作为p2x7调节剂的双环杂芳基化合物及其应用的制作方法

专利名称：：作为p2x7调节剂的双环杂芳基化合物及其应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及能够调节P2X7受体活性的新颖的双环杂芳基类化合物和包舍这类化合物的药物组合物。本发明还涉及使用本发明的化合物和药物组合物预防和/或治疗原因上涉及哺乳动物异常P2X7活性的病症、诸如与炎症相关的病症的方法，所述的病症包括(但不限于)类风湿性关节炎，骨关节炎，帕金森病，眼色素层炎，哮喘，心血管病症，包括心肌梗死，治疗和预防疼痛综合征(急性和慢性或神经性)，外伤性脑损伤，急性脊髓损伤，神经变性障碍，炎性肠病和自身免疫性障碍。
背景技术：
：可以将ATP的细胞表面受体分成促代谢型(P2Y/P2U)和离子型(P2X)类别。促代谢型属于G蛋白偶联受体超家族，其具有七个跨膜片段。离子型成员(P2X广P2X6)配体门控型离子通道，目前认为是每个亚单位具有两个跨膜结构域的多亚单位蛋白质(Buell等Europ.J,Neurosci.8:2221(1996))。P2Z受体以三种主要方式区别于其它P2受体(Buisman等Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:7988(1988);Cockcroft等，Nature279:541(1979);Steinberg等J.Biol.Chem.262:3118(1987))。首先，P2Z受体的活化不仅产生内向离子电流，而且导致细胞透化。第二，3'-0-(4-苯甲酰基)苯曱酰基ATP(BZATP)为最有效的激动剂，而ATP自身具有的效能相当低。笫三，反应受到胞外镁离子强烈抑制，将其解释是表明ATp4-是活性激动剂(DiVirgilio，Immunol.Today16:524(1995))。已经从大鼠cDNA文库中分离了P2X受体家族中的第7个成员，并且当在人胚胎肾(HEK293)细胞中表达时，表现出上述三种特性(Surprenant等Science272:735(1996))。该受体(rP2X》由此相当于P2Z受体。rP2X7在结构上与P2X家族中的其它成员相关，但它具有更长的胞质C-末端结构域(在相应的同源性区域内具有35-40%氨基酸同一性，而与其它受体中的27-20个氨基酸相比，在rP2X7受体中的C-末端为239个氨基酸长度)。rP2X7受体作为可透过小阳离子的通道和作为溶细胞孔起作用。就其它P2X受体而言，短暂应用ATP(l-2s)暂时地开放了通道。反复或延长应用激动剂导致细胞透化，而降低胞外镁浓度强化了这种作用。rP2X7独特的C-末端结构域为细胞透化和ATP裂解作用所需的(Suprenant等Science272:735(1996))。P2Z/rP2X7受体涉及在人T淋巴细胞促有丝分裂刺激中以及多核巨细胞形成中借助细胞毒性T淋巴细胞的抗原呈递细胞的裂解(Blanchard等Blood85:3173(1995);Falzoni等J.Clin.Invest.95:1207(1995);Baricolrdi等Blood87:682(1996))。在啮齿动物与人之间存在一定的功能性差异(Hickman等Blood84:2452(1994))。目前已经克隆了人巨噬细胞P2X7受体(P2X7)并且测定了其功能特性(Rassendren等J.Biol.Chem.272:5482(1997)。当与大鼠P2X,受体比较时，人P2X7受体中引起的阳离子选择性电流需要较高浓度的激动剂，更可通过除去胞外镁离子而得到强化并且在除去激动剂时更快地校正。嵌合分子的表达表明在大鼠与人P2X7受体之间的某些差异可以通过交换受体蛋白各自的C-末端结构域而得到校正。据报导某些化合物作为P2X7拮抗剂起作用。例如，WO99/29660和W099/29661中公开了某些金刚烷衍生物表现出在治疗类风湿性关节炎和银屑病中具有治疗功效的P2X7拮抗剂活性。类似地，W099/29686公开了某些杂环衍生物为P2X7受体拮抗剂并且可用作免疫抑制剂和治疗类风湿性关节炎、津喘、脓毒性休克和动脉粥样硬化。最终，WO00/71529中公开了某些表现出免疫抑制活性的取代的苯基化合物。将本文所述的所有参考文献完整地引入本文作为参考。因此，对治疗剂和相应的药物组合物和相关的治疗方法存在需求，它们致力于在原因上与异常P2Xr活性相关的病症并且针对于执行和满足本发明所涉及的需求。发明概述公开了式I-XIIId的双环芳基衍生物及其药物组合物作为治疗哺乳动物与P2X7受体不正常或异常活性相关的病症的治疗剂，包括炎症介导的病症，诸如(但不限于)关节炎，心肌梗死；治疗和预防疼痛综合征(急性和慢性[神经性])，外伤性脑损伤，急性脊髓损伤，神经变性病症，炎性肠病和免疫功能障碍，诸如自身免疫性障碍。目前已经发现本发明的双环杂芳基化合物能够调节P2X7受体活性。该发现产生了具有治疗价值的新化合物。还产生了具有本发明化合物作为活性组分的药物组合物及其在治疗，预防或改善各种哺乳动物病症中的应用，所述的病症诸如但不限于各种起源或病因的炎症，例如类风湿性关节炎，心脏血管疾病，炎性肠病，急性、慢性炎症和神经性疼痛，牙痛和头痛(诸如偏头痛，丛集性头痛和紧张性头痛)和其它原因上涉及炎症或免疫功能障碍的病症。本发明的化合物还用于治疗炎性疼痛和相关的痛觉过敏和异常性疼痛。它们还用于治疗神经性疼痛和相关的痛觉过敏和异常性疼痛(辨如三叉神经痛或带状疱渗神经痛，糖尿病性神经病，灼痛，交感维持性疼痛和传入神经阻滞综合征，诸如臂丛撕脱伤)。本发明的化合物还用作抗炎药用于治疗如下疾病关节炎、帕金森病，眼色素层炎，哮喘，心肌梗死，外伤性脑损伤，脊髓损伤，神经变性病症，炎性肠病和自身免疫性障碍，肾病症，肥胖，进食障碍，癌症，精神分裂症，癫痫，睡眠障碍，认知，抑郁症，焦虑，血压，脂代谢紊乱和动脉粥样硬化。本发明在一个方面中提供了能够调节体内P2X7受体活性的双环杂芳基化合物。在另一个方面中，本发明的化合物能够拮抗(阻抑或抑制)P2X7受体活性且由此治疗那些原因上涉及异常P2X7活性的有代表，性的病症。本发明的化合物可以表现出低毒性，良好的吸收性，良好的半衰期，良好的溶解度，低蛋白质结合亲和力，低药物-药物相互作用，对HERG通道低的抑制活性，低QT延长和良好的代谢稳定性。因此，本发明在第一个方面中公开了双环杂芳基化合物，它们能够调节体内P2X7受体活性，具有式(I):A为CR2aR2b或CO;B和Y独立地选自CR2a和CR2aR2b;W，F和Z独立地选自CR'和N，条件是W'和Z中的所有三个不同时为N;1^为键，SO,S02或取代或未取代的d-Cs亚烷基；n为0，1，2，3或4;R1选自取代或未取代的3-13个成员的环烷基，杂环烷基，芳基和杂芳基环；R2a，R2b,r和R"各自独立地选自氢，卣素和取代或未取代的d-C6烷基；或任意的R"和R"彼此连接成3-7个原子的环烷基或环杂烷基环；R3选自氢，氢键供体基团，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的双环芳基和取代或未取代的双环杂芳基；R4独立地选自H，烷基，取代的烷基，酰基，取代的酰基，取代或未取代的酰氨基，取代或未取代的烷氨基，取代或未取代的烷疏基，取代或未取代的烷氧基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，取代或未取代的烷基芳基氨基，芳基烷氧基，取代的芳基烷氧基，氨基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代或未取代的亚砜，取代或未取代的砜，取代或未取代的硫烷基，取代或未取代的氨基磺酰基，取代或未取代的芳基磺酰基，硫酸，硫酸酯，取代或未取代的二羟基磷酰基，取代或未取代的氨基二羟基磷酰基，叠氮基，羧基，取代或未取代的氨基甲其中酰基，氛基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的环杂烷基，取代或未取代的二烷氨基，素，杂芳氧基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂烷基，羟基，硝基和硫代；且虚线键为单键或双键；或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前体药物；及其立体异构体，同位素变体和互变异构体。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，n为0-4。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，1^为键或被一个或多个取代基取代的d-Cs亚烷基，所述的取代基选自烷基，羟基，羟基烷基，氨基烷基，烷氨基烷基，二烷氨基烷基，g素，氨基曱酰基，氧代，芳基和Cw烷氧基。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，^为未取代的或被一个或多个取代基取代的CrC5亚烷基，所述的取代基选自烷基，氧代，芳基，羟基和羟基烷基。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，y为被两个烷基取代的d-Cs亚烷基，并且其中同一碳原子上的任意两个烷基可以彼此连接成3-7个原子的环烷基或环杂烷基环。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，1^为键，C「Cs亚烷基；且113为氢键供体基团。在一个实施方案中，f为-OH。在另一个实施方案中，113为冊2。在另一个实施方案中，W为-NH-。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，1/为键，被氧代取代的C广Cs亚烷基；且R3为氢键供体基团。在一个实施方案中，R3为-0H。在另一个实施方案中，^为冊2。在另一个实施方案中，W为-NH-。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，I/为键，C「Cs亚烷基；和W为含-NH-的杂环烷基。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，A为CR"R2b。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，A为CH"在一个具体的实施方案中，就式I的化合物而言，A为C0。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，B和Y独立地选自CR"和CR2aR2b。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，B和Y独立地选自CR"R"且虚线键为单键。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，B和Y可以均表示CH2且虛线键为单键。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，B和Y独立地选自CR2a且虚线键为双键。.在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，B和Y可以均表示CH且虚线键为双键。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，n为0,1或2。在一个具体的实施方案中，n为1。，"在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，Z()"、基团的R2'和R"各自为H或Me。在一个具体的实施方案中，R2'和IT各自为H。R2'R'1在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，z"、w基团的R2'和R"之一可以选自Me，Et，卣素和C1，而另一个为H。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，^为取代或未取代的芳基。在一个具体的实施方案中，r为取代的苯基。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，^为取代或未取代的萘基。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，^为取代或未取代的萘基。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，^为取代或未取代的杂芳基。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，R'为取代或未取代的吡啶基，取代或未取代的喹啉，取代或未取代的苯并间二氧杂环戊烯，取代或未取代的苯并二噁烷，取代或未取代的苯并呋喃，取代或未取代的苯并蓉吩和取代或未取代的苯并二氧杂环庚三烯。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，^为取代或未取代的金刚烷基。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，Ri为取代或未取代的环丙基，环戊基，环己基或环庚基。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，W和W'各自为N。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，W,Z和F各自为CR4。在一个具体的实施方案中，W，Z和W'各自为CH。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，W和Z各自为CR4，F为CR5且R5选自H，烷基或卣素。在一个实施方案中，R5为卣素或烷基。在一个具体的实施方案中，R5为H或卣素。在另一个具体的实施方案中，W为H，Cl，F或Me。本发明在另一个方面中提供了包含本发明双环杂芳基化合物和药用载体，赋形剂或稀释剂的药物组合物。在本发明的该方面中，药物组合物可以包含本文所述化合物中的一种或多种。此外，用于本文披露的药物组合物和治疗方法的本发明化合物均以药学上可接受的方式制备和使用。在本发明的另一个方面中，本发明提供了治疗易感或患有本文所述的病症的哺乳动物的方法，所述的病症特别是诸如可能与例如炎症相关的这类病症，诸如类风湿性关节炎，骨关节炎，眼色素层炎，哮喘，心肌梗死，外伤性脑损伤；脓毒性休克，动脉粥样硬化，慢性阻塞性肺疾病(COPD),急性脊髓损伤，炎性肠病和免疫功能障碍，包括自身免疫性疾病；该方法包括给予有效量的所述药物组合物中的一种或多种。在治疗方面的另一种方法中，本发明提供了治疗易感或患有病症的哺乳动物的方法，所述的病症在原因上涉及异常P2X7受体活性，并且例如产生疼痛反应或涉及感觉神经基础活性维持失调。本发明的胺化合物具有治疗各种起源或病因的疼痛的止痛药的应用，例如急性炎性疼痛(诸如与骨关节炎和类风湿性关节炎相关的疼痛)；各种神经性疼痛综合征(诸如疱渗后神经痛，三叉神经痛，交感反射性营养不良，糖尿病性神经病，格-巴综合征，纤维肌痛，幻肢痛，乳房切除术后(post-masectomy)疼痛，周围神经病，HIV神经病和化疗-诱发和其它医源性神经病)；内脏痛(诸如与胃食管反流病，肠易激综合征，炎性肠病，胰腺炎和各种妇科和泌尿科病症相关)，牙痛和头痛(诸如偏头痛，丛集性头痛和紧张性头痛)。在治疗方面的其它方法中，本发明提供了治疗易感或患有病症的哺乳动物的方法，所述的病症在原因上涉及P2X7受体异常活性，诸如神经变性疾病和病症，包括，例如帕金森病，多发性硬化；由神经炎症介导的疾病和病症或导致神经炎症的疾病或病症，诸如，例如外伤性脑损伤和脑炎；中枢介导的神经精神疾病和病症，诸如，例如躁狂性抑郁，双相性精神疾病，焦虑，精神分裂症，进食障碍，睡眠障碍和认知障碍；癫痫和癫痫发作症；前列腺，膀胱和肠功能障碍，诸如，例如尿失禁，排尿犹豫，直肠超敏反应，大便失禁，良性前列腺肥大和炎性肠病；呼吸和气道疾病和障碍，诸如，例如过敏性鼻炎，哮喘和反应性气道病和慢性阻塞性肺障碍；由炎症，诸如，例如类风湿性关节炎和骨关节炎介导或导致它们的疾病和障碍，心肌梗死，各种自身免疫性疾病和病症，眼色素层炎和动脉粥样硬化；痒/瘙痒，诸如，例如银屑病；肥胖；脂代谢紊乱；癌症；血压；脊髄损伤；和心血管和肾病症，该方法包括给予有效治疗病症或预防病症用量的所述药物组合物中的一种或多种。在其它的方面中，本发明提供了合成本发明化合物的方法，在下文中公开了有代表性的合成方案和途径。因此，本发明的主要目的在于提供一系列新化合物，它们可以改变P2X7受体活性且由此防止或治疗任何原因上可能与之相关的疾病。本发明的另一个目的在于提供一系列可以治疗或緩解疾病或其症状，诸如疼痛和炎症的化合物，所述的疾病或症状在原因上可能与P2X7受体活化相关。本发明的另一个目的在于提供药物组合物，它们有效地治疗或预防各种疾病状态，包括与中枢神经系统相关的疾病，心血管病症，慢性阻塞性肺疾病(COPD),炎性肠病，类风湿性关节炎，骨关节炎和其它存在炎性成分的疾病。其它目的和优点对本领域技术人员而言根据对随后的详细描述的考虑显而易见。发明详述定义在描述化合物，包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物和組合物的方法时，除非另作陈述，否则下列术语具有如下含义。应当理解下述定义的任何部分可以被各种取代基取代，并且所述的各种定义意图将所述取代的部分包括在定义的范围内。作为非限制性实例，这类取代基可以包括，例如卤素(诸如氟，氯，溴)，-CN，-CF3，-OH，-0CF3，C2-C6链烯基，C3-C6炔基，d-C6烷氧基，芳基和二-d-C6烷氨基。还应进一步应理解术语"基，，和"基团"在本文中使用时可以被视为可互换使用。"酰基"意指基团-C(0)R2。，其中如本文所定义，R"为氢，烷基，环烷基，环杂烷基，芳基，芳基烷基，杂烷基，杂芳基，杂芳基烷基。有代表性的实例包括，但不限于甲酰基，乙酰基，环己基羰基，环己基甲基羰基，苯甲酰基，苄基羰基等。"酰氨基"意指基团-NR"C(0)R22，其中如本文定义，R"为氢，烷基，环烷基，环杂烷基，芳基，芳基烷基，杂烷基，杂芳基，杂芳基烷基且R"为氬，烷基，烷氧基，环烷基，环杂烷基，芳基，芳基烷基，杂烷基，杂芳基或杂芳基烷基。有代表性的实例包括，但不限于曱酰氨基，乙酰氨基，环己基羰基氨基，环己基曱基-羰基氨基，苯甲酰氨基，节基羰基氨基等。"酰氧基，，意指基团-OC(O)R23，其中R"为氢，烷基，芳基或环烷基。"取代的链烯基"包括本文"取代的"的定义中所述的那些基团，且特别意指具有1个或多个取代基，例如1-5个取代基且特别是1-3个取代基的链烯基，所述的取代基选自酰基，酰氨基，酰氧基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧羰基，烷氧羰基氨基，氨基，取代的氨基，氨基羰基，氨基羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，芳氧基，叠氮基，羧基，氰基，环烷基，取代的环烷基，卣素，羟基，酮基，硝基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，硫代芳氧基，硫代酮基，巯基，烷基-s(o)-，芳基-s(o)-，烷基-S(0)广和芳基-S(0)2-。"烷氧基"意指基团-or"，其中r"为烷基。作为实例，具体的烷氧包括甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，异丙氧基，正-丁氧基，叔-丁氧基，仲-丁氧基，正-戊氧基，正-己氧基，1，2-二甲基丁氧基等。"取代的烷氧基"包括本文"取代的"的定义中所述的那些基团，且特别意指具有1个或多个取代基，例如1-5个取代基且特别是1-3个取代基的烷氧基，所述的取代基选自酰基，酰氨基，酰氧基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧羰基，烷氧羰基氨基，氨基，取代的氨基，氨基羰基，氨基羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，芳氧基，叠氮基，羧基，氰基，环烷基，取代的环烷基，卣素，杂芳基，羟基，酮基，硝基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，硫代芳氧基，硫代酮基，巯基，烷基-s(o)-，芳基-s(o)-,烷基-s(o)厂和芳基-s(o)广。"烷氧羰基氨基"意指基团-nr"c(0)or"，其中R25为氢,烷基，芳基或环烷基和r"为烷基或环烷基。"烷基"意指特别具有约达11个碳原子的一价饱和烷基，更具体地说是1_8个碳原子，且更具体地说是1-6个碳原子的低级烷基。烃链可以为直链或支链。该术语以如下基团为典型诸如甲基，乙基，i-丙基，异丙基，jH-丁基，并-丁基，^-丁基，jH-己基，jh-辛基，农-辛基等。术语"低级烷基"意指具有1-6个碳原子的烷基。术语"烷基"还包括如下文定义的"环烷基"。"取代的烷基"包括本文"取代的"的定义中所述的那些基团，且特别意指具有1个或多个取代基，例如1-5个取代基且特别是1-3个取代基的烷基，所述的取代基选自酰基，酰氨基，酰氧基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧羰基，烷氧羰基氨基，氨基，取代的氨基，氨基羰基，氨基羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，芳氧基，叠氮基，羧基，氰基，环烷基，取代的环烷基，卣素，羟基，杂芳基，酮基，硝基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，硫代芳氧基，硫代酮基，巯基，烷基-s(o)-，芳基-s(o)-，烷基-s(o)广和芳基-s(o)广。"