4-亚烷基)-n(R")-(C2-C4-亚烷基)-R14、卣素、曱酰基、C广Cs-烷基羰基、、C广Cs-烷氧基羰基、d-c8-烷基氨基氧基羰基、二-d-Q-烷基M氧基羰基、M、C广Cs-烷基M、二-d國Cs-烷基氨基、c广Cs-烷基脒基、^(11)<:(=]\11)<:广(:8-烷基、-n(c广Cs-烷基)C—NH)C广CV烷基、d-CV烷基氨基縣、二-d-Cs-烷基絲羰基、氨基羰基氨基、M羰基(d-Cs-烷基)氨基、d-Cs-烷基氨基羰基M、二-d-CV烷基氨基羰基氨基、CrCs-烷基氨基羰基(d-CV烷基)氨基、二-c广C8-烷基M羰基(c广C8-烷基)M、C广Cs-烷基羰基^J^、c广cv烷基羰基(C,-Cs-烷基)氨基、CrCs-烷基硫代羰基氨基、d-Cr烷基硫代羰基(C,-Cs-烷基)氨基、羟基磺酰基、d-Cs-烷基磺酰基M、Q-Q-硫代烷基、C,-Cs-烷基亚磺酰基、C,-CV烷基磺酰基、M磺酰基、d-C8-烷基氨基磺酰基或二-C广Cs-烷基氨基磺酰基，其中以上述及的烃基基团的每一个可任选是取代的，在化学上可行处，被一个或多个囟素、羟基、氨基、crc4-烷基氨基、二-d-Q-烷基氨基或C广C4-烷氧基基团取代，且所迷环状基团可任选被一个或多个下述基团取代羟基、氰基、硝基、C广CV烷基、CVC8-链烯基、C，-CV炔基、C,-Cr烷氧基、C广CV链烯基氧基、d-Q-炔基氧基、闺素、C广Cs-烷基羰基、、C广Cs画烷氧基羰基、、C广Q-烷基M、二-CrCV烷基氨基、C广CV烷基氨基羰基、二-c广C8-烷基M羰基、C广CV烷基羰基M、c广C8-烷基羰基(c-C8國烷基)M、c广Q-烷基磺酰基M、d-Cs-硫代烷基、C,-Cs-烷基亚磺酰基、C,-Cs-烷基磺酰基、M磺酰基、C广CV烷基氨基磺酰基或二-C广C8-烷基M磺酰基基团；119和R"独立地表示氢、C广Cr链烯基、C广Cr炔基、卣素、氰基、硝基、C广Cs-烷基羰基、羧基、C广Cs-烷氧基羰基、d-CV硫代烷基、C广CV烷基亚磺酰基、d-Q-烷基磺酰基、M磺酰基、d-CV烷基M磺酰基、二-d-CV烷基M磺酰基、苯基、C-链接的5-6元杂芳基基团、CVC6碳环基基团或c-链接的5-6元杂环基基团，其中所述苯基或环状基团可任选地被一个或多个下述基团取代羟基、氰基、硝基、d-CV烷基、d-CV链烯基、d-CV炔基、C,-Cs-烷氧基、d-CV链烯基氧基、C,-Cs-炔基氧基、卤素、C-Cs画烷基羰基、絲、C广Cs-烷氧基絲、絲、C广Cs-烷基絲、二-C,-Cs-烷基絲、C广Cs-烷基絲羰基、二-C广Q-烷基M絲、C-C8-烷基羰基M、C广C8-烷基羰基(C广Q-烷基)J^、C广Q-烷基磺酰基M、C广Cs-硫代烷基、d-Cs-烷基亚磺酰基、d-Cs-烷基磺酰基、M磺酰基、C,-C8-烷基M磺酰基或二-d-CV烷基氨基磺酰基基团；R"和R"独立地表示羟基、C广C4-烷氧基、C,-C4-链烯基氧基、d-C4-炔基氧基、氨基、Q-CV烷基氨基、二-CrQ-烷基氨基、d-Q-烷基氨基羰基、二-d-CV烷基氨基羰基、d-Q-烷基羰基氨基、d-Q-烷基羰基(C广CV烷基)M、C广Q-烷基磺酰基M、N-链接5-6元杂芳基基团或N-链接5-6元杂环基，其中所述环状基团可任选被一个或多个下述基团取代羟基、硝基、C广CjT烷基、C,-Cs-链烯基、d-Cs-炔基、C广Cs画烷氧基、C广Cs-链烯基氧基、d-CV炔基氧基、囟素、d-Cs-烷基羰基、羧基、C广Cs-烷氧基羰基、氨基、CrCs-烷基氨基、二-d-Cs-烷基氨基、Q-Q-烷基氨基羰基、二-C,-Cs-烷基氨基羰基、C广CV烷基羰基氨基、C广C8-烷基羰基(C广Cr烷基)氨基、d-CV烷基磺酰基氨基、d-Cs-硫代烷基、C,-Q-烷基亚磺酰基、C广CV烷基磺酰基、氨基磺酰基、d-CV烷基氨基磺酰基或二-CVC8-烷基氨基磺酰基基团；R11和1113独立地表示氢或d-CV烷基；R3为氢、氨基或d-Qr烷基氨基；Y表示氢、C广Cs-烷基、C广CV烷氧基，其中上文述及的烃基团的每一个可任选为取代的，在化学上可行处，被一个或多个下述基团取代卤素、羟基、氨基、d-CV烷基氨基、二-d-Cjr烷基氨基或d-C8-烷氧基基团，或者Y表示基团-(Co-C4-亚烷基)-N(R")R";且R"和R"独立地表示氢或CrCr烷基，或R15为氢且R16为被苯基、5-6元杂芳基基团、Q-C6碳环基团或5-6元杂环基基团取代的d-Q-烷基，其中所述环为任选被一个或多个取代基取代的，所述取代基选自羟基、硝基、d-CV烷基、C，-Cr链烯基、d-Cs-炔基、C广Cs-烷氧基、d-CV链烯基氧基、C,-CV炔基I^、卤素、d-CV烷基M、、C广Cs-烷氧基羰基、氨基、C,-CV烷基氨基、二-d-Q-烷基氨基、d-CV烷基氨基羰基、二-Ci-CV烷基氨基羰基、Q-CV烷基羰基氨基、C,-C8-烷基羰基(d-C8-烷基)氨基、Q-CV烷基磺酰基氨基、d-Q-硫代烷基、d-CV烷基亚磺酰基、d-Cs-烷基磺酰基、氨基磺酰基、CrCr烷基氨基磺酰基或二-Q-Cr烷基氨基磺酰基基团，其中上文提及的烃基团的每一个可任选被取代，在化学上可行处，被一个或多个卣素、羟基、氨基、C,-C4-烷基氨基、二-d-CV烷基氨基或CVCr烷氧基基团取代，或R"和R"连同它们相连的N构成5-6元杂环的环。另一方面，提供了治疗患者中涉及pi3激酶的障碍的方法，其包括施用有效量的式(I)化合物，或其药物可接受的盐或其溶剂合物。适当地，所述障碍选自呼吸障碍，诸如哮喘或COPD。在本发明的另一方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂合物，条件是排除化合物N-4-6-(乙基氨基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-dj嘧啶-3-基苯基卜N，-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基脲和[4-(6-氨基-1-甲基-lH-吡唑并l3，4-(11嘧啶-3-基)苯基卜1，1-二甲基氨基甲酸酯。在又一方面，本发明提供了式(IA)化合物或盐、适当的药物可接受的盐或其溶剂合物，其中R"为d-C3-烷基，任选被一至七个氟取代；R^为5-6元杂芳基基团，被一个或多个选自名单Xa的基团取代，或R:为具有取代方式的苯基，其中苯基在R5a-R6a、R"-R7a或1173-118!1处与5-6元杂芳基基团、CrC6碳环基团或5-6元杂环基基团稠合，其中苯基或稠合的苯基可被一个或多个选自名单Xa的基团取代；名单Xa表示羟基、氰基、硝基、C广C8-烷基、C广CV链烯基、C广Cs画炔基、d-Cs-烷氧基、d-Cs-链烯基氧基、d-CV炔基氧基、-O-(d-Cr亚烷基)-R9a、-0-(<:2-(:4画亚烷基)-1《1(\卤素、c广cv烷基羰基、、c广cv烷氧基羰基、氨基、C,-Cs-烷基氨基、二-d-Q-烷基氨基、Q-Cs-烷基氨基羰基、二-d-Q-烷基氨基羰基、d-Q-烷基羰基氨基、d-Cs-烷基羰基(CrCV烷基)氨基、C,-Cs-烷基磺酰基氨基、CVQ-硫代烷基、CrCV烷基亚磺酰基、CrCV烷基磺酰基、氨基磺酰基、C,-Cr烷基氨基磺酰基或二-d-C8-烷基M磺酰基，其中上文述及的烃基团的每一个可任选被一个或多个卣素、羟基或CrCs-烷氧基基团取代；R9a表示C广Cr链烯基、C,-Cr炔基、卣素、氰基、硝基、C广CV烷基羰基、、d-C8-烷氧基羰基、C广Cs-硫代烷基、d-Cr烷基亚磺酰基、d-Cs-烷基磺酰基、氨基磺酰基、Q-Cs-烷基氨基磺酰基、二-CrCV垸基氨基磺酰基、苯基、C-链接5-6元杂芳基基团、0<:6碳环基团或C-链接的5-6元杂环基基团，其中所述苯基或环状基团可任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自羟基、氰基、硝基、C,-Cs-烷基、d-Cs-链烯基、C,-Cs-炔基、d-Cs-烷氧基、C广Cs-链烯基氧基、C广Cs-炔基氧基、卤素、C广Cr烷基羰基、M、d-Cs-烷氧基羰基、氨基、d-Cs-烷基氨基、二-d-Cs-烷基氨基、d-Cs-烷基氨基羰基、二-CVCs-烷基氨基羰基、d-Cr烷基羰基絲、C广Cr烷基羰基(C广C8-烷基)氨基、C广Cs-烷基磺酰基絲、C广Q画硫代烷基、d-Q-烷基亚磺酰基、C广CV烷基磺酰基、M磺酰基、C广Cs画垸基氨基磺酰基或二-Q-CV烷基M磺酰基基团；R"a表示羟基、d-Q-烷氧基、Q-CV链烯基氧基、d-Cr炔基氧基、#J>、CrCs陽烷基M、二-d誦CV烷基樣、d-CV烷基絲餘、二誦d-Cs-烷基氨基羰基、d-Q-烷基羰基氨基、CVCV烷基羰基(d-CV烷基)氨基、d-CV烷基磺酰基氨基、N-链接5-6元杂芳基基团或N-链接5-6元杂环基，其中所述环状基团可任选被一个或多个基团取代，所述基团选自羟基、硝基、d-Cs-烷基、C,-Q-链烯基、d-Q-炔基、Q-Cs-烷氧基、d-Q-链晞基氧基、d-CV炔基氧基、卣素、C广Cs-烷基羰基、、C广Cs-烷氧基羰基、氨基、C,-Cs-烷基氨基、二-d-CV烷基氨基、d-Cs-烷基氨基羰基、二-d-Cs-烷基氨基羰基、d-Q-烷基羰基氨基、C,-CV烷基羰基(d-C8-烷基)氨基、C广Cs-烷基磺酰基^J^、C广Cs-硫代烷基、C广Cs-烷基亚磺酰基、C，-CV烷基磺酰基、氨基磺酰基、d-Cs-烷基氨基磺酰基或二-C,-Cs-烷基M磺酰基基团；且Rh为氢、氛基或d-C3-烷基氨基。包含必要数量的碳原子的烷基、链烯基、炔基、亚烷基、和烷氧基基团，可以是非支链的或支链的。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。亚烷基的实例包括亚甲基、l，l-亚乙基、1，2-亚乙基、l，l-亚丙基、1,2-亚丙基、1，3-亚丙基和2，2-亚丙基。"任选取代的烃基团，，是指C-H键被必要的键代替。其中取代基为卤素，形成的基团如CVCs-卤代烷基所定义。例如，其中所述取代基为氟，常见的卤代烷基基团为三氟烷基、2，2，2-三氟乙基或2,2,2，1，1-五氟乙基基团。"碳环基团，，表示具有必要数量的碳原子的烃基环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。"卣素，，(halogen)或"卤素，，(halo)可以是氟、氯、溴或碘。杂环基基团是指包含一个或多个O、N或S杂原子的饱和或部分不饱和的环。杂环基基团的具体实例包括[1,3二氧戊环、[1，4]二喁烷、环氧乙烷基、氮丙咬基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌梵基、吗啉代、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂革基、oxapinyl、oxazepinyl和二氮杂革基。杂芳基基团是指包含一个或多个O、N或S杂原子的芳环。杂芳基基团的实例包括吡^^基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、喁唑基、异悉唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、、噪二唑基、漆二唑基和四唑基，与杂芳基基团稠合的双环杂芳基或苯基包括吲咮基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并呋喃基。在本说明书和l^的权利要求书中，除非上下文另有要求，"包含"将被理解为暗含包括指明的整体或步骤或者整体或步骤的集合，但不排除任何其它整体或步骤或者整体或步骤的集合。以任意组合的定义中。应理解式(IA)的化合物与式(I)化合物是等价的，尽管R基团不能对应，并且式(I)化合物的适宜的与优选的特性同样适用于式(IA)化合物。根据式(I),W适宜为甲基或三氟甲基，优选为甲基。根据式(I)，W环适宜为取代的。根据式(I)，其中W为任选取代的杂芳基，包括稠合的杂芳基，杂芳基适宜为(i)吡咬基，例如3-吡咬基或4-吡淀基，任选被卤素例如氟、三氟甲基、甲基磺酰基或C,-Cs-烷氧基例如甲氧基取代。(ii)瘗吩基，例如2-噻吩基，任选被d-Cs-烷基羰基例如乙酰基、或卣素例如氯取代，(iii)异喁唑基，例如4-异嗯唑基，任选被一个或两个CVCs-烷基取代例如3，5-二曱基取代，(iv)呋喃基，例如2-呋喃基，或者(v)嘧咬基，例如5-嘧^^基，任选被5-6元杂环基例如旅唤基例如2-旅唤基或一个或两个CrQ-烷氧基例如2-甲氧基或2，4-二甲氧基取代。其中R2苯环与另外的苯基稠合以形成萘基基团，所述的环适宜地在R乙RS处稠合形成l-萘基，且得到的萘基为任选被取代的，例如被C广CV烷氧基，例如乙氧基，例如2-乙氧基取代。其中W苯环与5-6元杂芳基稠合，所述环适宜地在R5-R6、R6-R7、或R7-R8处适宜地与吡啶、吡咯或呋喃环稠合。在形成吲哚或苯并呋喃环的情况下，适宜为5-或6-链接的。当形成喹啉环的情况下，适宜为8-链接的。所述环为任选取代的，例如P引哚环为适宜地任选取代的，例如被一个或多个C,-Cs-烷基例如2，3-二甲基取代。在R2苯环与5-6元杂环基稠合的情况下，所迷环适宜地在R5-R6处稠合，例如形成苯并1,3-间二氧杂环戊烯或2，3-二氢-苯并[1,4二喁英基团。在W为取代的苯基的情况下，选自名单X的适宜的取代基为一个、两个、三个或四个取代基，适宜地为两个或三个取代基，其选自(i)羟基，(")氰基，(iii)硝基，(iv)C,-Cs-烷基，例如甲基或异丁基，(v)d-C8-卤代烷基，例如三氟甲基，(vi)C,-C8-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基，(vii)5-6元杂环基基团，例如N-哌溱基，(viii)-0-(C广C4-亚烷基)-R9，例如-O-亚甲基-R9，例如絲甲氧基、氰基曱氧基或任选取代的苄基氧基，例如苄基氧基或2-氟苄基氧基，(ix)-0-(C2-C4-亚烷基)-R10，例如-O-亚乙基或亚丙基一R10，例如N-吡咯烷基乙氧基、N-咪唑基乙氧基、N-吗啉代乙氧基、甲氧基乙氧基、羟基乙氧基、羟基丙氧基或N-吗啉代丙氧基，(x)-(C。-Cr亚烷基)-N(R，3HC2-Q-亚烷基)-R14，在C。-C4-亚烷基适宜地为亚甲基的情况下，R"适宜地为氢，CVC4-亚烷基适宜地为正亚丙基，且R14适宜地为二-C广C8-烷基氨基，例如二曱基氨基，例如以形成二曱基氨基丙基氨基甲基，(xi)囟素，例如氟、氯或溴，(xii)甲酰基，(xiii)C广Q-烷基羰基，例如乙酰基，(xiv)d-CV烷基氨基羰基，例如甲基氨基羰基、异丙基氨基羰基或异丁基氨基羰基，(XV)二誦C广C8-烷基絲羰基，例如二甲基氨基羰基，(xvi)C广CV烷基羰基氨基，例如甲基羰基氨基，(xvii)d-O烷基磺酰基氨基，例如曱基磺酰基氨基，(xviii)羟基磺酰基，(xix)d-Cs-烷基磺酰基，例如甲基磺酰基，(xx)C,-Cr烷基氨基磺跣基，例如曱基M磺酰基或异丙基氨基磺酰基，(xxi)二-C广CV烷基M磺酰基，例如二甲基M磺酰基，(xxii)羟基取代的d-Cjr烷基，例如羟基曱基，(xxiii)被一个或多个取代基取代的C，-Cr烷氧基，例如三个卣素，例如氟，例如三氟甲氧基，和(xxiv)氛基。根据式(I)，W适宜地表示羧基、氰基或苯基，任选为取代的，例如被卣素，例如氟，例如2-氟取代。根据式(I),R^适宜地表示羟基、d-CV烷氧基、N-链接5-6元杂芳基基团，例如N-咪唑基或N-链接5-6元杂环基，例如N-吡咯烷基或N-吗啉代。根据式(I)，1113适宜地为氢。根据式(I)，R"适宜地为二-d-CV烷基M,例如二甲基M。在W为取代的苯基的情况下，R、R8可以被选自以下适宜的取代基的任意组合取代，适宜地R4-R8中的一个、两个、三个或四个，更适宜地为两个或三个。R"适宜地选自氢、C,-Cs-烷氧基，例如甲氧基或正丙氧基和卤素，例如氟。RS适宜地选自氢、羟基、氰基、曱酰基、C广Cs-卣代烷基例如三氟曱基、羧基、d-Cs-烷氧基例如甲氧基，卤素例如氟、氯或溴，d-Cs-烷基羰基例如乙酰基，d-Q-烷基氨基羰基例如甲基氨基羰基、异丙基氨基羰基或异丁基羰基，二-C广C8-烷基M羰基例如二曱基氨基羰基，C广CV烷基磺酰基氨基例如甲基磺酰基氨基，d-CV硫代烷基、d-Cs-烷基亚磺酰基、C广Q-烷基磺酰基例如甲基磺酰基，-(C(rC4-亚烷基)-N(R"HC2-C4-亚烷基)-R"例如二曱基氨基丙基氨基甲基，被羟基取代的d-Q-烷基例如羟基甲基，和羟基磺酰基。R6适宜地选自氢、羟基、氰基、硝基、甲酰基、羧基、d-Cs-烷基，例如甲基或异丁基，d-CV烷氧基，例如曱氧基、乙氧基或异丙氧基，-O-(OO亚烷基)-R9，适宜地-O-亚甲基-R9，例如节基氧基或氰基曱氧基，-0-(C2-Cr亚烷基)-R10，适宜地-0-亚乙基或亚丙基一R1例如N-吡咯烷基乙氧基、咪唑基乙氧基、N-吗啉代乙氧基、甲氧基乙氧基、羟基乙氧基、羟基丙氧基或N-吗啉代丙氧基，卤素，例如氟或氯，CrCs-烷基羰基，例如乙酰基，，C,-C8-烷基氨基羰基，例如异丙基M羰基，C广Q-烷基磺酰基氨基，例如甲基磺酰基氨基，d-Cs-烷基磺酰基，例如甲基磺酰基，和被一个或多个基团取代的d-Cs-烷氧基，例如三个卣素，例如氟，例如三氟甲氧基。W适宜地选自氢、羟基、甲酰基、d-CV烷氧基，例如甲氧基，卤素，例如溴、氯或氟，-O-(d-Q-亚烷基)-R9，例如氛基甲氧基、C广CV烷基羰基氨基，例如甲基M氨基，和二-C,-Cr烷基M磺酰基，例如二甲基氨基磺酰基。Rs适宜地选自氢、羟基、c广cv烷氧基，例如甲氧基，-0-(<:2-<:4-亚烷基)-R10，例如-O-亚乙基-O—R10，例如羟基乙氧基、和-O-(C广Cr亚烷基)-R9，适宜地-O-亚甲基-R9，例如千基氧基。优选地，R"选自氢、甲氧基、正丙氧基和氟。优选地，R5选自氢、羟基、M、甲酰基、三氟曱基、、曱氧基、氟、氯、溴、乙酰基、甲基氨基羰基、异丙基M羰基、异丁基羰基、二甲基M羰基、甲基磺酰基氨基、甲基磺酰基、二甲基氨基丙基氨基甲基幾基甲基和羟基磺酰基。优选地，W选自氢、羟基、氰基、硝基、甲酰基、羧基、甲基、异丁基、甲氧基、乙氧基、异丙基、苄基氧基、氰基曱氧基、N-吡咯烷基乙氧基、咪唑基乙氧基、N-吗啉代乙氧基、曱氧基乙氧基、羟基乙氧基、羟基丙氧基、N-吗啉代丙氧基、氟、氯、乙酰基、氨基、异丙基氨基羰基、甲基磺酰基氛基、曱基磺酰基和三氟甲氧基，优选地，W选自氢、羟基、甲酰基、甲氧基、溴、氯、氟、羧基甲氧基、甲基羰基M和二曱基M磺酰基。优选地，RS选自氢、羟基、曱氧基、羟基乙氧基和千基氧基。当R2为苯基时，优选的取代方式是R2在R5处被至少一个氟基团取代。更优选地，议2为3-氟—4_甲氧基_笨基，3-氟-4-羟基-苯基，3-氟-4-(甲基磺酰基M)-苯基，3-氟-4-羟基-5-溴-苯基，3，5-溴-4-羟基-苯基，3-氟-4-(羟基乙氧基)-苯基，或3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基。根据式(I),W适宜地为氢、M或甲基氨基，优选为氨基。根据式(I),Y适宜地为氢，或者Y表示基团N(R1S)R16，在R"适宜地为氬且R"适宜地为d-Q-烷基，例如甲基或乙基的情况下，被任选取代的苯基或5-6元杂环基基团取代，例如N-吗啉代、N-哌梵基、N-哌奉基，其中任选的取代基为一个、两个或三个羟基、氰基、硝基、C,-Cs-烷基、C,-Cs-烷氧基、囟素、甲酰基、d-Cs-烷基羰基、M、d-Q-烷氧基M、氨基、C广Cr烷基氨基、二-C广Cs國烷基絲、C广CV烷基餘餘、二画C广Cs國烷基氨基羰基、d-CV烷基羰基氨基、CrCr烷基羰基(d-CV烷基)氨基、C广Q-烷基磺酰基^^、C广CV硫代烷基、d-Cr烷基亚磺酰基、C，-Q画烷基磺酰基、氨基磺酰基、C广Cs-烷基氨基磺酰基或二-C广C8-烷基氨基磺酰基。