大环肟基丙型肝炎蛋白酶抑制剂的制作方法

专利名称：大环肟基丙型肝炎蛋白酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的具有抗HCV的抗病毒活性以及用于治疗HCV感染的丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶抑制剂化合物。更具体地，本发明涉及HCV蛋白酶抑制剂化合物，含有这些化合物的组合物以及使用它们的方法，以及制备这些化合物的方法。

背景技术：
HCV是非甲非乙型肝炎的主要病因并且是发达和发展中世界的日益严重的公共卫生问题。据估计全世界有超过200百万的人感染这种病毒，超过人类免疫缺陷性病毒(HIV)感染个体的数目几乎五倍。HCV感染的患者，由于百分率很高的个体遭受慢性感染，因此处于发展为肝脏硬化随后发展为肝细胞癌以及晚期肝病的增加的危险之中。HCV在西方世界中是肝细胞癌最普遍的病因并且是需要肝移植的患者的病因。
对于抗-HCV治疗剂的发展有相当多的障碍，其包括，但不限于，病毒的持久性，病毒在宿主中复制过程中的遗传多样性，病毒发展为抗药突变体的高发病率，以及缺乏可复制的传染性培养系统和用于HCV复制和发病的小-动物模型。在大多数的情况中，鉴于轻度的感染进程以及肝脏的复杂生物学，因此必须缜密考虑所给出的抗病毒药物，其可能具有显著的副作用。
目前可获得的仅仅有两个被批准用于HCV感染的疗法。原始治疗方案通常包括3-12个月的静脉注射干扰素-α(IFN-α)的过程，而新批准的第二-代治疗包括用IFN-α与一般的抗病毒核苷模拟物象利巴韦林的共-治疗。此两种治疗导致干扰素有关副作用同时具有低的抗HCV感染效力。由于较差的耐受性以及已有疗法的令人失望的效力，人们因此需要开发有效的用于HCV感染治疗的抗病毒药剂。
在患者群体中，大多数个体长期感染并且无症状并且预测是未知的，有效的药物优选比目前可获得的治疗具有显著小的副作用。丙型肝炎非结构蛋白-3(NS3)是病毒多蛋白加工以及随后病毒复制所需的蛋白水解酶。尽管巨大数目的病毒变体与HCV感染有关，但是NS3蛋白酶的活性部位保持高度保守使其抑制成为有效的干预模式。最近用蛋白酶抑制剂治疗HIV的成功支持了NS3的抑制是抗HCV斗争中关键目标的观念。
HCV是黄病毒型RNA病毒。HCV基因组是有包膜的并且含有由大约9600个碱基对组成的单链RNA分子。其编码由约3010个氨基酸组成的多肽。
HCV多蛋白由病毒和宿主肽酶加工成10个具有各种功能的不连续肽。有三个结构蛋白，C，E1和E2。P7蛋白功能未知并且由高度可变的序列组成。有六个非结构蛋白。NS2是与NS3蛋白的一部分一起发挥功能的锌-依赖的金属蛋白酶。NS3包括两种催化功能(从其与NS2的结合中分离出来)N-末端的丝氨酸蛋白酶，其需要NS4A作为辅因子，以及在羧基末端的ATP酶-依赖的解旋酶(helicase)功能。NS4A是丝氨酸蛋白酶的紧密结合但非-共价辅因子。
NS3-NS4A蛋白酶负责裂解病毒多蛋白上的四个位点。NS3-NS4A裂解是自动催化的，顺式存在。剩余三个水解作用，NS4A-NS4B，NS4B-NS5A以及NS5A-NS5B均反式产生。NS3是一种丝氨酸蛋白酶，其在结构上分类为糜蛋白酶-样蛋白酶。虽然NS丝氨酸蛋白酶本身具有蛋白水解活性，但HCV蛋白酶在催化多蛋白裂解方面不是有效的酶。已经表明NS4A蛋白的中央疏水区域是这种增强所需的。NS3蛋白与NS4A的复合物形成似乎是加工作用，增强在所有位点的蛋白水解效力所必需的。
抗病毒药剂开发的一般策略是失活病毒编码的酶，包括NS3，所述酶是病毒复制不可缺少的。针对发现NS3蛋白酶抑制剂上的当前努力综述在S.Tan，A.Pause，Y.Shi，N.Sonenberg，Hepatitis C TherapeuticsCurrent Status and Emerging Strategies，Nature Rev.Drug Discov.，1，867-881(2002)中。更多相关的描述HCV蛋白酶抑制剂合成的专利公开物为WO 00/59929(2000)；WO 99/07733(1999)；WO 00/09543(2000)；WO 99/50230(1999)；US5861297(1999)；US出版物20050153877、20050261200和20050065073。


发明内容
发明概述 本发明涉及新的HCV蛋白酶抑制剂化合物，包括及其药学上可接受的盐、酯或前药，其抑制丝氨酸蛋白酶活性，特别是丙型肝炎病毒(HCV)NS3-NS4A蛋白酶的活性。因此，本发明的化合物妨碍丙型肝炎病毒的生命周期并且还用作抗病毒药剂。本发明进一步涉及药物组合物，其包含上述化合物、盐、酯或前药，用于给予患有HCV感染的受试者(subject)。本发明进一步的特征是包含本发明的化合物(或其药学上可接受的盐、酯或前药)以及另外的抗-HCV药剂的药物组合物，所述抗-HCV药剂为例如α-干扰素、β-干扰素、利巴韦林(ribavirin)金刚烷胺(amantadine)、另外的HCV蛋白酶抑制剂、或HCV聚合酶、解旋酶或内部核糖体进入位点抑制剂。本发明还涉及在患者中治疗HCV感染的方法，通过给予本发明的药物组合物来进行。
在本发明的一种实施方案中，本发明公开了式I的化合物
及其药学上可接受的盐、酯和前药， 其中 R1和R2独立地选自 a)氢； b)芳基； c)取代芳基； d)杂芳基； e)取代杂芳基； f)杂环基或取代杂环基； g)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基； h)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基或取代-C2-C8炔基； i)-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基； j)-C3-C12环烯基或取代-C3-C12环烯基； k)-B-R3，其中B是(CO)、(CO)O、(CO)NR4、(SO)、(SO2)、(SO2)NR4；以及R3和R4独立地选自 (i)氢； (ii)芳基； (iii)取代芳基； (iv)杂芳基； (v)取代杂芳基； (vi)杂环基； (vii)取代杂环基； (viii)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基； (xi)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基或取代-C2-C8炔基； (x)-C3-C12环烷基；取代-C3-C12环烷基； (xvi)-C3-C12环烯基，和取代-C3-C12环烯基； 或者，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成环状部分，所述环状部分的组成为取代或未取代的环烷基、环烯基或杂环基；各自与一个或多个R3稠合的取代或未取代环烷基、环烯基或杂环基；其中R3如之前所定义； G是-E-R3，其中E是不存在，或者E是O、CO、(CO)O、(CO)NH、NH、NH(CO)、NH(CO)NH、NH(SO2)NH或NHSO2；其中R3如之前所定义； Z选自CH2、O、S、SO或SO2； A选自R5、(CO)R5、(CO)OR5、(CO)NHR5、SO2R5、(SO2)OR5和SO2NHR5； R5选自 1)芳基； 2)取代芳基； 3)杂芳基； 4)取代杂芳基； 5)杂环基； 6)取代杂环基； 7)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基； 8)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基或取代-C2-C8炔基； 9)-C3-C12环烷基； 10)取代-C3-C12环烷基； 11)-C3-C12环烯基；和 12)取代-C3-C12环烯基； j＝0、1、2或3； k＝0、1、2或3；和 m＝0、1、2或3； n＝1、2或3；和 h＝0、1、2或3。
在另一种实施方案中，本发明的特征是包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药的药物组合物。在本发明的还有另一种实施方案中，本发明公开了包含治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，以及与其结合的药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在本发明的还有另一种实施方案中，本发明涉及用所述的药物组合物在需要这种治疗的受试者中治疗丙型肝炎感染的方法。
发明详述 在第一个实施方案中，本发明为如上所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药。
在另一个实施方案中，本发明涉及式II的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药。

