专利名称：：含有5′-三磷酸腺苷或其可药用盐的固体制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及稳定的含有5'-三磷酸腺苷或其可药用盐的固体制剂。更具体地涉及即使长期保存后有效成分含量也可高度维持的保存稳定性优异的含有5'-三磷酸腺苷或其可药用盐的固体制剂。
背景技术：
：5'-三磷酸腺苷是具有高能磷酸键的化合物，水解成-二磷酸腺苷和磷酸时放出大量的能量。在生物体内，5'-三磷酸腺苷除了主要用作反应的能量供给源以外，还作为磷酸给予体参与代谢反应。关于5'-三磷酸腺苷作为药品的利用，已知用于例如对于头部外伤后遗症、心率不齐、调节性眼疲劳的调节机能的稳定化、被看作消化道机能低下的慢性胃炎等的治疗药。另外，还已知用于增大肌力矩、减轻肌肉疲劳的含有有效量的三磷酸腺苷(ATP)的组合物(专利文献1)。作为含有5'-三磷酸腺普的固体制剂进行市售的药物，可举出例如7f、求7片(兴和林式会社)、ATP肠溶片"第一"(第一制药株式会社)等。但是，5'-三磷酸腺苷对于水不稳定而容易分解，由于长时间的保存制剂中的有效成分含量经时性降低，因此在流通阶段中使用硅胶等干燥剂，或进行冷藏保存，但存在由于采用该附加的保存方法增加了伴随干燥剂填充的制造成本，或者由于流通过程中的冷藏而操作性变差这样的问题。另外，也担心消费者误食作为干燥剂的硅胶。作为ADP等的衍生物的稳定化方法在特开昭49-87684号公报中公开了以调节水分含量为4.0%以下为特征的稳定化方法，但该方法是通过调节ADP等的书f生物的结晶中含有的水分含量达成稳定化(同公报的实施例1)，并非以固体制剂中的ATP的稳定化作为目的。专利文献l:特表2004-535417号7>才艮专利文献2:特开昭49-87684号公报
发明内容发明要解决的技术问题本发明的技术问题在于提供含有5'-三磷酸腺苷或其可药用盐的固体制剂，其是即使长期保存后有效成分含量也可高度维持的稳定的固体制剂。解决技术问题的方法
技术领域：
：本发明人为了解决上述技术问题进行深入研究的结果，发现对于含有5'-三磷酸腺普或其可药用盐的固体制剂，通过使25。C的水分活性为0.28Aw以下，可提供即使在长期保存后固体制剂中5'-三磷酸腺普或其可药用盐的含量几乎不减少的稳定的固体制剂。本发明基于上述发现而完成。即，本发明提供含有5^三磷酸腺苷或其可药用盐的固体制剂，其在25。C的水分活性为0.28Aw以下。通过本发明的优选形式，可提供5'-三磷酸腺苷或其可药用盐在固体制剂中的含量相对于固体制剂的全部质量为1~80质量％的上述固体制剂；作为片剂形式的上述固体制剂；作为通过使用透气型包衣机的薄膜包衣来调节水分活性的薄膜包衣片的形式的上述固体制剂。发明效果本发明的固体制剂具有以下特征即使长期保存后5'-三磷酸腺苷或其可药用盐的含量也可高度维持，具有优异的保存稳定性。通过本发明的固体制剂，可避免由于干燥剂填充带来的制造成本上升或流通阶段的烦杂的冷藏保存，也不担心干燥剂的误食。本发明的固体制剂在长期保存时不会发生由于膨胀带来的外观变化，另外在固体制剂间不发生附着。本发明的固体制剂可抑制长期保存后的膨胀的结果，发挥了在产品保管时或运输时不发生片剂的破损等优异的效果。具体实施例方式本发明的固体制剂中使用的5'-三磷酸腺苷或其可药用盐为公知的物质，本领域技术人员容易得到。5'-三磷酸腺普或其可药用盐的种类没有特别限定，可列举例如钠盐或钟盐等的碱金属盐、或者镁盐或钓盐等的碱土类金属盐。这些物质中，特别优选5'-三磷酸腺苷二钠。本发明中所谓"水分活性"是表示含有5'-三磷酸腺苷和/或其盐的固体制剂中含有的全部水分中的自由水(对于水分通过其形式可分类为结合水或自由水。相对于结合水与固体制剂中的构成成分牢固结合，自由水由于温度或湿度等变化而容易发生移动或蒸发)的比例的参数。将装入该固体制剂的恒定温度的密闭容器内的水蒸气压作为P,纯水的蒸汽压作为P0时，通过P/P0可计算水分活性。固体制剂在25。C的水分活性可使用公知的方法容易地测定，例如可使用7夕7，7'CX-3TE(f、力^y(decagon)7>司制造)来测定。本发明的固体制剂在25。C的水分活性为0.28Aw以下，优选为0.08Aw~0.28Aw的范围，更优选为0.09Aw~0.28Aw的范围，进一步优选为0.10Aw~0.28Aw的范围。具有上述范围内的水分活性的本发明的固体制剂，作为有效成分的5'-三磷酸腺普或其可药用盐的含量即使在长期保存后也可高度维持，并可维持高的有效成分含量。