更适宜地，Y为氩、节基氛基或吗啉-4-基-乙基氨基，更适宜地为氬。本发明的子式由式(IB)化合物或其盐、适宜的可药用盐或其溶剂合物表示R"为曱基；R"为被一个、两个、三个或四个取代基取代的苯基，适宜地两个或三个取代基选自羟基、氰基、硝基、卤素、甲酰基、氨基、d-CV烷基、d-Cs-卣代烷基、C广Cs-烷氧基、5-6元杂环基基团、-0-((:1-<:4-亚烷基)-1^、-o画(QrC4-亚烷基)-R'ob、-((:0-<:4-亚烷基)-(11)-(<^誦<:4-亚烷基)-1^化、c广cv烷基羰基、d-Cs-烷基氨基羰基、二-d-Q-烷基氨基羰基、二甲基氨基羰基、d-Cs-烷基羰基氨基、d-Q-烷基磺酰基氨基、羟基磺酰基、Q-C8-烷基磺酰基、d-Cs-烷基氨基磺酰基、二-d-Cs-烷基氨基磺酰基、羟基取代的d-CV烷基、一个或多个氟取代的C!-Cs-烷氧基；上文迷及的烃基团的每一个可以是任选取代的，在化学上可行的情况下，被一个至五个卤素或被羟基、氛基、C,-C4-烷基氨基、二-CrQ-烷基氨基或d-CV烷氧基取代；R3b为氨基；R^表示羧基、氰基或苯基，任选被一个、两个或三个卣素取代；R"b表示羟基、CKV烷氧基、N-链接的5-6元杂芳基基团或N-链接的5-6元杂环基；且R'化为二-d画Cs-烷基絲。本发明适宜的单个化合物或其盐、适宜的可药用盐或溶剂化物选自3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-l-曱基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶6-基胺；3-(4-乙氧基-3-氟-苯基)-l-甲基-1H-吡唑并[3,4-d嘧啶-6基胺；其中:3-(3-氟-4-异丙氧基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3,4d]嘧啶-6-基胺；3-(4-甲氧基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；3-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶6-基胺；3-(3-溴-4-曱氧基-苯基)-l-曱基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶6-基胺；3-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-l-曱基-lH-吡唑并[3，4d嘧咬-6-基胺；3-苯并[l，3]间二氧杂环戊烯-5-基-l-曱基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6基胺；3-(2，3-二氢-苯并[1，4二噁英-6-基)-1-甲基-lEM比哇并[3，4dj嘧咬-6-基胺;l-曱基-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-lH-吡唑并[3，4-d嘧咬-6-基胺；3-(3-氟-苯基)-l-曱基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；3-(3，4-二氟-苯基)-1-曱基-1H-吡唑并p，4-d]嘧啶-6_基胺；3-(3-氯-4-氟-苯基)-l-曱基-lH-吡唑并13，4-d]嘧啶-6-基胺；3-(3，4-二氯-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3,4-d嘧啶-6-基胺；3—(3-溴-5-氟-苯基)-l-曱基-lH-吡唑并[3,4-d嘧啶-6-基胺；3-(5-氟—2-曱氧基-苯基)-1-甲基-lH-吡唑并[3，4-dl嘧咬-6-基胺；3-(3，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-l-曱基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；3-(2，3-二甲基-lH-吲哚-5-基)-l-曱基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-6-基胺；3-(7-氟-lH-吲咮-5-基)-1-甲基-lH-吡唑并[3，4-dl嘧啶七-基胺；3-苯并呋喃-6-基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧咬-6-基胺；1一甲基_3-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d嘧咬-6-基胺；l-l3-(6-4J^l-曱基-lH-吡唑并[3，4-d嘧咬-3-基)-苯基卜乙酮；3-(6-^-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-dl嘧咬-3-基)-苄腈；3-(3-甲磺酰基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；N-3-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-dj嘧啶-3-基)-苯基I-甲磺酰胺；1-14-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧咬-3-基)-苯基]-乙酮；4-(6-tJ^-l-甲基-lH-吡唑并13，4-d]嘧啶-3-基)-苄腈；1_甲基-3-他咬-4-基-1H-吡哇并[3，4-dl嘧啶-6-基胺；3-(2-氯-吡梵-4-基)-l-曱基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-l-甲基-lH-吡唑并[3,4-dl嘧啶-6-基胺；l-甲基-3-吡啶-3-基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧淀-6-基胺；3-(6-甲氧基-吡咬-3-基)-l-曱基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-6-基胺；3-(5-氟-6-甲氧基-吡咬-3-基)-l-曱基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；1-[5-(6-^J^-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧咬-3-基)-噻吩-2-基卜乙酮；3-(4-苄基氧基-3-氟-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-dj嘧咬-6-基胺；4-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并3，4-d嘧咬-3-基)-2-氟-苯酚；2-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并3，4-d嘧淀-3-基)-4-氟-苯酚；3-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并3，4-d嘧啶-3-基)-5-氟-苯酚；4-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并3，4-dj嘧啶-3-基)-苯酚；3-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3,4-d嘧啶-3-基)-苯酚；4-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并13，4-d嘧咬-3-基)-2-氯-6-甲氧基-苯酚；4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并|3，4-d]嘧啶-3-基)-2-溴-6-氟-苯酚；4-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-3-基)-2，6-二溴-苯酚；3—[3-溴-5-氟-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基卜l-曱基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；3-[3-溴-5-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基-1-曱基-1H-吡唑并[3,4-d嘧啶-6-基胺；2-[4-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧咬-3-基)-2-溴-6-氟-苯氧基l-乙醇；3-[3-溴-5-氟-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-6-基胺；2-4-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3,4-d嘧啶-3-基)-2-氟-苯氧基-乙醇；3-[4-(6-氨基-l-曱基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-3-基)-2-氟-苯氧基I-丙烷-l-醇；3—[3-氟-4-(2-曱氧基-乙氧基)-苯基]-l-甲基-lH-吡唑并[3,4-d]嘧咬-6-基胺；14-(6画氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4画d嘧咬誦3画基)-2國氟-苯氧基曙乙腈；3-3-氟-4-(2-吡咯烷-l-基-乙氧基)-苯基]-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-dj嘧咬-6-基胺；3-[3-氟-4-(2-咪唑-l-基-乙氧基)-苯基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；3-[3-氟4-(2-吗啉4-基-乙氧基)-苯基l-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-6-基胺；3-[3-氟-4-(3-吗啉4-基-丙氧基)-苯基H-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-6-基胺；3-{3-氟-4-[3-(4-曱基-哌溱-1-基)-丙氧基-苯基}小甲基-1H-吡唑并[3，4-d嘧咬-6-基胺；2-[2-(6-^-l-甲基-lH-吡唑并[3,4-dl嘧咬-3-基)-4-氟-苯氧基]-乙醇；3-(4-氨基-3-氟-苯基)-l-曱基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-6-基胺；N-l4-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-3-基)-2-氟-苯基卜甲磺酰胺；[3-(3-氟-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-6-基卜曱基-胺，3-(3，5-二氟-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3,4-d嘧啶-6-基胺；l-甲基-3-(2，3，4-三氟-苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺三氟醋酸盐；3-(5-氯-噻吩-2-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d嘧啶-6-基胺三氟醋酸盐；3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-1-曱基-lH-吡唑并[3，4-dl嘧啶-6-基胺三氟醋酸盐；3-(2-乙氧基-萘-l-基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-6-基胺三氟醋酸盐；3-l3-溴-2-(2-氟-千基氧基)-苯基l-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-dl嘧啶-6-基胺三氟醋酸盐；1-[3-(6-氨基-l-曱基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯基-乙酮；3-(4-氟-2-丙氧基-苯基)小曱基-1H-吡唑并[3，4-d嘧啶-6-基胺；3-(3，5-二曱基-异噁唑-4-基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧咬-6-基胺；1_甲基_3-间-曱苯基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧咬-6-基胺；3-呋喃-2-基-l-曱基-lH-吡唑并[3,4-d]嘧咬-6-基胺；3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3,4-d嘧咬-6-基胺；3-(2，5-二甲氧基-苯基)-l-曱基-1H-吡唑并3，4-d嘧咬-6-基胺；1-甲基-3-(4-曱基-3-硝基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-dl嘧啶-6-基胺；3-(4-异丁基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3,4-dl嘧咬-6-基胺；3-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-4-曱氧基-苯甲醛；1-甲基-3-(3,4，5-三氟-苯基)-lH-吡唑并[:34-dl嘧啶)-基胺；1-甲基-3-会啉-8-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧咬-6-基胺；3-(6-t^-l-甲基-lH-吡唑并卩，4-d嘧咬-3-基)-N-异丙基-苯甲酰胺；4-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧咬-3-基)-2，6-二氟-苯甲醛；[3-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-dj嘧啶-3-基)-5-氟-苯氧基I-醋酸；3-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，ld嘧啶-3-基)-N-曱基-苯甲酰胺；1-甲基-3-(2-旅"秦-1-基-嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-l-甲基-lH-吡唑并[3,4-d嘧咬-6-基胺；3-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-3-基)-苯甲醛；3-(2-甲氧基-嘧咬-5-基)-l-甲基-lH-吡唑并3，4-d]嘧啶-6-基胺；3-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧咬-3-基)-N-异丁基-苯甲酰胺；3-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧咬-3-基)-N-曱基-苯磺酰胺；3-(2-甲氧基-5-三氟曱基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧淀-6-基胺；3-(2，4-二甲氧基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；3-(2，6-二曱氧基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-6-基胺；2-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-3-基)-4-三氟甲基-苯酚；4-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并13，4-d]嘧啶-3-基)-苯-l，3-二醇；2-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-3-基)-4-氯-苯酚；3-(6-絲-1-甲基-111-吡唑并[3，4-€11嘧啶-3-基)-4-甲氧基-苯甲酸；4-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3,4-d嘧啶-3-基)-2，6-二氯-苯酚；4-(6-氨基-l画甲基-lH-吡唑并[3，4腳d]嘧啶-3-基)-:2-氯画6國氟-苯酚；2-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧咬-3-基)-6-溴-4-氯-苯酚；3-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧淀-6-基胺；3-(6-氨基-1-甲基-lH-吡唑并[3，4-dj嘧啶-3-基)-N-异丙基-4-甲氧基-苯甲酰胺；3-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-苯甲醛；3-(6-tJ^5-三氟曱基-吡咬-3-基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-6-基胺；4-(6-t^-l-甲基-lH-吡唑并3,4-d嘧啶-3-基)-2,6-二氟-苄腈；N-[3-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-3-基)-4-甲氧基-苯基l-N'，N'-二曱基-丙烷-l，3-二胺；-曱醇；N-l5-(6-氨基-:U甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-3-基)-3-氟-2-甲氧基-苯基]-乙酰胺；4-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-3-基)-2，6-二氟-苯甲酸；5-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-3-基)-3-氟-2-羟基-苯曱醛；4-(6-^i-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-3-基)-2，6-二氟-苯酚；5-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧咬-3-基)-3-氟-2-羟基-千腈；3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并3，4-d]嘧啶-6-基胺；4-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3,4-d嘧啶-3-基)-2-三氟甲基-苯酚；2-(6-氨基-l-曱基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-6-氟-苯酚；5-(6-M-l-甲基-111