其中A、G和R1如之前所定义。在优选例子中，R1不是氢。
在另一例子中，R1选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基和取代-C3-C12环烯基。A选自 R5、-C(O)-R5、-C(O)-O-R5和-C(O)-NH-R5，其中R5选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。G可以是-O-R3、-NH-C(O)-R3、-NH-SO2-NH-R3或-NHSO2-R3，其中R3选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在还有另一例子中，R1选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基。A是-C(O)-O-R5或-C(O)-NH-R5，其中R5是-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。G是-NHSO2-R3，其中R3选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在还有另一例子中，R1选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基。A是-C(O)-O-R5，其中R5是-C1-C8烷基、取代-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。G是-NHSO2-R3，其中R3选自-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
在另一例子中，R1选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基。A是-C(O)-NH-R5，其中R5是-C1-C8烷基、取代-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。G是-NHSO2-R3，其中R3选自-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
在还有另一例子中，R1选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基。A是-C(O)-R5，其中R5是取代-C1-C8烷基(例如，取代甲基或乙基)并且被(1)芳基或杂芳基，(2)-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-芳基或-NHC(O)-杂芳基，和任选地(3)一个或多个其它取代基所取代。G是-NHSO2-R3，其中R3选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在还有另一例子中，R1选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基。A是-C(O)-R5，其中R5是取代甲基并且至少被(1)芳基或杂芳基和(2)-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-芳基或-NHC(O)-杂芳基所取代。G是-NHSO2-R3，其中R3是-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
在另一例子中，R1选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基。A是-R5，其中R5是-C1-C8烷基或取代-C1-C8烷基。G是-NHSO2-R3，其中R3选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在一种实施方案中，本发明涉及式III的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药
其中A、G、R1和R2如之前在第一种实施方案中所定义。在优选例子中，R1和R2不都是氢。
在另一例子中，R1和R2独立地选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基和取代-C3-C12环烯基；或R1和R2与其所连接的碳原子一起形成环状部分，所选环状部分选自(1)取代或未取代的环烷基、环烯基或杂环基；或(2)各自与一个或多个R3稠合的取代或未取代环烷基、环烯基或杂环基；其中每个R3独立地选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基或取代杂环基。A可以选自-R5、-(CO)-R5、-(CO)-O-R5和-(CO)-NH-R5，其中R5选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。G可以是-O-R3、-NH-C(O)-R3、-NH-SO2-NH-R3或-NHSO2-R3，其中R3选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在优选例子中，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成环状部分，所选环状部分选自(1)取代或未取代的环烷基、环烯基或杂环基；或(2)各自与一个或多个R3稠合的取代或未取代环烷基、环烯基或杂环基；其中每个R3独立地选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基或取代杂环基。A是-(CO)-O-R5或-(CO)-NH-R5，其中R5是-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。G是-NHSO2-R3，其中R3选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在另一优选例子中，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成环状部分，所选环状部分选自(1)取代或未取代的环烷基、环烯基或杂环基；或(2)各自与一个或多个R3稠合的取代或未取代环烷基、环烯基或杂环基；其中每个R3独立地选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基或取代杂环基。A是-(CO)-O-R5，其中R5是-C1-C8烷基、取代-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。G是-NHSO2-R3，其中R3选自-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
在还有另一优选例子中，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成

，其任选被一个或多个基团所取代，并且每个基团独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、甲酰基、-C1-C8烷基或-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基。A是-(CO)-O-R5，其中R5是-C1-C8烷基、取代-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。G是-NHSO2-R3，其中R3选自-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
在还有另一优选例子中，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成环状部分，所选环状部分选自(1)取代或未取代的环烷基、环烯基或杂环基；或(2)各自与一个或多个R3稠合的取代或未取代环烷基、环烯基或杂环基；其中每个R3独立地选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基或取代杂环基。A是-(CO)-NH-R5，其中R5是-C1-C8烷基、取代-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。G是-NHSO2-R3，其中R3选自-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。优选地，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成

，其任选被一个或多个基团所取代，并且每个基团独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、甲酰基、-C1-C8烷基或-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基。
在另一优选例子中，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成环状部分，所选环状部分选自(1)取代或未取代的环烷基、环烯基或杂环基；或(2)各自与一个或多个R3稠合的取代或未取代环烷基、环烯基或杂环基；其中每个R3独立地选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基或取代杂环基。A是-C(O)-R5，其中R5是取代的-C1-C8烷基(例如，取代甲基或乙基)并且被(1)芳基或杂芳基，(2)-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-芳基或-NHC(O)-杂芳基，和任选地(3)一个或多个其它取代基所取代。G是-NHSO2-R3，其中R3选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在还有另一优选例子中，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成

，其任选被一个或多个基团所取代，并且每个基团独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、甲酰基、-C1-C8烷基或-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基。A是-C(O)-R5，其中R5是取代甲基并且至少被(1)芳基或杂芳基和(2)-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-芳基或-NHC(O)-杂芳基所取代。G是-NHSO2-R3，其中R3是-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
在另一优选例子中，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成

，其任选被一个或多个基团所取代，并且每个基团独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、甲酰基、-C1-C8烷基或-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基。A是-R5，其中R5是-C1-C8烷基或取代-C1-C8烷基。G是-NHSO2-R3，其中R3选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在其它实施方案中，本发明涉及式IV的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药
其中V不存在，或V是CO、O、S、SO、SO2、NH或NCH3或(CH2)q；其中q是1、2、3或4；以及其中X和Y独立地选自(i)芳基；取代芳基；(ii)杂芳基；取代杂芳基；(iii)杂环基；取代杂环基；其中A和G如之前第一个实施方案中所定义。
在一个例子中，

选自

和

，其中X1-X8独立地选自CH和N并且当它是CH时，X1-X8可以进一步被取代，以及Y1-Y3独立地选自CH、N、NH、S和O，以及当它是CH或NH时，Y1-Y3可以进一步被取代；V是不存在、CO、O、S、NH或(CH2)q，其中q是1、2或3。A可以选自R5、-(CO)-R5、-C(O)-O-R5和-C(O)-NH-R5，其中R5选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。G可以是-O-R3、-NH-C(O)-R3、-NH-SO2-NH-R3或-NHSO2-R3，其中R3选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在还有另一例子中，

选自

、

和

，其中X1-X8独立地选自CH和N并且当它是CH时，X1-X8可以进一步被取代，以及Y1-Y3独立地选自CH、N、NH、S和O，以及当它是CH或NH时，Y1-Y3可以进一步被取代；V是不存在、CO、O、S、NH或(CH2)q，其中q是1、2或3。A是-C(O)-O-R5或-C(O)-NH-R5，其中R5是-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。G是-NHSO2-R3，其中R3选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在还有另一例子中，

选自

、

和

，其中X1-X8独立地选自CH和N并且当它是CH时，X1-X8可以进一步被取代，以及Y1-Y3独立地选自CH、N、NH、S和O，以及当它是CH或NH时，Y1-Y3可以进一步被取代；V是不存在、CO、O、S、NH或(CH2)q，其中q是1、2或3。A是-C(O)-O-R5或-C(O)-NH-R5，其中R5是-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。G是-NHSO2-R3，其中R3选自-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
在还有另一例子中，

选自

和

，其中X1-X8独立地选自CH和N并且当它是CH时，X1-X8可以进一步被取代，以及Y1-Y3独立地选自CH、N、NH、S和O，以及当它是CH或NH时，Y1-Y3可以进一步被取代；V是不存在、CO、O、S、NH或(CH2)q，其中q是1、2或3。A是-C(O)-R5，其中R5是取代-C1-C8烷基(例如，取代甲基或乙基)并且被(1)芳基或杂芳基，(2)-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-芳基或-NHC(O)-杂芳基，和任选地(3)一个或多个其它取代基所取代。G是-NHSO2-R3，其中R3选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在优选例子中，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成

，其中X1-X8独立地选自CH和N并且当它是CH时，X1-X8可以进一步被取代；V是不存在、CO、O、S、NH或(CH2)q，其中q是1、2或3。A是-C(O)-O-R5或-C(O)-NH-R5，其中R5是-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。G是-NHSO2-R3，其中R3选自-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
在优选例子中，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成

，其中X1-X8独立地选自CH和N并且当它是CH时，X1-X8可以进一步被取代；V是不存在、CO、O、S、NH或(CH2)q，其中q是1、2或3。A是-C(O)-R5，其中R5是取代-C1-C8烷基(例如，取代甲基或乙基)并且被(1)芳基或杂芳基，(2)-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-芳基或-NHC(O)-杂芳基，和任选地(3)一个或多个其它取代基所取代。G是-NHSO2-R3，其中R3选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在最优选的例子中，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成

，其中Ra和Rb独立地选自氢或卤素。A是-C(O)-O-R5或-C(O)-NH-R5，其中R5是-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。G是-NHSO2-R3，其中R3选自-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
在最优选的例子中，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成

