专利名称：用于慢性退行性炎性病症治疗的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含下述的组合的制剂镇痛药/抗炎剂、免疫调度剂以及 任选地软骨重构剂(cartilage-reconstructing agent)，所述制剂用于治疗 退行性炎性病症如类风湿性关节炎，以及更普遍而言地，关节炎病症。
背景技术：
类风湿性关节炎是一种慢性退行性疾病，它对很大一部分老年人造成 影响，并给患者带来严重问题。类风湿性关节炎和关节炎病症的发病机理 首先归因于免疫系统，接着归因于炎性病症，所述的炎性病症侵蚀关节内 表面，引起变形性损伤，这种损伤是不可逆转的并且是疼痛的。
柳属的不同物种的树皮和枝条提取物已经使用了很长时间用于治疗关 节的风湿性形式和痛风。但是，当通过水杨酸乙酰化合成乙酰基水杨酸的 19世纪末，基本上弃用了柳属提取物，所述水杨酸是通过在柳属中存在的
化合物氧化获得的。然而，乙酰基7JC杨酸和柳属提取物在作用机制和对骨
关节的活性方面具有显著的不同。提取物作用于酶COX2，而乙酰基水杨 酸主要作用于COXl，其对胃肠道和血液凝固有众所周知的副作用，这严 重限制了其长期^f吏用，而所述长期使用反而是在此类慢性退行性病理如关 节病和类风湿性关节炎的情形中所需要的。例如，根据在本文引用作为参 考的专利申请MI2005A001349，制备富含水杨醇的柳属提取物。
已经报道了穿心莲(爿m/rogm/7/^/^m'cw/Wa)具有多种药理活性。这 些包括对免疫系统的刺激和炎症的减少。众所周知穿心莲提取物或者其主 要成分穿心莲内酯抑制促炎细胞因子的合成。向内皮(endohelid)细胞培 养物添加穿心莲内酯(与肺瘤坏死因子(TNF) —起)影响了内皮单核细
3胞粘附的TNF-诱导的增强的浓度依赖的降低，所述内皮单核细胞粘附是炎 性过程的一部分。
穿心莲提取物中的主要活性成分是穿心莲内酯，其是苦的二薛内酯 (diterpenoid lactone)。该提取物还含有其它二薛内酯、二薛糖苷 (diterpene glucoside ) 、 二薛二聚体和类黄酮。
可以通过将穿心莲的地上部分浸入一种或多种适当的溶剂(例如乙醇、 甲醇和丙酮)中；将液体与固体剩余物分离并且浓缩该液体来制备用于本 发明的提取物。由此获得的提取物可以被进一步加工。例如，通过已知方 法可以移除杂质、改变成分的比例。
发明内容
本发明涉及包含活性成分的組合的组合物，所述活性成分能够诱导特 别重要的治疗效果，而且甚至在长期治疗后也没有严重的副作用。 本发明的药物制剂包含
-纯的水杨醇或其4汙生物或者包含10%至50%的水杨醇的柳属物种 (Mix:卿)提取物；
-基本纯的穿心莲内酯或包含5%至30%的穿心莲内酯的富含穿心莲 内酯的穿心莲提取物；
-以及任选地N-乙酰基-葡糖胺和/或
-葡糖醛酸或葡糖醛酸内酯。
本发明的制剂优选包含
-含有25% (重量)水杨醇的柳属物种提取物；
-含有15% (重量)的穿心莲内酯的穿心莲提取物以及任选地N-乙酰
基-葡糖胺和/或葡糖醛酸或葡糖醛酸内酯。
柳属提取物和穿心莲提取物优选分别在制剂中以2:1的重量比例存在。 制剂通常将包含40至500mg的柳属提取物、20至250mg的穿心莲提
取物，以及4壬选地各为10至500mg的葡糖胺和葡糖醛酸或葡糖醛酸内酉旨。 本制剂可以是软或硬明胶胶嚢剂、片剂的形式或其它适于口月良施用的
4形式。优选含有月见草(E"o幼em 6/eww/s)油作为载体的胶嚢剂。
N-乙酰基-葡糖胺、葡糖醛酸或葡糖醛酸内酯被认为是结締组织的结构 单元，它们使本发明的制剂的疗效性质得到完善，因为它们促进关节中蛋 白聚糖的重合成，这是一种重要的修复过程，它与前文提到的因素一起使 症状改善。