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶-3-基)-2,4-二甲氧基-糾酸；3-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧咬-6-基胺；4-(6-氨基-l-曱基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-3-基)-2-氯-6-三氟甲基-苯酚；5-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧咬-3-基)-2-苄基氧基-3-氟-N，N-二曱基-苯甲酰胺；4-(6-氨基-1-甲基-lH-吡唑并3，4-dl嘧啶-3-基)-6-氯-苯-l，3-二醇；3-(3-氯-2-甲氧基-5-三氟曱基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并3，4-dj嘧啶-6-基胺；4-(6-tJ^l-甲基-lH-吡唑并3，4-d]嘧咬-3-基)-2-溴-6-氯-苯-l,3-二醇；5-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并l3，4-d嘧咬-3-基)-2，4-二甲氧基-N-甲基-糾酰胺；5-(6-氨基-1-曱基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-N-异丙基-2，4-二甲氧基-M酖胺；2-(6-KJ^l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-6-氯-4-三氟甲基-苯酚；3-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，d嘧啶i基胺；2-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3,4-d嘧啶-3-基)-5-三氟甲氧基-苯酚；3-(5-氯-2-甲氧基-4-三氟曱氧基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基胺；6-(6-氨基-1-甲基-lH-吡唑并[3，4-dl嘧啶-3-基)-2-溴-4-氯-3-三氟曱氧基-苯酚；5-(6-氨基-l-曱基-lH-吡唑并3，4-dl嘧啶-3-基)-N，N-二乙基-2-羟基-苯磺酰胺；N-[5-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-3-基)-2-氯-苯基l-甲磺酰胺；5-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧咬-3-基)-2-氯-N-甲基-苯磺酰胺；3-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；3-(lH-P引咮-6-基)-l-曱基-lH-吡唑并l3，4-dj嘧啶-6-基胺；l-甲基-3-(5-三氟甲基-吡咬-3-基)-lH-吡唑并[3，4-dj嘧啶-6-基胺盐酸盐；NA4^千基-3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4,6-二胺；4-[6-氨基-1-曱基-4-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶誦3-基-2，6-二氯-苯酚。大多数式l化合物能形成酸加成盐，特别是可药用的^口成盐。式I化合物的可药用酸加成盐包括无才几酸和有机酸的可药用酸加成盐，所述的无机酸例如是氢囟酸(如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸)、硝酸、硫酸或磷酸，所述的有机酸例如是脂肪族单羧酸(如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸)、脂肪族羟基酸(如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸)、二羧酸(如马来酸或琥珀酸)、芳香族羧酸(如苯曱酸、对氯苯曱酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸)、芳香族羟基酸(如邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、l-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸)和磺酸(如甲磺酸或^酸)。这些盐可由式I化合物通过已知的成盐方法来制备。含有酸性基团如羧基的式I化合物还能与碱、特别是可药用碱形成盐，例如本领域众所周知的那些；这类适宜的盐包括金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，如钠、钾、镁或钙盐，或者与氨或可药用有机胺或杂环碱(如乙醇胺、千胺或p比咬)的盐。这些盐可由式I化合物通过已知的成盐方法来制备。在有不对称碳原子的这些化合物中，化合物存在单一的旋光活性异构形式或其混合物，例如消旋的或非对映异构体混合物。本发明包含两个单一旋光活性的R和S异构体及其混合物，例如，其外消旋或非对映异构体混合物。具体的优选式I化合物在下文实施例中描述。另一方面，本发明提供了用于制备式I化合物的方法(A)，其中R1、议2和Y如上文所述且W为NH2或C,-C3-烷基^^，通过式(II)化合物与R2-(BOH)2化合物在适宜的硼酸偶联条件下诸如钯(O)四(三苯基膦)在1,4-二嗜、烷-水中在碱诸如碳酸钠存在下反应其中Y、iV和RS如上文所述且X表示适宜的硼酸偶联基团，例如溴或氯。反应可使用常规或微波辐射加热进行。式(II)化合物和R2-(BOH)2是已知的或可通过本领域4支术人员熟知的方法制备。例如，X为Br、Y为氢、R^Me且R3为氮基或C广C3-烷基氮基的式(II)化合物，可由式(III)的已知化合物与氨或d-C3烷基氨基在有机溶剂诸如四氩^^喃(THF)或1，4画二噁烷中如WO2005074603和WO2003029209中的描述进行反应而获得其中，X为Br且R1为Me。或者，其中R3为M或CVQr烷基M的式(I)化合物，可通过其中Y、R1和R2如上文所述的式(IV)化合物与氨或d-C3-烷基氨基在有机溶剂中反应而制备。式(IV)化合物可由其中Y、W和B^如上文所述的式(V)化合物使用将疏化物氧化为砜的标准方法通过硫化物基团的氧化而制备。式V化合物可才艮据WO2003029209由式(VI)化合物制备，其中Y和R^如上文所述且X表示适宜的硼酸偶联基团，例如三氟甲磺酸盐或已知的溴类其中R"为Me且X为三氟甲磺酸盐的式VI化合物可由其中X为OH的式VI的已知4匕合物按照M.Hauser,E.Peters,H.Tieckelmann，J.Org.Chem.，(1960)，25，pl570-1573和WO2003029209制备。其中Y为N(R16)NR17的式(II)化合物可由式(VII)化合物与化合物HN(R")NR17在升高的温度下在适宜的溶剂中反应而制备。式(VII)化合物可由式(VIII)化合物与肼和适宜的碱，例如三乙胺在适宜的溶剂诸如四氢呋喃中反应，接着通过得到的化合物的溴化或氯化使用标准方法制备，例如N-氯代或溴代琥珀酰亚胺在二氯乙烷中，接着在其中似物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(VII)R1不为氢的情况下任选烷基化。式(VIII)化合物是可商购的或可易于通过本领域中熟知的方法合成。式I化合物及其可药用盐，可用作药物。具体而言，它们表现出对磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3激酶)、尤其是y同工型(pllO)的抑制作用，所述激酶引起磷酸化信号产物的产生。式I化合物的抑制性质可在下述实验方法中力口以证明表达与谷胱甘肽S-转移酶(GST)融合的PI3-K的不同片段的杆状病毒先前已经在Stoyanova，S.、Bulgarelli-Leva，G.、Kirsch，C.、Hanck，T.、Klinger，R.、Wetzker，R.、Wymann，M.P.的"G蛋白偶联的PI-3激酶g的脂质和蛋白激酶活性结构活性分析以及与渥曼青霉素的相互作用"(Lipid-andproteinkinaseactivitiesofGprotein-coupledPI3-kinaseg:structure-activityanalysisandinteractionswithwortmannin、i/oc/r簡.丄、324:489、1997)中有描述。人PI3-K的残基38-11024皮亚克隆至转移载体pAcG2T(Pharmingen)的BamHl和EcoRl位点，以产生缺乏PI3-K的前37个残基的GST-PI3-K。为了表达重组蛋白质，将Sf9(秋粘虫(^/70^/^^"户"《//^^")9)昆虫细胞以3xl()5至3xl()6个细胞/ml的密度常规维持在含有血清的TNMFH培养基(Sigma)中。将Sf9细胞以2xl06密度用感染复数(m，o.i)为1的人GST-PI3-K34杆状病毒感染72小时。受感染细胞通过于4。C在1400g处离心4分钟收集，细胞沉淀物于-80。C冷冻。Sf9和Sf21细胞均等同地工作良好。将Sf9细胞(1"09)重新悬浮在100ml冷的(4'C)溶解緩沖液(50mMTris-HClpH7.5、l%TritonX-IOO、150mMNaCl、lmMNaF、2mMDTT和蛋白酶抑制剂)中。将细胞在水上孵育30分钟，然后于4。C在15000g处离心20分钟。上清样品的纯化于4。C采用偶合有谷胱甘肽的SEPHAROSETM琼脂糖凝胶珠(来自AmershamPharmaciaBiotech)通过亲合色谱法进行。使用细胞溶解物/GST树脂的比率为50:1。(vm)GST树脂首先预洗涤以除去乙醇防腐剂，然后用溶解緩沖液平衡。加入细胞溶解物(上清物)(通常在50ml试管中lmlGST树脂中加入50ml溶解物)，在混合器上于4。C轻轻旋转2-3小时。未结合的流出样品采用DENLEYtm离心机于4'C在1000g处离心5分钟收集。将1ml含有结合物质的GST树脂转移至15mlFALCONTM离心管中，用于随后的洗涤和洗脱步骤。首先如下进行一系列的洗涤循环3次(通过温和翻转混和)用15ml冰冷的洗涤緩冲液A(50mMTris-HClpH7.5、l%TritonX誦100、2mMDTT)进行，间或于4。C在1000g处离心5分钟。最终的单次洗涤步骤如下进行用15ml冰冷的洗涤緩冲液B(50mMTris-HClpH7.5、2mMDTT)洗涤，然后于4°C在lOOOg处离心5分钟。所洗涤的GST树脂最后用lml水冷的洗脱緩冲液(50mMTris-HClpH7.5、lOmM还原型谷胱甘肽、2mMDTT、150mMNaCl、lmMNaF、50%乙二醇和蛋白酶抑制剂)循环洗脱4次，间或于4。C在1000g处离心5分钟。将样品分为等分试样，于-20。C储存。建立体外激酶测定法，测定三磷腺苷末端磷酸物至磷脂酰肌醇的转移。激酶反应在白色96孔微量滴定板中以亲近闪烁分析法进行。每孔含有10^1在5%二曱亚砜中的测试化合物和20^1分析混合液(40mMTris、200mMNaCl、2mM乙二醇-氨基乙基-四乙酸(EGTA)、15照/ml磷脂酰肌醇、12.5jiiM三磷酸腺苷(ATP)、25mMMgCl2、O.ljuCi[33P]ATP)。反应通过加入20|^1酶混合液(40mMTris、200mMNaCl、2mMEGTA、含有重组GST-pllO)引发。将板于室温温育60分钟，每孔加入WGA-珠终止溶液(40mMTris、200mMNaCl、2mMEGTA、1.3mM乙二胺四乙酸(EDTA)、2.6]liMATP和0.5mgWheatGermAgghitinin-SPA珠(AmershamBiosciences)终止反应。将板密封，于室温温育60分钟，以1200rpm离心，然后采用闪烁计数器计数1分钟。总活性通过加入1(^15%二甲亚砜(DMSO)来测定，非特异性活性通过加入10^150mMEDTA代替测试化合物来测定。下文实施例的化合物具有以上所述测定中的2pM以下的ICso值。已经考虑到它们对磷脂酰肌醇3-激酶的抑制作用，游离或可药用盐形式的式I化合物，下文还称为"本发明的药物"，可用于治疗被PI3激酶激活介导的病症，特别是炎性或过敏病症。本发明的治疗可以是对症或预防性的治疗。因此，本发明的药物可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病，导致例如组织损伤、气道炎症、支气管高反应性、重塑或疾病发展的减轻。本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括各种类型或起因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哞喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哞喘、中度哞喘、重度哞喘、支气管哮喘、运动诱发的孝喘、职业性译喘和细菌感染后诱发的哞喘。对哞喘的治疗还应理解为包括对例如小于4岁或5岁的个体的治疗，这些个体表现出喘鸣症状且净皮诊断或可诊断为"喘鸣嬰儿(wheezyinfants)",这是一种已确立的医学上十分关注的患者类别，目前通常鉴定为初期或早期哞喘。(为方使^见，将这种特定的哮喘病症称作"喘鸣嬰儿综合征"。)哞喘治疗中的预防有效性可以通过例如急性哮喘或支气管收缩等症状发作的频率或严重程度的降低、肺功能的改善或气道高反应性的改善得以证实。这种有效性可以进一步通过对其它对症疗法的需求的减少得以证实，所述的其它对症疗法即用于或旨在用于在症状发生时限制症状发作或使其停止的疗法，例如消炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。预防哮喘的有益作用在倾向于"早间发作(morningdipping)，，的个体中特别明显。"早间发作，，是一种公^人的哮喘综合征，在相当大比例的哮喘中常见且特征在于在例如约早上4至6点的几小时之间哞喘发作，即哮喘在通常离任何预先施用的对症哮喘疗法都相当远的时间点发作。本发明适于治疗的其它炎性或阻塞性气道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、气道疾病或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，其包括'f曼性支气管炎或与之相关的呼吸困难、肺气肿和其它药物疗法、特别是其它吸入药物疗法导致的气道高反应性加剧。本发明还适用于治疗任何类型或起因的支气管炎，包括例如急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、慢性支气管炎或结核性支气管炎。此外，本发明适用于治疗的其它炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的肺尘埃沉着病(无论是慢性的还是急性的，该疾病常伴随有气道阻塞且因反复吸入尘埃引起，是一种炎性且通常为职业性的肺病)，例如包括夙土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鸵乌毛尘肺、肺4失末沉着病、硅肺、烟草尘肺和棉尘肺。考虑到其抗炎活性、特别是与抑制嗜酸性粒细胞活化有关的抗炎活性，本发明的药物还适用于治疗与嗜酸性粒细胞有关的障碍，例如嗜酸性粒细胞增多，特别是与嗜酸性粒细胞有关的气道障碍(例如包括嗜酸性粒细胞对肺组织的病态浸润)，包括影响气道和/或肺的嗜酸细胞过多症以及例如作为勒夫勒综合征、嗜酸细胞性肺炎、寄生虫(特别是后生动物)感染(包括热带嗜酸性粒细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括丘-施综合征)、嗜酸细胞肉芽肿的结果或与之并发的与嗜酸性粒细胞有关的疾病，以及因药物反应引起的侵害气道的与嗜酸性粒细胞有关的障碍。本发明的药物还可用于治疗炎性或过敏性皮肤病症，例如4艮屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑形脱发、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疳、天疱疮(pemphisus)、后天性大疱性表皮松解和其它炎性或过敏性皮肤病症。本发明的药物还可用于治疗其它疾病或病症，特别是涉及炎性組分的疾病或病症，例如用于治疗眼睛的疾病和病症，如结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎；侵害鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎；和其中涉及自身免疫性反应或有自身免疫组分或病因的炎性疾病，包括自身免疫性血液障碍(如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少)、系统性红斑狼掩、多发性软骨炎、系统性硬化病(sclerodoma)、Wegenergranulamatosis、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、斯-约综合征、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病(如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、内分泌性眼病、格雷夫斯病、结节病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、(前或后)眼色素层炎、干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、肺间质纤维化、银屑病关节炎和肾小球肾炎沐和无肾病综合症，如包括特发性肾病综合征或矿物质改变性肾病(minalchangenephropathy))。可用本发明的药物治疗的其它疾病或病症包括血栓形成、高血压、心脏局部缺血和胰腺炎，(NaturereviewNov2006Vol5)、包括溶血性贫血、再生障碍性贫血和纯红细胞贫血的贫血症的治疗(WO2006/040318)，败血症性休克、类风湿性关节炎、骨关节炎、增殖性疾病如癌症、动脉粥样硬化、移植后同种异体移植物排斥、中风、肥胖症、再狭窄、糖尿病如I型糖尿病(青少年糖尿病)和II型糖尿病、腹泻性疾病、缺血/再灌注损伤、视网膜病如糖尿病视网膜病或高压氧引起的视网膜病，和以眼内压升高或眼房水分泌为特征的病症，如青光眼。本发明药物抑制炎性病症、例如炎性气道疾病的有效性可以在气道炎性或其它炎性病症的动物模型如小鼠或大鼠模型中来证明，例如如Szarka等人，/,/附附ww"/.Afe幼"^(1997)202:49-57;Renzi等人，爿附.7ev,/^sp,>.他(1993)148:932-939;Tsuyuki等人，/.C7,".//而/.(1995)96:2924-2931;和Cernadas等人，(1999)爿附./CW/Mo/.20:1-8中所述。本发明的药物还可用作共治疗剂来与其它药物物质组合使用，例如抗炎、支气管扩张或抗组胺药物物质，特别是治疗阻塞性或炎性气道疾病，如上文提及的那些，例如作为该药物治疗活性的增强剂或作为减少该药物的所需剂量或潜在副作用的手段。本发明的药物可以与其它药物物质在固定药物组合物中混合，或者它们可在另一药物物质施用之前、同时或之后分别施用。