亚烷基"意指具有1-11个碳原子且更具体地说是1-6个碳原子的二价饱和烯烃基团，其可以为直链或支链的。该术语以如下基团为典型诸如亚甲基(-CHr")，亚乙基(-CH2CH2-)，亚丙基异构体(辨如-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH广)等。"取代的亚烷基"包括本文"取代的"的定义中所述的那些基团，且特别意指具有1个或多个取代基，例如1-5个取代基且特别是1-3个取代基的亚烷基，所述的取代基选自酰基，酰氨基，酰氧基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧羰基，烷氧羰基氨基，氨基，取代的氨基，氨基羰基，氨基-羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，芳氧基，叠氮基，羧基，氰基，卣素，羟基，酮基，硝基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，硫代芳氧基，硫代酮基，巯基，烷基-S(0)-，芳基-S(0)-，烷基-S(0)2-和芳基-S(O)广。"链烯基"意指优选具有2-11个碳原子，具体地为2-8个碳原子且更具体地说为2-6个碳原子的一价烯族不饱和烃基，它们可以为直链或支链的并且具有至少1个且具体地为1-2个烯族不饱和位置。具体的链烯基包括乙烯基(-CH-Oy，jH-丙烯基(-CH2CH-CH2)，异丙烯基(-C(CH3)-CH2),乙烯基和取代的乙烯基等。"亚链烯基，，意指特别具有达约11个碳原子且更具体地说为2-6个碳原子的二价烯族不饱和烃基，它们可以为直链或支链的并且具有至少l个且具体地为l-2个烯族不饱和位置。该术语以如下基团为典型诸如亚乙烯基(-CH-CH-),亚丙烯基异构体(鄉如CH-CHCH「和-C(CH3)=CH-和-CH=C(CH3)-)等。"炔基，，意指特别具有2-11个碳原子且更具体地说为2-6个碳原子的炔属或炔族不饱和烃基，它们可以为直链或支链的并且具有至少i个且具体地为1-2个炔基不饱和位置。炔基的具体非限制性实例包括炔，乙炔基(-C^CH)，炔丙基(-CH2CsCH)等。"取代的炔基"包括本文"取代的"的定义中所述的那些基团，且特别意指具有1个或多个取代基，例如1-5个取代基且特别是1-3个取代基的炔基，所述的取代基选自酰基，酰氨基，酰氧基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧羰基，烷氧羰基氨基，氨基，取代的氨基，氨基羰基，氨基羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，芳氧基，叠氮基，羧基，氰基，环烷基，取代的环烷基，卣素，羟基，酮基，硝基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，硫代芳氧基，硫代酮基，巯基，烷基-S(0)-，芳基-s(o)-，烷基-S(O)广和芳基-S(0)2-。本文所用的"烷酰基"或"酰基"意指基团R"-C(0)-,其中R27如上述定义的为氢或烷基。"芳基"意指通过从母体芳族环系的单一碳原子上除去一个氢原子衍生的一价芳族烃基。典型的芳基包括，但不限于衍生自如下的基团醋蒽烯，苊，acephenanthrylene，蒽，甘菊环，苯，草屈，晕苯，焚蒽，药，并六苯，己芬，hexalene，不对称引达省(ss-indacene)，对称引达省(s-indacene),茚满，茚，萘，并八苯，octaphene，octalene，卵苯，戊-2，4-二烯，戊省，并环戊二烯，二苯并菲，二萘嵌苯，phenalene，菲，茜，七曜烯，芘，皮蒽，玉红省，苯并菲，三萘等。特别地，芳基包含6-14个碳原子。"取代的芳基"包括本文"取代的"的定义中所述的那些基团，且特别意指具有1个或多个取代基，例如1-5个取代基且特别是1-3个取代基的芳基，所述的取代基选自酰基，酰氨基，酰氧基，链烯基，取代的链烯基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧羰基，烷基，取代的烷基，炔基，取代的炔基，氨基，取代的氨基，氨基羰基，氨基羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，芳氧基，叠氮基，羧基，氰基，环烷基，取代的环烷基，卣素，羟基，硝基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，硫代芳氧基，巯基，烷基-s(o)-，芳基-S(O)-，烷基-S(0)2-和芳基-S(0)广。"稠合芳基"意指在其环碳上具有两个与第二个芳基环或脂族环共有的芳基。"烷芳基，，意指如上述定义地被一个或多个烷基取代的上述定义的芳基。"芳烷基"或"芳基烷基"意指如上述定义地被一个或多个芳基取代的上述定义的烷基。"芳氧基"意指-o-芳基，其中"芳基"如上述所定义。"烷氨基"意指基团烷基-NlTR29，其中R"和R"各自独立地选自氢和烷基。"芳基氨基"意指基团芳基-NR"R31，其中R"和R"各自独立地选自氢，芳基和杂芳基。"烷氧基氨基，，意指基团-N(H)OR32，其中R"表示如本文定义的烷基或环烷基。"烷氧羰基"意指基团-c(o)-烷氧基，其中烷氧基如本文所定义。"烷基芳基氨基"意指基团-NR"R34，其中R"表示烷基或环烷基和R"为如本文定义的芳基。"烷基磺酰基"意指基团-S(0)2R35，其中R"为如本文定义的烷基或环烷基。有代表性的实例包括，但不限于甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，丁基磺酰基等。"烷基亚磺酰基，，意指基团-S(O)R35，其中R35为如本文定义的烷基或环烷基。有代表性的实例包括，但不限于甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，丙基亚磺酰基，丁基亚磺酰基等。"烷硫基，，意指基团-SR35,其中R"为如本文定义的可以任选如本文定义地被取代的烷基或环烷基。有代表性的实例包括，但不限于甲疏基，乙硫基，丙硫基，丁硫基等。"氨基"意指基团-NH2。"取代的氨基，，包括本文"取代的"的定义中所述的那些基团，且特别意指基团-N(R36)2，其中R"各自独立地选自氢，烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，炔基，取代的炔基，芳基，环烷基，取代的环烷基，并且其中两个R基团连接成亚烷基。当两个R基团均为氢时，-1^0136)2为氨基。"氨基羰基"意指基团-C(0)NR"R37，其中R"各自独立为氢，烷基，芳基和环烷基或其中R"基团连接成亚烷基。"氨基羰基氨基"意指基团-NR"C(0)Nlrt38。其中"各自独立为氢，烷基，芳基或环烷基或其中两个R基团连接成亚烷基。"氨基羰基氧基"意指基团-OC(0)NR"R39，其中R"各自独立为氢，烷基，芳基或环烷基或其中R基团连接成亚烷基。"芳基烷氧基"意指-0-芳基烷基，其中芳基烷基如本文所定义。"芳基氨基"意指基团-丽r，其中r表示如本文定义的芳基。"芳氧基羰基"意指基团-c(o)-o-芳基，其中芳基如本文所定义。"芳基磺酰基，，意指基团-S(0)2R"，其中R"为如本文所定义的芳基或杂芳基。"叠氮基"意指基团-N""双环芳基"意指通过从母体双环芳族环系的单一碳原子上除去一个氢原子衍生的一价双环芳族烃基。典型的双环芳基包括，但不限于衍生自茚满，茚，萘，四氢萘等的基团。特别地，芳基包含8-11个碳原子。"双环杂芳基"意指通过从母体双环杂芳族环系的单一碳原子上除去一个氢原子衍生的一价双环杂芳族烃基。典型的双环杂芳基包括，但不限于衍生自如下的基团苯并呋喃，苯并咪唑，苯并吲唑，苯并二噁烷，色烯，色满，噌啉，酞,，吲哚，二氢吲哚，吲溱，异苯并呋喃，异色烯，异吲哚，异二氢吲哚，异喹啉，苯并噻唑，苯并噁唑，萘啶，苯并噁二唑，蝶啶，嘌呤，苯并吡喃，苯并吡唤，吡啶并嘧啶，喹唑啉，喹啉，喹唤，喹喔啉，苯并吗啡烷，四氢异喹啉，四氩会啉等。优选双环杂芳基为9-11元双环杂芳基，其中特别优选5-IO元杂芳基。具体的双环杂芳基为那些衍生自苯并噻吩，苯并呋喃，苯并^唑，巧1咮，喹啉，异喹啉，苯并咪唑，苯并噁唑和苯并二噁烷。"氨基曱酰基"意指基团-C(0)N(R42)2，其中R"各自如本文定义的独立为氢，烷基，环烷基或芳基，其可以任选如本文定义地被取代。"羧基"意指基团-C(0)0H。"羧基氨基"意指基团-N(H)C(0)0H。"环烷基"意指具有3-约IO个碳原子并且具有单环或多个稠合环，包括稠合和桥连环系的环状烃基，它们任选可以被1-3个烷基取代。作为实例，这类环烷基可以包括单环结构，诸如环丙基，环丁基，环戊基，环辛基，1-甲基环丙基，2-甲基环戊基，2-甲基环辛基等；和多环结构，诸如金刚烷基等。"取代的环烷基，，包括本文"取代的"的定义中所述的那些基团，且特别意指基具有1个或多个取代基，例如1_5个取代基且特别是1-3个取代基的环烷基，所述的取代基选自酰基，酰氨基，酰氧基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧羰基，烷氧羰基氨基，氨基，取代的氨基，氨基羰基，氨基羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，芳氧基，叠氮基，羧基，氛基，环烷基，取代的环烷基，卤素，羟基，酮基，硝基，硫代烷氧基，取代的^t代烷氧基，硫代芳氧基，硫代酮基，巯基，烷基-S(0)-，芳基-S(O)-，烷基-S(0)广和芳基-S(0)2-。"环烷氧基"意指基团-OR"，其中R"为环烷基。作为实例，这类环烷氧基包括环戊氧基，环己氧基等。"环烯基"意指具有3-10个碳原子并且具有单环或多个稠合环，包括稠合和桥连环系并且具有至少一个且特别是1-2个烯族不饱和位置的环状烃基。作为实例，这类环烯基可以包括单环结构，诸如环己烯基，环戊烯基，环丙烯基等。"取代的环链烯基"包括本文"取代的"的定义中所述的那些基团，且特别意指基具有1个或多个取代基，例如1_5个取代基且特别是1-3个取代基的环烯基，所述的取代基选自酰基，酰氨基，酰氧基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧羰基，烷氧羰基氨基，氨基，取代的氨基，氨基羰基，氨基羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，芳氧基，叠氮基，羧基，氰基，环烷基，取代的环烷基，卣素，羟基，酮基，硝基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，硫代芳氧基，硫代酮基，巯基，烷基-S(O)-，芳基-S(O)-，烷基-S(0)2-和芳基-S(0)广。"稠合环链烯基"意指其环碳中的两个与第二个脂族或芳族环共有并且其烯族不饱和位置影响环烯基环的芳族性的环烯基。"氰酰基"意指基团-OCN。"氰基"意指基团-CN。"二烷氨基"意指基团-NR"R"，其中R"和R"独立为如本文定义的烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，取代的环杂烷基，杂芳基或取代的杂芳基。"乙烯基"意指取代或未被取代的-(c-c)-。"亚乙基"意指取代或未被取代的-(c-c)-。"乙炔基，，意指-(CsC)-。"卤素"或"囟素"意指氟，氯，溴和碘。优选的卤素基团为氟或氯。"羟基"意指基团-0H。"硝基"意指基团-即2。"取代的"意指基团，其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同取代基取代。典型的取代基包括，但不限于-X，-R"，-0—,=0，-OR46，-SR46，-S—,=S，-NR46R47，=NR46，-CX3，-CF3,_CN，-OCN，一SCN，-NO，—N02，=N2，—N3，-S(0)20—，—S(0)20H，—S(0)2R46，-0S(02)0—，_0S(0)2R46，-P(0)(0)2，-P(0)(OR")(0—),-OP(0)(OR46)(OR47)，-C(0)R46，-C(S)R46，-C(0)OR46，-C(0)NR46R47，-C(0)(T，-C(S)OR46，-NR48C(0)NR"R47，-NR48C(S)NR46R47，-NR"C(NR48)NR"R47和-C(NR4s)NR"R47，其中各自X独立为卣素；R46,R47，R48和R"各自独立为氢，烷基，取代的烷基，芳基，取代的烷基，芳基烷基，取代的烷基，环烷基，取代的烷基，环杂烷基，取代的环杂烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，取代的杂芳基烷基，-NR5。R51,-C(0)nS(0)2R5。或任选R"和R"与连接它们的原子共同构成环杂烷基或取代的环杂坑基环；且R"和R"独立为氢，烷基，取代的烷基，芳基，取代的烷基，芳基烷基，取代的烷基，环烷基，取代的烷基，环杂烷基，取代的环杂烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。有代表性的取代的芳基的实例包括如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>在这些式中，R52和R53之一可以为氢且R52和R53中的至少一个各自独立地选自烷基，链烯基，炔基，环杂烷基，烷酰基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，烷氨基，芳基氨基，杂芳基氨基，NR"COR55，NR"SOR55，NR54S02R",C00烷基，C00芳基，CONR54R55,CONR"OR55，NR"R55,S02NR54R55，S-烷基，S-烷基，S0烷基，S02烷基，S芳基，S0芳基，S0,芳基；或R"和R"可以连接成5一8个原子的环状的环(饱和或不饱和的)，其任选包含一个或多个选自N，0或S的杂原子。R54，R"和R56独立为氢，烷基，链烯基，炔基，全氟烷基，环烷基，环杂烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的或杂烷基等。"杂"在用于描述化合物或存在于化合物上的基团时意指在该化合物或基团上的一个或多个碳原子被氮，氧或硫原子取代。杂可以应用于上述烃基中的任意种，诸如烷基，辨如杂烷基，环烷基，辦如环杂烷基，芳基，辨如杂芳基，环链烯基，环杂烯基等，它们具有1-5个且尤其是l-3个杂原子。"杂芳基，，意指通过从母体杂芳族环系的单一原子上除去一个氢原子衍生的一价杂芳族基团。典型的杂芳基包括，但不限于衍生自如下的基团吖啶，砷杂茚，啼唑，ji-呻啉，色满，色烯，噌啉，呋喃，咪唑，丐1峻，W咮，二氮丐l咮，吲噪，异苯并呋喃，异色烯，异吲哚，异二氬丐1咮，异喹啉，异噻唑，异噁唑，萘啶，噁二唑，噁唑，咱啶，菲啶，菲咯啉，吩嗪，酞嗪，蝶啶，嘌呤，吡喃，吡嗪，吡唑，哒嗪，p比咬，嘧咬，p比咯，pyrrolizine，会唾淋，*啉，会漆，全鬼啉，四唑，^二唑，噢唑，噻吩，三唑，沾吨等。优选杂芳基为5-15元杂芳基，其中特别优选5-10元杂芳基。具体的杂芳基为那些衍生自噻吩，吡咯，苯并噢吩，苯并呋喃，吲咮，吡咬，喹啉，咪唑，噁唑和吡嚷的基团。有代表性的杂芳基的实例包括如下NN.NY其中各个Y选自羰基，N，NR58，0和S;且R"独立为氢，烷基，环烷基，环杂烷基，芳基，杂芳基，杂烷基等。本文所用的术语"环杂烷基"意指稳定的杂环非芳族环和稠合环,其包含一个或多个独立地选自N，0和S的杂原子。稠合杂环系可以包括碳环并且仅要求包括一个杂环。杂环的实例包括，但不限于哌溱基，高哌嗪基，哌啶基和吗啉基并且如下列例证性实例中所示,58其中各个X选自CR582，NR58，0和S;且Y各自选自NR58，0和S;且Rss独立为氢，烷基，环烷基，环杂烷基，芳基，杂芳基，杂烷基等。这些环杂烷基环可以任选被一个或多个基团取代，所述的基团选自酰基，酰氨基，酰氧基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧羰基，烷氣羰基氨基，氨基，取代的氨基，氨基羰基，氨基羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，芳氧基，叠氮基，羧基，氰基，环烷基，取代的环烷基，卣素，羟基，酮基，硝基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，硫代芳氧基，硫代酮基，巯基，烷基-S(0)-，芳基-S(0)-，烷基-S(0)广和芳基-S(0)2-。取代的基团包括例如提供内酰胺和脲衍生物的羰基或硫代羰基,有代表性的环杂烯基包括如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中各个X选自CR582,NR58，0和S;且Y各自选自羰基，N，NR58，0和S;且R"独立为氢，烷基，环烷基，环杂烷基，芳基，杂芳基，杂烷基等。具有杂原子的包含取代的有代表性的芳基的实例包括如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中各个X选自C-R582NR58，O和S;且Y各自选自羰基，NR58，0和S;且R58独立为氢，烷基，环烷基，环杂烷基，芳基，杂芳基，杂烷基等。"杂取代基"意指包含卣素，0，S或N原子的官能基，它可以作为R4C基团中的取代基R4直接存在于本发明化合物的A，B，W，Y或Z上或可以作为取代基存在于本发明化合物中存在的"取代的"芳基和脂族基团中。杂取代基的实例包括-卤素，-N02，-NH2，-纖59，-N(R59)2，-NRCOR，-NR"SOR59，-NR59S02R59,0H，CN，-C02H，-R59-0H，-O-R59，-COOR59，-CON(R59)2，-CON醒59，-S03H，-R59-S，-S02N(R59)2，-S(O)R59，-S(0)2R59其中各个R59独立为芳基或脂族基团，其任选被取代。在包含R59基团的杂取代基中，优选具有如本文定义的芳基和烷基R"基团的那些。优选杂取代基为如上所述的那些。"氢键供电子"基团意指含O-H或N-H官能基的基团。"氢键供电子"基团的实例包括-OH，-NH2和-NH-R"a且其中R"a为烷基，环烷基，酰基，芳基或杂芳基。"二羟基磷酰基"意指基团-PO(OH)2。"取代的二羟基磷酰基"包括本文"取代的"的定义中所述的那些基团，且特别意指二羟基磷酰基，其中羟基之一或两个被取代。合适的取代基如下文详细描述。"氨基羟基磷酰基"意指基团-P0(0H)冊2。"取代的氨基羟基磷酰基"包括本文"取代的"的定义中所述的那些基团，且特别意指氨基羟基磷酰基，其中氨基被一个或两个取代基取代。合适的取代基如下文详细描述。在某些实施方案中，羟基也可以3皮取代。"硫代烷氧基"意指基团-SIT，其中R"为烷基。"取代的硫代烷氧基"包括本文"取代的"的定义中所述的那些基团，且特别意指具有1个或多个取代基，例如1-5个取代基且特别是1-3个取代基的硫代烷氧基，所述的取代基选自酰基，酰氨基，酰氧基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧羰基，烷氧羰基氨基，氨基，取代的氨基，氨基羰基，氨基羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，芳氧基，叠氮基，羧基，氰基，环烷基，取代的环烷基，卣素，羟基，酮基，硝基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，硫代芳氧基，硫代酮基，巯基，烷基-S(0)-，芳基-S(0)-，烷基-S(0)「和芳基-S(0)2-。"硫烷基"意指基团HS-。"取代的硫烷基"意指诸如RS-这类基团，其中R为本文所述的任意取代基。"磺酰基"意指二价基团-S(02)-。"取代的磺酰基"意指诸如R"-(0》S-这类基团，其中R"为本文所述的任意取代基。"氨基磺酰基"或"磺酰胺"意指基团H2N(02)S-且"取代的氨基磺酰基"，"取代的磺酰胺"意指诸如R"2N(0》S-这类基团，其中R"各自独立为本文所述的任意取代基。"砜"意指基团-S02R63。在具体的实施方案中，R"选自H，低级烷基，烷基，芳基和杂芳基。"硫代芳氧基"意指基团-SR"，其中R"为芳基。"硫代酮基"意指基团-S。"巯基"意指基团-SH。有机合成领域普通技术人员公认，在稳定的化学上切实可行的杂环(无论其为芳族还是非芳族)中的最大杂原子数均由环的大小，不饱和度以及杂原子的化合价来决定。一般而言，杂环可以具有1-4个杂原子，只要该杂环是化学上切实可行和稳定的。"药学上可接受的"意指得到联邦或国家政府管理机构批准或列入在美国药典或其它一般公认的用于动物且更具体地说是人的药典中。"药学上可接受的盐，，意指为药学上可接受的并且具有母体化合物的所需药理学活性的本发明化合物的盐。