，其中Ra和Rb独立地选自氢或卤素。A是-C(O)-O-R5或-C(O)-NH-R5，其中R5是-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。G是-NHSO2-R3，其中R3选自-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
在另一优选例子中，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成

，其中X1-X8独立地选自CH和N并且当它是CH时，X1-X8可以进一步被取代；V是不存在、CO、O、S、NH或(CH2)q，其中q是1、2或3。A是-R5，其中R5是-C1-C8烷基或取代-C1-C8烷基。G是-NHSO2-R3，其中R3选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在一种实施方案中，本发明涉及式V的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药
其中X1-X4独立地选自CO、CH、NH、O和N；并且其中当X1-X4中的任何一个是CH或NH时，X1-X4可以进一步被取代；其中R6和R7独立地是R3；其中R3独立地选自 (i)氢； (ii)芳基； (iii)取代芳基； (iv)杂芳基； (v)取代杂芳基； (vi)杂环基； (vii)取代杂环基； (viii)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基； (ix)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基或取代-C2-C8炔基； (x)-C3-C12环烷基或-C3-C12环烯基； (xi)取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基； 并且其中A、G和V如之前就在上面的实施方案中所定义。或者，R6和R7可以独立地选自卤素、氧代、硫代、硝基、氰基、-OR3、-SR3、-NR3R4、-SOR3、-SO2R3、-NHSO2R3、 -SO2NHR3、-COR3、-CO2R3、(CO)NHR3、-OCOR3、OCONHR3、NHCO2R3、-NH(CO)R3、-NH(CO)NHR3和-NH(SO2)NHR3。
在一个例子中，R6和R7独立地选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基和取代-C3-C12环烯基。A选自R5、-C(O)-R5、-C(O)-O-R5和-C(O)-NH-R5，其中R5选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。G可以是-O-R3’、-NH-C(O)-R3’、-NH-SO2-NH-R3’或-NHSO2-R3’，其中R3’选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在另一例子中，R6和R7独立地选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基和取代-C3-C12环烯基。A是-C(O)-O-R5或-C(O)-NH-R5，其中R5是-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。G是-NHSO2-R3’，其中R3’选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在还有另一例子中，R6和R7独立地选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基和取代-C3-C12环烯基。A是-C(O)-O-R5，其中R5是-C1-C8烷基、取代-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。G是-NHSO2-R3’，其中R3’选自-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
在另一例子中，R6和R7独立地选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基和取代-C3-C12环烯基。A是-C(O)-NH-R5，其中R5是-C1-C8烷基、取代-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。G是-NHSO2-R3，其中R3选自-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
在还有另一例子中，R6和R7独立地选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基和取代-C3-C12环烯基。A是-C(O)-R5，其中R5是取代-C1-C8烷基(例如，取代甲基或乙基)并且被(1)芳基或杂芳基，(2)-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-芳基或-NHC(O)-杂芳基，和任选地(3)一个或多个其它取代基所取代。G是-NHSO2-R3，其中R3选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在还有另一例子中，R6和R7独立地选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基和取代-C3-C12环烯基。A是-C(O)-R5，其中R5是取代甲基并且至少被(1)芳基或杂芳基和(2)-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-芳基或-NHC(O)-杂芳基所取代。G是-NHSO2-R3，其中R3是-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
在另一例子中，R6和R7独立地选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基和取代-C3-C12环烯基。A是-R5，其中R5是-C1-C8烷基或取代-C1-C8烷基。G是-NHSO2-R3，其中R3选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在一种实施方案中，本发明涉及式VI的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药
其中Y1-Y3独立地选自CO、CH、NH、N、S和O；并且其中当Y1-Y3中的任何一个是CH或NH时，Y1-Y3可以进一步被取代；Y4选自C、CH和N；并且其中A、G、R6、R7和V如之前所定义。
在一个例子中，R6和R7独立地选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基和取代-C3-C12环烯基。A选自-R5、-C(O)-R5、-C(O)-O-R5和-C(O)-NH-R5，其中R5选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。G可以是-O-R3’、-NH-C(O)-R3’、-NH-SO2-NH-R3’或-NHSO2-R3’，其中R3’选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在另一例子中，R6和R7独立地选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基和取代-C3-C12环烯基。A是-C(O)-O-R5或-C(O)-NH-R5，其中R5是-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。G是-NHSO2-R3’，其中R3’选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在还有另一例子中，R6和R7独立地选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基和取代-C3-C12环烯基。A是-C(O)-O-R5，其中R5是-C1-C8烷基、取代-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。G是-NHSO2-R3’，其中R3’选自-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
在另一例子中，R6和R7独立地选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基和取代-C3-C12环烯基。A是-C(O)-NH-R5，其中R5是-C1-C8烷基、取代-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。G是-NHSO2-R3，其中R3选自-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
在还有另一例子中，R6和R7独立地选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基和取代-C3-C12环烯基。A是-C(O)-R5，其中R5是取代-C1-C8烷基(例如，取代甲基或乙基)并且被(1)芳基或杂芳基，(2)-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-芳基或-NHC(O)-杂芳基，和任选地(3)一个或多个其它取代基所取代。G是-NHSO2-R3，其中R3选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在还有另一例子中，R6和R7独立地选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基和取代-C3-C12环烯基。A是-C(O)-R5，其中R5是取代甲基并且至少被(1)芳基或杂芳基和(2)-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-芳基或-NHC(O)-杂芳基所取代。G是-NHSO2-R3，其中R3是-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
在另一例子中，R6和R7独立地选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基和取代-C3-C12环烯基。A是-R5，其中R5是-C1-C8烷基或取代-C1-C8烷基。G是-NHSO2-R3，其中R3选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在另一种实施方案中，本发明涉及式VII的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药
其中A、G和R1如之前所定义。在优选例子中，R1不是氢。
在另一例子中，R1选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基和取代-C3-C12环烯基。A选自-R5、-C(O)-R5、-C(O)-O-R5和-C(O)-NH-R5，其中R5选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。G可以是-O-R3、-NH-C(O)-R3、-NH-SO2-NH-R3或-NHSO2-R3，其中R3选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在还有另一例子中，R1选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基。A是-C(O)-O-R5或-C(O)-NH-R5，其中R5是-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。G是-NHSO2-R3，其中R3选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在还有另一例子中，R1选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基。A是-C(O)-O-R5，其中R5是-C1-C8烷基、取代-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。G是-NHSO2-R3，其中R3选自-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
在另一例子中，R1选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基。A是-C(O)-NH-R5，其中R5是-C1-C8烷基、取代-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。G是-NHSO2-R3，其中R3选自-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
在还有另一例子中，R1选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基。A是-C(O)-R5，其中R5是取代-C1-C8烷基(例如，取代甲基或乙基)并且被(1)芳基或杂芳基，(2)-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-芳基或-NHC(O)-杂芳基，和任选地(3)一个或多个其它取代基所取代。G是-NHSO2-R3，其中R3选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在另一例子中，R1选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基。A是-R5，其中R5是-C1-C8烷基或取代-C1-C8烷基。G是-NHSO2-R3，其中R3选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在另一种实施方案中，本发明涉及式VIII的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药
其中A、G、R1和R2如之前第一种实施方案中所定义。在优选例子中，R1和R2不都是氢。
在另一例子中，R1和R2独立地选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基和取代-C3-C12环烯基；或R1和R2与其所连接的碳原子一起形成环状部分，所选环状部分选自(1)取代或未取代的环烷基、环烯基或杂环基；或(2)各自与一个或多个R3稠合的取代或未取代环烷基、环烯基或杂环基；其中每个R3独立地选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基或取代杂环基。A可以选自-R5、-(CO)-R5、-(CO)-O-R5和-(CO)-NH-R5，其中R5选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。G可以是-O-R3、-NH-C(O)-R3、-NH-SO2-NH-R3或-NHSO2-R3，其中R3选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在优选例子中，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成环状部分，所选环状部分选自(1)取代或未取代的环烷基、环烯基或杂环基；或(2)各自与一个或多个R3稠合的取代或未取代环烷基、环烯基或杂环基；其中每个R3独立地选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基或取代杂环基。A是-C(O)-O-R5或-C(O)-NH-R5，其中R5是-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。G是-NHSO2-R3，其中R3选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在另一优选例子中，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成环状部分，所选环状部分选自(1)取代或未取代的环烷基、环烯基或杂环基；或(2)各自与一个或多个R3稠合的取代或未取代环烷基、环烯基或杂环基；其中每个R3独立地选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基或取代杂环基。A是-C(O)-O-R5，其中R5是-C1-C8烷基、取代-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。G是-NHSO2-R3，其中R3选自-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
在还有另一优选例子中，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成