使固体制剂的水分活性为上述范围内，例如可以干燥固体制剂直至25。C的水分活性为0.28Aw以下。更具体地可采用例如用锅(pan)型包衣机、透气型包衣机、或流化床包衣机等的包衣机来干燥固体制剂，进行包衣处理的同时调节固体制剂中的水分，或将固体制剂装入减压干燥机或箱型干燥机中进行干燥，调整至规定的水分活性等的方法。或者也可将固体制剂与硅胶等保存一定期间，调整至规定的水分活性。但是水分活性的调节方法并不限定于上述特点的方法，本领域技术人员可适当选择。本发明的固体制剂的形式没有特别限定，可选择适当的形式，例如优选片剂、颗粒剂、细粒剂等口服给药用的固体制剂。本发明的固体制剂中的-三磷酸腺苷或其可药用盐的含量没有特别限定，例如优选相对于固体制剂的全部质量为1~80质量％,更优选为1.5~75质量％,特别优选为2~70质量％。本发明的固体制剂除了5'-三磷酸腺苷或其可药用盐还可含有其他医药活性成分。作为这样的医药活性成分，可举出例如咖啡因类、维生素类、或生药类等。这样的医药活性成分可在本发明的固体制剂中单独配合，或也可配合两种以上。作为咖啡因类，可举出例如无水咖啡因、咖啡因、苯甲酸钠咖啡因等。作为维生素类，可举出例如维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素C、橙皮苷和其衍生物及其盐类等。作为生药类，可举出例如才年乂7$f乂(oxoatnidine)、麻黄、南天实、黄皮、远志、甘草、桔梗、车前子、车前草、石蒜、美远志、贝母、茴香、黄柏、黄连、莪术、春黄菊、肉桂、龙胆、牛黄、兽胆(包括熊胆)、沙参、生姜、苍术、丁香、陈皮、白术、地龙、竹节人参、人参等。5含有5'-三磷酸腺苷或其可药用盐的本发明的固体制剂的制造中，可使用一种或两种以上的制剂用添加剂。制剂用添加剂的种类没有特别限定，可使用例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、或润滑剂等。作为赋形剂，可举出例如乳糖、淀粉类、结晶纤维素、蔗糖、甘露醇、轻质二氧化硅、硬化油等。作为粘合剂，可举出例如羟丙基曱基纤维素、羟丙基纤维素、明胶、a淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、支链淀粉等。作为崩解剂，可举出例如羧甲醚纤维素、羧甲醚纤维素钩、羧曱醚纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、低取代羟丙基纤维素等。作为润滑剂，可举出例如硬脂酸镁、滑石等。本发明的固体制剂希望在其表面形成薄膜。作为形成薄膜的高分子，可使用甲基丙烯酸共聚物-L、甲基丙烯酸共聚物-LD、羟丙基曱基纤维素邻苯二曱酸酯、羟丙基曱基纤维素乙酸酯琥珀酸酯等。形成薄膜时，可配合柠檬酸三乙酯、聚乙二醇等增塑剂、滑石、氧化钛、黄色三氧化二铁、三氧化二铁、法定色素、轻质二氧化硅、含水二氧化硅等的粉末。通过配合这些粉末，可达成固体制剂的隐蔽和遮光，或使固体制剂着色。固体制剂为片剂时，形成薄膜后，可进一步制成糖衣片或干包衣片。本发明的固体制剂可用公知的方法制造。例如，含有5'-三磷酸腺苷或其可药用盐的片剂时，在5'-三磷酸腺苷或其可药用盐中添加其他的医药活性成分或制剂用添加剂，通过常法进行颗粒化后，用压片机压缩成形来制造。进而将固体制剂进行薄膜包衣时，对于固体制剂可将包衣液涂布或喷雾等通常的方法进行包衣。特别是采用喷雾包衣的方法因简便而优选。例如，使用Ky7〕一夕(,々lxy夕公司制造)或/、一〕一夕(Freund公司制造)等的透气型包衣机，对于含有5'-三磷酸腺苷或其可药用盐的素片进行薄膜包衣，此时可通过调整至规定的水分活性来制造本发明的固体制剂。固体制剂的表面要求光泽时，优选根据常法通过巴西棕榈蜡等进行上蜡。本发明的固体制剂，可以以对于5'-三磷酸腺苷或其可药用盐期待的药效的显现作为目的、根据预防和/或治疗的目的对患者给药。例如，可作为防和/或治疗头部外伤后遗症、心率不齐、伴随消化道机能低下的慢性胃炎的药物、或用于调节性眼疲劳的调节机能的稳定化的药物给药。进而，如特愿2005-155319号说明书中公开的那样可作为用于疲劳恢复的药物利用。实施例以下，通过实施例具体地说明本发明，但本发明不限定于这些实施例。例1混合-三磷酸腺苷二钠600g、二硫硫胺240g、盐酸吡。