这类盐包括(l)与无机酸或与有机酸形成的酸加成的盐，所述的无机酸诸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；所述的有机酸诸如乙酸，丙酸，己酸，环戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹杲酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-乙-二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟脑磺酸，4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，十二烷基硫酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基萘曱酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸等；或(2)在存在于母体化合物上的酸性质子被金属离子，辨如碱金属离子，碱土金属离子或铝离子取代时形成的盐；或与有机碱形成的配位化合物，所述的有机碱诸如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基葡糖胺等。仅作为实例，盐进一步包括钠，钾，钙，镁，铵，四烷基铵等；且当化合物包含碱性官能基时，为无毒性的有机或无机酸的盐，诸如盐酸盐，氢溴酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，乙酸盐，马来酸盐，草酸盐等。术语"药学上可接受的阳离子"意指酸性官能基的无毒性可接受的阳离子的抗衡离子。这类阳离子以钠，钾，钾，镁，铵，四烷基铵阳离子等为典型。"药学上可接受的媒介物，，意指与本发明化合物一起给予的稀释剂，佐剂，赋形剂或载体。"预防(Preventing)"或"预防(prevention)"意指降低获得疾病或病症的风险(即使得所述疾病的临床症状中的至少一种不在可能接触或易感该病的受试者中发生，并且也不经历或表现出该病的症状)。"前体药物"意指化合物，包括本发明化合物的衍生物，它们具活性的本发明化合物。这类实例包括但不限于胆碱酯衍生物等，N-烷基吗啉酯类等。"溶剂合物"意指通常通过溶剂分解反应与溶剂结合的化合物。常规的溶剂包括水，乙醇，乙酸等。^如，本发明的化合物可以制备为晶型形式的并且可以使它们溶剂化或水化。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物，诸如水合物并且进一步包括化学计算量的溶剂合物和非化学计算量的溶剂合物。"受试者"包括人。术语"人"，"患者"和"受试者"在本文中可以互换使用。"治疗有效量，，意指在对受试者给药治疗疾病时足以对疾病进行这类治疗的化合物用量。"治疗有效量"可以根据化合物，疾病及其严重性和所治疗受试者的年龄，体重等的不同而改变。在一个实施方案中，"治疗(Treating)"或"治疗(treatment"任何疾病或病症意指改善该病或病症(伊阻止或减緩该病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，"治疗(treating)"或"治疗(treatment)，，意指改善至少一种无法被受试者辨别的物理参数。在另一个实施方案中，"治疗(treating)"或"治疗(treatment)"意指通过物理的(辨如可辨别的症状的稳定化)，生理的(辨如物理参数的稳定化)或它们两者调节疾病或病症。在另一个实施方案中，"治疗(treating)"或"治疗(treatment)"意指延緩疾病或病症发作。本发明的化合物的其它衍生物具有其酸和酸性衍生物形式的活性，但在酸敏感性形式中通常其提供溶解度、组织相容性或在哺乳动物生物体中延緩释放的优势(参见Bundgard，H.，DesignofProdrugs,pp.7-9，21-24，Elsevier,Amsterdam1985)。前体药物包括本领域技术人员众所周知的酸性衍生物，诸如，例如通过使母体酸与合适的醇反应制备的酯类或通过使母体酸化合物与取代或未被取代的胺反应制备的酰胺类或酸酐或混合酸酐类。衍生自存在于本发明化合物侧基上的酸性基团的简单的脂族或芳族酯类，酰胺类和酸酐类为优选的前体药物。在某些情况中，理想的是制备双酯型前体药物，诸如(酰氧基)烷基酯类或((烷氧羰基)氧基)烷基酯类。优选本发明化合物的C!-Cs烷基，C2-G链烯基，芳基，C7-Cu取代的芳基和C广C12芳基烷基酯类。本文所用的术语"同位素变体"意指在构成这类化合物的原子的一个或多个上包含非天然比例的同位素的化合物。例如，化合物的"同位素变体"可以包含一个或多个非放射性同位素，诸如，例如氘CH或D),碳-13(130，氮-15("N)等。可以理解在制备这类同位素取代的化合物中，如果存在，那么下列原子可以改变，使得，例如任意的氢可以为2H/D,任意的碳可以为13C或任意的氮可以为15N，并且在本领域技术人员技能范围内可以测定这类原子的存在和布局。同样，本发明可以包括使用放射性同位素制备同位素变体，在这种情况中，例如，其中所得化合物可以用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚，伊3H和碳-14，伊"C因其易于掺入和简便的检测方式而特别用于该目的。此外，可以制备这类化合物，它们被正电子发射同位素，诸如"C，18F，"0和"N取代并且可以用于研究底物受体占有率的正电子发射体层摄影(PET)研究。本文提供的化合物的所有同位素变体，无论是放射性的还是非放射性的，均包括在本发明范围内。还应理解具有相同分子式，而性质或其原子键合顺序或其空间排列不同的化合物称作"异构体"。在其原子空间排列上不同的异构体称作"立体异构体"。彼此为非镜像的立体异构体称作"非对映体，，且彼此为不能重叠的镜像的那些称作"对映体"。当化合物具有不对称中心时，例如它键合4个不同的基团，一对对映体对是可能的。对映体的特征在于其不对称中心的绝对构型并且描述为Cahn和Prelog的R-和S-排序规则或分子沿偏振光面旋转的形式并且命名为右旋或左旋(伊，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单个对映体或作为其混合物存在。包含等比例对映体的混合物称作"外消旋混合物"。"互变异构体"意指具体化合物结构的可互换形式并且在氢原子和电子取代方面改变的化合物。因此，两种结构可以通过7T电子和原子(通常为H)的运动保持平衡。例如，烯醇类和酮类为互变异构体，因为它们可通过用酸或碱处理而快速互变。互变异构现象的另一个实例为苯基硝基曱烷的酸式-和硝基-形式，它们同样通过用酸或碱处理形成。互变异构体形式可以与获得所关注的化合物的最佳化学反应性和生物活性相关。本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心；这类化合物由此可以作为各(R)-或(S)-立体异构体或作为其混合物产生。除非另作陈述，否则本说明书和权利要求中具体化合物的描述或命名意指包括其各对映体和混合物，外消旋物等。用于测定立体化学和分离立体异构体的方法为本领域众所周知的。化合物本发明提供了用于预防和/或治疗宽范围哺乳动物病症的双环杂芳基化合物，所述的病症与P2X7受体活性异常相关，其中有类风湿性关节炎，帕金森病，眼色素层炎，哮喘，心血管病症诸如心肌梗死；治疗和预防疼痛综合征(急性和慢性或神经性)，外伤性脑损伤，急性脊髓损伤，神经变性病症，炎性肠病和免疫功能障碍，诸如自身免疫性疾病或病症。本发明在第一个方面中公开了能够调节体内P2X7受体活性的双环杂芳基化合物，该化合物具有式(I):A为0121"或C0;B和Y独立地选自0^和CR2aR2b;W，W'和Z独立地选自CR"和N,条件是W'和Z中的所有三个不同时为N;I/为键，S0，S02或取代或未取代的C「C5亚烷基；n为0,1，2，3或4;R1选自取代或未取代的3-13个成员的环烷基，杂环烷基，芳基和杂芳基环；R2a,R2b，R"和R"各自独立地选自氢，卣素和取代或未取代的d-C6烷基；或任意的W和R"彼此连接成3-7个原子的环烷基或环杂烷基环；R3选自氢，氢键供体基团，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的双环芳基和取代或未取代的双环杂芳基；R4独立地选自H，烷基，取代的烷基，酰基，取代的酰基，取代或未取代的酰氨基，取代或未取代的烷氨基，取代或未取代的烷硫基，取代或未取代的烷氧基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，取代或未取代的烷基芳基氨基，芳基烷氧基，取代的芳基烷氧基，氨基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代或未取代的亚砜，取代或未取代的砜，取代或未取代的硫烷基，取代或未取代的氨基磺酰基，取代或未取代的芳基磺酰基，硫酸，硫酸酯，取代或未取代的二羟基磷酰基，取代或未取代的氨基二羟基磷酰基，叠氮基，羧基，取代或未取代的氨基甲酰基，氰基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的环杂烷基，取代或未取代的二烷氨基，囟素，杂芳氧基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂烷基，羟基，硝基和硫代；且虚线键为单键或双键；或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前体药物；及其立体异构体，同位素变体和互变异构体。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，n为0-4。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，1^为键或未被取代或被一个或多个取代基取代的d-Cs亚烷基，所述的取代基选自烷基，羟基，羟基烷基，氨基烷基，烷氨基烷基，二烷氨基烷基，卣素，氨基甲酰基，氧代，芳基和Cw烷氧基。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，1^为未被取代或被一个或多个取代基取代的CrCs亚烷基，所述的取代基选自烷基，氧代，芳基，羟基和羟基烷基。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，^为被两个烷基取代的d-Cs亚烷基，并且其中同一碳原子上的任意两个烷基可以彼此连接成3-7个原子的环烷基或环杂烷基环。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，I/为键，C「Cs亚烷基；且f为氢键供体基团.在一个实施方案中，W为-0H。在另一个实施方案中，113为冊2。在另一个实施方案中，！^为-NH-。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，L'为键，被氧代取代的C「C5亚烷基；且R3为氢键供体基团。在一个实施方案中，R3为-OH。在另一个实施方案中，113为冊2。在另一个实施方案中，W为-NH-。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，1/为键，C「Cs亚烷基；且W为含-NH-的杂环烷基。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，A为CR"R2b。B和Y独立地选自B和Y可以均表示B和Y独立地选自B和Y可以均表示在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，A为CH2。在一个具体的实施方案中，就式I的化合物而言，A为C0。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，B和Y独立地选自CR"和CR2aR2b。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言CR"R"且虚线键为单键。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言CH2且虛线键为单键。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言CR"且虚线键为双键。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言CH且虛线键为双键。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，n为O，l或2。在一个具体的实施方案中，n为1。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言和R"各自为H或Me。在一个具体的实施方案中在另一个实施方案中，就式I的化合物而言和lT之一可以选自Me，Et，囟素和C1，而另一个为H。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，Ri为取代或未取代的芳基。在一个具体的实施方案中，W为取代的苯基。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，^为取代或未取代的萘基。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，^为取代或未取代的杂芳基。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，W为取代或未取代的吡啶基，取代或未取代的喹啉，取代或未取代的苯并间二氧杂环戊烯，取代或未取代的苯并二噁烷，取代或未取代的苯并呋喃，取代或未取代的苯并瘗吩和取代或未取代的苯并二氧杂环庚三烯。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，R'为取代或未取代，基团的R2'r2'和r"各自为H。—R1基团的R2的金刚烷基。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，R'为取代或未取代的环丙基，环戊基，环己基或环庚基。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，W和W'各自为N。在另一个实施方案中，就式i的化合物而言，w，z和r各自为CR4。在一个具体的实施方案中，W，Z和W'各自为CH。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，w和z各自为CR4,W'为CR5且R5选自H，烷基或卤素。在一个实施方案中，115为闺素或烷基。在一个具体的实施方案中，R5为H或卣素。在另一个具体的实施方案中，R5为H,Cl，F或Me。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，该化合物为式II，III或IV:其中W为CR4;Z为CR4;L1,R1R2'，Rr，113和1(4如对式1所述；且115选自H，烷基，取代的烷基，酰基，取代的酰基，取代或未取代的酰氨基，取代或未取代的烷氨基，取代或未取代的烷硫基，取代或未取代的烷氧基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，取代或未取代的烷基芳基氨基，芳基烷氧基，取代的芳基烷氧基，氨基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代或未取代的亚砜，取代或未取代的砜，取代或未取代的硫烷基，取代或未取代的氨基磺酰基，取代或未取代的芳基磺酰基，硫酸，硫酸酯，取代或未取代的二羟基磷酰基，取代或未取代的氨基二羟基磷酰基，叠氮基，羧基，取代或未取代的氨基甲酰基，氰基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的环杂烷基，取代或未取代的二烷氨基，囟素，杂芳氧基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂烷基，羟基，硝基和硫代；-或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前体药物；及其立体异构体，同位素变体和互变异构体。在另一个实施方案中，就式II-IV的化合物而言，R和R"各自为H。在另一个实施方案中，就式II-IV的化合物而言，R"为卣素；且R2"为H。在另一个实施方案中，就式II-IV的化合物而言，R2'为C1或F;且R2"为H。在另一个实施方案中，就式II-IV的化合物而言，W'为Me或Et;和R2''为H。在另一个实施方案中，就式n-iv的化合物而言，ir和R"各自为Me。在一个具体的实施方案中，就式II-IV的化合物而言，R"为Me;且R"为H。在另一个实施方案中，就式II-IV的化合物而言，W各自为取代或未取代的芳基。在另一个实施方案中，就式II-IV的化合物而言，W各自为取代或未取代的苯基或萘。在另一个实施方案中，就式II-IV的化合物而言，W各自为取代或未取代的萘。在另一个实施方案中，就式n-iv的化合物而言，W各自为未取代的萘。在另一个实施方案中，就式n-iv的化合物而言，W各自为取代或未取代的苯基。在另一个实施方案中，就式n-iv的化合物而言，W各自为取代或未取代的杂芳基。在另一个实施方案中，就式n-iv的化合物而言，W各自为取代或未取代的吡啶基，取代或未取代的喹啉，取代或未取代的苯并间二氧杂环戊烯，取代或未取代的苯并二噁烷，取代或未取代的苯并呋喃，取代或未取代的苯并噻吩和取代或未取代的苯并二氧杂环庚三烯。在另一个实施方案中，就式n-iv的化合物而言，w为取代或未取代的金刚烷基。在另一个实施方案中，就式n-iv的化合物而言，R'为取代或未取代的环丙基，环戊基，环己基或环庚基。在另一个实施方案中，就式i的化合物而言，该化合物为式v，VI或VII:VI或其中W为CR4;Z为CR4;L1，R1R2'，Rr，W和R"如对式I所述；W如对式II-IV所述；R"各自选自H，烷基，取代的烷基，酰基，取代的酰基，取代或未取代的酰氨基，取代或未取代的烷氨基，取代或未取代的烷硫基，取代或未取代的烷氧基，芳氧基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，取代或未取代的烷基芳基氨基，芳基烷氧基，取代的芳基烷氧基，氨基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代或未取代的亚砜，取代或未取代的砜，取代或未取代的疏烷基，取代或未取代的氨基磺酰基，取代或未取代的芳基磺酰基，硫酸，硫酸酯，取代或未取代的二羟基磷酰基，取代或未取代的氨基二羟基磷酰基，叠氮基，羧基，取代或未取代的氨基甲酰基，氰基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的环杂烷基，取代或未取代的二烷氨基，卣素，杂芳氧基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂烷基，羟基，硝基和^5克代；且m选自0-5;或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前体药物；及其立体异构体，同位素变体和互变异构体。就如上所述和本文任意和所有部分中所述的本发明化合物而言，其中m为0-5,应理解当m-O时，环未被取代。在一个实施方案中，就式v-vn的化合物而言，ir和ir各自为h。在另一个实施方案中，就式V-VII的化合物而言，W为闺素；且r2"为h。在另一个实施方案中，就式V-VII的化合物而言，R2'为C1或F;和R"为H。在另一个实施方案中，就式V-VII的化合物而言，R"为Me或Et;且R2"为H。在另一个实施方案中，就式V-VII的化合物而言，r2'和r"各自为Me。在一个更具体的实施方案中，就式V-VII的化合物而言，W为Me;且R"为H。在另一个实施方案中，就式I或la的化合物而言或，该化合物为式VIII,IX或X:或其中W为CR4;Z为CR4;L1，113和114如对式1所述；m，R"和W如对式V-VII所述;R为H或Me;Cy为金刚烷基，环己基或环庚基；和fT独立地选自氩，C「C4烷基和羟基；或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前体药物；及其立体异构体，同位素变体和互变异构体。在一个实施方案中R"为H或Me。在另一个实施方案中，r为Me。在一个具体的实施方案中，W为H。在另一个实施方案中，就式V-X的化合物而言，m为0,1，2或3。在另一个实施方案中，就式V-X的化合物而言，m为1或2。在一个具体的实施方案中，m为1。在另一个实施方案中，就式V-X的化合物而言，R"各自独立地选自Me，Et,Ph，Cl，F，Br，CN，0H，0Me，0Et，0Ph，C0Ph，CF3,CHF2，OCF"i-Pr，i-Bu，t-Bu，SMe，CH=CH-C02H，SOMe，S02Me，S03H，S03Me和吡咬基。在一个实施方案中，就式VIII的化合物而言，Cy为金刚烷基和R"为H。在另一个实施方案中，R"为Me。在另一个实施方案中，R4b为OH且m为1。在一个实施方案中，就式VIII的化合物而言，Cy为环己基和R"为H。在另一个实施方案中，R"为Me且m为2。在另一个实施方案中，R化为Me且m为4。在另一个实施方案中，R化为OH且m为1。在另一个实施方案中，m为3且R4b中的两个各自为甲基且R"中的一个为羟基。在一个实施方案中，就式VIII的化合物而言，Cy为环庚基和lT为H。在另一个实施方案中R"为Me且m为2。在另一个实施方案中，lT为Me且m为l。在另一个实施方案中，R"为0H且m为l。在一个实施方案中，就式i-x的化合物而言，i;为键。在另一个实施方案中，就式I-X的化合物而言，1/为未被取代或被一个或多个取代基取代的d-Cs亚烷基，所述的取代基选自烷基，氧代，芳基，羟基和羟基烷基。