，其任选被一个或多个基团所取代，并且每个基团独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、甲酰基、-C1-C8烷基或-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基。A是-C(O)-O-R5，其中R5是-C1-C8烷基、取代-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。G是-NHSO2-R3，其中R3选自-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
在还有另一优选例子中，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成环状部分，所选环状部分选自(1)取代或未取代的环烷基、环烯基或杂环基；或(2)各自与一个或多个R3稠合的取代或未取代环烷基、环烯基或杂环基；其中每个R3独立地选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基或取代杂环基。A是-C(O)-NH-R5，其中R5是-C1-C8烷基、取代-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。G是-NHSO2-R3，其中R3选自-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。优选地，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成

，其任选被一个或多个基团所取代，并且每个基团独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、甲酰基、-C1-C8烷基或-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基。
在另一优选例子中，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成环状部分，所选环状部分选自(1)取代或未取代的环烷基、环烯基或杂环基；或(2)各自与一个或多个R3稠合的取代或未取代环烷基、环烯基或杂环基；其中每个R3独立地选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基或取代杂环基。A是-C(O)-R5，其中R5是取代-C1-C8烷基(例如，取代甲基或乙基)并且被(1)芳基或杂芳基，(2)-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-芳基或-NHC(O)-杂芳基，和任选地(3)一个或多个其它取代基所取代。G是-NHSO2-R3，其中R3选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在还有另一优选例子中，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成

，其任选被一个或多个基团所取代，并且每个基团独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、甲酰基、-C1-C8烷基或-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基。A是-C(O)-R5，其中R5是取代甲基并且至少被(1)芳基或杂芳基和(2)-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-芳基或-NHC(O)-杂芳基所取代。G是-NHSO2-R3，其中R3是-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
在另一优选例子中，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成

，其任选被一个或多个基团所取代，并且每个基团独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、甲酰基、-C1-C8烷基或-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基。A是-R5，其中R5是-C1-C8烷基或取代-C1-C8烷基。G是-NHSO2-R3，其中R3选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在一种实施方案中，本发明涉及式IX的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药
其中V不存在，或V是CO、O、S、SO、SO2、NH或NCH3或(CH2)q；其中q是1、2、3或4；以及其中X和Y独立地选自(i)芳基；取代芳基；(ii)杂芳基；取代杂芳基；(iii)杂环基；取代杂环基；其中A和G如之前第一个实施方案中所定义。
在一个例子中，

选自

和

，其中X1-X8独立地选自CH和N并且当它是CH时，X1-X8可以进一步被取代，以及Y1-Y3独立地选自CH、N、NH、S和O，以及当它是CH或NH时，Y1-Y3可以进一步被取代；V是不存在、CO、O、S、NH或(CH2)q，其中q是1、2或3。A可以选自-R5、-C(O)-R5、-C(O)-O-R5和-C(O)-NH-R5，其中R5选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。G可以是-O-R3、-NH-C(O)-R3、-NH-SO2-NH-R3或-NHSO2-R3，其中R3选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在还有另一例子中，

选自


和

，其中X1-X8独立地选自CH和N并且当它是CH时，X1-X8可以进一步被取代，以及Y1-Y3独立地选自CH、N、NH、S和O，以及当它是CH或NH时，Y1-Y3可以进一步被取代；V是不存在、CO、O、S、NH或(CH2)q，其中q是1、2或3。A是-C(O)-O-R5或-C(O)-NH-R5，其中R5是-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。G是-NHSO2-R3，其中R3选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在还有另一例子中，

选自


和

，其中X1-X8独立地选自CH和N并且当它是CH时，X1-X8可以进一步被取代，以及Y1-Y3独立地选自CH、N、NH、S和O，以及当它是CH或NH时，Y1-Y3可以进一步被取代；V是不存在、CO、O、S、NH或(CH2)q，其中q是1、2或3。A是-C(O)-O-R5或-C(O)-NH-R5，其中R5是-C1-C8烷基、取代-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。G是-NHSO2-R3，其中R3选自-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
在另一例子中，

选自

和

，其中X1-X8独立地选自CH和N并且当它是CH时，X1-X8可以进一步被取代，以及Y1-Y3独立地选自CH、N、NH、S和O，以及当它是CH或NH时，Y1-Y3可以进一步被取代；V是不存在、CO、O、S、NH或(CH2)q，其中q是1、2或3。A是-C(O)-R5，其中R5是取代-C1-C8烷基(例如，取代甲基或乙基)并且被(1)芳基或杂芳基，(2)-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-芳基或-NHC(O)-杂芳基，和任选地(3)一个或多个其它取代基所取代。G是-NHSO2-R3，其中R3选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在优选例子中，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成

，其中X1-X8独立地选自CH和N并且当它是CH时，X1-X8可以进一步被取代；V是不存在、CO、O、S、NH或(CH2)q，其中q是1、2或3。A是-C(O)-O-R5或-C(O)-NH-R5，其中R5是-C1-C8烷基、取代-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。G是-NHSO2-R3，其中R3选自-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
在优选例子中，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成

，其中X1-X8独立地选自CH和N并且当它是CH时，X1-X8可以进一步被取代；V是不存在、CO、O、S、NH或(CH2)q，其中q是1、2或3。A是-C(O)-R5，其中R5是取代-C1-C8烷基(例如，取代甲基或乙基)并且被(1)芳基或杂芳基，(2)-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-芳基或-NHC(O)-杂芳基，和任选地(3)一个或多个其它取代基所取代。G是-NHSO2-R3，其中R3选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在最优选的例子中，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成

，其中Ra和Rb独立地选自氢或卤素。A是-C(O)-O-R5或-C(O)-NH-R5，其中R5是-C1-C8烷基、取代-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。G是-NHSO2-R3，其中R3选自-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
在另一最优选的例子中，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成

，其中Ra和Rb独立地选自氢或卤素。A是-C(O)-R5，其中R5是取代-C1-C8烷基(例如，取代甲基或乙基)并且被(1)芳基或杂芳基，(2)-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-芳基或-NHC(O)-杂芳基，和任选地(3)一个或多个其它取代基所取代。G是-NHSO2-R3，其中R3选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在另一优选例子中，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成