本发明的组合物可以以单次或重复日常给药的形式长期施用，直到康 复或緩解症状。
下述实施例进一步解释本发明。 实施例1-制备穿心莲提取物
在静止的渗滤器中在65。C用3.2升70%的乙醇覆盖1000g穿心莲地上 部分(生物量)3小时。然后回收滤出液并且在相同的条件下(但是每次 提取使用2.6升的溶剂)再次对生物量进行5次提取，从而获得大约15.2 升的滤出液。过滤合并的滤出液并且通过旋转蒸发器在60。C在减少的压力 下浓缩所述滤出液。将提取物在60。C在减少的压力下干燥一夜。该提取物 具有总的干燥剩余物卯.9g，产量vs初始材料是10.1w/w。穿心莲内酯HPLC 含量是22.38%。
实施例II——制备纤维素胶嚢
每个胶嚢包含
S"/h: ra6ra提取物(水杨醇中25%) 200 mg 包含15%穿心莲内酯的穿心莲提取物100 mg N-乙酰基-葡糖胺 100 mg
葡糖醛酸内酯 100 mg
月见草油 适量至700 mg
当施用于患有类风湿性关节炎病症的患者时，实施例I的制剂在减轻 疼痛、提高受累肢体的灵活性、关节的活组织检验和感觉舒适方面显示出 稳定的临床效果。
实施例III-制备胶嚢
每个胶嚢包含5Vr/h: r"6m提取物(水杨醇中25%)200 mg
穿心莲提取物(包含15%的穿心莲内酯)100 mg
双醋瑞因(Diacerhein) 100 mg
N-乙酰基-葡糖胺 100 mg
葡糖醛酸内酯 100 mg
月见草油 适量至700mg
当施用于患有类风湿性关节炎或关节炎病症的患者时，实施例I的制 剂在减轻疼痛、提高受累肢体的灵活性、关节的活组织检验和感觉舒适方 面显示出稳定的临床效果。
权利要求
1. 组合物，其包含-水杨醇或其衍生物或者包含10％至50％的水杨醇的柳属物种(Salixspp)提取物；-基本纯的穿心莲内酯或包含5％至30％的穿心莲内酯的富含穿心莲内酯的穿心莲(Andrographis paniculata)提取物；-任选地N-乙酰基-葡糖胺和/或-葡糖醛酸或葡糖醛酸内酯。
2. 根据权利要求l的组合物，其包含-含有25% (重量)水杨醇的柳属物种提取物；-含有15% (重量)的穿心莲内酯的穿心莲提取物以及任选地N-乙酰 基-葡糖胺和/或葡糖醛酸或葡糖醛酸内酯。
3，根据权利要求2的组合物，其中柳属提取物和穿心莲提取物的重量 比分别为2:1。
4. 根据权利要求1至3中任一项的组合物，其包含40至500mg的柳 属提取物、20至250mg的穿心莲提取物，以及任选地各为10至500mg的 葡糖胺和葡糖醛酸或葡糖醛酸内酯。
5. 根据权利要求1至4中任一项的组合物，其为软或硬明胶胶嚢剂、 片剂的形式或其它适于口月l施用的形式。
6. 根据权利要求5的组合物，其为含有月见草(J m 幼mi We"m's)油作 为载体的胶嚢剂的形式。
7. 水杨醇或其衍生物或柳属物种提取物以及基本纯的穿心莲内酯或 富含穿心莲内酯的穿心莲提取物的组合的用途，其用于制备治疗类风湿性 关节炎的药物。
全文摘要
包含下述的组合物-水杨醇或其衍生物或者包含10％至50％的水杨醇的柳属物种(Salix spp)提取物；-基本纯的穿心莲内酯或包含5％至30％的穿心莲内酯的富含穿心莲内酯的穿心莲(Andrographis paniculata)提取物；-任选地N-乙酰基-葡糖胺和/或-葡糖醛酸或葡糖醛酸内酯。
文档编号A61P19/02GK101500654SQ200780029322
公开日2009年8月5日 申请日期2007年7月27日 优先权日2006年8月8日
发明者E·邦巴尔代利, P·莫拉佐尼 申请人:因德纳有限公司