因此，本发明包括如前文所迷的本发明的药物与抗炎、支气管扩张、抗组胺药物物质的组合，所述本发明的药物和所述药物物质在相同或不同的药物组合物中。这类的抗炎药物包括类固醇，特别是糖皮质激素，例如布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、氟替卡松丙酸酯、环索奈德或莫米松糠酸酯以及在WO0200679、WO0288167、WO0212266和WO02100879中所述的化合物，LTB4拮抗剂如US5451700中所述的那些；LTD4拮抗剂，如孟鲁司特和扎鲁司特；多巴胺受体激动剂例如卡麦角林、溴隐亭、罗匹尼罗和4-幾基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)丙基]-磺酰基乙基l-氨基乙基2-(3H)-苯并噻唑酮及其药学上可接受的盐(盐酸盐为Viozan-AstraZeneca)，和PDE4抑制剂诸如Ariflo(GlaxoSmithKline)、罗氟司特(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19國8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(AlmirallProdesfarma)和PD189659(Parke-Davis)。AWD-12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)中描述的那些。这类支气管扩张药包括抗胆碱能或抗毒蕈碱药，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵和噻托溴铵，也包括在WO01/04118、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/87094，WO04/05285、WO02/00652、WO03/53966、EP424021、US5171744、US3714357和WO03/33495中描述的那些，和p-2-肾上腺素受体激动剂类诸如沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗，及特别是，福莫特罗及其药学上可接受的盐，以及PCT国际专利/>开号WO00/75114的式I化合物(以游离形式或盐形式或溶剂合物形式)，本文引用该文献作为参考，优选其实施例的化合物，特别是5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基#^)-1-羟基-乙基卜8-羟基-lH-会啉-2-酮及其药学上可接受的盐。联合治疗的抗組胺药物物质包括盐酸西替利嗪、对乙酰氛基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定。本发明药物与类固醇类、P-2激动剂、PDE4抑制剂或LTD4拮抗剂的组合可用于在例如COPD或者特别是哮喘的治疗中。本发明药物与抗胆碱能或抗毒覃碱药、PDE4抑制剂、多巴胺受体激动剂或LTB4拮抗剂的组合可用于在例如哮喘或者特别是COPD的治疗中。本发明的药物与抗炎药物的其它有用组合是与趋化因子受体拮抗剂组合的那些，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR丽4、CCR誦5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCRIO、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特别是CCR-5拮抗剂如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D,Takeda拮抗剂如N-[[4-[[[6,7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并环庚烯-8-基羰基lM]苯基-甲基]四氢-N，N-二曱基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)和下述文献中描述的CCR-5拮抗剂US6166037(特别是权利要求18和19)、WO00/66558(特别是权利要求8)和WO00/66559(特别是权利要求9)。本发明的药物可以以任何适宜的途径施用，例如口服途径，例如以片剂或胶嚢剂形式；胃肠道外途径，例如静脉内；吸入途径，例如治疗炎性或阻塞性气道疾病；鼻内途径，例如治疗过敏性鼻炎；皮肤局部施用，例如治疗特应性皮炎；或者直肠途径，例如治疗炎性肠病。本发明还提供了包含游离或可药用盐形式的式I化合物与任选的可药用稀释剂或栽体的药物组合物。该组合物可含有共治疗剂，如上文所述的抗炎药、支气管扩张药或抗組胺药。该组合物可采用常规稀释剂或赋形剂以及盖仑领域已知的技术来制备。因此口服剂型可包括片剂和胶嚢。局部施用的制剂可采取霜剂、软膏、凝胶或透皮递送系统如贴剂的形式。吸入组合物可包括气雾剂或其它可雾化制剂或干粉末制剂。当该组合物包含气雾剂制剂时，它优选含有例如氬氟烷烃(HFA)抛射剂如HFA134a或HFA227或它们的混合物，可以含有一种或多种本领域已知的助溶剂，例如乙醇(至多20%重量)和/或一种或多种表面活性剂如油酸或去水山梨糖醇三油酸酯和/或一种或多种填充剂如乳糖。当该组合物包含干粉末制剂时，它优选含有例如粒径至多IO微米的式I化合物、任选地具有所需粒径分布的稀释剂或载体如乳糖以及有助于保护产物免受湿气破坏的化合物。当该组合物包含喷雾制剂时，它优选含有例如溶于或混悬于溶媒中的式I化合物，所述溶媒含有水、助溶剂如乙醇或丙二醇以及稳定剂(它可以是表面活性剂)。用于实施本发明的本发明的药物的剂量当然可根据例如所治疗的具体病症、所需作用和施用模式而改变。通常，适宜的口服施用日剂量为0.1至10mg/kg数量级。实施例最终化合物的制备还是式VII化合物的式I化合物示于以下的表1中，其制备方法描述于下文。该表亦显示了质i脊数据。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>通用条件质谱在开放资源Waters600/ZQHPLC/质镨系统上使用电喷雾离子化运行。[M+Hl+是指单同位素分子量。本发明进一步通过以下非限制性实施例进一步阐述，其中使用以下缩略语THF为四氬^^喃，EtOAc为乙酸乙酯，mCPBA为3-氯过氧苯甲酸，DMF为N，N-二曱基甲酰胺，DCM为二氯甲烷，MeCN为乙腈，DPPF为1，l'—双(二苯基膦)二茂铁，DIAD为偶氮二甲酸二异丙酯，Et3N为三乙胺，MeOH为甲醇，EtOH为乙醇，CHCb为氯仿，AcOH为乙酸，PCy3为三环己基膦，PPh3为三苯基膦，DMSO为二甲基亚砜，HPLC为高效液相色谱，MgS04为疏酸镁，NMP为l-甲基-2-吡咯烷酮，TFA为三氟乙酸，DME为1，2-二甲氧基乙烷，HATU为[二甲基氨基-([l，2，3]三唑并[4，5-bl吡咬-3-基氧基)-亚甲基-二曱基-铵；六氟磷酸盐，TMSC1为三甲基氯硅烷，MP-BHU为大多孔聚苯乙烯硼氢化物，Pd(dppf)Cl2为l,l，-双(二苯膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷复合物，Pd2(dba)3为三(亚苄基丙酮)二钯(O)，Pd(PPh3)2Cl2为双(三苯基膦)钯(II)二氯化物，Pd(PPh3)4为四(三苯基膦)钯(O)且MeNH2为甲胺。实施例13-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-l-曱基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺方法A(由中间体1或2)3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-l-甲基-6-曱基疏烷基-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶a)由中间体l将3-溴-l-曱基-6-甲^i^充烷基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶(中间体1)(1.2g，3.0mmol)在惰性氩气氛下溶解于THF(50ml)中。向其中同时加入Pd(PPh3)2Cl2(0.1g，0.15mmol)和PPh3(0.023g，0.09mmol)。加入溶解于5ml蒸馏水的Na2CO3(0.96g，9.1mmol)溶液，并在室温下搅拌该反应混合物15分钟。加入4-甲氧基-3-氟硼酸(0.51g，3.0mmol)并且将得到的混合物在70。C回流4小时。反应混合物用水稀释，并且用DCM萃取水层。有才几部分用盐水洗涤，用Na2S04干燥，滤过并真空浓缩。粗残留物在闪式珪胶色镨上用20%EtOAc:异己烷洗脱纯化得到标题化合物。中间体1的氯类似物亦可使用相似的方法。b)由中间体2三氟-曱磺酸l-曱基-6-甲基疏烷基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基酯(中间体2)(1.0g，3.0mmol)在惰性氩气氛下溶解于THF(50ml)中。向其中同时加入Pd(PPh3)2Cl2(0.1g，0,15mmol)和PPh3(0.023g，0.09mmol)。加入溶解于5ml蒸馏水的Na2CO3(0.96g，9.1mmol)溶液，并于室温下搅拌该反应混合物15分钟。加入4-甲氧基-3-氟硼酸(0.51g，3.0mmo1)，得到的混合物在70。C回流4小时。将反应混合物用水稀释，并且水层用DCM萃取。有机部分用盐水洗涤，用Na2S04干燥，滤过并真空浓缩。粗残留物在闪式珪胶色镨上用20%EtOAc:异己烷洗脱纯化得到标题化合物。3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-6-甲基磺酰基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶将3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-l國甲基-6-甲^5充烷基-lH-吡唑并[3，4國d嘧啶(0.84g，2.7mmol)溶解于干燥的DCM(30ml)中。将反应混合物冷却至0-5。C(冰浴)，并每份少量地加入mCPBA(1.42g，8.2mmo1)。反应混合物在室温下搅拌l小时，用DCM(20ml)稀释，用饱和NaHC03、盐水洗涤，Na2S04干燥，滤过并真空浓缩。粗残留物在闪式硅胶色傳上用0.8%MeOH:CHCb洗脱纯化得到白色固体状的化合物。3-(3-氟-4-曱氧基-苯基)-l-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-6-曱基磺酰基-l-曱基-lH-吡唑并[3，4-dl嘧啶(0.8g,2.3mmol)在高压釜中溶解于氨的THF饱和溶液中，并且反应混合物在室温下搅拌2-18小时。真空除去溶剂，得到的固体混悬于甲醇中，在室温下搅拌30分钟并过滤收集得到白色固体状的标题化合物。方法B由中间体3将3-溴-l-曱基-lH-吡唑并13，4-d]嘧啶-6-基胺(中间体3)(1.2g，5,2mmo1)在惰性氩气氛下溶解于THF(40ml)中。向其中加入Pd(PPh3)2Cl2(0.224g，0.32mmol)、[3-氟-4-甲氧基苯基硼酸(0.98g,5.8mmol)和溶解于蒸馏水(4ml)的Na2C03(1.5g，14mmol)溶液。将该反应混合物在70。C加热回流24小时。在冷却至室温后，将该反应混合物预吸附在硅胶上并通过闪式硅胶色i普用异己烷EtOAc(2:l)洗脱纯化得到固体状的标题化合物。实施例2-34由中间体1或中间体2按照方法A或中间体3按照方法B使用商购或合成的硼^/酯制备。相应的氯中间体可用于替换溴中间体。这些化合物就是3-(4-乙氧基-3-氟-苯基)-l-曱基-lH-吡唑并[3,4-d嘧淀-6-基胺(实施例2)3-(3-氟-4-异丙氧基-苯基)-1-甲基-111-吡唑并[3，4-(1]嘧咬-6-基胺(实施例3)3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-111-吡唑并[3，4-(1嘧咬-6-基胺(实施例4)3-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-l-曱基-lH-吡唑并[3,4-d]嘧咬-6-基胺(实施例5)3-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3,4-d嘧淀-6-基胺(实施例6)3_(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并3，4-dl嘧啶-6-基胺(实施例7)3-苯并ll，31间二氧杂环戊烯-5-基-1-曱基-lH-吡唑并[3,4-d嘧啶-6-基胺(实施例8)3-(2，3-二氢-苯并[l，4二噁英-6-基)-l-曱基-lH-吡唑并[3，4-d嘧咬-6-基胺(实施例9)1-甲基-3-(3，4,5-三甲氧基-苯基)-111-吡唑并[3，4-(1嘧咬-6-基胺(实施例10)3-(3-氟-苯基)-l-曱基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧咬-6-基胺(实施例11)3-(3，4-二氟-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-dl嘧咬-6-基胺(实施例12)3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d嘧吱-6-基胺(实施例13)3-(3，4-二氯-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-dl嘧啶-6-基胺(实施例14)3-(3-溴-5-氟-苯基)-l-曱基-lH-吡唑并[3，一d嘧咬-6-基胺(实施例15)3-(5_氟-2-甲氧基-苯基)-1-甲基-111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶-6-基胺(实施例l6)3-(3，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基胺(实施例17)3-(2,3-二甲基-lH-丐l咮-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-dl嘧啶-6-基胺(实施例18)3-(7-氟-lH-P引咮-5-基)-l-甲基-lH-吡唑并l3一-d]嘧啶-6-基胺(实施例l9)3-笨并呋喃-6-基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧梵-6-基胺(实施例20)卜曱基—3-(3-三氟甲基-苯基)-lH-吡唑并[3,4-d嘧啶-6-基胺(实施例21)l-p-(6-氨基-l-曱基-111-吡唑并[3，4-(1嘧啶-!3-基)-笨基]-乙酮(实施例22)3-(6-氨基-1-甲基-111-吡唑并卩，4-(1]嘧咬-3-基)-苄腈(实施例23)3-(3-曱磺酰基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧咬-6-基胺(实施例24)>}-3-(6-氨基-1-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-苯基-甲磺酰胺(实施例25)1-4-(6-氨基-1-曱基-1H-吡唑并[3，4-dl嘧啶-3-基)-苯基]-乙酮(实施例26)4-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-dl嘧啶-3-基)-苄腈(实施例27)1-甲基-3-吡咬-4-基-111-吡唑并[3，4-(1]嘧啶-6-基胺(实施例28)3-(2-氯-吡啶-4-基)-l-曱基-1H-吡唑并[3,4-d嘧咬-6-基胺(实施例29)3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧咬-6-基胺(实施例30)1-甲基-3-吡咬-3-基-lH-吡唑并[3，4-dl嘧啶-6-基胺(实施例31)3-(6-甲氧基-吡啶-:5-基)-l-曱基-lH-吡唑并p，^d嘧啶-6-基胺(实施例32)3-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-111-吡唑并[3，4-(1嘧啶-6-基胺(实施例33)l-[S-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-噻吩-2-基-乙酮(实施例34)实施例353-(4-千基氧基-3-氟-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-6-基胺将3-溴-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(中间体3)(0.33g，1.46mmoI)和3-节基氧基-3-氟苯基硼酸(0.43g，1.75mmol)在用氩气冲洗的微波瓶中混悬于1,4-二喷、烷(5ml)中。加入Cs2C03(1.43g，4.38mmol)在水(1.5ml)中的溶液，接着加入Pd(PPh3)4(0.085g，0.073mmol)，在150。C使用微波辐射加热反应化合物0.5小时。在冷却至室温后，反应混合物用EtOAc(100ml)稀释，并用饱和NaHCO;j洗涤。有机部分用MgS04干燥，滤过，真空浓缩，得到的粗品固体用EtOAc(20ml)研磨得到类白色固体状的标题化合物。实施例364-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3,4-dp密咬-3-基)-2-氟-苯酚将3-(4-千基氧基-3-氟-苯基)-1-甲基-111-吡唑并[3,4-(!嘧啶-6-基胺(实施例35)(0.52g，1.49mmol)混悬于EtOH与AcOH(5:l，120ml)的混合物中。将该反应混合物用氩气脱气，之后加入10%在活性炭上的钯(0,50g)和1,4-环己二烯(1.4ml，14.88mmol)。该反应混合物在80。C下加热过夜并趁热通过珪藻土(过滤剂)过滤，用大量的MeOH(300ml)洗涤。真空除去溶剂，且得到的残留物用EtOAc(20ml)研磨，得到白色固体状的标题化合物。实施例37-40这些化合物就是2-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并p，4-dl嘧啶-3-基)-4-氟-苯酚(实施例37)3-(&氨基-l-甲基-lH-吡唑并[:5，ld嘧啶-3-基)-5-氟-苯酚(实施例38)4-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧梵-3-基)-苯酚(实施例39)3-(6-#^-1-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧咬-3-基)-苯酚(实施例40)从苯酚硼^/酯使用标准Suzuki偶联方法或从节基保护的苯酚硼^/酯按照与实施例36描述的相似方法制备。