，其中Ra和Rb独立地选自氢或卤素。A是-R5，其中R5是-C1-C8烷基或取代-C1-C8烷基。G是-NHSO2-R3，其中R3选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在一种实施方案中，本发明涉及式X的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药
其中X1-X4独立地选自CO、CH、NH、O和N；并且其中当X1-X4中的任何一个是CH或NH时，X1-X4可以进一步被取代；其中R6和R7独立地是R3；其中R3独立地选自 (i)氢； (ii)芳基； (iii)取代芳基； (iv)杂芳基； (v)取代杂芳基； (vi)杂环基； (vii)取代杂环基； (viii)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基； (ix)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基或取代-C2-C8炔基； (x)-C3-C12环烷基或-C3-C12环烯基； (xi)取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基； 并且其中A、G和V如之前就在上面的实施方案中所定义。或者，R6和R7可以独立地选自卤素、氧代、硫代、硝基、氰基、-OR3、-SR3、-NR3R4、-SOR3、-SO2R3、-NHSO2R3、-SO2NHR3、-COR3、-CO2R3、(CO)NHR3、-OCOR3、OCONHR3、NHCO2R3、-NH(CO)R3、-NH(CO)NHR3和-NH(SO2)NHR3。
在一个例子中，R6和R7独立地选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基和取代-C3-C12环烯基。A选自-R5、-C(O)-R5、-C(O)-O-R5和-C(O)-NH-R5，其中R5选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。G可以是-O-R3’、-NH-C(O)-R3’、-NH-SO2-NH-R3’或-NHSO2-R3’，其中R3’选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在另一例子中，R6和R7独立地选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基和取代-C3-C12环烯基。A是-C(O)-O-R5或-C(O)-NH-R5，其中R5是-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。G是-NHSO2-R3’，其中R3’选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在还有另一例子中，R6和R7独立地选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基和取代-C3-C12环烯基。A是-C(O)-O-R5或-C(O)-NH-R5，其中R5是-C1-C8烷基、取代-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。G是-NHSO2-R3’，其中R3’选自-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
在还有另一例子中，R6和R7独立地选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基和取代-C3-C12环烯基。A是-C(O)-R5，其中R5是取代-C1-C8烷基(例如，取代甲基或乙基)并且被(1)芳基或杂芳基，(2)-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-芳基或-NHC(O)-杂芳基，和任选地(3)一个或多个其它取代基所取代。G是-NHSO2-R3，其中R3选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在还有另一例子中，R6和R7独立地选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基和取代-C3-C12环烯基。A是-C(O)-R5，其中R5是取代甲基并且至少被(1)芳基或杂芳基和(2)-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-芳基或-NHC(O)-杂芳基所取代。G是-NHSO2-R3，其中R3是-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
在另一例子中，R6和R7独立地选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基和取代-C3-C12环烯基。A是-R5，其中R5是-C1-C8烷基或取代-C1-C8烷基。G是-NHSO2-R3，其中R3选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在一种实施方案中，本发明涉及式XI的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药
其中Y1-Y3独立地选自CO、CH、NH、N、S和O；并且其中当Y1-Y3中的任何一个是CH或NH时，Y1-Y3可以进一步被取代；Y4选自C、CH和N；并且其中A、G、R6、R7和V如之前所定义。
在一个例子中，R6和R7独立地选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基和取代-C3-C12环烯基。A选自-R5、-C(O)-R5、-C(O)-O-R5和-C(O)-NH-R5，其中R5选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。G可以是-O-R3’、-NH-C(O)-R3’、-NH-SO2-NH-R3’或-NHSO2-R3’，其中R3’选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在另一例子中，R6和R7独立地选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基和取代-C3-C12环烯基。A是-C(O)-O-R5或-C(O)-NH-R5，其中R5是-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。G是-NHSO2-R3’，其中R3’选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在还有另一例子中，R6和R7独立地选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基和取代-C3-C12环烯基。A是-C(O)-O-R5或-C(O)-NH-R5，其中R5是-C1-C8烷基、取代-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。G是-NHSO2-R3’，其中R3’选自-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
在还有另一例子中，R6和R7独立地选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基和取代-C3-C12环烯基。A是-C(O)-R5，其中R5是取代-C1-C8烷基(例如，取代甲基或乙基)并且被(1)芳基或杂芳基，(2)-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-芳基或-NHC(O)-杂芳基，和任选地(3)一个或多个其它取代基所取代。G是-NHSO2-R3，其中R3选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在还有另一例子中，R6和R7独立地选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基和取代-C3-C12环烯基。A是-C(O)-R5，其中R5是取代甲基并且至少被(1)芳基或杂芳基和(2)-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-芳基或-NHC(O)-杂芳基所取代。G是-NHSO2-R3，其中R3是-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
在另一例子中，R6和R7独立地选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基和取代-C3-C12环烯基。A是-R5，其中R5是-C1-C8烷基或取代-C1-C8烷基。G是-NHSO2-R3，其中R3选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在本发明的一种实施方案中，本发明公开了式XII的化合物
及其药学上可接受的盐、酯和前药， 其中 M1选自 (1)-N＝CR31R32； 其中R31和R32独立地选自 a)氢； b)芳基；取代芳基； c)杂芳基；取代杂芳基； d)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基；任选被一个或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基的取代基所取代； e)-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代-C3-C12环烯基；杂环基或取代杂环基； f)-A-R30，其中A是(CO)、(CO)O、(CO)NR40、(SO)、(SO2)、(SO2)NR40；以及R30和R40独立地选自 (i)氢； (ii)芳基；取代芳基；杂芳基；取代杂芳基； (iii)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基，其任选被一个或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基的取代基所取代；-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代-C3-C12环烯基；杂环基或取代杂环基； 附加条件是当A＝CO、(CO)O、(SO)、(SO2)时，R30不是氢；附加条件是当R31＝氢时，R32不是氢； 或者，R31和R32与其所连接的碳原子一起形成下列基团 a)-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代-C3-C12环烯基；杂环基或取代杂环基； b)-C3-C12环烷基、取代-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基或取代-C3-C12环烯基；与一个或多个选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、-C3-C12环烷基、取代-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基或取代-C3-C12环烯基的取代基稠合的杂环基或取代杂环基；杂环基或取代杂环基；

；其中V是不存在，或者V是O、S、SO、SO2、NR50或(CH2)q；其中R50选自H、OH、OCH3、-O-C1-C8烷基、-C1-C8烷基、-O-C3-C8环烷基、-C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烯基；-C3-C8环烯基；其中q是1、2、3或4；和 其中X和Y独立地选自 (i)芳基；取代芳基； (ii)杂芳基；取代杂芳基； (iii)杂环基；取代杂环基； (2)NR30R40；NR5(CO)R30；NR50(CO)OR30；NR50(CO)NR30R40；NR50(SO2)OR30；NR50(SO2)NR30R40；其中R30、R40和R50如之前所定义；或者，对于式(I)来说，R30和R40与它们相连的氮原子一起形成下列基团杂环基或取代杂环基；杂芳基或取代杂芳基； M2选自 (1)氧； (2)硫； (3)NR60；其中R60选自H、OH、OCH3、-O-C1-C8烷基、-C1-C8烷基； G是-E-R30；以及其中E是不存在，或E是O、CO、(CO)O，(CO)NH、NH、NH(CO)、NH(CO)NH、NH(CNR50)NH、NH(SO2)NH或NHSO2；其中R30和R50如之前所定义； Z选自CH2、O、CO，(CO)O，(CO)NH、S、SO、SO2、CF、CF2、芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基； n＝0、1、2、3或4； U是CH、CF或N； R70选自H、OH、OCH3、-O-C1-C8烷基、-C1-C8烷基； J选自CO、(CO)O、(CO)NR50、SO2、(SO2)O或SO2NR50； R80选自 (1)氢； (2)芳基；取代芳基；杂芳基；取代杂芳基； (3)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基，其任选被一个或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基的取代基所取代；-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代-C3-C12环烯基；杂环基或取代杂环基； 附加条件是当J＝CO、(CO)O、(SO)、(SO2)时，R80不是氢； m＝0、1、2或3；和 s＝0、1、2或3。
在本发明的另一种实施方案中，本发明涉及式XIII的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药
其中G、J、M2、R31、R70和R80如之前就在上面的实施方案中所定义，附加条件是R31不是氢。
在本发明的还有另一实施方案中，本发明涉及式XIV的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药
其中G、J、M2、R31、R32、R70和R80如之前上面实施方案中所定义。
在本发明的另一种实施方案中，本发明涉及式XV的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药
其中X1和Y1独立地选自CH和N；R90、R100、R110和R120独立地是R30；G、J、M2、R70和R80如之前上面实施方案所定义。
在本发明的一种实施方案中，本发明涉及式XVI的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药
其中G、J、M2、R70、R80、V、X和Y如之前上面实施方案所定义。
在本发明的另一种实施方案中，本发明涉及式XVII的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药
其中X1-X4独立地选自CH和N；当它是CH时，X1-X4可以进一步被取代；其中G、J、M2、R70、R80、R90、R100和V如之前上面实施方案所定义。
在本发明的另一种实施方案中，本发明涉及式XVIII的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药
其中Y1-Y3独立地选自CH、N、NH、S和O；以及当它是CH或NH时，Y1-Y3可以进一步被取代；Y4选自CH和N；其中G、J、M2、R70、R80、R90、R100和V如之前所定义。
在本发明的一种实施方案中，本发明涉及式XIX的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药
其中W1是氢、R30、COR30、CONR30R40、SOR30、SO2NR30R40；G、J、M2、R70和R80如之前所定义。
在本发明的一种实施方案中，本发明涉及式XX的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药
及其药学上可接受的盐、酯和前药，其中 R101和R102独立地选自 a)氢； b)芳基； c)取代芳基； d)与0、1、2或3个以上选自杂芳基和芳基的基团稠合的杂芳基； e)与0、1、2或3个以上选自杂芳基、取代杂芳基、芳基和取代芳基的基团稠合的取代杂芳基； f)杂环基、取代杂环基或氧代取代的杂环基；其中氧代是指通过用＝0独立置换其上两个氢原子来进行取代； g)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基； h)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基或取代-C2-C8炔基； i)-C3-C12环烷基或-C3-C12环烯基； j)取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基； k)氧代取代的-C3-C12环烷基或氧代取代的-C3-C12环烯基； l)-B-R103，其中B是(CO)、(CO)O、(CO)NR104、(SO)、(SO2)、(SO2)NR104；并且R103和R104独立地选自 (i)氢； (ii)芳基； (iii)取代芳基； (iv)与0、1、2或3个以上选自芳基和杂芳基的基团稠合的杂芳基； (v)与0、1、2或3个以上选自杂芳基、取代杂芳基、芳基和取代芳基的基团稠合的取代杂芳基； (vi)杂环基； (vii)取代杂环基； (viii)氧代取代的杂环基； (ix)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基； (x)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基或取代-C2-C8炔基； (xi)-C3-C12环烷基或-C3-C12环烯基； (xii)取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基；氧代取代的-C3-C12环烷基或氧代取代的-C3-C12环烯基； 或R101和R102与它们所连接的碳原子一起形成环状部分，所述环状部分选自取代或未取代的环烷基、环烯基或杂环基；各自被氧代取代的取代或未取代的环烷基、环烯基或杂环基；各自与一个或多个R103稠合的取代或未取代的环烷基、环烯基或杂环基；或各自与一个或多个R103稠合的氧代取代或未取代的环烷基、环烯基或杂环基； G1是-E-R103，其中E是不存在或E是O、CO、(CO)O、(CO)NH、NH、NH(CO)、NH(CO)NH、NH(SO2)NH或NHSO2； Z选自CH2、O、S、SO或SO2； A选自R105、(CO)R105、(CO)OR105、(CO)NHR105、SO2R1055、(SO2)OR105和SO2NHR105； R105选自芳基； a)氢； b)取代芳基； c)与0、1、2或3个以上选自杂芳基和芳基的基团稠合的杂芳基； d)与0、1、2或3个以上选自杂芳基、取代杂芳基、芳基和取代芳基的基团稠合的取代杂芳基； e)杂环基； f)取代杂环基； g)氧代取代的杂环基； h)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基； i)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基或取代-C2-C8炔基； j)-C3-C12环烷基或-C3-C12环烯基； k)取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基；氧代取代的-C3-C12环烷基或氧代取代的-C3-C12环烯基； j＝0、1、2或3； k＝0、1、2或3；和 m＝0、1、2或3； n＝1、2或3，和 h＝0、1、2或3。
根据本发明的代表性化合物是那些选自下列的化合物 式A的化合物(1)-(2)
对于每个例子的Rx和G描绘在表1中 表1
式B的化合物(3)-(113)
对于每个例子的R1、R2、Rx和G描绘在表2中 表2