在另一个实施方案中，就式I-X的化合物而言，^为被两个烷基取代的d-C5亚烷基，并且其中同一碳原子上的任意两个烷基可以彼此连接成3-7个原子的环烷基或环杂烷基环。在另一个实施方案中，就式I-X的化合物而言，R3选自羟基，氨基，烷氨基或氨基曱酰基。在另一个实施方案中，就式I-X的化合物而言，In为CH2且Rt为取代或未取代的芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，就式I-X的化合物而言，"为CH2且^为被一个或多个取代基取代的苯基或吡啶基，所述的取代基独立地选自囟素，羟基，氨基，氰基，磺基，硫烷基，亚磺酰基，酰氨基，羧基，酯，烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，炔基，取代的炔基和磺酰胺。在另一个实施方案中，就式I-X的化合物而言，"为CH2且I^为被一个或多个取代基取代的苯基或吡啶基，所述的取代基独立地选自Me，Et，Ph，Cl，F，Br，CN，0H，0Me，0Et，0Ph,C0Ph，CF3，CHF2，0CF3，i-Pr，i-Bu，t-Bu，SMe,CH=CH-C02H，S0Me，S02Me,S03H,S03Me和吡咬基。在另一个实施方案中，就式I-X的化合物而言，W为氢键供体基团。在另一个实施方案中，就式I-X的化合物而言，R3选自羟基，氨基，烷氨基或氨基甲酰基。在另一个实施方案中，就式I-X的化合物而言，基团-L广f选自O在一个具体的实施方案中，就式I-X的化合物而言，基团-L「R为在另一个实施方案中，就式I-X的化合物而言，基团-LrR3选在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，该化合物为式XIa，XIb，XIc，XId，XIe，XIf,XIg，XIh或XIj:其中ffl和R"如对于式V-VII所述；且r为H,烷基，环烷基或卣素。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，该化合物为式XIIa，XIIb或XIc:其中m和R"如对式V-VII所述；f为H，烷基，环烷基或囟素；且R"选自氢，烷基，羟基烷基和取代或未取代的苯基。在一个具体的实施方案中，R"为氢，曱基，i-Pr和羟曱基。在另一个具体的实施方案中，『为苯基。在另一个具体的实施方案中，R"为氢。在另一个具体的实施方案中，R"为甲基。在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，该化合物为式XIIIa,XIIIb，XIIIc或XIIId:或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>'其中m和R"如对式V-VII所述；且^为H，烷基，环烷基或卣素。在一个实施方案中，就式XIa-XIIId的化合物而言，m为l，2或3。在另一个实施方案中，就式XIa-XIIId的化合物而言，m为1或2。在一个具体的实施方案中，m为2。在另一个实施方案中，就式XIa-XIIId的化合物而言，各个R4a独立地选自Me，Et,Ph，Cl，F，Br，CN，0H，0Me，0Et，0Ph，C0Ph，CF3，CHF2，0CF"i-Pr,i-Bu,t-Bu,SMe，CH=CH-C02H，SOMe，S02Me，S03H，S03Me和吡咬基。在另一个实施方案中，就V-XIIId的化合物而言，m为l和R"为CF3。在另一个实施方案中，就V-XIIId的化合物而言，ra为2且R"为F和CFs。在另一个实施方案中，就V-XIIId的化合物而言，m为2且R"为F和Cl。在一个实施方案中，就式I-X的化合物而言，W和Z各自独立为CR4。在一个实施方案中，就式1-X的化合物而言，W和Z各自独立为CH。在一个实施方案中，就式I-X的化合物而言，W为N。在一个实施方案中，就式I-X的化合物而言，W为N且Z为H。在一个实施方案中，就式n-XIIId的化合物而言，W为H。在一个实施方案中，就式II-XIIId的化合物而言，R5选自烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基和卣素。在一个具体的实施方案中，R5选自Me,环丙基，Cl，F和CF3。在一个实施方案中，就式n-XIIId的化合物而言，R5为Me。在一个实施方案中，就式n-XIIId的化合物而言，RS为CF"在一个实施方案中，就式n-XIIId的化合物而言，W为F。在另一个实施方案中，就式II-XIIId的化合物而言，r为Cl。在另一个实施方案中，就式II-XIIId的化合物而言，R5为环丙基。在某些方面中，本发明提供了上述式的化合物的前体药物和衍生物。前体药物为本发明化合物的衍生物，它们具有可通过代谢方式被裂解的基团并且通过溶剂分解或在生理条件下成为在体内为具有药物活性的本发明的化合物。这类实例包括但不限于胆碱酯衍生物等，N-烷基吗啉酯类等。本发明化合物的其它衍生物在其酸和酸衍生物形式中具有活性，而酸敏感性形式通常提供在哺乳动物生物体中溶解性，组织相容性或延迟释放的优点(参见，Bundgard，H.，DesignofProdrugs,pp.7-9，21-24，Elsevier,Amsterdam1985)。前体药物包括本领域技术人员众所周知的酸衍生物，诸如，例如通过使母体酸与合适的醇反应制备的酯类或通过使母体酸化合物与取代或未被取代的胺或酸酐或混合酸酐类反应制备的酰胺类。衍生自本发明化合物侧链上的酸性基团的简单脂族或芳族酯类，酰胺类和酸酐类为优选的前体药物。在某些情况中，理想的是制备双酯型前体药物，诸如(酖氧基)烷基酯类或((烷氧羰基)氧基)烷基酯类。优选本发明化合物的Ci-"烷基，C2-C8链烯基，芳基，C广Cu取代的芳基和C广d2芳基烷基酯类。药物纟且合物当作为药物使用时，一般以药物组合物的形式给予本发明的化合物。可以按照制药领域众所周知的方式制备这类组合物并且包含至少一种活性化合物。一般而言，以药物有效量给予本发明的化合物。由临床医师根据相关情况确定实际给予的化合物的用量，包括所治疗的病症，选择的给药途径，实际给予的化合物，个体患者的年龄，体重和反应，患者症状的严重性等。可以通过各种途径给予本发明的药物组合物，包括口服，直肠，透皮，皮下，静脉内，肌内和鼻内。根据预期递送途径的不同，优选将本发明的化合物配制成可注射或口服组合物或用于透皮给药的油膏，洗剂或贴剂。口服给药用组合物可以采取本体液体溶液或混悬液或整装散剂的形式。然而，更常见的是将组合物制成单位剂型以有利于精确给药。术语"单位剂型"意指适合于作为用于人体受试者和其它哺乳动物的单位剂量的物理分散单位，每个单位包含预定量的计算产生所需酸性治疗作用的活性物质与合适的药物赋形剂。典型的单位剂型包括液体组合物的预填充，预测定的安瓿或注射器或就固体组合物而言为丸剂，片剂，胶嚢等。在这类组合物中，呋喃磺酸化合物通常为最少量的成分(约0.1-约50%重量或优选约1-约40%重量)，剩余的为有助于形成所需剂型的各种媒介物或栽体或加工助剂。适合于口服给药的液体剂型可以包括含有緩冲剂，悬浮剂和分散剂，着色剂，调味剂等的合适的水或非水媒介物。固体剂型可以包括，例如下列组分或类似性质的化合物中的任意种粘合剂，诸如微晶纤维素，黄蓍胶或明胶；赋形剂，诸如淀粉或乳糖，崩解剂，诸如藻酸，Primogel或玉米淀粉；滑润剂，诸如硬脂酸镁；助流剂，诸如胶态二氧化硅；甜味剂，诸如蔗糖或糖精；或调味剂，诸如薄荷，水杨酸曱酯或橙调味剂。可注射组合物一般基于可注射的无菌盐水或磷酸緩冲盐水或其它本领域公知的可注射栽体。如上所述，在这类组合物中的活性化合物一般为少量成分，通常在约0.05-10%重量，其余为可注射载体等。一般将透皮组合物配制成局部用软骨或霜剂，其通常包含用量在约0.01-约20°/。重量，优选约0.1-约20°/。重量，优选约0.1-约10%重量且更优选约0.5-约15%重量的活性组分。当配制成软骨时，一般将活性组分与石蜡或与水混溶的软骨剂基质合并。可选择地，例如，可以使用水包油型霜剂基质将活性组分配制成霜剂。这类透皮制剂为本领域众所周知的并且一般包括其它的组分以便促进活性组分或制剂稳定透皮。所有这类公知的透皮制剂和组分均包括在本发明范围内。还可以通过透皮装置给予本发明的化合物。因此，可以使用固体基质类型中的储器或多孔膜型贴剂进行透皮给药。上述用于可口服给药的，可注射的或可局部给药的组合物的成分仅为代表性的。其它材料和加工技术等描述在Remington'sPharmaceuticalSciences的Part8，17thedition,1985，MackPublishingCompany,Easton,Pennsylvania中，将该文献引入本文作为参考。还可以以緩释形式或由緩释递药系统给予本发明的化合物。有代表性的緩释材料的描述可以在Remington'sPharmaceuticalSciences中找到。下列制剂实施例例证了本发明有代表性的药物组合物。然而，本发明并不限于下列药物组合物。制剂1-片剂按照约1:2的重量比将本发明的化合物与干明胶粘合剂混合成干粉。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。用压片机将该混合物制成240-270mg片剂(80-90mg活性酰胺化合物/片)。制剂2-胶囊按照约1:1的重量比将本发明的化合物与淀粉稀释剂混合成干粉。将该混合物填充入25Qmg胶嚢(125mg活性酰胺化合物/胶嚢)。制剂3-液体掺合本发明的化合物(125mg)，蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)，通过10号美国篩且然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11:89，50mg)在水中的溶液混合。用水稀释苯曱酸钠(10mg)，调味剂和着色剂并且在搅拌下加入。然后加入足量的水至产生5mL总体积。制剂4-片剂按照约1:2的重量比将本发明的化合物与干明胶粘合剂混合成干粉。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。用压片机将该混合物制成450-900mg片剂(150-300mg活性酰胺化合物/片)。制剂5-注射剂将本发明的化合物溶于或悬浮于緩冲的无菌盐水可注射含水介质中至浓度约为5mg/ml。制剂6-局部用制剂在约75。C下熔化十八烷醇(250g)和白凡士林(250g)且然后加入本发明化合物(5Qg)，对羟基苯甲酸甲酯(O.25g)，对羟基苯甲酸丙酯(0.15g),十二烷基硫酸钠(10g)和丙二醇(120g)溶于水(约370g)的混合物并且将所得混合物搅拌至它凝结。治疗方法
技术领域：
：本发明的化合物用作治疗原因上涉及或归因于P2X7受体异常活性的哺乳动物病症的治疗剂。因此，本发明的化合物和药物组合物用作预防和/或治疗哺乳动物，包括人的自身免疫性，炎性和心血管病症的治疗剂。在治疗方面的一种方法中，本发明提供了治疗哺乳动物易感或患有与关节炎，眼色素层炎，哞喘，心肌梗死，外伤性脑损伤，急性脊髓损伤，炎性肠病和自身免疫性疾病相关的病症的方法，该方法包括给予有效量的一种或多种如上所述的药物组合物。在治疗方面的另一种方法中，本发明提供了治疗哺乳动物易感或患有产生疼痛反应或涉及感觉神经基础活性维持失调的病症的方法。本发明的胺类具有作为治疗各种起源或病因的疼痛的止痛药的应用，所述的疼痛例如急性，炎性疼痛(诸如与骨关节炎和类风湿性关节炎相关的疼痛)；各种神经性疼痛综合征(诸如疱渗后神经痛，三叉神经痛，交感反射性营养不良，糖尿病性神经病，格-巴综合征，纤维肌痛，幻肢痛，乳腺切除后疼痛，周围神经病，HIV神经病和化疗诱发的和其它医源性神经病)；内脏痛(诸如与胃食管返流疾病，肠易激综合征，炎性肠病，胰腺炎和各种妇科和泌尿科病症障碍)，牙痛和头痛(诸如偏头痛，丛集性头痛和紧张性头痛)。在治疗方面的其它方法中，本发明提供了治疗易感或患有神经变性疾病和病症的哺乳动物的方法，所说的神经变性疾病和病症诸如，例如帕金森病，多发性硬化；由神经炎症介导的疾病和病症或导致神经炎症的疾病或病症，诸如，例如外伤性脑损伤和脑炎；中枢介导的神经精神疾病和病症，诸如，例如躁狂性抑郁，双相性精神疾病，焦虑，精神分裂症，进食障碍，睡眠障碍和认知障碍；癫痫和癫痫发作症；前列腺，膀胱和肠功能障碍，诸如，例如尿失禁，排尿犹豫，直肠超敏反应，大便失禁，良性前列腺肥大和炎性肠病；呼吸和气道疾病和障碍，诸如，例如过敏性鼻炎，哞喘和反应性气道病和慢性阻塞性肺疾病；由炎症介导或导致炎症的疾病和障碍，诸如，例如类风湿性关节炎和骨关节炎，心肌梗死，各种自身免疫性疾病和病症，眼色素层炎和动脉粥样硬化；痒/瘙痒，诸如，例如银屑病；肥胖；脂代谢紊乱；癌症；血压；脊髓损伤；和肾病症；该方法包括给予有效治疗病症或预防病症用量的一种或多种如上所述的药物组合物。作为本发明的另一个方面提供了本发明化合物作为尤其是治疗或预防上述病症和疾病的药物的应用。还提供了本发明化合物在制备治疗或预防上述病症和疾病的药物中的应用。注射剂量水平在约0.1mg/kg/小时-至少10mg/kg/小时，总计约1-约120小时且尤其是24-96小时。还可以给予约0.1mg/kg-约10mg/kg或更高剂量的前负荷推注以便达到足够的稳态水平。对40-80kg的人体患者而言，预计最大总剂量不会超过约2g/天。为了预防和/或治疗长期的病症，诸如神经变性和自身免疫性病症，治疗方案通常延长多个月或多年，因此，就患者的便利性和耐受性而言优选口服给药。就口服给药而言，每天l-5且尤其是2-4且一般是三次口服剂量为有代表性的方案。使用这些给药模式，每种剂量提供了约0.01-约20mg/kg的本发明化合物，优选的剂量各自提供了约0.1-约10mg/kg且尤其是约1-约5mg/kg。一般选择透皮剂量以便提供类似于使用注射剂量获得的或低于其获得的血液水平。当用于预防神经变性，自身免疫性或炎性病症发作时，对处于发生该病症风险中的患者给予本发明的化合物，一般根据临床医师的建议并且在其监督下进行，其剂量水平如上所述。处于发生特定病症风险中的患者一般包括具有该病症家族史的那些或已经通过遗传测试或筛选鉴定为特别易感该病症的那些患者。可以将本发明的化合物作为单一活性剂给药或将它们与其它活性剂联合给药，包括表现出相同或类似治疗活性并且确定为可安全和有效地进行这类联合给药的其它化合物。一般合成操作易于由可得到的原料，使用下列一般方法和操作制备本发明的双环杂芳基化合物。可以理解，尽管指定典型或优选方法条件(即反应温度，时间，反应剂摩尔比，溶剂，压力等)，但是除非另作陈述，否则也可以使用其它方法条件。最佳反应条件可以根据所用特定反应剂或溶剂的不同而改变，但这类条件可以由本领域技术人员通过常规的最佳操作确定。另外，正如本领域技术人员显而易见的，常规的保护基是防止某些官能基发生不需要的反应所必需的。对用于特定官能基的合适的保周知的。例如，大量保护基及其引入和除去描述在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，尸i^ec〃/2g6^ou戸//z^rgfl/z/c5^"力es/s，SecondEdition,Wiley,NewYork,1991及其所引述的参考文献中。下列方案详细描述了有关上文已经列出的有代表性的双环杂芳基化合物的制备。有机合成领域普通技术人员可以由公知或商购原料和试剂制备本发明的化合物。有代表性的方法方法A(化合物2002)5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-甲酸环己基甲基-酰胺a.7-爷基-N-(环己基曱基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-曱酰胺在50ml圓底烧瓶中合并7-爷基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧咬-4-甲酸甲酯(0.125g，0.411mmo1)，C-环己基-甲胺(0.010g，0.88mmol)和甲醇(10ml)。将该混合物在回流状态下加热24hrs。将该混合物冷却，在真空下减少并且通过使用二氯曱烷甲醇梯度(0-10%)的快速色谦法纯化。在真空中减少合并的级分而得到标题化合物(0.0177g，10.9%)。b.5，6，7，8-四氬-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-甲酸环己基甲基-酰胺在500ml氢化容器内合并7-千基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧咬-4-甲酸，环己基甲基-酰胺(80mg，0.22mmol)，钯/碳(30mg)和甲醇。吹扫该容器并且使用氢气抽真空三次并且将其在15psi下搅拌过夜。用C盐过滤内含物并且浓缩至得到标题化合物(4.7mg，7.7%)。方法B(化合物2028)l-氧代-l，2-二氢-异喹啉-5-甲酸(金刚烷-l-基甲基)-酰胺a.1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-5-曱酸(金刚烷-l-基甲基)-酰胺将1，2-二氢-1-氧代异喹啉-5-曱酸(0.107g，0.000566mol)，l-金刚烷甲胺(0.120mL，0.000679mol)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.141g，0.000735mol)，1-羟基苯并三唑(0.099g,0.00074mol)和三乙胺(0.12mL，0.00085mol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL，0.02mol)中的混合物在室温下搅拌18小时。将该混合物倾倒在水(IOOml)上并且用乙酸乙酯(3X100ml)萃取。用硫酸钠干燥合并的萃取物并且在真空下减少至得到标题化合物。方法D(化合物2031)2-(4-氟-苄基)-l-氧代-l，2-二氢-异喹啉-5-甲酸(l-羟基-环庚基甲基)-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>a.2-(4-氟辛基)-5-硝基异唾啉-l(2H)-酮将5-硝基-异色烯-1-酮(1g,0.005mol)和4-氟-苯甲胺(2g,0.02mol)在甲醇(20mL，0.5moi)中回流2小时。通过旋转蒸发器除去挥发性物质并且通过快速柱色谱法纯化残余物(40g硅胶，0-50%EtOAc/己烷)而得到亮黄色固体。MSm/z(M+H)299,1b.5-氨基-2-(4-氟苄基)异喹啉-l(2H)-酮将2-(4-氟千基)-5-硝基异喹啉-l(2H)-酮(O.66g,0.0022mol)和二氯化锡二水合物(2g，0.009mol)在四氢呋喃(2GmL，0.2mol)中和室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发器除去挥发性物质并且将残余物溶于Me0H，用碱性氧化铝垫过滤并且浓缩至干而得到标题化合物，为棕色油状物。MSm/z(M+H)268.8。c.2-(4-氟-爷基)-5-碘-2H-异喹啉-l-酮在35。C下将5-氨基-2-(4-氟苄基)异喹啉-l(2H)-酮(0.6g，0.002mol)加入到亚硝酸钠(0.5g,0.008mol)在二甲亚砜(10mL，0.1mol)中的溶液中。加入在二甲亚砜(IOmL，0.1mol)中的碟化氢水溶液(2mL，0.02mol)。将该反应混合物在35G下搅拌1小时。用饱和Na2C03水溶液中和冷却的反应混合物并且用二氯甲烷(3x20mL)萃取。用盐水洗涤合并的二氯甲烷萃取物并且用硫酸镁干燥。在真空下除去溶剂并且用12g硅胶柱(0-50y。EtOAc/己烷)对残余物进行色谱而得到所需产物，为棕色固体。MSm/z(M+H)379.7。d.2-(4-氟-苄基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-5-甲酸(l-羟基-环庚基甲基)-酰胺向5-mL加工小瓶中加入2-(4-氟-节基)-5-硪-2H-异查啉-l-酮(100mg，0.0004mol)，1-(氨基甲基)环庚醇(200mg，0.001mol)，六羰基钼(90mg，0.0004mol)，乙酸钯(8mg，0.00004mol)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(200mg，0.001mol)和1，4-二噁烷(2mL，0.02mol)。在空气环境中密封容器并且在下接触微波加热15min。此后将反应试管冷却至室温并且浓缩该混合物且溶于小体积的二氯甲烷。通过快速柱色镨法纯化粗产物(12g硅胶，50-100%EtOAC/己烷)而得到所需产物，为白色固体。^薩(CDCl3)5:8.55(d,J=8.5Hz,1H)，7.76(d，J=7.6Hz,1H)，7.48(t，J=7.8Hz,1H),7.33-7.29(m,2H)，7.14(d，J-7.7Hz,1H),7.04-6.99(m，3H)，6.38(br，1H)，5.17(s，2H)，3.49(d，J=5.9Hz，1H)，1.78-1.45(m，12H)。MSm/z(M+H)423.5。方法E(化合物2033)2-(2,3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基曱基)-l-氧代-l，2-二氢-异喹啉-5-曱酸(l-羟基-环庚基曱基)-酰胺a.2-(2，3-二氢-苯并[l，4]二噁英-6-基曱基)-5-硝基-2H-异喹啉-l-将5-硝基-异色烯-1-酮(1.0g，0.0052mol)和C-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-甲胺(1.0g，0.0060mol)在曱醇(40mL，1mol)至回流2小时。