实施例414-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氯-6-氟-苯酚将3-溴-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(中间体3)(0.125g，0.55mmo1)、2-氯-6-曱氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(0.203g，0.712mmol)和四(三苯基膦)把(0.038g，0.066mmol)在微波瓶中加至1,4-二巧悉烷(3ml)中，将混合物超声。加入碳酸铯(0.55g，3.29mmo1)在水(0.3ml)中的溶液，反应混合物使用微波辐射在150。C加热30分钟。反应混合物通过Celite⑧(过滤剂)过滤，用EtOAc洗涤，滤液用更多EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤。有机部分用MgS04干燥，滤过，真空浓缩，粗残留物用制备型HPLC(水/乙腈，0.1。/。TFA)纯化得到标题化合物。实施例424-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并3，4-d嘧吱-3-基)-2-澳-6-氟-笨酚实施例42a:HBr盐将4-(6-氨基-1-曱基-111-吡唑并[3，4-€1嘧啶-3-基)-2-氟-苯酚(实施例36)(25mg，0.10mmol)混悬于水醋酸(0,5ml)中。加入溴(5]aL，O.lOmmol),将反应化合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，得到标题化合物，其为氢溴酸盐。实施例42b:HCl盐粗4-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-溴-6-氟-笨酚氢溴酸盐(实施例42a)在甲醇中的溶液通过加入过量的三乙胺转化成其游离碱。得到的游离碱用闪式硅胶色i瞽使用异己烷EtOAc(50。/。EtOAc至10(P/oEtOAc)溶剂梯度纯化。合并适当级分并真空浓缩，残留物用4M氯化氢(4M在1，4-二噁烷)处理，真空除去溶剂。得到的盐酸盐用反相柱色镨(IsoluteTMC18)用水:乙腈洗脱纯化得到标题化合物，其为盐酸盐。实施例434-(6-i^-l-曱基-lH-吡唑并p，4-dJ嘧啶-3-基)-2，6-二溴-苯酚将4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-dj嘧咬-3-基)-苯酚(实施例39)(34mg，0.14mmol)混悬于冰醋酸(2.0ml)中。加入溴(14|LiL,0.28mmol)，将反应混合物室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，并用闪式硅胶色镨使用EtOAc:Et3N(99:l)溶剂梯度纯化以去除非极性杂质，然后用EtOAc:MeOH:Et3lN(90:10:l)洗脱产物得到白色固体状的标题化合物。实施例443一13一溴_5—氟-4-(2-吡咯烷-l-基-乙氧基)-苯基H-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺将4-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-溴-6-氟-苯酚盐酸盐(实施例42b)(30mg，0.08mmol)溶解于无水THF(10ml),加入K2C03(12mg，0.09mmol)，将反应混合物室温下搅拌10分钟。加入三苯基膦(116mg，0.44mmo1)、DIAD(0.076ml，0.40mmol)和l-(2-羟基乙基)吡咯烷(0.048ml，0.40mmo1)，将反应混合物加热回流20小时。在冷却至室温后，将反应混合物用水(15ml)稀释并用EtOAc(3x50ml)萃取。合并的有机部分用MgS04干燥，滤过并真空浓缩。粗残留物用闪式硅胶色谱首先用异己烷:EtOAc(4:l至l:4)洗脱非极性杂质然后用EtOAc:MeOH:Et;jN(4:l:0.01)洗脱产物纯化得到标题化合物。实施例453-3-溴-5-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-dl嘧啶-6-基胺将4-(6-氨基-1-曱基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧咬-3-基)-2-溴-6-氟-苯酚盐酸盐(实施例42b)(30mg，0.08mmol)溶解于DMF中(lml)，然后用K2C03(24mg，0.18mmol)和2-溴乙基甲基醚(7.5pL，0.08mmol)处理。反应混合物在120。C加热3小时，然后冷却至室温，用MeOH稀释，并真空浓缩。粗残留物千上样于硅胶并用闪式硅胶色i脊以异己烷:EtOAc(50o/。EtOAc至100。/。EtOAc)洗脱纯化得到类白色固体状的标题化合物。实施例462-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并3，4-d]嘧咬-3-基)-2-溴-6-氟-苯Ml-乙醇；将4-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-dj嘧啶-3-基)-2-溴-6-氟-苯酚盐酸盐(实施例42b)(30mg,0.08mmol)溶解于DMF中(lml)，然后用K2C03(24mg,0.18mmol)和2-溴乙醇(5.7pL，0.08mmol)处理。将反应混合物在120°C加热3小时，然后冷却至室温，用MeOH稀释，并珪胶上浓缩。用闪式柱色镨在硅胶上使用异己烷EtOAc(50。/。EtOAc至100。/。EtOAc)接着从MeOH重结晶纯化得到类白色固体状的标题化合物。实施例47-56与实施例46相似地由相应的苯酚类和卣化的中间体制备。这些化合物就是2-14-(6-氣基-1-曱基-111-吡唑并[3，4-(11嘧咬-3-基)-2-氟-苯氧基1-乙醇(实施例47)3-4-(6-氨基國1-甲基腳lH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯氧基]-丙烷-l画醇(实施例48)3-[3-氟-4-(2-曱氧基-乙氧基)-苯基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-dl嘧咬-6-基胺(实施例49)嘧^t-6-基胺(实施例55)2-2-(6-^J^-l-甲基-lH-吡唑并[3,4-d嘧咬-3-基)4-氟-苯氧基]-乙醇(实施例56)实施例573-(4匿氨基-3-氟-苯基)-l-甲基國lH-吡唑并[3,4画d]嘧啶-6-基胺将3-氯-l-曱基-lH-吡唑并[3,4-dj嘧啶-6-基胺(中间体4)(1.2g,5.2mmo1)在惰性氩气氛下溶解于THF(40ml)中。向其中加入Pd(PPh3)2Cl2(0.224g，0.32mmol)3-氟-4-曱氧基苯基]硼酸(0.98g，5.8mmol)和溶解于蒸馏水(4ml)中的Na2C03(l，5g，14mmol)溶液。该反应混合物在70。C加热回流24小时。将该反应混合物吸附在硅胶上，并用闪式柱色谱在珪胶上用2:1异己烷:EtOAc洗脱纯化得到标题化合物。实施例58N-4-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-3-基)-2-氟-苯基]-甲磺酰胺将3-(4-氨基-3-氟-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-6-基胺(实施例58)(0.13g，0.50mmol)在惰性氩气氛下溶解于吡啶(1.5ml)中。反应混合物冷却至-10。C(千冰/丙酮浴)然后在15分钟的时间里滴加入甲磺酰氯(0.078ml，0.75mmo1)。将反应混合物在-10。C下搅拌30分钟，然后使其温热至室温并再搅拌3小时。该反应混合物用EtOAc(100ml)稀释，并用水(3x40ml)和盐水(10ml)洗涤。有机部分用MgS04干燥，滤过并真空浓缩。得到的固体用热EtOAc(加数滴MeOH)研磨，滤过并真空下5(TC干燥3小时，得到类白色固体状的标题化合物。实施例59嘧啶-6-基-甲基-胺该化合物与实施例1相似地制备，方法A在最后步骤用曱胺替换氨得到标题化合物。实施例603-(3，5-二氟-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-dl嘧啶-6-基胺将3-溴-l-甲基-lH-吡唑并p,舡d]嘧啶4-基胺(中间体3)(0.0Sg,0.22mmol)混悬于1，4-二悉烷(lml)中。将该反应混合物超声得到非常细的混悬液并置于包含3，5-二氟苯基硼酸(38mg，0.24mmol)的微波瓶中。向其中加入在1，4-二唾'烷(0.5ml)中的三(二亚千基丙酮)二钯(0)(0.002g，0.0022mmol)溶液接着加入在1，4-二^ii烷(0.5ml)中的三环己基膦(0.0015g，0,0053mmol)溶液和1.27M的磷酸钾水溶液(0.294ml,0.374mmol)。得到的混合物用氩气沖洗，并使用微波辐射在150。C加热30分钟。反应混合物用DMSO(2ml)处理，并通过2g的珪胶柱过滤，用EtOAc:MeOH(10:l，4ml)洗涂。滤液真空浓缩，得到的残留物溶解于NMP(4ml)中并上样于lsoluteTMSCX柱(基于硅胶的阳离子交换吸附剂)上用MeOH(4ml)和1MNH3的MeOH(6ml)洗脱。合并适当的部分并真空浓缩得到标题化合物。实施例61-77与实施例60相似地由适当的商购硼酸4吏用标准的Suzuki偶联方法制备。实施例61-65进一步由制备型HPLC(水/乙腈，0.1%TFA)纯化得到三氟乙酸盐形式的产物。这些化合物就是l-甲基J-(23，l三氟-苯基)-lH-吡唑并3，4-dl嘧啶-6-基胺三氟醋酸盐(实施例61)3-(5-氯-噻吩-2-基)-1-曱基-lH-吡唑并[3,4-d嘧啶-6-基胺三氟醋酸盐(实施例62)3-(5-溴-2-曱氧基-苯基)-l-曱基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-6-基胺三氟醋酸盐(实施例63)3-(2-乙氧基-萘-l-基)-l-甲基-lH-吡唑并3，4-dj嘧啶-6-基胺三氟醋酸盐(实施例64)3-[3-溴-2-(2-氟-节基氧基)-苯基l-l-曱基-lH-吡唑并3，4-dl嘧啶-6-基胺三氟醋酸盐(实施例65)1-[3-(6-氨基-1-甲基-111-吡唑并[3，4-(1嘧啶-3-基)-2-氟-苯基-乙酮(实施例66)3-(4-氟-2-丙氧基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[;5,^dj嘧啶4-基胺(实施例6"3-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-l-甲基-lH-吡唑并3,4-dl嘧啶-6-基胺(实施例68)l-甲基-3-间-甲笨基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧淀-f基胺(实施例6"3-呋喃-2-基-1-甲基-1H-吡唑并p，4-d嘧咬-6-基胺(实施例70)3-(5-氯-2-甲M-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3,4-dj嘧啶-6-基胺(实施例71)3-(2，5-二曱氧基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-dl嘧啶-6-基胺(实施例72)L甲基—3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例73)3-(4-异丁基-笨基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧吱-6-基胺(实施例74)3-(6-氛基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d嘧啶-3-基)-4-甲氧基-苯曱醛(实施例75)l-曱基-3-(3,4，5-三氟-苯基)-lH-吡唑并[3，4-dj嘧啶-6-基胺(实施例76)l-甲基-3-壹淋-8-基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧咬-6-基胺(实施例7"实施例783-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并13，4-dj嘧咬-3-基)-N-异丙基-苯甲酰胺将3-(N-异丙基^J^l^)苯硼酸(0.99g，0.48mmol)和1.27M砩酸钾水溶液(0.5911111，0.75mmol)在惰性氩气氛下在1，4-二喁烷(lml)中搅拌15分钟。分别地，3-溴-l-甲基-lH-吡唑并3，4-d嘧啶-6-基胺(中间体3)(0.1g，0.44mmol)、PCy3(4mg，0.012mmol)和Pd2(dba)3(5mg，0.005mmol)在1,4-二噁烷(lml)中搅拌，再加至硼酸溶液中。将反应混合物加热至100°C1.5小时，然后趁热过滤以除去钯残留物。滤液用少量MeOH/7jC稀释，过滤收集得到的沉淀，并在45。C真空干燥得到标题化合物。实施例79-87与实施例78相似地由商购或制备的硼酸4吏用标准Suzuki偶联方法制备。化合物由反应混合物回收并使用传统技术诸如，例如，闪式色谱，反相色谱或制备型HPLC进行纯化。这些化合物就是4-(6-氨基-l-曱基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧咬-3-基)-2，6-二氟-苯曱醛(实施例79)嘧啶-3-基)-5-氟-苯氧基]-醋酸(实施例80)3-(6-氨基-l-甲基-1H-吡唑并[3,4-dl嘧啶-3-基)-N-甲基-苯甲酰胺(实施例81)卩曱基-3-(2-p底唤-l-基-嘧啶-5-基)-lH-吡唑并3，4-d嘧啶-6-基胺(实施例8"3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d嘧啶-6-基胺(实施例83)3-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-3-基)-苯甲醛(实施例84)3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧梵-6-基胺(实施例85)3-(6-氨基-1-曱基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-3-基)-N-异丁基-苯甲酰胺(实施例86)3-(6-t^-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基-苯磺酰胺(实施例87)实施例883-(2-曱氧基-5-三氟甲基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并卩，ld]嘧咬^-基胺将3-溴-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(中间体3)(0,lg,0.44mmo1)、2-甲氧基-5-三氟曱基苯基硼酸(0.116g，0.53mmo1)、Pd(dppf)Cl2(0.032g，0.044mmo1)、DME(4ml)和2MNa:jC03水溶液一起混合，并使用孩i波辐射在100。C下加热30分钟。将反应混合物用EtOAc(30ml)稀释，加入MgS04，得到的混合物用Celite⑧(过滤剂)过滤，用EtOAc洗涤。该反应混合物吸附在珪胶上并在珪胶上用闪式色谱純化，用DCM然后用MeOH:DCM(5:95)洗脱得到标题化合物。实施例89和90与实施例88相似地由商购硼酸^f吏用标准Suzuki偶联方法制备。这些化合物就是3-(2，4-二甲氧基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并3Ad]嘧咬-6-基胺(实施例89)3-(2，6-二曱氧基-苯基)-1-曱基-1H-吡唑并3，4-d嘧啶-6-基胺(实施例卯)实施例912-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-dj嘧咬-3-基)-4-三氟曱基-苯酚；向3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-6-基胺(实施例88)(0.08g，0.25mmol)在DCM(5ml)的溶液中，在惰性氩气氛下在0—5。C(冰浴)下滴加三溴化硼(1M在DCM中的溶液，0.99ml，0.99mmo1)。将该反应混合物温热至室温，搅拌2小时，然后用水(IOml)停止反应。通过过滤收集得到的固体，并真空干燥得到标题化合物。实施例924-(6-氨基-l-曱基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧咬-3-基)-苯-l，3-二醇该化合物与实施例91相似地制备，将3-(2-甲氧基-5-三氟曱基-苯基)-1-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-6-基胺苯基)(实施例88)替换为3-(2，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-111-吡唑并[3,4-11嘧啶-6-基胺(实施例89)。在水停止反应期间加水得到沉淀，但过滤形成胶质，胶质用乙醚(50ml)研磨形成固体，通过过滤收集并真空干燥得到标题化合物。实施例932-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-3-基)-4-氯-苯酚该化合物与实施例91相似地制备，将3-(2-甲氧基-5-三氟曱基-苯基)國l陽甲基-lH-吡唑并3,^d嘧梵-6-基胺(实施例88)替换为3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并3，4d嘧啶-6-基胺(实施例71)，得到标题化合物。实施例943-(6-^J^-l-甲基-lH-吡唑并3，4-d嘧啶-3-基)-4-曱氧基-苯甲酸将3-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-dJ嘧啶-3-基)-4-甲氧基-苯甲醛(实施例75)(0.5g，1.77mmol)混悬于叔丁醇(12ml)和2-甲基-2-丁烯(0.562ml，5.31mmol)中。向其中加入氯化钠(0.367g，4.06mmol)和磷酸二氢钠(0.848g，7.06mmol)在水(5ml)中的溶液。将该反应化合物在室温下搅拌48小时，并且通过过滤收集得到的沉淀，溶解于饱和NaHCO3(100ml)水溶液中并用EtOAe(2x50ml)洗涤。水部分用2MHC1酸化至pHl得到类白色固体，其通过过滤收集并真空干燥72小时得到标题化合物。实施例954-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧咬-3-基)-;6-二氯-苯酚步骤1:3-(4-卡基氧基-3，5-二氯-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺。该化合物与实施例78相似地制备，将3-(N-异丙基氨基羰基)苯硼酸替换为4-(苄基氧基)-3，5二氯苯基硼酸得到标题化合物。