本发明的其它代表性物质是 式B的化合物(116)-(204) 其中R1和R2一起形成R1R2，对于每个例子的Rx和G描绘在表3中 表3






本发明的其它代表性物质是 式D的化合物(205)-(208)
对于每个例子的W、Rx和G描绘在表4中 表4
在一种实施方案中，本发明的特征是包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药的药物组合物。
本发明的其它实施方案包括药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
在本发明的还有另一实施方案中，本发明公开了包含联合两种或多种本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物可进一步地含有其它的抗-HCV药剂。抗-HCV药剂的例子包括，但不限于，α-干扰素，β-干扰素，利巴韦林，以及金刚胺(amantadine)。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物可进一步地含有其它的HCV蛋白酶抑制剂。
根据还有另一实施方案，本发明的药物组合物可进一步地包含HCV生命周期中其它靶的抑制剂(们)，包括但不限于，解旋酶、聚合酶、金属蛋白酶以及内部核糖体进入位点(IRES)。
根据另一实施方案，本发明包括在需要这种治疗的受试者中治疗丙型肝炎感染的方法，该方法通过向所述受试者给药治疗有效量的本发明的药物化合物或组合物。所述方法可以进一步包括给药一种额外的治疗剂，包括另一种抗病毒药剂或抗-HCV药剂。所述额外药剂可以与本发明的化合物(其药学上可接受的盐、酯或前药)或药物组合物共同给药、同时给药或依次给药。本文所述的方法可以进一步包括对需要治疗丙型肝炎感染的受试者进行鉴定的步骤。所述鉴定可以通过主观(例如卫生保健供应者确定)或客观(例如诊断试验)手段进行。
定义 下列为用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于在本说明书和权利要求自始至终中使用的术语，除非在特定情况中另外分别地或作为较大基团的一部分进行限定。
在这里使用的术语“芳基”，是指具有一个或多个芳香族环的、稠合或非稠合的、单环或者多环碳环环系，包括但不限于，苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、茚基(idenyl)等。
在这里使用的术语“杂芳基”，是指单-或多环(例如，二-、或三-环或更多环)、稠合或非稠合的、芳香族基团或环，其具有5-10个环原子，其中一个或多个环原子选自，例如，S、O和N；0、1或2个环原子是独立地选自，例如，S、O和N的额外杂原子；以及其余的环原子是碳，其中包含在环内的任何N或S可以任选被氧化。杂芳基，包括，但不限于，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基等等。
在这里使用的术语“C1-C8烷基”或“C1-C12烷基”，是指饱和的，分别含有1个至8个，或1个至12个碳原子的直链-或支链烃基。C1-C8烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基、和辛基；以及C1-C12烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基、辛基、癸基、十二烷基等等。
在这里使用的术语“C2-C8链烯基”，表示由含有2个到8个碳原子通过去除单个氢原子而具有至少一个碳-碳双键的烃部分衍生的单价基团。链烯基包括，但不限于，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等等。
在这里使用的术语“C2-C8炔基”，表示由含有2个到8个碳原子通过去除单个单氢原子而具有至少一个碳-碳三键的烃部分衍生的单价基团。典型的炔基包括，但不限于，例如，乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等等。
在这里使用的术语“C3-C8-环烷基”或“C3-C12-环烷基”表示来自通过去除单个氢原子的单环或多环饱和碳环化合物衍生的单价基团，其中所述碳环分别含有3-8个或3-12个碳原子。C3-C8-环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基和环辛基；以及C3-C12-环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基和二环[2.2.2]辛基。
在此所使用的术语″C3-C8-环烯基″或″C3-C12-环烯基″，表示由单环或多环碳环化合物通过除去单个氢原子而衍生的单价基团，其中所述碳环分别含有3-8个碳原子或3-12个碳原子，并且具有至少一个碳-碳双键。C3-C8-环烯基的实例包括，但不限于，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等；以及C3-C12-环烯基的实例包括，但不限于，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。
术语″取代的″是指其上的一个、两个、或三个或更多个氢原子被取代基所独立的置换，所述取代基包括，但不限于，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，保护的羟基，-NO2，-CN，-NH2，保护的氨基，-NH-C1-C12-烷基，-NH-C2-C12-链烯基，-NH-C2-C12-链烯基，-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基，-O-C1-C12-烷基，-O-C2-C12-链烯基，-O-C2-C12-链烯基，-O-C3-C12-环烷基，-O-芳基，-O-杂芳基，-O-杂环烷基，-C(O)-C1-C12-烷基，-C(O)-C2-C12-链烯基，-C(O)-C2-C12-链烯基，-C(O)-C3-C12-环烷基，-C(O)-芳基，-C(O)-杂芳基，-C(O)-杂环烷基，-CONH2，-CONH-C1-C12-烷基，-CONH-C2-C12-链烯基，-CONH-C2-C12-链烯基，-CONH-C3-C12-环烷基，-CONH-芳基，-CONH-杂芳基，-CONH-杂环烷基，-OCO2-C1-C12-烷基，-OCO2-C2-C12-链烯基，-OCO2-C2-C12-链烯基，-OCO2-C3-C12-环烷基，-OCO2-芳基，-OCO2-杂芳基，-OCO2-杂环烷基，-OCONH2，-OCONH-C1-C12-烷基，-OCONH-C2-C12-链烯基，-OCONH-C2-C12-链烯基，-OCONH-C3-C12-环烷基，-OCONH-芳基，-OCONH-杂芳基，-OCONH-杂环烷基，-NHC(O)-C1-C12-烷基，-NHC(O)-C2-C12-链烯基，-NHC(O)-C2-C12-链烯基，-NHC(O)-C3-C12-环烷基，-NHC(O)-芳基，-NHC(O)-杂芳基，-NHC(O)-杂环烷基，-NHCO2-C1-C12-烷基，-NHCO2-C2-C12-链烯基，-NHCO2-C2-C12-链烯基，-NHCO2-C3-C12-环烷基，-NHCO2-芳基，-NHCO2-杂芳基，-NHCO2-杂环烷基，-NHC(O)NH2，-NHC(O)NH-C1-C12-烷基，-NHC(O)NH-C2-C12-链烯基，-NHC(O)NH-C2-C12-链烯基，-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基，-NHC(O)NH-芳基，-NHC(O)NH-杂芳基，-NHC(O)NH-杂环烷基，NHC(S)NH2，-NHC(S)NH-C1-C12-烷基，-NHC(S)NH-C2-C12-链烯基，-NHC(S)NH-C2-C12-链烯基，-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基，-NHC(S)NH-芳基，-NHC(S)NH-杂芳基，-NHC(S)NH-杂环烷基，-NHC(NH)NH2，-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基，-NHC(NH)NH-C2-C12-链烯基，-NHC(NH)NH-C2-C12-链烯基，-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基，-NHC(NH)NH-芳基，-NHC(NH)NH-杂芳基，-NHC(NH)NH-杂环烷基，-NHC(NH)-C1-C12-烷基，-NHC(NH)-C2-C12-链烯基，-NHC(NH)-C2-C12-链烯基，-NHC(NH)-C3-C12-环烷基，-NHC(NH)-芳基，-NHC(NH)-杂芳基，-NHC(NH)-杂环烷基，-C(NH)NH-C1-C12-烷基，-C(NH)NH-C2-C12-链烯基，-C(NH)NH-C2-C12-链烯基，-C(NH)NH-C3-C12-环烷基，-C(NH)NH-芳基，-C(NH)NH-杂芳基，-C(NH)NH-杂环烷基，-S(O)-C1-C12-烷基，-S(O)-C2-C12-链烯基，-S(O)-C2-C12-链烯基，-S(O)-C3-C12-环烷基，-S(O)-芳基，-S(O)-杂芳基，-S(O)-杂环烷基，-SO2NH2，-SO2NH-C1-C12-烷基，-SO2NH-C2-C12-链烯基，-SO2NH-C2-C12-链烯基，-SO2NH-C3-C12-环烷基，-SO2NH-芳基，-SO2NH-杂芳基，-SO2NH-杂环烷基，-NHSO2-C1-C12-烷基，-NHSO2-C2-C12-链烯基，-NHSO2-C2-C12-链烯基，-NHSO2-C3-C12-环烷基，-NHSO2-芳基，-NHSO2-杂芳基，-NHSO2-杂环烷基，-CH2NH2，-CH2SO2CH3，-芳基，-芳基烷基，-杂芳基，-杂芳基烷基，-杂环烷基，-C3-C12-环烷基，聚烷氧基烷基，聚烷氧基，甲氧基甲氧基，-甲氧基乙氧基，-SH，-S-C1-C12-烷基，-S-C2-C12-链烯基，-S-C2-C12-链烯基，-S-C3-C12-环烷基，-S-芳基，S-杂芳基，-S-杂环烷基，或甲硫基甲基。可以理解芳基，杂芳基，烷基等可进一步地被取代。在一些情况中，在取代部分中的每一取代基还任选被一个或多个基团取代，每个基团独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN或-NH2。
根据本发明，在此所述的任何芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基可以是任何芳香族基团。芳香族基团可以是取代或未取代的。