除去溶剂并且通过快速色镨法纯化残余物(40g硅胶，0-30%EtOAc/己烷)而得到黄色固体。MSm/z(M+H)339.1。b.5-氨基-2-(2,3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-2H-异喹啉-l-酮将2-(2,3-二氢-苯并[l，4]二噁英-6-基甲基)-5-硝基-2H-异壹啉-l-酮(0.9g，0.002mol)，二氯化锡二水合物(2g,0.009mol)在四氢呋喃(10mL，0.1mol)中和室温下搅拌20小时。除去挥发性物质并且通过快速柱色镨法纯化残余物(40g硅胶，50%EtOAc/己烷)而得到红色油状物。MSm/z(M+H)309.2。c.2-((2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-6-基)甲基)-5-碘异喹啉-1(2H)_酮在35。C下将5-氨基-2-(2，3-二氢-笨并[1，4]二噁英-6-基曱基)-2H-异会啉-1-酮(260mg，0.00084mol)加入到亚硝酸钠(200mg，0.003mol)在二曱亚砜(4mL，0.06mol)中的溶液中。加入在二甲亚砜(4mL，0.06mol)中的硪化氩水溶液(O.5mL，0.004mol)并且将该反应混合物搅拌1小时。用饱和NaHC03水溶液中和冷却的反应混合物并且用二氯甲烷(3x50mL)萃取。用盐水洗涤合并的二氯甲烷萃取物，用硫酸镁干燥。在真空下除去溶剂并且快速柱色谱法(12g硅胶，0-50%EtOAc/己烷)纯化残余物而得到淡黄色固体。MSm/z(M+H)420.0。d.2-((2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)甲基)-N-((1-羟基环庚基)曱基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-甲酰胺向5mL加工小瓶中加入2-((2，3-二氢苯并[l，4]二噁英-6-基)甲基)-5-碘异喹啉-l(2H)-酮(IOOmg,0,0002mol)，l-(氨基甲基)环庚醇(IOOmg，0.0007mol)，六羰基钼(60mg，0.0002mol)，乙酸把(5mg，0.00002mol)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(100mg，0.0007mol)和1，4-二噁烷(1mL，0.01mol)。在空气环境中密封容器并且在110。C下接触^L波加热15min。在冷却至RT并且浓缩该混合物后，将残余物溶于少量CH2Cl2并且通过快速柱色i普法纯化(12g硅胶，0-100%EtOAc/己烷)而得到所需产物，为白色固体。^NMR(CDC13)5:8.43(d,J=8.1Hz,1H)，7.60(dd，J=1.2，7.3Hz，IH)，7.35(t,J=7.9Hz，1H)，7.13(d，J=7.7Hz,1H)，6.9(d，J-7.7Hz，IH)，6.85-6.79(m，3H)，6，5(br，1H)，5.08(s，2H)，4.22(s，4H),3.50(d，J-5.92Hz，2H)，2.63(s，1H)，1.77-1.50(m，12H)。MSm/z(M+H)463.5方法F(化合物2035)2-(l-羟甲基-2-甲基-丙基)-l-氧代-l，2-二氢-异喹啉-5-甲酸(l-羟基-环庚基甲基)-酰胺a.2-(l-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-((l-羟基环庚基)曱基)-l-氧代-l，2-二氢异喹啉-5-甲酰胺向5-mL加工小瓶中加入2-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-5-碘异喹啉-1(2H)-酮(100mg,0.0004mol)，1-(氨基甲基)环庚醇(200mg，0.OOlmol)，六羰基钼(90mg，0.0004mol)，乙酸把(8mg，0.00004mol)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(200mg，0.001mol)和1，4-二噁烷(2mL，0.02mol)。在空气环境中密封容器并且在IIO匸下接触微波加热15min。此后将反应试管冷却至室温并且浓缩该混合物，且溶于小体积的二氯甲烷。通过快速柱色镨法纯化粗产物(12g硅胶，50-100%EtOAc/己烷)而得到所需产物，为白色固体。NMR(CDC1》5:8.53(d，J-8.4Hz，1H)，7.78(dd，J=1.2，7.3Hz,1H)，7.49(t,J=11.4Hz，1H)，7.20(d,J=7.8Hz，1H)，7.07(d，J=7.8Hz，1H)，6.41(br，1H)，4.43(br，1H)，4.09-3.99(m，1H),3.51(d，J=5.8Hz，1H)，2.43(br，1H),1.79-1.49(m，14H)，1.15(d,J-6.6Hz，3H),0.81(d，J=6.6Hz，3H)。MSm/z(M+H)401.0方法G(化合物2039)2-(2，3-二羟基-丙基)-l-氧代-l，2-二氢-异喹啉-5-甲酸环庚基曱基-酰胺a.2-((2，2-二曱基-1，3-二氣戊环-4-基)甲基)-5-硝基异喹啉-1(2H)-酮将5-硝基-异色烯-l-酮(8g，0.04mol)和(2，2-二甲基-l，3-二氧戊环-4-基)甲胺(5g，0.04mol)在甲醇(40mL，1mol)中回流2小时。通过旋转蒸发器除去挥发性物质并且通过快速柱色镨法纯化残余物(330g硅胶，0-50%EtOAc/己烷)而得到亮黄色固体。MSm/z(M+H)305.1。b.5-氨基-2-((2，2-二曱基-l，3-二氧戊环-4-基)甲基)异喹啉-l(2H)-酮将2-((2，2-二甲基-l，3-二氧戊环-4-基)甲基)-5-硝基异喹啉-1(2H)-酮(7.3g，0.024mol)与10%wt.钯/碳酸钓(1g，0.005mol)一起在甲醇(100mL，2mo1)中和氢气(气嚢)环境中和室温下搅拌1h。过滤催化剂，浓缩滤液至干，通过快速色镨法纯化(120g硅胶，0-10%MeOH线CU而得到白色固体。MSm/z(M+H)276.2。c.2-((2，2-二曱基-l，3-二氧戊环-4-基)甲基)-5-碘异喹啉-l(2H)-酮在35^0下将5-氨基-2-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)异喹啉-l(2H)-酮(4.2g，0.015mol)加入到亚硝酸钠(4g，0.06mol)在二甲亚砜(80mL，1mol)中的溶液中。加入在二曱亚砜(80mL，1mol)中的碘化氢水溶液(8mL，0.06mol)并且将该反应混合物搅拌1小时。用饱和NaHC03水溶液中和冷却的反应混合物并且用二氯甲烷(3x50mL)萃取。用盐水洗涤合并的二氯甲烷萃取物，用硫酸镁干燥。在真空下除去溶剂并且快速柱色i脊法(40g硅胶，0-50%EtOAc/己烷)纯化残余物而得到淡黄色固体。MSm/z(M+H)385.6d.N-(环庚基曱基)-2-((2，2-二甲基-1，3-二氣戊环-4-基)甲基)-l-氣代-1，2-二氢异喹啉-5-甲酰胺向5-mL加工小瓶中加入2-((2，2-二甲基-l，3-二氧戊环-4-基)甲基)-5-碘异喹啉-l(2H)-酮(200mg，0.0005mol)，环庚基甲胺(200mg，0.002mol),六羰基钼(100mg,0.0005mol)，乙酸4巴(10mg，0.00005mol)，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(200mg，0.002mol)和1，4-二噁烷(3mL，0.04mol)。在空气环境中密封容器并且在IIO"C下接触微波加热15min。在冷却至RT后浓缩该混合物，溶于少量CH2C12并且通过快速柱色镨法纯化(12g硅胶，0-50%EtOAc/己烷)而得到所需产物，为白色固体。MSm/z(M+H)413.1。e.N-(环庚基甲基)-2-(2，3-二羟基丙基)-l-氣代-l，2-二氢异喹啉-5-曱酰胺将N-(环庚基甲基)-2-((2，2-二甲基-l,3-二氣戊环-4-基)甲基)-l-氧代-1，2-二氢异喹啉-5-曱酰胺(110mg,0.00028mol),氯化氢(5mL,0.006mol)作为在乙醚和二氯甲烷(5mL,0.08mol)中的2M溶液在室温下搅拌2小时。在真空下除去挥发性物质，通过快速色语法纯化残余物(12g硅胶，0-10%MeOH/CH2Cl2)而得到白色固体。丄HNMR(CDCU5:8.54(d，J=8.1Hz，1H),7.77(dd，J=1.3，7.3Hz，1H)，7.51(t，J=7，9Hz，1H)，7.20(d，J-7.6Hz,1H)，7.09(d，J-7.6Hz，1H)，5.98(br，1H)，4.21(dd，J-5.5，17.8Hz，2H),4.05-4.03(m，1H)，3.55(dd，J=1.6，4.8Hz，2H),3.36(t，J-6.3Hz,2H),1.83—1.27(m，13H)。MSm/z(M+H)373.1方法H(化合物2041)2-(2-羟基-乙基)-l-氧代-l，2-二氢-异喹啉-5-甲酸环庚基甲基-酰胺a.2-(2-羟基乙基)-5-硝基异喹啉-1(2H)-酮将5-硝基-异色烯-l-酮(3.60g，0.0170mol)悬浮于MeOH(40mL)中，加入乙醇胺(3.11g，0.0508mol)并且将该反应混合物在70X:下和氮气环境中搅拌2h。冷却至室温并且加入Et3N(5mL)，且将该反应混合物在室温下搅拌2天。过滤出由此形成的固体(为所需产物的黄色固体，0.9g)。浓缩滤液并且将残余物溶于EtOAc，用水和盐水洗涤，用Na2S04干燥，除去溶剂而得到产物，为黄色固体(1.3g)。b.5-氨基-2-(2-羟基乙基)异喹啉-l(2H)-酮在500ml圃底烧瓶中合并2-(2-羟基乙基)-5-硝基异喹啉-l(2H)-酮(2.0g，0.0085mol)，钯/C(0.09g，0.0008mol)和甲醇(100mL，2mo1)。向容器内充氢气并且三次抽真空且在1atm下的氢气环境中搅拌过夜。用C盐过滤该混合物并且在减压下除去滤液而得到标题化合物，为淡棕色固体。将其不经进一步纯化用于下一步。c.2-(2-羟基乙基)-5-硪异喹啉-l(2H)-酮在35X:下将5-氨基-2-(2-羟基乙基)异喹啉-1(2H)-酮(1.62g，0.00793mol)加入到亚硝酸钠(2g，0.03mol)在二甲亚砜(40mL，0.5mol)中的溶液中。加入在二甲亚砜(40mL，0.5mol)中的碘化氩水溶液(4mL，0.03mol)并且将该反应混合物搅拌1小时。用饱和NaHC03水溶液中和冷却的反应混合物并且用二氟甲烷(3x50mL)萃取。用盐水洗涤合并的二氯甲烷萃取物，用硫酸钠千燥并且在真空中减少。通过使用乙酸乙酯己烷(0-100)梯度的柱色镨法纯化该混合物。在真空下减少合并的纯级分而得到标题化合物，为黄白色固体。d.N-(环庚基甲基)-1，2-二氢-2-(2-羟基乙基)-1-氧代异喹啉-5-甲酰胺在5ml微波容器内合并2-(2-羟基乙基)-5-碘异喹啉-1(2H)-酮(0.100g，0.000317mol),环庚基曱胺(100mg，0.0008mol)，六羰基钼(80mg，0.0003mol)，乙酸4巴(7mg，0.00003mol),1，8-二氮杂双环[5.4.O]十一-7-烯(0.1mL，0.001mol)和1，4-二噁烷(lmL,0.02mol)。使该容器在110"下接触微波照射15min。将反应试管冷却至室温并且在减压下除去挥发性物质。通过使用曱醇二氯甲烷(0-IOW梯度的柱色镨法直接纯化该混合物。在真空下减少合并的纯级分而得到白色固体，再用HPLC纯化而得到标题化合物，为白色固体。^NMR(DMS0-d6)5:8.55(t，1H)，8.31(d，1H)，7.72(dd,1H)，7.517(t,1H)，7，446(d,1H)，6.76(d，1H),4.88"，1H)4.014(t2H)，3.66(q，2H)3.123(t，2H)，1.79-1.34(m，11H)，1.2615-1.149(m，2H)方法J(化合物2048)2-(2-羟基-乙基)-l-氧代-l，2-二氢-异喹啉-5-曱酸(l-羟基-环庚基曱基)-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>a.1，2-二氢-N-((l-羟基环庚基)曱基)-2-(2-羟基乙基)-l-氧代异喹啉-5-甲酰胺在5ml微波瓶内合并2-(2-羟基乙基)-5-碘异唾啉-l(2H)-酮(200mg，0.000635mol)，l-(氨基曱基)环庚醇(273mg，0.00190mol)六羰基钼(168mg，Q.000635mol)，乙酸把(IOmg，0,00006mol)，1，8-二氮杂双环[5.4.O]十一-7-烯(0.285mL，0.00190mol)和1，4-二噁烷(3mL，0.03mol)。使该混合物在80X:下接触微波加热10分钟。加入曱醇(l.5ml)并且将该反应混合物通过注射器式滤器过滤并且浓缩滤液。通过制备型HPLC，使用PhenomenexC18Axia填充柱在PH12下纯化该混合物。在真空下减少合并的纯级分而得到标题化合物，为白色固体。LC/MSM+H=359.3.^NMR(DMSO-d6)5:8.36-8.26(m，2H)，7.81-7.78(dd，1H)7.52(t，1H)，7.48(d,1H)6.813(d，1H)，4.892(t，1H)，4.325(t，1H)，4.016(t，1H)，3.66(t，1H)，3.285(d，1H)，1.69-1.44(m，10H),1.414-1.317(m，2H)方法K(化合物2053)2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-l-氧代-l,2-二氢-异喹啉-5-曱酸4-氯-3-三氟甲基-卡基酰胺a.2-(5-硝基-l-氧代异喹啉-2(lH)-基)丙-1，3-二基二乙酸酯将5-硝基-异色烯-l-酮(4.2g，0.022mol)和丝氨醇(2.0g，0.022mol)在甲醇(40mL,1mol)中回流1小时。TLC显示所有原料耗尽，向该混合物中加入三乙胺(20mL，0.1mol)并且将该反应混合物回流过夜。通过旋转蒸发器除去挥发性物质并且用二氯甲烷(100mL，2mo1)稀释残余物。然后加入乙酸肝(9g，0.09mol)和4-二甲基氨基吡啶(30mg，0.0002mol)并且将该混合物在室温下搅拌过夜。除去挥发性物质并且通过快速柱色谱法纯化残余物(120g硅胶，0-50%EtOAc/己烷)而得到黄色油状物。MSm/z(M+H)349.1。b.2-(5-氨基-l-氧代异喹啉-2(1H)-基)丙-1，3-二基二乙酸酯在乙醇(IOOmL，2mol)中和氬气(气嚢)环境下于室温下搅拌2-(5-硝基-l-氧代异喹啉-2(1H)-基)丙-l，3-二基二乙酸酯(6.3g，0.018mol)与10%wt.钯/碳酸钩(0.6g，0.003mol)l小时。过滤催化剂，浓缩滤液至千而得到黄色油状物。MSm/z(M+H)319.2c.2-(5-碘-1-氣代异奮啉-2(1H)-基)丙-1，3-二基二乙酸酯在35C下将2-(5-氨基-l-氧代异喹啉-2(lH)-基)丙-1，3-二基二乙酸酯(4.2g,0.013mol)加入到亚硝酸钠(4g，0.05mol)在二甲亚砜(70mL，1mol)中的溶液中。加入在二甲亚砜(70mL，1mol)中的碘化氢水溶液(7mL，0.05mol)，将该混合物在35"C下搅拌45分钟。用饱和NaHC03水溶液中和冷却的混合物，用CH2C12(50mLx3)萃取，用盐水洗涤并且用MgS04干燥。过滤，蒸发并且通过快速柱色i普法纯化(12g硅胶，50-100%EtOAc/己烷)而得到所需产物，为黄色油状物。MSm/z(M+H)430.1。d.2-(5-(4-氯-3-(三氟曱基)苄基氨基曱酰基)-l-氧代异喹啉-2(1H)-基)丙-l，3-二基二乙酸酯在5-mL加工小瓶中合并2-(5-碘-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)丙-l，3-二基二乙酸酯(200mg，0.0004mol)，(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)甲胺(200mg，0.001mol)，六羰基钼(90mg，0.0004mol)，乙酸钯(8mg,0.00004mol),1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(200mg，0.001mol)和1，4-二噁烷(2mL，0.02mol)。在空气环境中密封容器并且在1101C下接触微波加热15min。此后将反应试管冷却至室温并且浓缩该混合物且溶于少量二氯甲烷。通过快速柱色谦法纯化粗产物(12g硅胶，50-100%EtOAc/己烷)而得到所需产物，为黄色油状物。MSm/z(M+H)538.967e.N-(4-氯-3-(三氟曱基)苄基)-2-(1,3-二羟基丙-2-基)-1-氧代-l，2-二氢异喹啉-5-甲酰胺将2-(5-(4-氯-3-(三氟曱基)苄基氨基曱酰基)-l-氧代异喹啉-2(1H)-基)丙-l，3-二基二乙酸酯(100mg，0.0002mol)，碳酸钾(80mg，0.0006mol)和甲醇(2mL，0.05mol)在室温下搅拌2小时。过滤该混合物并且通过快速色镨法纯化(12g硅胶，0-10%MeOH/CH2Cl2)而得到白色固体。NMR(DMS0-d6)5:9.18(br，1H)，8.35(d，J=7.6Hz,1H),7.86—7.82(m，2H)，7.75-7.70(m，2H)，7.55—7.27(m，2H)，6.79(d，J=7.9Hz，1H)，4.95-4.89(ra，3H),4.56(d，J=5.9Hz,2H)，3.75-3.71(m，4H)，MSm/z(M+H)455.2。方法L(化合物2058)2-((R)-l-氨基甲酰基-乙基)-l-氧代-l，2-二氢-异喹啉-5-甲酸4-氯-3-三氟甲基-爷基酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>a.(R)-2-(1-氨基-l-氧代丙-2-基)-N-(4-氯-3-(三氟曱基)苄基)-l-氧代-l，2-二氢异喹啉-5-曱酰胺在5mL加工小瓶中加入(R)-2-(5-碘-l-氧代异喹啉-2(lH)-基)丙酰胺(100mg，0.0003mol)，(4-氯_3-(三氟甲基)苯基)甲胺(100mg，0.0006mol)，六羰基钼(80mg，0.0003mol),乙酸4巴(6mg,0.00003mol)，1，8-二氮杂双环[5.4.O]十一-7-烯(100mg，0.0009mol)和1,4-二噁烷(0.7mL,0.009mol)。在空气环境中密封容器并且在110匸下接触微波加热15min。在冷却至RT后浓缩该混合物，溶于少量CH2Cl2并且通过快速柱色镨法纯化粗产物(12g硅胶，0-100%EtOAc/己烷)而得到所需产物，为白色固体。力NMR(DMSO-d6)5:7.54(d，J=8.OHz，1H)，6.97-6.93(m，2H)，6.87-6.64(m，4H),6.57(d，J-7.9Hz，1H),6.09(d，J=7.8Hz，1H)，4.66(q，J-7.3Hz，1H)，3.75(s，2H)，2.68-2.60(m，2H)，0.78(d,J=7.3Hz，3H)。MSm/z(M+H)452.0。方法M(化合物2059)2-((S)-l-氨基甲酰基-乙基)-l-氧代-l，2-二氢-异喹啉-5-甲酸4-氯-3-三氟曱基-千基酰胺a.(S)-2-(1-氨基-l-氧代丙-2-基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-l-氧代-1，2-二氢异喹啉-5-曱酰胺在5-mL加工小瓶中加入(S)-2-(5-碘-l-氧代异喹啉-2(lH)-基)丙酰胺(IOOmg，0.0004mol)，(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)曱胺(200mg，0.001fflol)，六羰基钼(90mg，0.0004mol)，乙酸4巴(8mg,0.00004mol)，1，8-二氮杂双环[5.4.O]i---7-烯(200rag，0.001mol)和1，4-二噁烷(2mL，0.02mol)。在空气环境中密封容器并且在ll(TC下接触微波加热15min。此后将反应试管冷却至室温并且浓缩该混合物且溶于少量二氯曱烷。通过快速柱色谱法纯化粗产物(12g硅胶，50-100%EtOAc/己烷)而得到所需产物，为白色固体。4腿(DMS0-(U5:7.54(d，J=8.0Hz，1H)，6.97-6.93(m，2H)，6.87-6.64(m,4H),6.57(d，J=7.9Hz,1H),6.09(d,J=7.8Hz,1H)，4.66(q，J=7.3Hz,1H)，3.75(s，2H)，2.68-2.60(m，2H)，0.78(d，J=7.3Hz，3H)。MSm/z(M+H)452.3。方法N(化合物2064)2-((R)-l-氨基甲酰基-乙基)-l-氧代-l，2-二氢-异喹啉-5-甲酸(金刚烷-l-基甲基)-酰胺a.