步骤2:4-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并3，4-d嘧啶-3-基)-2，6-二氯-苯酚将3-(4-千基氧基-3，5-二氯-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-6-基胺(0.2g,0,500mmol)溶解于48%HBr的水(20ml)中，并加热至120°C1小时。将该反应混合物冷却至室温，并通过过滤收集得到的沉淀，用EtOH重结晶得到标题化合物。实施例964-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-3-基)-2-氯-6-氟-苯酚该化合物与实施例78相似地制备，将3-(N-异丙基氨基羰基)苯硼酸替换为3-氯-5-氟-4-羟基苯基-硼酸(中间体8)。反应使用微波辐射在150。C进行30分钟。实施例972-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3,4-dj嘧啶-3-基)-6-溴-4-氯-苯酚步骤1:3-(5-氯-2-甲氧基曙苯基)-1-甲基-4，5-二氢-111-吡唑并[3，4-(1嘧啶岡6画基胺三氟乙酸盐将3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧咬-6-基胺(实施例71)溶解于MeOH(3ml)和THF(5ml)中。向其中加入NaBH4(0.522g，13.8mmol)，该反应混合物在室温下搅拌直至不再方文出气体。30分钟后，该反应混合物用Celite⑧(过滤剂)过滤，用MeOH洗涤。将滤液真空浓缩，得到的残留物用EtOAc稀释，并用水洗涤。有机部分用MgS04千燥，滤过，真空浓缩并用制备型HPLC(水/乙腈，0,1。/。TFA)纯化粗残留物得到标题化合物，其为三氟乙酸盐。步骤2:2-(6-氩基-l-曱基-lH-吡唑并3，^dl嘧啶-3-基)-6-溴4-氯-苯酚将3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-l-甲基4，S-二氩-lH-吡唑并[3,4-dl嘧咬-6-基胺三氟乙酸盐溶解于48%HBr的水(IOml)中，并使用微波辐射U0。C加热2小时。反应混合物用制备型HPLC(水/乙腈，0.1"/。TFA)纯化得到作为反应次要产物的标题化合物，其为三氟乙酸盐。实施例983-(3,5-二氟-4-甲氧基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-dj嘧啶-6-基胺该化合物与实施例78相似地制备，将3-(N-异丙基氨基羰基)苯硼酸替换为3,5-二氟-4-甲氧基-苯基-硼酸(中间体9)得到标题化合物。实施例993-(6-氨基-1-甲基-lH-吡唑并[3+d嘧啶-3-基)-N-异丙基-4-甲氧基-苯甲酰胺将3-(&氨基-l-甲基-lH-吡唑并3，4-dj嘧啶-3-基)-4-甲氧基-苯甲酸(实施例94)(0.075g，0.25mmol)溶解于DMF(5ml)中，然后加入HATU(0.095g，0.25mmo1)，接着再加入N-曱基吗淋(0.110ml，l,Ommol)和异丙基胺(0.022ml，0.25mmo1)，将反应混合物在室温下搅拌15小时。真空除去溶剂，并用水(3ml)稀释残留物，静置3小时。通过过滤收集得到的固体沉淀物，再用5ml水洗涤，并真空干燥得到标题化合物。实施例1003-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,tdl嘧咬-3-基)4-羟基-苯甲醛与实施例91相似地制备该化合物，将3-(2-甲氧基-5-三氟曱基-苯基)-1-甲基-lH-吡唑并[3，4-dl嘧啶-6-基胺(实施例88)替换为3-(6-氨基-1-甲基-111-吡唑并[3，4-dj嘧咬-3-基)-4-甲氧基-苯曱醛(实施例75)，得到标题化合物。实施例1013-(6-#^-5-三氟甲基-吡咬-3-基)-l-曱基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺将3-溴-l-甲基-lH-吡唑并3，4-dj嘧啶-6-基胺(中间体3)(0.1g，0.438mmol)、四(三苯基膦)4巴(0.031g，0.027mmo1)、5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(中间体10)(0.135g,0.669mmol)、碳酸铯(0.290g,0.892mmol)和水(lml)混悬于1，4-二^悉烷(4ml)中，使用微波辐射在150。C加热45分钟。将反应混合物冷却至室温，用Celite⑧(过滤剂)过滤并用EtOAc洗涤。真空除去溶剂，并用闪式硅胶色谱使用异己烷EtOAc(2:l)洗脱纯化得到类白色固体。固体通过从1:1MeOH/EtOAc中重结晶进一步纯化得到白色固体，通过滤过收集并真空干燥得到标题化合物。实施例1024-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2，6-二氟-千腈该化合物与实施例101相似地制备，将5-(4，4,5，5-四甲基-[l,3，2二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(中间体IO)替换为2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-千腈(中间体11)。用制备型HPLC(水/乙腈，0.1。/。TFA)纯化得到标题化合物，其为三氟乙酸盐。实施例103N-p-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并p,4-d嘧啶-3-基)-4-曱氧基-苯基-N'，N'-二甲基-丙烷-l，3-二胺将3-(6-氨基-1-曱基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧咬-3-基)-4-甲氧基-苯甲醛(实施例75)(0.06g,0.212mmol)混悬于THF(2ml)和AcOH(0.2ml)中。加入N，N-二甲基-丙烷-l，3-二胺(0.0029ml，0.233mmo1)，将反应混合物室温下搅拌l小时30分钟。在此时间后加入MP-BH4(3.2mmol荷载，0.07g，0.225mmo1)，并将混合物再继续搅拌48小时。过滤反应混合物，用MeOH洗涤，滤液真空浓缩。粗残留物用制备型HPLC(水/乙腈，0.5。/。TFA)纯化得到标题化合物，其为三氟乙酸盐。实施例104嘧咬-3-基)-4-甲氧基-苯基卜曱醇将3-(6-氨基-1-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-4-甲氧基-苯甲醛(实施例75)(0.040g，0.141mmol)混悬于干燥的MeOH(2.5ml)和THF(lml)中。将反应混合物冷却至0-5。C(冰浴)，谨慎加入硼氢化钠(0.006g，0.1551mmo1)。将反应混合物室温下搅拌24小时，滤过，用MeOH洗涤，并真空浓缩。得到的固体在MeOH(少量)中研磨，通过过滤收集得到类白色固体状的标题化合物。实施例105N-l5-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-dj嘧啶-3-基)-3-氟-2-甲氧基-苯基-乙酰胺该混合物与实施例78相似地制备，将4-(N-异丙基氨基羰基)苯基硼酸替换为N-[3-氟-2-曱氧基-5-(4，4,5，5-四曱基-[l,3，2二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基卜乙酰胺(中间体12)得到标题化合物。实施例1064-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-dl嘧啶-3-基)-2，6-二氟-苯甲酸将4-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2，6-二氟-苯甲醛(实施例79)(0.103g，0.345mmol)混悬于2MNaOH(0.431ml，0.862mmol)中，加入35%H2027JC溶液(l7.3ml，17.025mmo1),反应混合物在室温下搅拌56小时。反应混合物用滤纸过滤，加冰至滤液中，混合物加5MHC1终止反应，1.5小时后得到白色沉淀。通过过滤收集固体，用水洗涤，45。C真空干燥24小时得到标题化合物。实施例1075-(6-氨基-l-曱基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧咬-3-基)-3-氟-2-羟基-苯甲醛将4-(6-氨基-1-甲基-111-吡唑并[3，4-(1嘧啶-3-基)-2-氟-苯酚(实施例36)(0.101g，0.268mmol)混悬于AeOH(2ml)中，加入六亚甲基四胺(0.267g，1.90mmo1)。将反应混合物加热至90。C(混合物在此温度下溶解)6小时，然后冷却至室温并静置过夜。反应混合物真空浓缩成棕色残留物，用5MHCl(2.5ml)稀释，加热至110°C30分钟，然后倾至水/水上。通过滤过除去得到的固体，并用水洗涤。7JC相部分真空浓缩，粗残留物用制备型HPLC(水/乙腈，0.1。/oTFA)纯化得到标题化合物，其为三氟乙酸盐。实施例1084-(6-^^-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-dl嘧咬-3-基)-2，6-二氟-苯酚3-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-6-基胺(实施例98)(0.1g，342mmol)溶解于48%HBr的水(5ml)溶液中，使用微波辐射在120。C加热30分钟。反应混合物用制备型HPLC(水/乙腈，0.1%TFA)纯化得到白色固体状的标题化合物。实施例1095-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d嘧梵-3-基)-3-氟-2-羟基-苄腈将4-(6-氨基-1-甲基-lH-吡唑并[3，4-dl嘧啶-3-基)-2-溴-6-氟-苯酚氢溴酸盐(实施例42a)(0.07g,0.167mmol)、Zn(CN)2(0.020g，0.167mmol)、Pd2(dba)3(0.076g，0.08mmol)和DPPF(0.092g，0.167mmol)溶解于DMF(2.5ml)中，并加热至180°C40分钟。反应混合物用Celite⑧(过滤剂)过滤，用MeOH洗涂，滤液真空浓缩，得到的残留物通过制备型HPLC(水/乙腈，0.1。/。TFA)纯化得到白色固体状的标题化合物。实施例1103-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并13，4-d嘧啶-6-基胺该化合物与实施例88相似地制备，将2-甲氧基-5-三氟甲基苯基硼酸替换为4-氟-2-甲氧基苯基硼酸得到标题化合物。实施例1114-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并3，4-dl嘧咬-3-基)-2-三氟甲基-苯酚步骤i:3-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺该化合物与实施例88相似地制备，将5-三氟曱基-2-曱氧基苯硼酸替换为4-曱氧基-3-三氟曱基苯基硼酸得到标题化合物。步骤2:4-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧夂-3-基)-2-三氟甲基-苯酚将3-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(0.05g，0.154mmoI)在0-5。C(冰浴)下混悬于DCM(3ml)中，向该混合物中加入三溴化硼(1M在DCM中的溶液，1.24ml，1.24mmo1)，得到黄色的固体。将反应混合物在0-5'C搅拌15分钟，然后室温下过夜，该混合物加水终止反应，并再搅拌24小时。真空除去溶剂，并用制备型HPLC(水/乙腈，0.1。/oTFA)纯化得到标题化合物，其为三氟乙酸盐。实施例1122-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并3，4-d嘧啶-3-基)-6-氟-苯酚步骤1:3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并3，4-d]嘧啶-6-基胺该化合物与实施例88相似地制备，将2-甲氧基-5-三氟甲基苯基硼酸替换为3-氟-2甲氧基苯基硼酸得到标题化合物。步骤2:2-(6-氨基-1-曱基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-3-基)-6-氟-苯酚该化合物与实施例lll(步骤2)相似地制备，将3-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并13，4-dj嘧啶-6-基胺替换为氟-2-曱氧基-苯基)-l-曱基-lH-吡唑并[3,4-d嘧啶-6-基胺得到标题化合物。实施例1135-(6画氨基-l誦甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧咬-3-基)-2，4-二甲氧基-糾酸将3-(2，4-二甲氧基-笨基)-l-甲基-lH-吡唑并I3,4-d]嘧啶4-基胺(实施例89)(1g，3.50mmol)溶解于浓硫酸(25ml)中得到血红色溶液。反应混合物室温下搅拌过夜，倾至水水(200ml)上，通过过滤收集得到的固体，用水洗涤，并真空干燥得到标题化合物。实施例1143-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧咬-6-基胺将3-(2，4-二甲氧基-苯基)-l-曱基-lH-吡唑并[3，4-dl嘧啶-6-基胺(实施例89)混悬于乙腈(10ml)中，加入三氯异氰尿酸(0.021g，0.09mmo1)，反应混合物在室温下搅拌1.5小时然后静置过夜。真空除去溶剂，残留物溶于EtOAc，用水和盐水洗涤，MgS04干燥，过滤，真空浓缩并真空(45。C)干燥得到标题化合物.实施例1154-(^絲-l陽曱基-lH-吡唑并[3，4-d嘧咬漏3-基)画2-氯-6-三氟甲基-苯酚步骤1:3-(3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶誦6-基胺3-(4-甲氧基-3-三氟曱基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例111，步骤1)(182mg，0.56mmol)溶解于浓硫酸(llml)中得到红色溶液。加入三氯异氰尿酸(44mg，0.188mmo1)，反应混合物室温下搅拌过夜，然后倾至冰-水上。搅拌30分钟后，通过过滤收集得到的沉淀物，用水洗涤并真空(45。C)干燥得到标题化合物，其为疏酸盐。步骤2:4-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-dl嘧啶-3-基)-2-氯-6-三氟甲基-苯酚该化合物与实施例108相似地制备，将3-(3,5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-曱基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧咬-6-基胺(实施例98)替换为3-(3-氯-4-曱氧基-5-三氟甲基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并l3，4-dl嘧啶4-基胺硫酸盐(来自步骤1的产物)得到标题化合物。实施例1165-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-苄基氧基-3-氟-N，N-二曱基-苯甲酰胺该化合物与实施例88相似地制备，将2-甲氧基-5-三氟甲基苯基硼酸替换为2-苄基氧基-3-氟-N，N-二甲基苯曱酰胺-5-硼酸(中间体l"得到标题化合物。实施例1174-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3,4-dl嘧啶-3-基)-6-氯-苯-l，3-二醇该化合物与实施例91相似地制备,将3-(2-曱氧基-5-三氟甲基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-dj嘧啶-6-基胺(实施例88)替换为3-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-6-基胺(实施例114)。通过制备型HPLC(水/乙腈，0.1。/。TFA)的进一步纯化得到标题化合物，其为三氟乙酸盐。实施例1183-(3-氯-2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并3,4-dj嘧啶-6-基胺将3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-1-甲基-lH-吡唑并[3+dl嘧啶-6-基胺(实施例88)(526mg,1,62mniol)溶解于浓硫酸中(98。/0，15ml)中，并加入三氯异氰尿酸(126mg，0.54mmo1)。该反应混合物在室温下搅拌3天，倾至冰水(100ml)上，并搅拌30分钟。通过过滤收集得到的沉淀，真空干燥得到标题化合物，其为硫酸盐。实施例1194-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-dl嘧啶-3-基)-2-溴-6-氯-苯-l，3-二醇该化合物与实施例97(步骤2)相似地制备，将2-(6-氨基-l-甲基-4，5-二氢-lH-吡唑并[3，4-dl嘧啶-3-基)-4-氯-苯酚替换为3-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-l-曱基-lH-吡唑并3，4-dj嘧啶-6-基胺(实施例1M)得到标题化合物。实施例1205-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2，4-二甲氧基-N-甲基-^酰胺步骤1:5-(6-^J^-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2，4-二甲氧基-笨磺酰氯将5-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧哽-3-基)-2，4-二甲氧基-苯磺酸(实施例113)(629mg,1.72mmol)混悬于亚硫酰氯(25ml)中，反应混合物加热至120。C5小时，然后室温静置过夜。通过过滤除去得到的沉淀，滤液真空浓缩，得到的残留物与甲苯共沸得到固体状的标题化合物。步骤2:5-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧咬-3-基)-2，4-二甲氧基-N-甲基-笨璜酰胺将5-(6-氨基-1-曱基-lH-吡唑并3，4-d嘧啶-3-基)-2，4-二甲氧基-M酰氯(75mg，0.195mmol)溶解于2M的NH2Me在THF(5ml)中的溶液中，并室温搅拌1小时。反应混合物真空浓缩，并用制备型HPLC(7^/乙腈，0.1。/。TFA)純化得到标题化合物，其为三氟乙酸盐。