可以理解，在此所述的任何烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯基部分还可以被脂族基团、脂环族基团或杂环基所代替。″脂族基团″是非芳香族部分，其可以含有碳原子、氢原子、卤素原子、氧、氮或其它原子的任何组合，并且任选含有一个或多个不饱和单元，例如双键和/或三键。脂族基团可以是直链、支链或环状的并且优选含有约1-约24个碳原子，更典型地约1-约12个碳原子。除脂族烃基外，脂族基团包括，例如，多烷氧基烷基，例如多(亚烷基)二醇，多胺和多亚胺。这些脂族基团可以进一步被取代。可以理解，脂族基团可以用于代替在此所述的烷基、链烯基、炔基、亚烷基、亚烯基(alkenylene)和亚炔基。
在此所使用的术语″脂环族的″表示由单环或多环饱和碳环化合物通过除去单个氢原子所衍生的单价基团。实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基和二环[2.2.2]辛基。这些脂环族基团可以进一步被取代。
在此所使用的术语″杂环基″，是指非芳香族的5-、6-或7-元环或二-或三-环状基团稠合体系，其中(i)每个环含有1至3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(ii)每个5-元环具有0-1个双键，以及每个6-元环具有0-2个双键，(iii)所述氮和硫杂原子可以任选被氧化，(iv)所述氮杂原子可以任选被季铵化，(iv)任何上述环可以与苯环稠合，以及(v)剩余环原子为可任选氧代-取代的碳原子，代表性的杂环烷基包括，但不限于，[1，3]二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、喹喔啉基、哒嗪酮基和四氢呋喃基。
这些杂环基可以进一步被取代以得到取代的杂环基。
显然，在本发明的各种实施方案中，所述取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基(cycloalkynyl)、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环烷基被确定为二价或三价的。因此，亚烷基、亚烯基和亚炔基、亚环烷基(cycloaklylene)、亚环烯基、亚环炔基、芳基亚烷基、杂芳基亚烷基和杂环基亚烷基将被包括在上述定义中，并且以合适的化合价适用于提供在此所述的各式。
在此所使用的术语″卤代″和″卤素″，是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
在此所使用的术语″羟基活化基团″是指一种不稳定的化学部分，其在本领域中已知用于激活羟基，以便在合成步骤期间如在取代或消除反应中将它离去。羟基活化基团的实例包括，但不限于，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对硝基苯甲酸酯、膦酸酯等。
在此所使用的术语″活化羟基″是指被如上所定义的羟基活化基团活化的羟基，所述的羟基活化基团例如包括甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对硝基苯甲酸酯、膦酸酯基团。
在此所使用的术语″被保护的羟基″是指被如上所定义的羟基保护基团保护的羟基，所述的羟基保护基团例如包括苯甲酰基、乙酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基。
在此所使用的术语″羟基保护基″是指一种不稳定的化学部分，其在本领域中已知用于保护羟基，以便在合成步骤期间防不希望的反应。在所述合成步骤(们)后，可以选择性地除去在此所述的羟基保护基。在本领域中是已知的羟基保护基通常描述在T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd edition，John Wiley & Sons，New York(1999)中。羟基保护基的实例包括苄氧羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧羰基、甲氧羰基、叔丁氧羰基、异丙氧羰基、二苯基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基、2-糠氧基羰基、烯丙氧羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、1，1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苄基、对甲氧基苄基二苯基甲基、三苯甲基(三苯甲基)、四氢呋喃基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等。对于本发明，优选的羟基保护基是乙酰基(Ac或-C(O)CH3)、苯甲酰基(Bz或-C(O)C6H5)和三甲基甲硅烷基(TMS或-Si(CH3)3)。
在此所使用的术语″氨基保护基″，是指一种不稳定的化学部分，其在本领域中是已知用于保护氨基以抵抗在合成步骤期间所发生的不希望的反应。所述合成步骤(们)后，在此所述的氨基保护基可以选择性地除去。本领域已知的氨基保护基一般描述在T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd edition，John Wiley &Sons，New York(1999)中。氨基保护基的实例包括，但不局限于，叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、苄氧羰基等。
在此所使用的术语″保护的氨基″，是指被如上所定义的氨基保护基所保护的氨基。
术语″烷基氨基″是指具有结构-NH(C1-C12烷基)的基团，其中C1-C12烷基如之前所定义。
术语″酰基″包括衍生自酸的残基，所述酸包括，但不局限于羧酸、氨基甲酸类、碳酸类、磺酸类和亚磷酸类。实例包括脂族羰基、芳香族羰基、脂族磺酰基、芳香族亚磺酰基、脂族亚磺酰基、芳香族磷酸酯和脂族磷酸酯。脂族羰基的实例包括，但不局限于，乙酰基、丙酰基、2-氟乙酰基、丁酰基、2-羟基乙酰基等。
在此所使用的术语″非质子传递溶剂″，是指对质子活性相对惰性的溶剂，即，不作为质子供体。
实例包括，但不局限于，烃，例如己烷和甲苯，例如，卤代烃，例如，诸如，二氯甲烷、氯化乙烯、氯仿等，杂环化合物，例如，诸如，四氢呋喃和N-甲基吡咯啉酮，以及醚例如乙醚、二-甲氧基甲基醚。这些溶剂是本领域熟练技术人员公知的，并且对于具体化合物和反应条件可以优选其各个溶剂或其混合物，取决于这些因素，例如试剂的溶解度、试剂的反应性以及优选的温度范围。非质子传递溶剂的更进一步论述可以在有机化学教科书或专门专著中找到，例如Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification，4thed.，edited by John A.Riddick et al.，Vol.II，in the Techniques ofChemistry Series，John Wiley & Sons，NY，1986。
在此所使用的术语″供质子的有机溶剂″，是指趋向于提供质子的溶剂，例如，醇，例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等。这些溶剂是本领域熟练技术人员公知的，并且对于具体化合物和反应条件可以优选其各个溶剂或其混合物，取决于这些因素，例如试剂的溶解度、试剂的反应性以及优选的温度范围。供质子溶剂的更进一步论述可以在有机化学教科书或专门专著中找到，例如Organic SolventsPhysical Properties and Methods of Purification，4th ed.，edited by John A.Riddick et al.，Vol.II，in the Techniques of Chemistry Series，John Wiley &Sons，NY，1986。
本发明考虑的取代基和变体的组合仅仅是导致稳定化合物形成的那些。在这里使用的术语″稳定的″是指具有足以允许生产的稳定性以及其保持化合物在充分时间期间的完整性来用于在这里详述的目的(例如，治疗或预防给药于受试者)的化合物。
合成的化合物可由反应混合物中分离并且进一步地通过诸如柱色谱，高压液相色谱或重结晶方法进行纯化。本领域的技术人员可以理解，其它合成本文中通式化合物的方法对本领域的普通技术人员来说是明显的。另外，各种合成步骤可以以交替的顺序或次序进行以产生所需化合物。用于合成在这里描述的化合物的合成化学转化和保护基法(保护和去保护)是本领域公知的并且包括，例如，那些诸如描述在R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，2d.Ed.，John Wiley和Sons(1991)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser′sReagents for Organic Synthesis，John Wiley和Sons(1994)；以及L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley和Sons(1995)中，以及其随后版本。
在这里使用的术语“受试者”是指动物。优选地，所述动物为哺乳动物。更优选地，所述哺乳动物为人。受试者还是指，例如，狗、猫、马、牛、猪、豚鼠、鱼、鸟等等。
本发明的化合物可以通过增加合适的官能团进行修饰以提高选择性生物性能。这些修饰在本领域中是已知的并且可以包括对给定生物系统(例如，血液、淋巴系统、中枢神经系统)增加生物渗透、增加口服生物利用度、增加溶解性以允许通过注射给药、改变代谢性和改变排泄率的那些。
在这里描述的化合物含有一或多个不对称中心且因此产生对映异构体，非对应异构体，及其它立体异构的形式，其可以根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-，或(D)-或(L)-氨基酸。本发明意欲包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋的和旋光纯的形式。旋光异构体可由它们相应的旋光活性前体通过如上所述的方法，或通过拆分外消旋混合物来制备。在拆分试剂存在下通过色谱或通过反复结晶或通过本领域技术人员公知的这些技术的组合来进行拆分。关于拆分的细节可发现在Jacques，等，Enantiomers，Racemates，and Resolutions(John Wiley & Sons，1981)中。当在这里描述的化合物含有烯属双键、其他不饱和度、或其它几何不对称性中心时，且除非另有说明，其是指化合物包括E和Z几何异构体两者或顺式-和反式-异构体两者。同样地，所有的互变异构形式也意欲包括在内。在这里出现的任意碳-碳双键的构型的选择仅仅为了方便起见而不是意欲命名一种特定的构型，除非正文中如此陈述；因此在这里任意描述为反式的碳-碳双键或碳-杂原子双键可以是顺式的，反式的，或两者以任意比例的混合物。