(R)-2-(5-碘-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)丙酰胺在35。C下将00-2-(5-氨基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)丙酰胺(770mg，0.0033mol)加入到亚硝酸钠(900mg，0.01mol)在二甲亚砜(50mL,0,7mol)中的溶液中。加入在(50mL，0.7mol)中的碘化氩水溶液(4mL，0.03mol),将该混合物在35。C下搅拌1小时。用饱和Na2C03水溶液中和冷却的混合物并且用二氯曱烷(3x20mL)萃取。用盐水洗涤合并的二氯甲烷萃取物并且用硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂并且使用12g硅胶柱(0-50y。EtOAc/己烷)对残余物进行色谱而得到所需产物，为棕色油状物。MSm/z(M+H)343.1b.2-((R)-1-氨基甲酰基-乙基)-l-氧代-l，2-二氢-异喹啉-5-曱酸(金刚烷-l-基甲基)-酰胺在5-mL加工小瓶中加入(R)-2-(5-碘-l-氧代异喹啉-2(lH)-基)丙酰胺(250mg，0.00073mol),l-金刚烷曱胺(400mg，0.002mol),六羰基钼(200mg,0.0007mol)，乙酸钯(20mg，0.00007mol)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(300mg，0.002mol)和1，4-二噁烷(3mL，0.04mol)。在空气环境中密封容器并且在llOC下接触微波加热15min。此后将反应试管冷却至室温并且浓缩该混合物且溶于少量二氯甲烷。通过快速柱色谱法纯化粗产物(12g硅胶，50-100%EtOAc/己烷)而得到所需产物，为白色固体。^NMR(CDCU5:8.51(d,J-7.8Hz，1H),7.78(dd，J=1.3，7.3Hz，1H)，7.51(t，8.OHz，1H)，7.28(d，J-7.8Hz，1H)，7.10(d，J-7.8Hz，1H)，6.3(br，1H)，5.93(br，1H)，5.73(q，J-7.2Hz，1H)，5.33(br，1H)，3.26-3.16(m,2H)，2.09-2.02(m，3H)，1.76-1.57(m，15H)。MSm/z(M+H)408.02-((S)-l-氨基甲酰基-乙基)-l-氧代-1，2-二氢-异喹啉-5-曱酸(金刚烷-l-基曱基)-酰胺a.(S)-2-(5-碘-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)丙酰胺在35C下将(S)-2-(5-氨基-l-氧代异喹啉-2(lH)-基)丙酰胺(320mg，0.0014mol)加入到亚硝酸钠(400mg，0.006mol)在二甲亚砜(20mg，0.3mo1)中的溶液中。加入在二甲亚砜(20mL，0.3mo1)中的碘化氢水溶液(2mL，0.Olmol)，将该混合物在35。C下搅拌1小时。用饱和Na2C03水溶液中和冷却的混合物并且用二氯甲烷(3x20mL)萃取。用盐水洗涤合并的二氯甲烷萃取物并且用硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂并且使用25g硅胶柱(0-50%EtOAc/己烷)对残余物进行色谱而得到所需产物，为黄色固体。方法0(化合物2065)MSm/z(M+H)343.1b.2-((S)-1-氨基曱酰基-乙基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-5-甲酸(金刚烷-l-基甲基)-酰胺在5-mL加工小瓶中加入(S)-2-(5-碘-l-氧代异喹啉-2(lH)-基)丙酰胺(90mg，0.0003mol)，l-金刚烷甲胺(90mg,0.0005mol)，六羰基钼(90mg，0.0004mol),乙酸4巴(8mg，0.00004mol),1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(80mg，0.0005mol)和1，4-二噁烷(2mL，0.02mol)。在空气环境中密封容器并且在IIO"C下接触微波加热15fflin。此后将反应试管冷却至室温并且浓缩该混合物且溶于少量二氯曱烷。通过快速柱色谱法(12g硅胶，50-100%EtOAc/己烷)，然后使用制备型HPLC纯化粗产物而得到所需产物，为白色固体。丄HNMR(CDC13)5:8.51(d，J=7.8Hz，1H)，7.78(dd,J=1.3,7.3Hz，1H)，7.51(t，8.OHz,1H)，7.28(d，J=7.8Hz，1H)，7.10(d，J=7.8Hz，1H)，6.3(br，1H)，5.93(br，1H)，5.73(q，J=7.2Hz，1H),5.33(br，1H),3.26-3.16(m，2H),2.09-2.02(m，3H)，1.76-1.57(m，15H)。MSm/z(M+H)408.1方法P(化合物2069)2-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-l-氧代-1，2-二氢-异喹啉-5-甲酸环庚基甲基-酰胺72a.(R)-2-(5-碘-l-氧代-lH-异喹啉-2-基)-丙基乙酸酯在室温下将(R)-2-(5-氨基-l-氧代-lH-异喹啉-2-基)-丙基乙酸酯(790mg，0.0030mol)加入到亚硝酸钠(800mg，0.01mol)在二甲亚砜(10mL，0.1mol)中的溶液中。加入在二曱亚砜(10mL，0.1mol)中的^舆化氢水溶液(4mL,0.03mol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。用饱和Na2C03水溶液中和冷却的混合物并且用二氯甲烷(3x100mL)萃取。用盐水洗涤合并的二氯甲烷萃取物并且用硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂并且使用40硅胶柱(0-50。/。EtOAc/己烷)对残余物进行色镨而得到所需产物，为棕色油状物。MSm/z(M+H)371.9b.(R)-2-(5-(环庚基甲基氨基甲酰基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)丙基乙酸酯在5mL加工小瓶中加入(R)-2-(5-碘-l-氧代-lH-异喹啉-2-基)-丙基乙酸酯(200mg，0.0005mol)，环庚基甲胺(IOOmg，0.001mol)，六羰基钼(IOOmg，0.0005mol)，乙酸4巴(10mg，0.00005mol),1，8-二氮杂双环[5.4.0〗十一-7-烯(200mg,0.002mol)和1，4-二噁烷(2mL,0.02mol)。在空气环境中密封容器并且在110*C下接触微波加热15min。在冷却至RT后且浓缩该混合物，溶于少量CH2C12，通过快速柱色傳法(12g硅胶，0-50%EtOAc/己烷)而得到所需产物，为白色固体。MSm/z(M+H)399.1。c.(R)-N-(环庚基甲基)-2-(1-羟基丙-2-基)-l-氧代-l，2-二氢异喹啉-5-曱酰胺将(R)-2-(5-(环庚基甲基氨基甲酰基)-l-氧代异喹啉-2(1H)-基)丙基乙酸酯(170mg,0.00043mol)和碳酸钾(100mg，0.0008mol)在曱醇(5mL，0.lmol)中和室温下搅拌过夜。在真空中除去挥发性物质并且通过快速色谮法纯化残余物(12g硅胶，0-10%MeOH/CH2Cl2)而得到白色固体。^賜R(CDC1》5:8.46(d,J=8.1Hz，1H)，7.70(dd，J-1.2，7.3Hz，1H)，7.43(t，J=8.0Hz，1H)，7.22(d，J=7.84，1H)，7.02(d，J-7.8Hz，1H)，6.09(br，1H)，5.13-5.12(m，1H)，3.95—3.82(m，2H)，3.35(t，J=6.3Hz，2H),1.83—1.27(m，16H)。MSm/z(M+H)355.1。方法Q(化合物2070)2-环丙基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-5-甲酸环庚基甲基-酰胺a.2-环丙基-5-硝基-2H-异喹啉-l-酮将5-硝基-异色烯-l-酮(5g，0.03mol)，环丙胺(2g，0.04mol)在甲醇(50niL，1inol)中回流2小时且然后在室温下搅拌过夜。通过过滤收集所得黄色固体。在真空中除去挥发性物质，通过快速色谱法纯化残余物(120g硅胶，0-20%EtOAc/己烷)而得到黄色固体。MSm/z(M+H)231.3。b.5-氨基-2-环丙基异喹啉-l(2H)-酮向2-环丙基-5-硝基-2H-异喹啉-1-酮(3.7g,0.015mol)在乙醇(80mL，1mol)中的混悬液中加入在水(80mL,4mol)中的氯化铵(8g，0.2mol)并且将该反应体系在85X:下加热其然后加入铁(4g,0.06mol)。该反应体系开始变深色并且完全变成棕色。将该反应体系加热lh。LC/MS未显示有原料遗留和仅一个得到所需MW的峰。从油浴中取出反应体系并且向烧瓶中加入150ml二氯甲烷。分离混合物层并且用CH2C12(100mLx3)萃取水层。用盐水洗涤一次合并的有机层。收集有机层，用Na2S04干燥并且在真空中减少至得到黄-橙色固体。lH-腿(400MHz，DMSO-d)57.41(d,J=7.95Hz,1H)，7.19-7.13(m，2H)，6.84(d,7.83Hz，1H)，6.69(d，J=7.78Hz，1H)，5.64(s,2H)，3.34-3.28(m，1H)，1.00-0.95(m，2H),0.84-0.80(m,2H)。MSm/z(M+H)201.3。c.2-环丙基-5-碘异会啉-l(2H)-酮在室温下将5-氨基-2-环丙基异喹啉-l(2H)-酮(2.0g，0.0095mol)加入到亚硝酸钠(3g，0.04mol)在二甲亚砜(100mL，2mol)中的溶液中。加入在二甲亚砜(100mL，2mo1)中的石舆化氢水溶液(10mL，0.08mol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。用饱和^工03水溶液中和冷却的混合物并且用二氯甲烷(3x200mL)萃取。用盐水洗涤合并的二氯甲烷萃取物并且用硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂并且使用120g硅胶柱(0-25%EtOAc/己烷)对残余物进行色谱而得到所需产物，为黄色固体。MSm/z(M+H)312.2。d.N-(环庚基甲基)-2-环丙基-l-氧代-l，2-二氢异喹啉-5-甲酰胺在5-mL加工小瓶中加入2-环丙基-5-碘异喹啉-1(2H)-酮(100mg,0.0004mol)，环庚基甲胺(IOOmg，0.001mol)，六羰基钼(90mg，0.0004mol)，乙酸把(8mg，0.00004mol)，1，8-二氮杂双环[5.4.0〗十一-7-烯(200mg，0.001mol)和1，4-二噁烷(2mL,0.02mol)。在空气环境中密封容器并且在IIOX:下接触微波加热15min。此后将反应试管冷却至室温并且浓缩该混合物且溶于少量二氯甲烷。通过快速柱色谱法(12g硅胶，30%EtOAC/己烷)纯化粗产物而得到所需产物，为白色固体。^NMR(CDC13)5:8.48(d，J==8.0Hz，1H)，7.69(dd,J=1.1，7.3Hz，1H)，7.43(t，J-7.9Hz,1H)，7.16(d，J-7.8Hz，1H)，6.93(d，J=7.8Hz，1H)，6.02(br，1H),3.37-3.32(m，3H)，1.83-0.94(m，17H)。MSm/z(M+H)339.3。方法R(化合物2072)2-环丙基-l-氧代-l，2-二氢-异喹啉-5-甲酸3，4-二氯-苄基酰胺a.2-环丙基-N-(3，4-二氯苄基)-l-氧代-l，2-二氢异喹啉-5-曱酰胺在5-mL加工小瓶中加入2-环丙基-5-碘异喹啉-1(2H)-酮(100mg，0.0004mol)，3，4-二氯-千胺(200mg，0.001mol)，六羰基钼(90mg，0.0004mol),乙酸把(8mg，0.00004mol)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(200mg,0.001mol)和1，4-二噁烷(2mL，0.02mol)。在空气环境中密封容器并且在ll(TC下接触微波加热15min。此后将反应试管冷却至室温并且浓缩该混合物且溶于少量二氯甲烷。通过快速柱色谱法(12g硅胶，50%EtOAC/己烷)且然后通过制备型HPLC纯化粗产物而得到所需产物，为白色固体。^NMR(CDCU5:8.47(d，J=7.9Hz，1H)，7.72(d,J=7.2Hz，1H)，7.49(d，J=1,9Hz，1H)，7.45-7.39(m，2H),7.26-7.23(m，1H)，7.16(d，J=7.8Hz，1H)，6.93(d,J=7.7Hz，1H)，6.52(br，1H)，4.64(d，J=6.OHz，2H)，3.33(br，1H)，1.17-1.12(m,2H),0.91-0.86(m，2H)。MSm/z(M+H)387.2实施例1P2X7受体在巨噬细胞-衍生细胞系，包括但不限于，J774(小鼠巨嗟细胞系，AmericanTypeCultureCollection(ATCC),Rockville，MD，ATCCTIB-67),P388(小鼠细胞系，ATCCCCL-46)，P815(小鼠肥大细胞肥大细胞瘤-衍生的品系，ATCCTIB-64),THP-1(人单核细胞-衍生的细胞系，ATCCTIB202)和U937(来源于组织细胞淋巴瘤可诱导至单核细胞分化的人细胞系，ATCCCRL-1593.2)和在分离的巨噬细胞培养物中强力表达。使用如下所述的操作分离人或非-人的动物巨噬细胞。P2Z/P2X7受体的特征在于确定通道开放，例如离子流和/或评价孔形成，包括监测在天然表达该受体的细胞中染料吸收或细胞裂解。化合物，诸如ATP，2'和y-(0)-(4-苯甲酰基苯甲酰基)ATP(BzATP)影响这些细胞质膜中的孔形成，特别是在低胞外二价离子浓度下的形成(Buisman等Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:7988(1988);Zambon等Cell.Immunol156:458(1994);Hickman等Blood84:2452(1994))。可以观察到大分子大小的染料，包括普罗匹定染料Y0-PR0-1在细胞记录过程中进入巨逸细胞-衍生的细胞系(Hickman等Blood84:2452(1994);Wiley等BrJPharmacol112:946(1994);Steinberg等JBiolChem262:8884(1987))。还可以监测溴化乙锭(一种荧光DNA探针)，其中可以观察到胞内DNA-结合的溴化乙锭荧光增加。重组大鼠或人rP2X7在细胞，包括HEK293细胞和非洲爪蟾属(Xenopus)卵母细胞中的表达根据完整细胞记录和Y0-PR0-1荧光证实了流入和孑L形成(Suprenant等Science272:735(1996);Rassendren等JBiolChem272:5482(1997))。可以测试本发明化合物对P2X7受体的拮抗剂活性。进行的测试包括并且选自(i)电生理实验；(ii)YO-PR01荧光；(iii)溴化乙锭荧光；和(iv)IL-ip从刺激的巨噬细胞中释放，包括如下所述的内容。可以在体内动物模型中测试化合物，包括炎症模型(W如爪水肿模型，胶原蛋白-诱导的关节炎，MS的EAE模型)。人巨噬细胞的分离如Blanchard等所述制备单核细胞-衍生的人或非-人的动物巨噬细胞培养物(Blanchard等JCellBiochem57:452(1995);Blanchard等JImmunol147:2579(1991))。简言之，从获自健康志愿者的白细胞浓缩物中分离单核细胞。将白细胞悬浮于含20%血清(人的人体细胞)，2mM谷氨酰胺，5mMHEPES和100pg/ml链霉素的RPMI1460培养基(LifeTechologies，Inc.)。使细胞粘附培养瓶l-2h，此后洗涤掉非粘附性细胞。在该培养基+干扰素-y(人的人体细胞)(1000个单位/ml)中将粘附细胞培养7-14d。通过移取冷磷酸緩冲盐水从培养瓶中回收巨噬细胞并且在玻璃盖玻片上铺板以便随后进行12-24h的电生理或其它实验。实施例2电生理学实验使用EPC9膜片钳放大器和脉冲获取程序进行全细胞记录(HEKA，Lambrecht，Germany)。全细胞记录获自细胞，辦*J774A.1细胞(AmericanTypeCultureCollection,Rockville，MD,ATCCTIB-67));用快速流动的U形管递送系统将激动剂施用1-3s期限[E.M.Fenwick，A.Marty,E.Neher，J.Physiol,(London)331,577(1982)]。内标吸移溶液为140mM天冬氨酸铯或天冬氨酸钾，20mMNaCl，lOmMEGTA和5mMHepes;标准外部溶液为145mMNaCl，2mMKCl，2mMCaCl2，1mMMgCl2,10mMHepes和12mM葡萄糖。低二价外标溶液为标称不含镁的含O.3mMCaCl2。在低二价溶液中，通过记录作为在8min间隔施用1s激动剂响应的电流构建浓度-响应曲线，其中在每次施用前提供标准外标溶液6min。该方案对防止持续内向电流发生是必不可少的。通过施用ATP(300pM)或BzATP(30|aM)(controls)或测试化合物获得反转电位(Ew)，同时使膜保持在不同电位或通过施加-120-30或50mV的变速电压保持膜。由E，，通过首先计算内(i)和外(o)标浓度[NaL=20mM，[Na]。=145mM的oc(=PNa/PK,其中P为渗透率)，来自ct-([145/exp(Erev/^"]-20)/140的[〖]。=0mM和[K]i=140mM(其中F为法拉第，R为气体常数且T为绝对温度)计算渗透比。在[X]。=145mM,[Na],20mM，[K]丄=140mM和[Na]。=[K]。-[X]!=0mM时，由Px/PNa-[(exp)L歌W(20+140ct))/145计算其它Px/PNa值。按大小次序，x为铯，甲胺，三(羟甲基)-氨基甲烷，四乙基铵和N-甲基-D-葡糖胺。内标溶液还包含IOmMEGTA和5mMHepes。外标溶液还包含IOmM葡萄糖和标准或低浓度的二价阳离子；使用HC1将pH维持在7.3,如果需要加入组胺酸或Hepes并且所有溶液的容量克分子渗透浓度均为295-315。实施例3Y0-PR01荧光使用用于显微荧光测定的光电子成像(IDEA)系统(Photonics,Planegg，Germany)。将盖玻片放置在ZeissAxiovertIOO或相当的倒置显微镜台上并且使用40XFluor物镜在油浸法中观测。在3-6min电生理记录过程中将Y0-PR0-1(10jiM;MolecularProbes,Eugene,OR)加入到表面灌流流体中，此后转换成低二价溶液并且在转回到标准二价溶液时洗涤掉，此后开启荧光灯并且使用异硫氛酸荧光素滤器检查细胞。使用491/509nm激发/发射波长测定Y0-PR01荧光。在使用Y0-PR01和不同浓度的对照品ATP，BzATP或测试化合物的连续表面灌流(2ml/min)过程中在5-20s间隔获得影像。对每次实验而言，对10-20个单个细胞获得Y0-PR01荧光的时程且然后求平均值以便获得平均荧光信号。将结果表示为在3min时rP2X7的平均信号并且在10min的信号用于P2X,和人巨噬细胞。所有实验均在室温下进行。实施例4溴化乙锭通过监测孔形成时进入表达P2X7受体的细胞的溴化乙锭测试本发明的化合物对P2X,受体的拮抗剂活性。本试验在96-孔平底微量滴定板中进行，所述的孔填充了250yl测试溶液，其包含200pl表达P2X7的细胞(辨如THP-1细胞，J774细胞等)(2.5xl(^个细胞/ml)的混悬液，该混悬液包含10—4M溴化乙锭，25pl含l(TMBzATP的高钾緩沖溶液和25p1含测试化合物的高钾緩冲溶液。给平板覆盖塑料布并且在37X:下孵育1小时。然后在Perkin-Elmer荧光平板读出器中读取平板，激发520nm，发射595nm，狭缝宽Ex15nm，EM20nm。为了比较目的，BzATP(P2X7受体激动剂)和吡嘆醛5-磷酸(P2X7受体激动剂)单独用于本试验中作为对照品。从获得的读数来看，计算各测试化合物的pIC;。数值，该数值为将BzATP激动剂活性降低50°/。所必需的测试化合物浓度的负对数。实施例5IL-ip释放本实施例表示本发明化合物作为P2X广介导的IL-1J3从人巨噬细胞中释放的抑制剂功效的测试，所述的人巨噬细胞由阿尔茨海默P淀粉样蛋白肽1-42活化。细胞分离如下从外周血单核细胞(PBMCs)中分离单核细胞。使全血在Histopak1077-1柱(SigmaBiochemicals)上直接分层并且以800xg离心15分钟。将细胞PBMC带取出放入新鲜的50ml培养管中并且用洗涤緩沖液(磷酸緩冲盐水，pH7.4，其包含2mMEDTA和5mg/mlBSA)按照l:l稀释，随后以800xg离心5分钟。然后通过依次将细胞沉淀重新悬浮于洗涤緩冲液中并且以600xg离心5分钟洗涤细胞。重复洗涤过程，直到污染有血小板的上清液澄清(一般5-6次洗涂)。然后通过使用包含针对非-单核细胞的抗体的单核细胞分离试剂盒(MiltenyiBiotec，Inc.)进行负选择，使细胞上磁性柱运行以除去抗体-结合的细胞并且收集透过单核细胞体积的流量从PBMCs中纯化单核细胞。