实施例1215-(6-氨基-1-曱基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧咬-3-基)-N-异丙基-2，4-二甲氧基-^t酖胺将5-(6-氨基-l-曱基-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2，4-二曱氧基-苯磺酰氯(实施例120,步骤1)(82mg，0.213mmol)混悬于DCM(3ml)中，加入三乙胺(0.323ml，0.235mmol)(得到澄清溶液)，接着加入异丙胺(14mg，0.235mmol)。将反应化合物室温搅拌1小时，然后静置过夜。粗品材料用制备型HPLC(水/乙腈，0.1。/。TFA)纯化得到标题化合物，其为三氟乙酸盐。实施例1222-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并3，4-dl嘧咬-3-基)-6-氯-4-三氟甲基-苯酚该化合物与实施例91相似地制备，将3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3,4-dj嘧咬-6-基胺(实施例88)替换为3-(3-氯-2-曱氧基-5-三氟甲基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-dj嘧啶-6-基胺(实施例118)得到标题化合物。实施例1233-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧咬-6-基胺该化合物与实施例88相似地制备，将2-曱氧基-5-三氟甲基苯基硼酸替换为2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)-苯基硼酸得到标题化合物。实施例1242-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3,4-d]嘧咬-3-基)-5-三氟甲氧基-笨酚将3-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧咬-6-基胺(实施例123)(50mg，0.147mmol)和1MBBr3在DCM(3ml,2.94mmol)中的混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物用水(5ml)终止反应，并再搅拌30分钟。通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤并真空干燥(50。C)得到标题化合物，其为氢溴酸盐。实施例1253-(5-氯-2-甲氧基-4-三氟曱氧基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-6-基胺该化合物与实施例118相似地制备，将曱氧基-4-三氟甲基-苯基)-l-曱基-lH-吡唑并3，4-dj嘧啶-6-基胺(实施例88)替换为3-(2-甲氧基-4-三氟曱氧基-苯基)—1-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例l")得到标题化合物，其为硫酸盐。实施例1266-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-3-基)-2-溴-4-氯-3-三氟甲氧基-苯酚该化合物与实施例124相似地制备，将3-(2-甲氧基-4-三氟曱氧基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例123)替换为3-(5-氯-2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-l-曱基-lH-吡唑并[3，4-dl嘧咬-6-基胺(实施例125)。用制备型HPLC(水/乙腈，0.1。/。TFA)纯化得到标题化合物，其为三氟乙酸盐。实施例1275-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-N，N-二乙基-:2-羟基-苯磺酰胺步骤1:5-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-3-基)-N，N-二乙基-2-曱氧该化合物与实施例88相似地制备，将2-甲氧基-5-三氟曱基苯基硼酸替换为4-甲氧基-3-(N，N-二乙基磺酰基)苯硼酸得到标题化合物。步骤2:5-(6画氨基-l-甲基-lH國吡唑并[3，4-dl嘧咬-3-基)-N，N曙二乙基-2画羟基隱苯磺酰胺该化合物与实施例124相似地制备，将3-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并l3，4-dj嘧啶-6-基胺(实施例123)替换为5-(6-tJ^l-甲基-lH-吡唑并[3，4-dl嘧啶-3-基)-N,N-二乙基-2-甲氧基-苯磺酰胺，并使用20叫的在DCM中的BBr3,得到标题化合物，其为氢溴酸盐。实施例128N-[5-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并l3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氯-苯基卜甲磺酰胺步骤1:N-[3-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-苯基-曱磺酰胺该化合物与实施例88相似地制备，将2-甲氧基-5-三氟甲基苯基硼酸替换为3-(甲基磺酰基氨基)苯基硼酸得到标题化合物。步骤2:N-[5-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-3-基)-2-氯-苯基-曱磺酰胺该化合物与实施例118相似地制备，将3-(2-曱氧基-5-三氟甲基-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3,4-d]嘧"定-6-基胺(实施例88)替换为N-[3-(6-氨基-l-曱基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-3-基)-苯基-甲磺酰胺。粗残留物用制备型HPLC(水/乙腈，0.1。/oTFA)纯化得到标题化合物，其为三氟乙酸盐。实施例1295-(6-#J^-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧咬-3-基)-2-氯-N-甲基-苯磺酰胺步骤1:3-(4-氯-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺该化合物与实施例88相似地制备，将2-甲氧基-5-三氟甲基苯基硼酸替换为4-(4,4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)氯苯。粗残留物与异己烷:EtOAc搅拌，过滤得到的固体，用异己烷洗涤，真空干燥得到标题化合物。步骤2:5-(6-tJ^l-甲基-lH-吡唑并[3，4-dj嘧啶-3-基)-2-氯-苯磺酰氯将3-(4-氯-苯基)-l-甲基-lH-吡唑并3，4-d嘧啶-6-基胺(559mg，2.15mmol)溶解于氯磺酸(6.45ml，96.84mmo1)，加热反应混合物至120°C24小时。冷却至室温后，以粗品溶液在下一步使用该反应混合物。步骤3:5-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-dl嘧啶-3-基)-2-氯-N-曱基-^t酰胺在THF(30ml)中的2MMeNH2借助冰浴冷却至0-5。C，向其中滴加5-(6-氨基-1-甲基-lH-吡唑并[3,4-d嘧啶-3-基)-2-氯-苯磺酰氯(1.625ml，步骤2的粗品溶液)(放热)，反应混合物在0-5。C(冰-浴)搅拌10分钟，得到棕色沉淀物。该反应混合物用水稀释，并用EtOAc(2xl00ml)萃取。有机部分用饱和氯化铵溶液(50ml)洗涤，MgS04干燥，滤过并真空浓缩。粗残留物用制备型HPLC(7K/乙腈，0.1。/oTFA)纯化得到标题化合物，其为三氟乙酸盐。实施例1303-(5-甲磺酰基-吡咬-3-基H-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺将3-溴-l-甲基-lH-吡唑并p，4-d]嘧咬-6-基胺(中间体3)(150mg，0.66mmol)和5-(甲基磺酰基)吡咬-3-硼酸(200mg，0.99mmol)混悬于1，4-二喷、烷(4ml)中。加入2MNa2C03水溶液(lml)，反应混合物通过通入氩气脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2(27mg，0.033mmol),4吏用孩吏波辐射在100。C加热30分钟。加入水(20ml)和Et20(50ml)至反应混合物中，通过过滤收集得到的灰色固体，用水进一步洗涤。将固体混悬于MeOH中，加入过量的TFA直至形成溶液。真空减少有机溶剂，粗品残留物用反相柱色谱(IsoluteTMC18，水/乙腈，0.:r/。TFA)纯化，合并适当的级分，并真空浓缩。得到的固体在EtOH中回流，冷却至室温，滤过并真空干燥得到标题化合物。72实施例1313-(lH-吲哚-6-基)-l-曱基-lH-吡唑并[3，4-dl嘧淀-6-基胺该化合物与实施例130相似地由适宜的商购硼酸使用标准Suzuki偶联方法制备。反相柱色谱处理后得到的产物进一步通过在Et20中热研磨得到标题化合物。实施例1321_甲基-3-(5-三氟曱基-吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧咬-6-基胺盐酸盐该化合物与实施例130相似地制备，将5-(甲基碌酰基)吡啶-3-硼酸替换为5_三氟甲基吡淀-3-硼酸(中间体n)。将反相柱色谱处理后得到的产物混悬于MeOH和4MHC1的1，4-二巧悉烷(过量)溶液中以形成HC1盐。通过固体在MeOH/Et20中研磨进一步纯化得到标题化合物。实施例2-1*4*-节基-3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-111-吡唑并[3，4-11]嘧咬-4,6-二胺该化合物与实施例88相似地制备，将3-溴-l-曱基-lH-吡唑并13，4-d嘧啶-6-基胺(中间体3)替换为，4*-苄基-3-溴-1-甲基-111-吡唑并[3，4-(1嘧啶-4，6-二胺(中间体15)，并将2-曱氧基-5-三氟甲基苯基硼酸替换为3-氟4-曱氧基苯基硼酸，得到标题化合物。实施例2-24-[6-氨基-1-甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-3-基l-2，6-二氯-苯酚该化合物与实施例88相似地制备，将3-溴-1-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-6-基胺(中间体3)替换为3-溴-l-甲基-NA4、(2-吗啉4-基-乙基HH-吡唑并13，4-d]嘧啶-4，6-二胺(中间体l6)，并将2-甲^-5-三氟甲基苯基硼酸替换为2，6-二氯-4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚得到标题化合物。中间体的制备中间体13-溴-l-甲基-6-曱^i^L烷基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶照WO2003029209(第45页)中的描述制备。中间体2三氟-甲磺酸1-甲基-6-甲^f克烷基-lH-吡唑并3，4-dj嘧啶-3-基酯将l-甲基-6-甲基硫烷基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-醇(WO2003029209，第45页)(0.50g，2.5mmol)在惰性氩气氛下溶解于干燥的DCM(30ml)中。该反应混合物冷却至0。C(水-浴)，在0。C下滴加吡啶(0.5ml，6.0mmo1)，接着滴加三氟甲磺酸酐(0.71g,0.45ml，2.5mmo1)。该反应混合物在室温下搅拌10分钟。有机层用1.5MHCl(5ml)、饱和NaHC03(5ml)、水和盐水洗涤，用MgS04干燥，滤过并真空浓缩得到标题化合物。中间体33-溴-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺将3-溴-6-甲磺酰基-l-甲基-lH-吡唑并3，4-d嘧啶(W02003029209，第46页)(0.215g，0.0074mol)溶解于0.5M氨的1，4-二5悉烷(11ml)溶液中，并在室温下搅拌过夜。该反应混合物真空浓缩得到标题化合物。中间体43-氯-1-曱基-lH-吡唑并[3，4-dl嘧咬-6-J^照Ha雄r,Martin;Peters,Earl;Tieckelmann，Howard的描述制备。吡唑并[3，4-d]嘧咬II.6-甲基吡唑并[3,4-d嘧咬和吡唑并[3，4-d]嘧啶的一些反应。JournalofOrganicChemistry(1961)，26:451-5。74中间体57-氟-5-(4，4，5，5-四曱基-[l，3，2二氧杂环戊硼烷-2-基)-lH-吲哚如US2005043347(第90页)中的描述进行制备。中间体62-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[l,3，2二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基胺将含4-溴-2-氟苯胺(0.50g，2.6mmo1)、双戊酰二硼(0.80g，3.2mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0,158g，0.21mmol)和醋酸钟(0.775g，7.9mmoI)在干燥的1,4-二喁、烷(20ml)中的溶液脱气15分钟，然后加热至85。C，在惰性氩气氛下搅拌18小时。冷却至室温后，该反应混合物用EtOAc稀释，用Celite⑧(过滤剂)过滤，并用水、接着用盐水洗涤。有才几部分用MgS04干燥，滤过并真空除去溶剂。粗残留物用闪式硅胶色谱、用异己烷:EtOAc(l:l)洗脱纯化，得到标题化合物。中间体73—淡—6-甲磺酰基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶将3-(3，5-二氟-苯基)-l-曱基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-6-基胺(中间体1)(9.0g,34.7mmol)溶解于干燥的DCM(250ml)中。该反应混合物冷却至0-5。C(冰-浴)，并少量逐份在15分钟的时间里加入mCPBA(17.96，104.1mmo1)。该反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后用DCM(IOOOml)稀释，并用饱和NaHC03溶液(250ml)接着再用盐水(250ml)洗涤。有机部分用MgS04干燥，滤过并真空浓缩得到白色固体状的标题化合物。中间体83-氯-5-氟-4-幾基笨基-硼酸将4-溴-2-氯-6-氟-苯酚(0.500g，2.21mmol)溶解于千燥的THF中，该反应混合物冷却至-78。C(干冰/丙酮浴)，搅拌下5分钟内緩慢滴加2.5M正丁基锂(1.06ml，2.66mmol)。保持在-70。C以下滴加TMSCl(0.298ml，2.33mmo1)，并搅拌反应混合物30分钟。然后加入硼酸三乙酯(0.385ml，2.26mmol),接着保持在-65。C以下第二次加入正丁基锂(1.06ml，2,66mmol)。该反应混合物在-70。C下搅拌30分钟，然后用5MHC1(5ml)终止反应，并使之温热至室温，搅拌30分钟。将该反应混合物用水和EtOAc稀释并用5MNaOH洗涤有机部分。水层用5MHC1酸化并用EtOAc萃取，该有机部分用盐水洗涤，MgS04干燥，并真空浓缩，得到类白色固体状的标题化合物。中间体93，5-二氟-4-曱氧基-苯基-硼酸该混合物与中间体8相似地制备，将4-溴-2-氯-6-氟-苯酚替换为5-溴-1，3-二氟-2-曱氧基-苯得到标题化合物。中间体105-(4，4，5,5-四甲基-1,3，2二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-三氟曱基-吡啶-2-基胺步骤l:5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺将2-氨基-3-三氟甲基吡啶(0.980g,5.92mmol)溶解于CHCl3(7ml)和AcOH(5ml)中。反应混合物冷却至0-10。C(冰浴)，緩慢滴加溶解于CHC13的溴(0.424ml，8,3mmo1)。反应混合物在此温度下搅拌1小时，然后使其温热至室温。真空除去溶剂，残留物溶解于EtOAc中，用饱和NaHC03洗涤。有机部分用MgS04干燥，滤过，并浓缩得到标题化合物。步骤2:5-(4，4，5，5-四甲基-11，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺将5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(1.0g，4.14mmol)，双戊酰二硼(1.26g，4.98mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.90g,0.1242mmol)、醋酸钾(1.14g,11.6mmol)和干燥的DMF(20ml)在惰性氩气氛下混合在一起，并使用微波辐射在150。C加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用Celite⑧(过滤剂)过滤并76真空浓缩。得到的残留物溶解于EtOAc，并上样于IsoluteTMSCX柱(基于硅胶的阳离子交换吸附剂)，用200ml0.35MNH3曱醇溶液洗脱。合并甲醇氨级分，真空浓缩，并真空干燥得到标题化合物。[M+H]+381。中间体ll2，6-二氟-4-(4，4，5,5-四甲基-[1，3，2二氧杂环戊硼烷-2-基)-节腈将4-溴-2，6-二氟-千腈(0.278g，1.03mmo1)、双戊酰二硼(0.278g，1.03mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.02g，0.0275mmol)、醋酸钾(251g，2.568mmol)和干燥的DMF(4ml)混合在一起，并使用微波辐射在130。C加热30分钟。将反应混合物冷却至室温，用Celite⑧(过滤剂)过滤，用EtOAc洗涤，滤液真空浓缩得到标题化合物。中间体12N-13-氟-2-曱氧基-5-(4，4，5，5-四曱基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基-乙酰胺该化合物与中间体6相似地制备，将4-溴-2-氟苯胺替换为N-(5-溴-3-氟-2-曱氧基-苯基)-乙酰胺得到标题化合物，[M+H广310。中间体132-千基氧基-3-氟-N，N-二甲基苯曱酰胺-5-硼酸步骤l:2-千基氧基-5-溴各氟-苯甲醛向5-溴-3-氟-2-羟基-苯甲醛(5g，22.8mmol)的DMF(IOOml)溶液中加入千基溴(5.7ml，48mmol)和碳酸铯(11.9g，37mmo1)。将反应混合物室温搅拌20小时，然后用水(150ml)稀释，并用EtOAcpxlS0ml)萃取，合并有机部分，用盐水(50ml)洗涤，MgS04干燥，并真空浓缩得到蜡状类白色固体。