多醇240g、氰钴胺素0.6g、羟丙基纤维素240g、结晶纤维素4034.4g、羧甲醚纤维素600g,向其中添加乙醇1100g,进行造粒、干燥及整粒，向其中添加硬脂酸镁45g制成压片用颗粒。将该压片用颗粒压缩成形，得到1片200mg((j)8mm)的素片。将该素片溶解、分散于精制水2400g、甲基丙烯酸共聚物-LD410g、滑石123g、柠檬酸三乙酯61.6g、氧化钛5.4g制成薄膜包衣液，通过透气型包衣机(K，7〕一夕DRC-650DS型八°々k、;/夕抹式会社)将所述薄膜包衣液制成1片220mg的薄膜包衣片，用上述透气型包衣机将水分活性调整至0.28Aw(25°C)得到本发明的固体制剂。另外，使用7夕了，7、'CX-3TE(f、力3y公司制造)测定25°C的水分活性。例2与例1同样地得到薄膜包衣片，用上述透气型包衣机将水分活性调整至0.24。例3与例1同样地得到薄膜包衣片，用上述透气型包衣机将水分活性调整至0.19。例4与例1同样地得到薄膜包衣片，用上述透气型包衣机将水分活性调整至0.15。例5与例1同样地得到薄膜包衣片，用上述透气型包衣机将水分活性调整至0.11。例6(比较例)与例1同样地得到薄膜包衣片，用上述透气型包衣机将水分活性调整至0.37。例7(比较例)7与例1同样地得到薄膜包衣片，用上述透气型包衣机将水分活性调整至0.29。试验例1:5'-三磷酸腺普二钠的残存率将例1~7中得到的片剂在每个5号规格瓶中装入各100片盖严后，在60。C保存一个月。用HPLC法测定保存后的5、三磷酸腺苷二钠含量，计算由最初开始的残存率。试验例2:外观变化率将例1~7中得到的片剂在每个5号规格瓶中装入各100片盖严后，在60。C保存一个月，计算外观变化率。外观变化率可通过以下式求得。外观变化率(％)=(6CTC—个月后的片厚-最初片厚)/最初片厚x100(%)试验例3:附着程度将例1~7中得到的片剂在每个5号规格瓶中装入各100片盖严后，在60。C保存一个月，评价片剂的附着程度。评价中适用以下标准。2:牢固的附着1:轻度的附着0:没有发现附着将试验例1~3的结果示于表1。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>与25°C的水分活性分别为0.37和0.29Aw的例6和例7的片剂(比较例)相比，25。C的水分活性分别为0.28Aw以下的例1~5的片剂即使在6(TC保存一个月后，5'-三磷酸腺苷的残存率显著高，5'-三磷酸腺苷或其可药用盐的含量即使在长期保存后也可充分地维持。另外，实施例1~5的片剂中可显著地抑制片剂的膨胀和附着。例8混合5'-三磷酸腺苷二钠600g、二硫硫胺240g、盐酸吡。多醇240g、核黄素15g、氰钴胺素0.6g、羟丙基纤维素240g、硬化油300g、结晶纤维素3719.4g、羧曱醚纤维素600g，向其中添加乙醇lOOOg,进行造粒、干燥及整粒，向其中添加硬脂酸镁45g制成压片用颗粒。将该压片用颗粒压缩成形，得到1片200mg((J)8mm)的素片。将该素片溶解、分散于精制水2400g、甲基丙烯酸共聚物-LD410.1g、滑石123g、柠檬酸三乙酯61.5g、氧化钛5.4g、黄色三氧化二铁0.9g制成薄膜包衣液，通过透气型包衣机(K]J7〕一夕DRC-650DS型八°々k、;/夕抹式会社)将所述薄膜包衣液制成1片220mg的薄膜包衣片，用上述透气型包衣机将水分活性调整至0.22Aw(25°C)得到本发明的固体制剂。产业实用性本发明的固体制剂，具有以下特征，即使长期保存后5'-三磷酸腺苷或其可药用盐的含量也可高度维持，具有优异的保存稳定性。权利要求1.一种含有5′-三磷酸腺苷或其可药用盐的固体制剂，其在25℃的水分活性为0.28Aw以下。2.根据权利要求1所述的固体制剂，其中，5」三磷酸腺苷或其可药用盐在固体制剂中的含量相对于固体制剂的全部质量为1~80质量％。3.根据权利要求1或2所述的固体制剂，其为片剂的形式。4.根据权利要求3所述的固体制剂，其为通过使用透气型包衣机的薄膜包衣调节水分活性的薄膜包衣片的形式。全文摘要本发明提供一种固体制剂，其是含有5′-三磷酸腺苷或其可药用盐、即使长期保存后有效成分含量也可高度维持的固体制剂，其在25℃的水分活性为0.28Aw以下，优选为片剂形式，特别优选为薄膜包衣片的形式。文档编号A61K31/7042GK101448507SQ20078001725公开日2009年6月3日申请日期2007年5月10日优先权日2006年5月12日发明者狩野祐一郎申请人:兴和株式会社