用洗涤緩冲液将单核细胞洗涤一次并且在100jul不含血清的RPMI1640中以100,000个细胞/孔接种在96-孔平板中并且在37C下和5%0)2/95%加湿组织培养箱中孵育1小时。l小时后，用100jli1完全培养基(RPMI1640，10y。人血清-AB型(热灭活的)，25mMHEPES,2mM谷氨酰胺，青霉素和链霉素各50U/nil)替代上述培养基并且孵育过夜(16小时)。给药方案第2天，在不存在或存在人P淀粉样蛋白1-42肽(5jiM)下用100y1新鲜完全培养基取代该培养基并且在37C下和5%0)2/95%加湿组织培养箱中孵育5小时。然后取出培养基并且弃去。用包含lmMCaCl2的Hanks緩冲盐水(HBSS)将各孔洗涤一次，随后添加80|i1本发明的HBSS/CaCl2抑制性化合物(10x在HBSS/CaCl2中的储备溶液，终浓度为23nM和206nM)并且在加湿组织培养箱中孵育15分钟，随后添加10jalHBSS/CaCh或10n1苯甲酰基ATP(BzATP;3mM在HBSS/CaCl2中的储备溶液，终浓度300iaM)并且在加湿组织培养箱中再孵育30分钟。然后取出培养基放入新的96-孔平板用于储存在-7(TC下，直到通过ELISA(来自R&DSystems)定量IL-1I3含量。用HBSS/CaCl2将细胞洗涤一次，随后使用100m1冰冷裂解緩冲液(100mMTris，pH7.6，1%TritonX-100和来自RocheBiochemicals，Inc的1片/30ml完全TM蛋白酶抑制剂)裂解细胞。将细胞裂解物储存在-70X:下，直到通过ELISA定量IL-1J3。实施例6伴冲动物模型A.本实施例例证了本发明化合物在治疗多发性硬化中的功效。如本文所述，实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型用于证实这种功效。在该模型中使用如下操作。动物8周龄的S几/J雌性小鼠获自JacksonUboratories。抗原髓鞘蛋白脂蛋白(PLP139-151)(HSLGKWLG國KF)(Cat#H-2478)获自BAC醒，Bioscience,Inc.，3700HorizonDr.,KingofPrussia,Pa.19406，1-610-239-0300(电话)，1-610-239-0800(传真)。弗氏完全佐剂H37Ra[1rag/ml结核分枝杆菌(MycobacteriumTuberculosis)H37Ra〗获自Difco1-800-521-0851(Cat#3114-60-5，6X10ml)。结核分枝杆菌还获自Difco，1-800-521-0851(Cat#3114-33-8，6x100mg)。81百曰咳毒素百曰咳博德特菌(BordetellaPertussis)，(含PBS和乳糖的冻千粉)获自ListBiologicalLaboratories，1-408-866-6363(Product#180，50pg)。EAE在小鼠中的诱导将PLP139-151肽溶于H20:PBS(1:1)溶液至浓度为7.5mg/10ml(就75jagPLP/组而言)并且用补充了40mg/10ml热-灭活的结核分枝杆菌(mycobacteriumtuberculosis)H37Ra的等体积的CFA乳化。给小鼠经s.c.在腹侧注射0.2ml肽乳剂(每侧0.1ml)。在同一天和72小时后，给小鼠经i.v.分别注射100%35ng和50ng在盐水中的百日咳博德特菌。临床评价0级正常0.5级部分跛行尾1级完全跛行尾2级翻正反射受损2.5级翻正反射延緩(并非弱至足以达到3级)。3级部分后肢肢体麻痹3.5级一条腿完全麻痹，而一条腿部分麻痹4级后肢完全肢体麻痹4.5级腿完全麻痹和垂死5级因EAE致死EAE的临床过程急性期首次临床发作(10-18天)消退临床发作后的临床改善期;特征在于在急性期或疾病恶化峰值评分后至少2天的临床评分减小(>=1级)。恶化在获得消退后至少2天的临床评分至少为1级的增加。一般预计使用本发明化合物治疗的动物在临床评分方面表现出改善。B.本实施例例证使用动物模型测定本发明化合物治疗中风的功效。使体重为280-320g的雄性SpragueDawley大鼠(CharlesRiver)自由摄食和饮水并且在用于实验前进行最少4天的环境适应。在手术前的1天在3:00pm开始禁食用于研究的所有大鼠，但可自由饮水。在手术前，对每只大鼠称重。最初用5。/。异氟烷(Aerrane，FortDodge)诱导大鼠，合并30%02，70%N2O,持续2-5分钟。然后将大鼠放在循环水-热垫上并且使鼻锥体自主吸入麻醉剂气体。使异氟烷减至2%。插入直肠探针并且将体温维持在36.5-37.5X:。在所有手术部位修剪毛发且然后使用聚维酮硖擦拭这些区域。手术操作将颞肌探针放入右侧颞肌并且监测"脑"温。在大鼠上胸腔实施颈部正中切口。对胸骨乳头肌，二腹肌和胸骨舌骨肌谨慎进行剥离，分离和收缩以暴露右颈总内外动脉。使用5-0号丝缝合线分离右颈总动脉。在手术过程中释放缝线以便每隔2-4分钟进行一次再灌注。还分离右颈外和上甲状腺动脉并且烧灼上甲状腺动脉，同时将颈外动脉与在远端用5-0号丝缝线结扎。将另一5-0号丝缝线在颈外动脉周围松弛结扎。分离枕动脉，结扎和切开。分离颈内动脉。由于颈总和颈外动脉固定，所以将动脉瘤夹放置在颈内动脉上。在颈外动脉远端做小切口。然后将涂敷了聚-L-赖氨酸的3-0尼龙缝线插入颈外动脉并且向上插入颈总动脉。现在将颈外动脉周围松弛结扎的5-0丝缝线围绕丝逐步扎紧。然后切开颈外动脉并且用丝线旋转颈外动脉剩余段，使得该丝线插入颈内动脉，其插入长度取决于重量和大鼠品种。在SpragueDawley大鼠中，将单丝插入18-19mm(体重〈300gm的大鼠18mm;体重>.300gm的大鼠19mm)有效阻断了流至大脑中动脉的血流。给颈外静脉插PE50套管，以便I.V.给予化合物。将套管在预先修剪的颈背上外插并且在合适的位置缝合。用缝合线封闭伤口。给右股动脉插导管以便在手术过程中进行血液毒剂和葡萄糖测定。在插入单丝缝合线后2小时，用与最初使用相同的麻醉剂组合再麻醉大鼠并且将其放回到异氟烷浓度降至2%的鼻锥体中。重新开放颈部切口以暴露颈外动脉。通过从颈动脉中完全拉出管腔内缝合线恢复血流。然后使用3-O丝线在中断的缝线中封闭切口。化合物给药对5组15只动物实施上述方法。在MCAo后不同时间期限内输注不同剂量的化合物(I.V.)(剂量响应)。在MCAo后不同时间间隔开始的预定的时间期限内输注预定的浓度。媒介物-治疗的对照组通常接受0.9ml/hr输注。同时试验阳性对照化合物。神经学试验在手术前，在局部缺血发作后2小时和局部缺血后24小时进行一组神经学试验。为检验上体姿势设计姿势反射试验，此时将大鼠尾高于平面悬垂。正常大鼠伸展整体并且两前肢与平面相对。具有梗死形成的大鼠始终弯曲对侧肢体并且表现出身体旋转的体征。大鼠对使用手指双肩后緩慢侧向推动起反应。正常大鼠可以抵抗这类推动，而具有梗死形成的大鼠不会。伸出的前肢放置对^l觉和触觉刺激起反应。动物由身体支撑，使侧或背侧前爪表面与工作台相对放置。重复本试验，但此时会阻碍大鼠视线。在每次实验完成时，使用异氟烷(5。/。)深度麻醉所有动物，断头处死并且取出脑，用氯化四唑以组织学方式验证局部缺血损害的程度和位置。C.本实施例使用2，4-二硝基苯磺酸(DNBS)诱导的远端结肠炎模型(炎性肠病模型)例证了本发明化合物的抗炎活性。测试物质和给药模式将本发明的化合物溶于2%Tween80在蒸馏水中的媒介物，以便以50mg/kg的剂量进行口服给药，或溶于2%Tween80和0.9%NaCl的媒介物以便以30mg/kg的剂量进行腹膜内注射。将该剂量每日给予一次，连续7天。给药体积为10ml/kg。在第2天给药后2小时用DNBS攻击。动物在这些研究中，雄性Wistar,LongEvans大鼠由MDSPanlabsTaiwan,Ltd.的动物育种中心提供并且可以使用由NationalLaboratoryAnimalsBreedingResearch中心(NALBRC，Taiwan)提供的Balb/cByJ来源的雄性小鼠(体重为20±2gms)。6只动物的空间分配可以为45x23x15cm。使动物寄居在APE(T笼(AllentownCaging,Allentown,N.J.08501，USA)中的正压隔离器内(NuAire②，Mode:Nu-605，气流速度50士5ft/min，HEPAFiIter)并且维持在受控温度(22°C-24TC)和湿度(60y。-8(T/。)环境中，持续至少1周，其中在使用前在MDSPanlabsTaiwan实验室中进行12小时光照黑暗循环。允许大鼠自由使用标准实验室食物(FwusowIndustryCo.,Limited,Taiwan)和自来水。在此项工作的所有方面，包括寄居，实验和动物处置均可以按照BiomedicalResearchInvolvingAnimals的InternationalGuidingPrinciples进行(CIOMSPublicationNo.ISBN9290360194，1985)。化学物质画S获自TCI，Tokyo,Japan,乙醇来自Merck,Germany且柳氮磺胺p比咬购自Sigma，USA。仪器电子天平(Tanita，1140型，Japan),电子天平(Sartorius，R160P,Germany),玻璃注射器(2ml,Mitsuba，Japan),大鼠口腔用4十头，皮下针头(25Gxl"T0PCorporation,Japan),不锈钢剪刀(Klappenclear，Germany),不锈钢钳(Klappenclear，Germany)。方法使用体重为180±20gms的3只Wistar来源的雄性大鼠组。通过结肠内滴注DNBS(2，4-二硝基苯磺酸，在0.5ml30%乙醇中30mg)诱发远端结肠炎，此后，通过插管緩慢注射2ffll空气以确保溶液保留在结肠中。通过口服(PO)给予50mg/kg剂量或通过腹膜内(IP)给予30mg/kg剂量的测试物质，每日一次，连续7天。在第2天给药后2小时将DNBS滴注入每只动物的远端结肠。使用单独的媒介物治疗对照组并且将柳氮磺吡啶(300mg/kg，PO)用作参比活性剂。使动物禁食24小时，此后和最终治疗后24小时进行DNBS攻击。此时处死它们并且取出各自结肠且称重。在实验过程中，每日记录存在的腹泻。当在取出结肠前打开腹腔时，注意到结肠与其它器官之间存在粘连。在称重结肠后，观察并且也关注结肠溃疡的程度。然后对每只动物按照公式计算结肠与体重之比结肠(g)/BWx100。/。。媒介物-对照品+DNBS组相对于媒介物-对照组的"净"增加比例用作与测试物质治疗组比较的基础值并且表示为炎症减轻％。每一测试物质治疗組相对于"净"媒介物+0冊3治疗组的"净"结肠-体重比下降为30°/。或30%以上(30%)被视为有意义。D.本实施例使用角叉菜胶诱导的爪水肿模型(炎症模型，角叉菜胶)例证了本发明化合物的抗炎活性。测试物质和给药模式将本发明的化合物溶于2%Tween80/0.9%NaCl的媒介物并且在使用角叉菜胶(1%0.1ml/爪)攻击前30分钟通过腹膜内以30mg/kg的剂量给药。给药体积为1Gml/kg。动物按照上述实施例中所述的操作赋予动物条件。化学物质角叉菜胶获自TCI，Japan;无热原盐水来自Astar，Taiwan;且阿司匹林购自ICNBioMedicals，USA。仪器玻璃注射器(lral和2mlMitsuba，Japan),皮下针头24Gx"(TopCorporation,Japan),器官充满度测量器#7150(UGOBasile，Italy)和25mm直径水池,#7157(UGOBasile，Italy)。方法在右侧后爪注射角叉菜胶(O.1ml的1%混悬液，足底内)后30分钟，通过IP对3只LongEvans来源的雄性过夜禁食的体重为150±20gms的大鼠的组给予测试物质(实施例)(30mg/kg)。在使用器官充满度测量器(UgoBasileCat.#7150)与水池(25mm直径，Cat.#7157)进行角叉菜胶给药后3小时记录作为炎症量度的后爪水肿。后爪水肿减少30%或30%以上(>30%)表示显著的急性抗炎活性。E.本实施例使用发生单克隆抗体(mAb)II型胶原蛋白诱导的关节炎的Balb/c小鼠模型例证了本发明化合物的抗炎活性。测试物质和给药模式将本发明的化合物以50或30的剂量溶于2%Tween80/0.9%NaCl的媒介物并且注射胶原蛋白的单克隆抗体后通过口服(50mg/kg)或腹膜内以30mg/kg给药，每日一次，连续3天。给药体积为20ml/kg。动物按照上述实施例中所述的操作给动物施加条件。化学物质脂多糖获自Sigma，USA;吲哚美辛来自Sigma，USA;Arthrogen-CIA.TM。单克隆抗体D8，F10，DI-2G和A2获自IBL，Japan;磷酸緩沖盐水购自Sigma，USA;且Tween80来自Wako，Japan。仪器器官充满度测量器(UgoBasile,Italy)和水池(UgoBasile，Italy)。方法5只6-8周龄的Balb/cByJ小鼠品种的组用于对II型胶原蛋白+脂多糖(LPS)起反应的单克隆抗体(mAbs)诱导关节炎。通过静脉内给予动物4种不同mabs的组合，在第0天时总计4mg/小鼠，随后在72小时后(第3天)静脉内给予25jagLPS。从第3天开始，LPS给药后1小时给予50mg/kg(PO)的ML-659或30mg/kg(IP)和媒介物(2%Tween80/0.9%NaCl，PO)以及阳性对照巧l咮美辛3mg/kg(PO)，每日一次，连续3天。器官充满度测量器(UgoBasileCat#7150)与水池(12mm直径)用于测定在第O,5，7，10，14和17天时两后爪体积的增加。通过下式计算体积增加的抑制百分比抑制(％):[1-(Tn-To)/(Cn-Co)]xl00其中Co(Cn):在媒介物对照组中的第0天的体积(第n天)To(Tn):在测试化合物治疗组中的第0天的体积(第n天)两后爪水肺减轻30%以上被视为有意义。实施例7神经性疼痛模型本实施例使用单神经性疼痛的坐骨神经结扎模型例证了本发明化合物的止痛活性。测试系统4吏用称重为250-300gm的成年雄性SpragueDawley(SD)大鼠(CharlesRiverLaboratories,SanDiego，CA)。对动物室进行12-hr光照-黑暗循环(从7:00A.M.到7:00P.M)的人工光照，可自由饮水和取食。将动物随才几分成组。模型诱导坐骨神经结扎(SNL，Seltzer's模型):在使用戊巴比妥(50mg/kg，i.p.)和无菌技术麻醉下，通过按照Seltzer的方法(1990)紧密结扎共同的坐骨神经的选择部分产生选择性神经损伤。简言之，在皮肤切开后暴露高位大腿水平的左侧坐骨神经，并且钝性分离肌肉，其部位接近恰远离后二头肌半腱神经从总坐骨神经分支的点的转子。然后使用精细镊，通过将神经外膜夹在其背面，谨慎不要压迫神经下面的结构而将该神经固定在该位置上。将8_0号硅-处理的丝缝线插入具有78弯曲的神经，逆转切开术用小型针头并且紧密结扎，使得神经的背侧7^A被截留在结扎处。分层缝合肌肉并且用创伤夹封闭皮肤。然后将动物放回到其寄居笼中。将表现出术后神经缺陷或难以修饰的大鼠从实验中排除。仪器下列仪器用于本研究vonFrey丝组合(Touch-testSensoryEvaluator,NorthCoastMedicalInc.，MorganHill,CA)。统计学方法在每种实验中，分别使用平均值，平均值的标准误和未配对双尾t-检验功能，应用MicrosoftExceW计算平均值(SEM)的标准误和统计学显著性。使用用于单因素或双因素方差分析(AN0VA)功能的Prism(GraphPadSoftwareInc.,SanDiego，CA)测定各实验之间观察到的具有统计学显著性的作用。使用0.95的置信限和0.05的显著性水平进行统计学分析。实施例8孔形成以200,000个细胞/孔的浓度将THP-1细胞(ATCCCat#285-IF-100)在96孔平板中铺板并且使其在含10%FBS，100IU/mL青霉素，100ug/mL链霉素，100ng/mLLPS和100ng/mLIFN-y的RPMI-1640培养基(ATCCCat#30-2001)中分化l6小时。在分化后，在含IOOIU/mL青霉素，100ug/mL链霉素的RPMI-l640培养基中用适当浓度的所关注的化合物将细胞预处理30分钟。然后用含5uMYo-Pro1(MolecularProbesCat#Y3603)和适当浓度的所关注的化合物的测定緩冲液(20mMHEPES，10mMd-葡萄糖，118mMNMDG，5mMKC1，0.4mMCaCl2)替代预处理培养基并且将细胞再孵育10分钟。然后加入2、3'-0-(4-苯甲酰基苯甲酰基)-腺苷5'-三磷酸(SigmaAldrichCat#B6396)至终浓度为40uM并JU吏用TecanSafire平板读出器在491/509激发/发射每隔1分钟测定一次荧光读数，持续50分钟。在次过程中将温度维持在37匸。将药物处理和未处理的细胞的背景调节的荧光水平用于计算抑制百分比。实施例9IL-1J3释放测定将THP-1细胞(ATCCCat#285-IF-100)以200，000个细胞/孔的浓度放入96孔平板并且使其在含10%FBS，100IU/mL青霉素，100ug/mL链霉素，100ng/mLLPS和100ng/mLIFN-y的RPMI-1640培养基(ATCCCat#30-2001)中分化16小时。在分化后，在含100IU/mL青霉素，100ug/mL链霉素和100ng/mL新鲜LPS的RPMI-1640培养基中再处理2小时细胞。然后用适当浓度的所关注的化合物在含100IU/mL青霉素，100ug/mL链霉素的RPMI培养基中将细胞预处理30分钟。在预处理后，加入2'，3'-0-(4-苯甲酰基苯甲酰基)-腺苷5'-三鳞酸(SigmaAldrichCat#B6396)至终浓度为250uM并且将细胞再孵育45分钟。然后收集30uL细胞上清液并且通过ELISA(R&D系统Cat.#HSLB50)，按照制造商的说明，使用TecanSafire平板读出器测定IL-1J3水平。将药物处理和未处理的细胞的背景调节的IL-113水平用于计算抑制百分比。提供本申请中所述合成和生物实施例的目的是为了例证本发明，但不以任何方式来限定本发明的范围。在实施例中，所有的温度均为摄氏度(除非另作陈述)。在下表中提供了按照本发明制备的化合物与其生物活性数据。按照如上所述的方法进行这些有代表性的化合物的合成。本发明的典型化合物已经或可以按照上述合成方法制备如下化合物。为了下表1的目的，如下表示可以使用实施例9中所述IL-li3测定方法测定的各化合物的活性"+"化合物在0.3MM浓度下表现出0-25%抑制"++"化合物在0.3MM浓度下表现出26-50%抑制"+++"化合物在0.3MM浓度下表现出51-75%抑制"++++，，化合物在0.3PM浓度下表现出76%或76%以上抑制特别关注具有由"++++"表示的抑制百分比的化合物。90表1:典型化合物的IL-lp抑制％<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>测试表l中所列的化合物在如本文所述的细胞模型中的活性。特别地，用不同量的化合物在试验条件下预处理细胞并且如上述实施例9中确定释放的IL-lp。进行测定并且通过使用GraphPadPrism软件(GraphPadSoftware,Inc)使数据拟合4参数逻辑方程测定下表2中所列的IC5。值。用下式表示方程丫=基础值+(峰值-基础值)/(1+10A((LogEC50-X)*希尔斜率))其中X为浓度的对数，Y为响应值且Y从下部开始并且以S字形达到峰值。表2:典型化合物的IL-1|3IC5。<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>人肝微体(HLM)中的半衰期在37X:和96-深孔平板上孵育测试化合物(1MM)与在100mM磷酸钾緩沖液(pH7.4)中的3.3mMMgCh和O.78mg/mLHLM(HLIOI)。将该反应混合物分成两组，即非-P450和P450组。向P450组的反应混合物中仅加入MDPH。在0，10，30和60min时间点采集P450组样品的等分部分，其中Omin时间点表示将NADPH加入P450组反应混合物的时间。在-10和65min时间点釆集非-P450组样品的等分部分。使用含内标的乙腈溶液提取所采集的等分部分。在离心机(2000rpm，15min)中旋降沉淀蛋白质。通过LC/MS/MS系统测定上清液中的化合物浓度。通过绘制化合物/内标峰面积比的自然对数与时间关系的图获得半衰期值。通过点的最适线的斜率产生代谢速率(k)。使用下列等式将该值转化成半衰期半衰期=ln2/k将测试结果和相应的1/2值列在下表3中。表3:以小时计的典型化合物的T-半衰期<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>化合物在大鼠静脉内和口服给药后的药代动力学评价在实验开始前使雄性Sprague-Dawley大鼠适应至少24小时。在适应期过程中，所有动物可自由取食和饮水。然而，在实验开始前至少12小时从动物笼中取出食物，但不取出水。在实验的前3小时过程中，动物仅接受自由饮水。对至少3只动物各自测试静脉内和口服剂量。就静脉内制剂而言，将化合物溶于(0.25-1mg/mL)3。/4二甲亚砜，40%PEG400和剩余百分比的40%Captisol在水(w/v)中的混合物。在给药前称重动物。测定的体重用于计算每只动物的给药量(dosevolume)。给药量(11117]^)=1mg/kg/制剂浓度(mg/mL)。在制剂浓度低于0.5mg/mL的情况中，给药量约为2mL/kg。