将该固体在异己烷(30ml)中搅拌30分钟，滤过并真空干燥得到标题化合物。步骤2:2-千基氧基-5-溴-3-氟-苯甲酸该化合物照Micklatcher，MarkL;Cushman，Mark描述的制备用于3-氟水杨酸合成的改进方法，3-(三氟甲基)水杨酸的合成的应用，Synthesis(1999)，11,1878-1880。步骤3:2-节基氧基-5-溴-3-氟-N，N-二甲基-苯甲酰胺将2-苄基氧基-5-溴-3-氟-苯曱酸(来自步骤2的产物)(0.2g,0.615mmo1)溶解于THF(IOml)中，并用在THF(0.308ml)中的2M二甲基胺、N-甲基吗淋(0.270ml，2,46mmol)和HATU(0.234g，0.615mmoI)处理，并在室温下搅拌过夜。该反应混合物用2MHC1稀释，并用EtOAe(2x)萃取，合并有机部分，用盐水洗涤，MgS04干燥并真空浓缩。得到的粗残留物干燥上样于硅胶上，并用闪式色镨、用EtOAc洗脱纯化得到白色固体状的标题化合物。步骤4:2-节基氧基-3-氟-N,N-二甲基苯曱酰胺-5-硼酸该化合物与中间体8相似地制备，将4-溴-2-氯-6-氟-苯酚替换为2-节基氧基-5-溴-3-氟-N，N-二甲基-苯甲酰胺(来自步骤3的产物)得到标题化合物。中间体143-溴-4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-dj嘧咬-6-基胺步骤l:4-氯-lH-吡唑并[3，4-dl嘧啶-6-基胺将2-氨基-4,6-二氯-嘧啶-5-曱醛(5g,26.04mmol)溶解于THF(125ml)中，加入Et;3N(4.13ml，29.6mmo1)，再加入一水合肼(1.19g，26.04mmol)的水(15ml)溶液，反应混合物在室温下搅拌1.5小时。真空除去有机溶剂，再加入30ml水至反应混合物中。通过过滤收集得到的沉淀，并真空干燥得到标题化合物。步骤2:3-溴-4-氯-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺N-溴琥珀酰亚胺(673mg,3.8mmol)加至4-氯-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-6-基胺(500mg，2.96mmol)在二氯乙烷(30ml)中的混悬液中，并加热回流过夜。将反应混合物冷却至室温，真空除去溶剂。得到的固体用水稀释，78室温下搅拌30分钟，然后通过过滤收集得到标题化合物。步骤3:3-溴-4-氯-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-6-基胺将3-溴-4-氯-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-6-基胺(580mg，2.3mmol)溶解于DMF(40ml)中，加入氢氧化钾(131mg，2.3mmo1)，将反应混合物室温下搅拌15分钟。然后加入碘代曱烷(0.133ml，2.3mmo1)，将反应持续搅拌过夜。反应混合物用水(60ml)和EtOAc(60ml)稀释，分层，有机部分用盐水洗涂，MgS04干燥，滤过并真空浓缩得到标题化合物。中间体15T^4、节基-3-溴-l-甲基-lH-吡唑并[3,4-dl嘧啶-4，6-二胺将3-渙-4-氯-l-甲基-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基胺(中间体14)(160mg，0.61mmo1)、千胺(0.2ml，1.83mmol)和DMF(5ml)混合在一起，并40。C加热过夜。冷却至室温后，真空除去溶剂，残留物溶解于曱醇(30ml)中，通过IsoluteTMCBA柱(基于硅胶的羧酸吸附剂)。硅胶加至滤液中，真空除去溶剂，得到的残留物用闪式色镨进行处理，用EtOAc:^己烷(4:6)，然后提高到EtOAc:;^己烷(l:l)洗脱。收集适当级分，并真空浓缩得到标题化合物。中间体163-溴-1-甲基^*4*-(2-吗啉-4-基-乙基)-lH-吡唑并[3，4-d嘧咬-4，6-二胺将3-溴-4-氯-l-甲基-lH-吡唑并[3,4-dJ嘧啶-6-基胺(中间体14)(750mg,2.8mmol)、2-(4-吗啉基)乙胺(0.44ml，3.3mmol)和DMF(30ml)混合在一起，并加热至50。C过夜。冷却至室温后，反应混合物用DCM(60ml)和水(40ml)稀释，水部分用另外40mlDCM萃取。合并有机部分，MgS04干燥，滤过并真空浓缩。粗残留物干燥上样于硅胶，并通过闪式色i普纯化，用DCM然后用MeOH:DCM(5:95)洗脱得到标题化合物。中间体17795-三氟甲基吡咬-3-硼酸冷却的(-78。C)3-溴-5-(三氟甲基)吡啶(5g,22.1mmol)在干燥THF(50ml)中的溶液在惰性氩气氛下，用硼酸三乙酯(3.39g，23.21mmol)处理，接着滴加1.46Mn-BuLi的正己烷(15.2ml，24,34mmol)溶液。使该反应混合物温热至室温过夜，并用5MHC1(100ml)处理。搅拌30分钟后，真空除去THF,水层用EtOAc(4xi00ml)萃取。水部分真空浓缩并真空干燥过夜得到标题化合物，其为盐酸盐。[M+H]+168。权利要求1.式(I)化合物或其盐、适宜的可药用盐或其溶剂合物在治疗呼吸障碍中的用途，其中R1为C1-C3-烷基，其任选被一至七个氟基团取代；R2为5-6元杂芳基基团，或R2为具有取代方式的苯基，其中5-6元杂芳基任选地与苯基、另外的5-6元杂芳基基团、C4-C6碳环基团或5-6元杂环基基团稠合，且其中R2苯基任选地在R4-R5、R5-R6、R6-R7或R7-R8处与另外的苯基、5-6元杂芳基基团、C4-C6碳环基团或5-6元杂环基基团稠合，其中5-6元杂芳基或稠合的5-6元杂芳基、苯基或稠合的苯基基团独立地任选地被一个或多个选自名单X的基团取代；名单X表示羟基、氰基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-链烯基、C1-C8-炔基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-链烯基氧基、C1-C8-炔基氧基、苯基、5-6元杂芳基基团、C4-C6-碳环基基团或5-6元杂环基基团、-(C0-C4-亚烷基)-O-(C1-C4-亚烷基)-R9、(C0-C4-亚烷基)-O-(C2-C4-亚烷基)-R10、(C0-C4-亚烷基)-N(R11)-(C1-C4-亚烷基)-R12、-(C0-C4-亚烷基)-N(R13)-(C2-C4-亚烷基)-R14、卤素、甲酰基、C1-C8-烷基羰基、羧基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-烷基氨基氧基羰基、二-C1-C8-烷基氨基氧基羰基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二-C1-C8-烷基氨基、C1-C8-烷基脒基、-N(H)C(＝NH)C1-C8-烷基、-N(C1-C8-烷基)C(＝NH)C1-C8-烷基、C1-C8-烷基氨基羰基、二-C1-C8-烷基氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷基氨基羰基氨基、二-C1-C8-烷基氨基羰基氨基、C1-C8-烷基氨基羰基(C1-C8-烷基)氨基、二-C1-C8-烷基氨基羰基(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷基羰基氨基、C1-C8-烷基羰基(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷基硫代羰基氨基、C1-C8-烷基硫代羰基(C1-C8-烷基)氨基、羟基磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基氨基、C1-C8-硫代烷基、C1-C8-烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C8-烷基氨基磺酰基或二-C1-C8-烷基氨基磺酰基，其中以上述及的烃基团的每一个可任选是取代的，在化学上可行处，被一个或多个卤素、羟基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基或C1-C4-烷氧基基团取代，且所述环状基团可任选被一个或多个下述基团取代羟基、氰基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-链烯基、C1-C8-炔基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-链烯基氧基、C1-C8-炔基氧基、卤素、C1-C8-烷基羰基、羧基、C1-C8-烷氧基羰基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二-C1-C8-烷基氨基、C1-C8-烷基氨基羰基、二-C1-C8-烷基氨基羰基、C1-C8-烷基羰基氨基、C1-C8-烷基羰基(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷基磺酰基氨基、C1-C8-硫代烷基、C1-C8-烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C8-烷基氨基磺酰基或二-C1-C8-烷基氨基磺酰基基团；R9和R12独立地表示氢、C1-C4-链烯基、C1-C4-炔基、卤素、氰基、硝基、C1-C8-烷基羰基、羧基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-硫代烷基、C1-C8-烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C8-烷基氨基磺酰基、二-C1-C8-烷基氨基磺酰基、苯基、C-链接的5-6元杂芳基基团、C4-C6碳环基基团或C-链接的5-6元杂环基基团，其中所述苯基或环状基团可任选地被一个或多个下述基团取代羟基、氰基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-链烯基、C1-C8-炔基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-链烯基氧基、C1-C8-炔基氧基、卤素、C1-C8-烷基羰基、羧基、C1-C8-烷氧基羰基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二-C1-C8-烷基氨基、C1-C8-烷基氨基羰基、二-C1-C8-烷基氨基羰基、C1-C8-烷基羰基氨基、C1-C8-烷基羰基(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷基磺酰基氨基、C1-C8-硫代烷基、C1-C8-烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C8-烷基氨基磺酰基或二-C1-C8-烷基氨基磺酰基基团；R10和R14独立地表示羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-链烯基氧基、C1-C4-炔基氧基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二-C1-C8-烷基氨基、C1-C8-烷基氨基羰基、二-C1-C8-烷基氨基羰基、C1-C8-烷基羰基氨基、C1-C8-烷基羰基(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷基磺酰基氨基、N-链接5-6元杂芳基基团或N-链接5-6元杂环基，其中所述环状基团可任选被一个或多个下述基团取代羟基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-链烯基、C1-C8-炔基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-链烯基氧基、C1-C8-炔基氧基、卤素、C1-C8-烷基羰基、羧基、C1-C8-烷氧基羰基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二-C1-C8-烷基氨基、C1-C8-烷基氨基羰基、二-C1-C8-烷基氨基羰基、C1-C8-烷基羰基氨基、C1-C8-烷基羰基(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷基磺酰基氨基、C1-C8-硫代烷基、C1-C8-烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C8-烷基氨基磺酰基或二-C1-C8-烷基氨基磺酰基基团；R11和R13独立地表示氢或C1-C6-烷基；R3为氢、氨基或C1-C3-烷基氨基；Y表示氢、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基，其中上文述及的烃基团的每一个可任选为取代的，在化学上可行处，被一个或多个下述基团取代卤素、羟基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二-C1-C8-烷基氨基或C1-C8-烷氧基基团，或者Y表示基团-(C0-C4-亚烷基)-N(R15)R16且R15和R16独立地表示氢或C1-C4-烷基，或R15为氢且R16为被苯基、5-6元杂芳基基团、C4-C6碳环基团或5-6元杂环基基团取代的C1-C4-烷基，其中所述环为任选被一个或多个取代基取代的，所述取代基选自羟基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-链烯基、C1-C8-炔基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-链烯基氧基、C1-C8-炔基氧基、卤素、C1-C8-烷基羰基、羧基、C1-C8-烷氧基羰基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二-C1-C8-烷基氨基、C1-C8-烷基氨基羰基、二-C1-C8-烷基氨基羰基、C1-C8-烷基羰基氨基、C1-C8-烷基羰基(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷基磺酰基氨基、C1-C8-硫代烷基、C1-C8-烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C8-烷基氨基磺酰基或二-C1-C8-烷基氨基磺酰基基团，其中上文提及的烃基团的每一个可任选被取代，在化学上可行处，被一个或多个卤素、羟基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基或C1-C4-烷氧基基团取代，或R15和R16连同它们相连的N构成5-6元杂环的环。2.根据权利要求l的用途，其中所述的障碍为哮喘或COPD。3.如权利要求l中所述的式(I)化合物，或其可药用盐或溶剂合物，条件是排除化合物N-[4-[6-(乙基氨基)-l-曱基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-3-基l苯基卜N，-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基脲和[4-(6-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶—3-基)苯基-1,1-二甲基絲甲酸酯。4.才艮据任意前述权利要求的化合物或化合物的用途，或其可药用盐或溶剂合物，其中W为曱基。5.根据任意前述权利要求的化合物或化合物的用途，其中W为被选自下列的一个、二个、三个或四个取代基取代的苯基(i)羟基，(ii)氰基，(iii)硝基，(iv)Ci-C8-坑基，(v)d-Q-卣代烷基，(vi)d-Cr烷氧基，(vii)5-6元杂环基基团，(viii)-0-(d-C4-亚烷基)-R9，(ix)誦0-(C2-C4曙亚烷基)-R10，(x)-(C。-C4-亚烷基)-N(R"HC:rC4-亚烷基)-R14，(xi)卤素，(xii)甲酰基,(xiii)C广Cs-烷基羰基，Oiv)d-CV烷基氨基羰基，(xv)二-C，-CV烷基氨基羰基，(xvi)Cj-CV烷基羰基氨基，(xvii)CrCs-烷基磺酰基氨基，(xviii)羟基磺酰基，(xix)d-Cs-烷基磺酰基，(xx)d-Cs-烷基氨基磺酰基，(xxi)二-C,-0烷基#^磺酰基，(xxii)被羟基取代的d-Cs-烷基，(xxiii)被一个或多个卣素取代的C,-Cs-烷氧基，和(xxiv)氨基，W表示J^、氰基或苯基，任选被卣素取代，且R"表示羟基、C广CV烷氧基、N-链接的5-6元杂芳基基团，或N-链接的5-6元杂环基，或其可药用盐或溶剂合物。6.根据任意前述权利要求的化合物或化合物的用途，其中R2为被R4-R8取代的笨基，R4选自氢、C广Cs-烷氧基，和卤素，RS选自氢、羟基、氰基、曱酰基、C广Cs-卣代烷基、羧基、C广Cs-烷氧基、卣素、C,-C8-烷基羰基、C广CV烷基氨基羰基、甲基氨基羰基、二-C,-C8-烷基氨基羰基、C,-Cs-烷基磺酰基氨基、d-Q-硫代烷基、d-CV烷基亚磺酰基、C广Cr烷基磺酰基、-(C。-C4-亚烷基)-N(R")-(C2-C4-亚烷基)-R"和被羟基取代的d-Cs-烷基，R6选自氢、羟基、氰基、硝基、甲酰基、羧基、C广CV烷基、d-Q-烷氧基、-0-(C广C4-亚烷基)-R9、-0-(C;rC4-亚烷基)-R10、面素、C-C;r烷基羰基、氨基，d-Cs-烷基氨基羰基、d-Cs-烷基磺酰基氨基、d-Cr烷基磺酰基、和被一个或多个卣素取代的CVC8-烷氧基，R7选自氢、羟基、甲酰基、C广Q-烷氧基、卤素、-O-(C广Cr亚烷基)-R9、C,-CV烷基羰基氨基、和二-CrCV烷基氨基磺酰基，R8选自氢、羟基、C,-CV烷氧基、-0-(C2-C4-亚烷基)-R，。和-0-(C广C4-亚烷基)-R9，适宜地-O-亚甲基—R9,1^表示g、氰基或苯基，任选被闺素取代，且R"表示羟基、d-Cr烷氧基、N-链接的5-6元杂芳基基团，或N-链接的5-6元杂环基，RB为氢，且R"为二-d-CV烷基氨基，或其可药用盐或溶剂合物。7.根据任意前述权利要求的化合物或化合物的用途，或其可药用盐或溶剂合物，其中RS为氩基。8.根据任意前述权利要求的化合物或化合物的用途，或其可药用盐或溶剂合物，其中Y为氢。9.药物组合物，其包含根据任意前述权利要求的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物和适宜的栽体或赋形剂。10.根据权利要求3至7的任意一项的化合物或其可药用盐或溶剂合物用于治疗涉及pi3激酶的障碍的用途。全文摘要本发明涉及式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中R¹-R³和Y在说明书中定义，以及它在治疗涉及pi3激酶的障碍中的用途。文档编号A61K31/5377GK101443013SQ200780017322公开日2009年5月27日申请日期2007年5月21日优先权日2006年5月23日发明者B·考克斯,C·豪沙姆,G·C·布鲁姆菲尔德,I·布鲁斯,J·F·海勒,L·爱德华兹申请人:诺瓦提斯公司