就口服制剂而言，将本发明的化合物悬浮(O.5-0.75mg/mL)于5%的10%Tween80在水(v/v)和95%的0.5%曱基纤维素在水(w/v)中的混合物中。一般通过口腔管饲法按照与IV相同的剂量体积配方对P0大鼠给药，以便获得1-5mg/kg的剂量水平。就IV给药而言，在给药后2，5，15,30,60，120，180，300,480和1440分钟时通过颈静脉导管采集血样(使用预肝素化的注射器)。就PO给药而言，在给药前和给药后5，15,30，60,120，180,300，480和1440分钟时通过颈静脉导管采集血样(使用预肝素化的注射器)。在每一时间点从动物获得约250uL血液。替代等体积的0.9%生理盐水以防止脱水。将全血样品保持在冰上至离心为止。然后在4。C下以14，000rpm将血样离心IO分钟并且将上部血浆层转入清洁小瓶且储存在-80。C下。然后通过液相色镨法-串联质i普法分析所得血浆样品。在测定血浆样品和给药溶液后，绘制血浆浓度-时间曲线。将血浆暴露量计算为外推至时间无穷大的浓度-时间曲线下的面积(AUCinf)。求AUCinf的平均值并且将各动物的口服生物利用度06F)计算为AUCinf(PO)/AUCinf(IV),以其相应剂量水平校准。将WF报道为口服给予特定水平的本发明化合物的所有动物中的各种变型和改变。指定其中包括所有这类属于待批权利要求范围内的变型。将本申请中引述的所有公开文献，包括但不限于专利和专利申请引入本文作为参考，就如同将所述的每篇公开文献各自特别和分别完整地引入本文作为参考相同。使用OpenEyeSoftware的Lexichem命名工具，SymyxRenaissanceSoftware的ReactionPlanner或MDL的ISISDrawAutonomSoftware工具生成本发明化合物的化学名，但未验证。权利要求1.具有下式的双环杂芳基化合物其中A为CR2aR2b或CO；B和Y独立地选自CR2a和CR2aR2b；W，W′和Z独立地选自CR4和N，条件是W，W′和Z中的所有三个不同时为N；L1为键，SO，SO2或取代或未取代的C1-C5亚烷基；n为0，1，2，3或4；R1选自取代或未取代的3-13个成员的环烷基，杂环烷基，芳基和杂芳基环；R2a，R2b，R2′和R2”各自独立地选自氢，卤素和取代或未取代的C1-C6烷基；或任意的R2′和R2＂彼此连接成3-7个原子的环烷基或环杂烷基环；R3选自氢，氢键供体基团，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的双环芳基和取代或未取代的双环杂芳基；R4独立地选自H，烷基，取代的烷基，酰基，取代的酰基，取代或未取代的酰氨基，取代或未取代的烷氨基，取代或未取代的烷硫基，取代或未取代的烷氧基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，取代或未取代的烷基芳基氨基，芳基烷氧基，取代的芳基烷氧基，氨基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代或未取代的亚砜，取代或未取代的砜，取代或未取代的硫烷基，取代或未取代的氨基磺酰基，取代或未取代的芳基磺酰基，硫酸，硫酸酯，取代或未取代的二羟基磷酰基，取代或未取代的氨基二羟基磷酰基，叠氮基，羧基，取代或未取代的氨基甲酰基，氰基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的环杂烷基，取代或未取代的二烷氨基，卤素，杂芳氧基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂烷基，羟基，硝基和硫代；且虚线键为单键或双键；或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前体药物；及其立体异构体，同位素变体和互变异构体。2.权利要求1的化合物，其中A为CR2aR2b。3.权利要求1的化合物，其中A为CH2。4.权利要求1的化合物，其中A为C0。5.权利要求l的化合物，其中B和Y各自为CR2aR2b;且所述虚线键为单键。6.权利要求l的化合物，其中B和Y各自为CH2;且所述虛线键为单键。7.权利要求l的化合物，其中B和Y各自为CR2a;且所述虛线键为双键。8.权利要求l的化合物，其中B和Y各自为CH;且所述虚线键为双键。9.权利要求l的化合物，其中R"和R"各自为H。10.权利要求1的化合物，其中R"和Rr之一独立为Me，而另一个为H。11.权利要求l的化合物，其中R2'和R"各自为Me。12.权利要求l的化合物，其中n为0，l或2。13.权利要求1的化合物，其中W为取代或未取代的芳基。14.权利要求l的化合物，其中W为取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基。15.权利要求l的化合物，其中W为取代或未取代的杂芳基。16.权利要求l的化合物，其中R'为取代或未取代的吡啶基，取代或未取代的全啉，取代或未取代的苯并间二氧杂环戊烯，取代或未取代的苯并二噁烷，取代或未取代的苯并呋喃，取代或未取代的苯并噻吩和取代或未取代的苯并二氧杂环庚三烯。17.权利要求1的化合物，其中W为取代或未取代的金刚烷基。18.权利要求l的化合物，其中W为取代或未取代的环丙基，环戊基，环己基或环庚基。19.权利要求l的化合物，其中该化合物为式II，III或IV:II,III或IV其中W为CR4;Z为CR4;L1，R1,R2'，R2"，R3和R4如权利要求1中所述；且R5选自H，烷基，取代的烷基，酰基，取代的酰基，取代或未取代的酰氨基，取代或未取代的烷氨基，取代或未取代的烷硫基，取代或未取代的烷氧基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，取代或未取代的烷基芳基氨基，芳基烷氧基，取代的芳基烷氧基，氨基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代或未取代的亚砜，取代或未取代的砜，取代或未取代的硫烷基，取代或未取代的氨基磺酰基，取代或未取代的芳基磺酰基，硫酸，硫酸酯，取代或未取代的二羟基磷酰基，取代或未取代的氨基二羟基磷酰基，叠氮基，羧基，取代或未取代的氨基甲酰基，氰基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的环杂烷基，取代或未取代的二烷氨基，卣素，杂芳氧基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂烷基，羟基，硝基和硫代；或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前体药物；及其立体异构体，同位素变体和互变异构体。20.权利要求19的化合物，其中R2'和R"各自为H。21.权利要求19的化合物，其中R2'为C1或F;且R2"为H。22.权利要求19的化合物，其中R为Me;且R2"为H。23.权利要求19的化合物，其中W为取代或未取代的金刚烷基。24.权利要求19的化合物，其中！0为取代或未取代的环己基或环庚基。25.权利要求19的化合物，其中Ri选自取代或未取代的苯基。26.权利要求19的化合物，其中Ri选自取代或未取代的萘。27.权利要求l的化合物，其中该化合物为式V，VI或VII:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>V,W或W,其中W为CR4;Z为CR4;L1,R1，R2'，Rr，113和114如权利要求1中所述;R5选自H，烷基，取代的烷基，酰基，取代的酰基，取代或未取代的酰氨基，取代或未取代的烷氨基，取代或未取代的烷硫基，取代或未取代的烷氧基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，取代或未取代的烷基芳基氨基，芳基烷氧基，取代的芳基烷氧基，氨基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代或未取代的亚砜，取代或未取代的砜，取代或未取代的硫烷基，取代或未取代的氨基磺酰基，取代或未取代的芳基磺酰基，硫酸，硫酸酯，取代或未取代的二羟基砩酰基，取代或未取代的氨基二羟基磷酰基，叠氮基，羧基，取代或未取代的氨基甲酰基，氰基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的环杂烷基，取代或未取代的二烷氨基，卣素，杂芳氧基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂烷基，羟基，硝基和硫代；各个R4a选自氩，烷基，取代的烷基，酰基，取代的酰基，取代或未取代的酰氨基，取代或未取代的烷氨基，取代或未取代的烷硫基，取代或未取代的烷氧基，芳氧基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，取代或未取代的烷基芳基氨基，芳基烷氧基，取代的芳基烷氧基，氨基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代或未取代的亚砜，取代或未取代的砜，取代或未取代的硫烷基，取代或未取代的氨基磺酰基，取代或未取代的芳基磺酰基，硫酸，硫酸酯，取代或未取代的二羟基磷酰基，取代或未取代的氨基二羟基磷酰基，叠氮基，羧基，取代或未取代的氨基甲酰基，氰基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的环杂烷基，取代或未取代的二烷氨基，卣素，杂芳氧基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂烷基，羟基，硝基和硫代；且ra选自0-5;或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前体药物；及其立体异构体，同位素变体和互变异构体。28.权利要求27的化合物，其中W'和R2'各自为H。29.权利要求27的化合物，其中R〃为C1;且R"为H。30.权利要求27的化合物，其中R"为Me;且R2"为H。31.权利要求27的化合物，其中R"为F;和R"为H。32.权利要求27的化合物，其中R"为Et;且R2"为H。33.权利要求l的化合物，其中该化合物为式VIII,IX或X:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>或其中W为CR4;Z为CR4;L1,W和R4如权利要求1中所述；m，R"和R5如权利要求27中所述；R"为H或Me;Cy为金刚烷基，环己基或环庚基；且R"独立地选自d-"烷基和羟基；或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前体药物；及其立体异构体，同位素变体和互变异构体。34.权利要求27或33中任一项的化合物，其中m为l，2或3。35.权利要求27或33中任一项的化合物，其中m为l。36.权利要求27或33中任一项的化合物，其中R"各自独立地选自Me，Et，Ph，Cl,F，Br，CN,0H，OMe，OEt，0Ph，C0Ph，CF3，CHF2，0CF3，i-Pr,i-Bu，t-Bu，SMe，CH-CH-C02H，SOMe，S02Me，S03H，S03Me和吡咬基。37.权利要求1-36中任意一项的化合物，其中1/为d-Cs亚烷基。38.权利要求1-36中任意一项的化合物，其中i;为未被取代或被一个或多个取代基取代的d-Cs亚烷基，所述的取代基选自烷基，氧代，芳基，羟基和羟基烷基。39.权利要求1-36中任意一项的化合物，其中L'为被两个烷基取代的d-Cs亚烷基，并且其中同一碳原子上的任意两个烷基可以彼此连接成3-7个原子的环烷基或环杂烷基环。40.权利要求1-39中任意一项的化合物，其中f选自羟基，氨基，烷氨基或氨基甲酰基。41.权利要求1-36中任意一项的化合物，其中"为CH2且W为取代或未取代的芳基或杂芳基。42.权利要求1-36中任意一项的化合物，其中"为CH2且^为被一个或多个取代基取代的苯基或吡啶基，所述的取代基独立地选自卣素，羟基，氨基，氰基，磺基，硫烷基，亚磺酰基，酰氨基，羧基，酯，烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，炔基，取代的炔基和磺酰胺。43.权利要求1-36中任意一项的化合物，其中L为CH2且W为被一个或多个取代基取代的苯基或吡啶基，所述的取代基独立地选自Me,Et,Ph,Cl，F，Br，CN,0H,0Me,0Et，0Ph,C0Ph,CF3，CHF2,0CF3，i-Pr,i-Bu,t-Bu，SMe,CHH，SOMe,S02Me，S03H,S03Me和p比咬基。44.权利要求1-36中任意一项的化合物，其中113为氢键供体基团。45.权利要求1-36中任意一项的化合物，其中R3选自羟基，氨基，烷氨基或氨基甲酰基。46.权利要求1-36中任意一项的化合物，其中基团-L广f选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>47.权利要求1-36中任意一项的化合物，其中基团-L「R3选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>和48.权利要求1-36中任意一项的化合物，其中基团-L「R3选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>49.权利要求1-48中任意一项的化合物，其中f为Me,50.权利要求1-48中任意一项的化合物，其中R"为H。51.权利要求l的化合物，其中该化合物为式XIa，XIb，XIc,XId，XIe，XIf，XIg，XIh或XIj:其中m和R"如权利要求27中所述；和115为H，烷基，环烷基或卤素。52.权利要求1的化合物，其中该化合物为式XIIa，XIIb或XIc:其中m和R"如权利要求27中所述；W为H，烷基，环烷基或囟素；且R"选自氢，烷基，羟基烷基和取代或未取代的苯基。53.权利要求52的化合物，其中R2d为曱基，i-Pr或羟甲基。54.权利要求52的化合物，其中R2d为苯基。55.权利要求i的化合物，其中该化合物为式xnia，xnib,xnic或XIIId:其中m和R"如权利要求27中所述；W为H,烷基，环烷基或面素。56.权利要求51-55中任意一项的化合物，其中m为l，2或3。57.权利要求51-55中任意一项的化合物，其中m为l或2。58.权利要求51-55中任意一项的化合物，其中m为2。59.权利要求56-58中任意一项的化合物，其中各个R"独立地选自Me，Et，Ph，Cl，F，Br，CN，0H，0Me，0Et，OPh,C0Ph，CF3，CHF2，0CF3，i-Pr,i-Bu，t-Bu,SMe，CH=CH-C02H，S0Me，S02Me，S03H，S03Me和p比咬基。60.权利要求51-55中任意一项的化合物，其中m为1且R"为CF3。61.权利要求51-55中任意一项的化合物，其中m为2且R4a为F和CF3。62.权利要求51-55中任意一项的化合物，其中m为2且R"为F和Cl。63.权利要求1-18中任意一项的化合物，其中W为CR4。64.权利要求1-50中任意一项的化合物，其中W和Z各自独立为CH。65.权利要求1-18中任意一项的化合物，其中W为N。66.权利要求1-18中任意一项的化合物，其中W为N且Z为CH。67.权利要求19-68中任意一项的化合物，其中W为H。68.权利要求19-68中任意一项的化合物，其中115为Me，环丙基，Cl,F或CF3。69.权利要求l的化合物，其中该化合物选自表l中所列的化合物。70.药物组合物，包含药学上可接受的载体和药学有效量的上述权利要求中任意项的化合物。71.权利要求70所述的药物组合物，其中所述的载体为非肠道用栽体。72.权利要求70所述的药物组合物，其中所述的载体为口用载体。73.权利要求70所述的药物组合物，其中所述的栽体为局部用载体。74.预防、治疗或改善哺乳动物原因涉及体内P2X7受体异常活性相关的疾病或病症的方法，包括对该哺乳动物给予有效治疗疾病或治疗病症用量的权利要求1-69中任意项的化合物或权利要求70的药物组合物。75.权利要求74所述的方法，其中所述的疾病或病症为疼痛病症。76.权利要求74所述的方法，其中所述的疾病或病症为自身免疫疾病。77.权利要求74所述的方法，其中所述的疾病或病症为炎性疾病或病症。78.权利要求74所述的方法，其中所述的疾病或病症为神经性或;f申经变性疾病或病症。79.预防、治疗或改善哺乳动物疾病或病症的方法，所述的疾病或病症选自疼痛，包括急性、炎性和神经性疼痛，慢性疼痛，牙痛和头痛，包括偏头痛、丛集性头痛和紧张性头痛，帕金森病，多发性硬化；由神经炎症、外伤性脑损伤和脑炎介导或导致它们的疾病和障碍；中枢介导的神经精神疾病和障碍，躁狂性抑郁，双相性精神疾病，焦虑，精神分裂症，进食障碍，睡眠障碍和认知障碍；癫痫和癫痫发作症；前列腺，膀胱和肠功能障碍，尿失禁，排尿犹豫，直肠超敏反应，大1更失禁，良性前列腺肥大和炎性肠病；呼吸和气道疾病和病症，过敏性鼻炎；孝喘和反应性气道病和慢性阻塞性肺疾病；由炎症、关节炎、类风湿性关节炎和骨关节炎介导或导致它们的疾病和障碍，心肌梗死，各种自身免疫性疾病和障碍，眼色素层炎和动脉粥样硬化；痒/瘙痒，银屑病；肥胖；脂代谢紊乱；癌症；血压；脊髄损伤；和肾病症；该方法包括对所述的哺乳动物给予有效治疗疾病或治疗病症用量的权利要求1-69中任意项的化合物或权利要求70的药物组合物。80.权利要求79所述的方法，其中所述的疾病或病症为帕金森病。81.权利要求79所述的方法，其中所述的疾病或病症为类风湿性关节炎。82.权利要求79所述的方法，其中所述的疾病或病症为外伤性脑损伤。83.权利要求79所述的方法，其中所述的疾病或病症为骨关节炎。84.权利要求79所述的方法，其中所述的疾病或病症为疼痛。85.权利要求79所述的方法，其中所述的疾病或病症为神经性疼痛。86.治疗患有至少一种症状的哺乳动物的方法，所述的症状选自接触辣椒碱的症状，因接触热导致的灼伤或刺激症状，因接触光导致的灼伤或刺激症状，灼伤症状，因接触催泪性毒气导致的支气管收缩或刺激以及因接触酸导致的灼伤或刺激症状，该方法包括对所述的哺乳动物给予有效治疗疾病或治疗病症用量的权利要求1-69中任意项的化合物或权利要求70的药物组合物。87.权利要求85所述的方法，其中所述的疼痛与选自如下的病症相关乳腺切除后疼痛综合征，残肢痛，幻肢痛，口腔神经性疼痛，夏科痛，牙痛，毒蛇咬伤，蜘蛛咬伤，昆虫螫伤，疱疹后神经痛，糖尿病性神经病，交感反射性营养不良，三叉神经痛，骨关节炎，类风湿性关节炎，纤维肌痛，格-巴综合征，感觉异常性股痛，口腔灼热综合征，双侧周围神经病，灼痛，坐骨神经炎，周围神经炎，多神经炎，节段性神经炎，贡博神经炎，神经元炎，颈臂神经痛，烦神经痛，膝状节神经痛(egniculateneuralgia)，舌咽神经痛，偏头痛性神经痛，特发性神经痛，肋间神经痛，乳腺内的神经痛，下颌关节痛，摩顿神经痛，鼻睫部神经痛，枕神经痛，红斑性肢痛病，斯路德神经痛，蝶腭神经痛(splenopalatineneuralgia)，眶上神经痛，维杜斯神经痛，窦性头痛，紧张性头痛，产程，分娩，肠气，月经，癌症和创伤。88.权利要求1-69中任意一项的化合物，用作药物。89.权利要求l-69中任意一项的化合物，用作治疗或预防疾病或病症的药物，所述的疾病或病症选自疼痛，包括急性、炎性和神经性疼痛，慢性痛，牙痛和头痛，包括偏头痛、丛集性头痛和紧张性头痛，帕金森病，多发性硬化；由神经炎症，外伤性脑损伤，脑炎介导的疾病和障碍或导致它们的疾病和障碍；中枢介导的神经精神疾病和病症，躁狂性抑郁，双相性精神疾病，焦虑，精神分裂症，进食障碍，睡眠障碍和认知障碍；癫痫和癫痫发作症；前列腺，膀胱和肠功能障碍，尿失禁，排尿犹豫，直肠超敏反应，大便失禁，良性前列腺肥大和炎性肠病；呼吸和气道疾病和障碍，过敏性鼻炎，哮喘和反应性气道病和慢性阻塞性肺疾病；由炎症，关节炎，类风湿性关节炎和骨关节炎介导和导致它们的疾病和障碍，心肌梗死，各种自身免疫性疾病和病症，眼色素层炎和动脉粥样硬化；痒/瘙痒，银屑病；肥胖；脂代谢紊乱；癌症；血压；脊髓损伤；和肾病症。90.权利要求1-69中任意项的化合物在制备用于治疗或预防疾病或病症的药物中的应用，所述的疾病或病症选自疼痛，包括急性、炎性和神经性疼痛，慢性痛，牙痛和头痛，包括偏头痛、丛集性头痛和紧张性头痛，帕金森病，多发性硬化；由神经炎症、外伤性脑损伤、脑炎介导的疾病和障碍或导致它们的疾病和障碍；中枢介导的神经精神疾病和病症，躁狂性抑郁，双相性精神疾病，焦虑，精神分裂症，进食障碍，睡眠障碍和认知障碍；癫痫和癫痫发作症；前列腺，膀胱和肠功能障碍，尿失禁，排尿犹豫，直肠超敏反应，大便失禁，良性前列腺肥大和炎性肠病；呼吸和气道疾病和障碍，过敏性鼻炎，哮喘和反应性气道病和慢性阻塞性肺疾病；由炎症，关节炎，类风湿性关节炎和骨关节炎介导和导致它们的疾病和障碍，心肌梗死，各种自身免疫性疾病和病症，眼色素层炎和动脉粥样硬化；痒/瘙痒，银屑病；肥胖；脂代谢紊乱；癌症；血压；因免疫功能障碍导致或与之相关的脊髓损伤；和肾病症。全文摘要公开了具有式(I)的双环杂芳基化合物。可以将这些化合物制备成药物组合物，并且它们可以用于预防和治疗各种哺乳动物、包括人的病症，作为非限制性实例包括疼痛、炎症、创伤性损伤等。文档编号A61K31/47GK101443315SQ200780017068公开日2009年5月27日申请日期2007年3月16日优先权日2006年3月16日发明者C·考布,J·金凯德,M·G·凯利,S·高卢加里,Y·方,Y·曹申请人:雷诺维思公司