此处所述的术语″药学上可接受的盐″是指那些盐，其在正确的医生判断的范围内，适用于与人和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等等，并且具有合理的利益/风险比例。药学上可接受的盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge，等，将药学上可接受的盐详细描述在J.Pharmaceutical Sciences，661-19(1977)中。所述盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或单独地通过游离碱功能团与合适的有机酸反应制备。药学上可接受的盐的实例包括，但不限于，无毒的酸加成盐为氨基与无机酸诸如盐酸、氢溴酸，磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸诸如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的盐，或通过利用本领域使用的其它方法诸如离子交换形成的盐。其它药学上可接受的盐包括，但不限于，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐、丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环戊烷基丙酸盐，二葡萄酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐、甲酸盐，延胡索酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳二糖酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，pamoate，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，苦酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，p-甲苯磺酸盐，十一碳酸盐，戊酸盐，等等。典型的碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁盐等等。其它的药学上可接受的盐包括，当合适时，利用抗衡离子诸如卤化物，氢氧化物，羧酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，具有1到6个碳原子的烷基、磺酸盐和芳基磺酸盐形成的无毒的铵，季铵，以及胺阳离子。
此处所述的术语″药学上可接受的酯″是指在体内水解的酯且，包括那些在人体中容易被分解以留下母体化合物或其盐的化合物。合适的酯基包括，例如，那些衍生自可药用的脂族羧酸，尤其是链烷酸，链烯酸，环烷酸和链烷二酸的酯基，其中各个烷基或链烯基部分有利地具有不超过6个碳原子。特定酯的实例包括，但不限于，甲酸酯，乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯，丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
此处所述的术语″药学上可接受的前药″是指本发明化合物的那些前药，其在正确的医生判断的范围内，适用于与人和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等等，并且具有合理的利益/风险比例，和对于其预期用途是有效的，以及当可能时本发明化合物的两性离子的形式。在这里使用的“前药”是指体内通过新陈代谢方式(例如通过水解)可转化为式I化合物的化合物。各种形式的前药是本领域公知的，例如，论述在Bundgaard，(ed.)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder，等(ed.)，Methods in Enzymology，vol.4，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen，等，(ed).″Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development，Chapter 5，113-191(1991)；Bundgaard，等，Journal of Drug Deliver Reviews，81-38(1992)；Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77285 et seq.(1988)；Higuchiand Stella(eds.)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，AmericanChemical Society(1975)；以及Bernard Testa & Joachim Mayer，″Hydrolysis In Drug And Prodrug MetabolismChemistry，BiochemistryAnd Enzymology，″John Wiley和Sons，Ltd.(2002)中。
本发明还包括含有本发明化合物的药学上可接受的前药的药物组合物，以及通过给予本发明化合物的药学上可接受的前药治疗病毒感染的方法。例如，具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的本发明化合物可以被转化为前药。前药包括化合物，其中氨基酸残基，或两个或多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键与本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团共价连接。所述的氨基酸残基包括但不局限于20种天然存在的氨基酸，其通常以三个字母符号表示以及包括4-羟脯氨酸、羟基赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。还包括其他类型的前药。例如，自由羧基可以被衍生化为酰胺或烷基酯。游离羟基可以使用下面的基团进行衍生化，所述基团包括，但不局限于半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧羰基，如Advanced Drug Delivery Reviews，1996，19，115中所概括的。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，如羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。还包括羟基的衍生化产物如(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙醚，其中所述酰基可以是烷基酯、其任选被基团取代，所述基团包括，但不局限于醚、胺和羧酸官能团，或其中所述酰基是如上所述的氨基酸酯。这种类型的前药描述在J.Med.Chem.1996，39，10中。游离胺还可以被衍生化为酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有这些前药部分可以结合基团包括，但不局限于醚、胺和羧酸官能团。
药物组合物 本发明的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的载体或赋型剂一起配制的治疗有效量的本发明化合物。
此处所述的术语″药学上可接受的载体或赋型剂″是指任意类型的无毒的，惰性固体，半固体的或液体填料，稀释剂，包封材料或制剂辅料。可用作药学上可接受的载体的材料的某些实例为糖诸如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物诸如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素以及醋酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；凝胶；滑石；赋形剂诸如可可脂和栓剂蜡；油类诸如花生油，棉子油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油以及大豆油；二元醇类；诸如丙二醇；酯诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂诸如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲液，以及其它无毒的相容润滑剂诸如月桂基硫酸钠以及硬脂酸镁，以及着色剂，释放剂，涂层剂，甜味剂，调味剂和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂可根据配方师的判断存在于组合物中。
本发明的药物组合物可以口服、胃肠外给药，通过吸入喷雾剂、局部、直肠、鼻、颊、阴道或通过植入贮器给药，优选地通过口服给药或通过注射给药。本发明的药物组合物可以含有任何常规无毒药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。在一些情况中，所述制剂的pH值可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲液调节，以提高所配制的化合物或其递送形式的稳定性。如在此使用的术语肠胃外给药包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、损伤区内和颅内注射或输液技术。
口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除所述活性化合物外，所述液体剂型可以含有通常在本领域中使用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂如如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是，棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻油)、丙三醇、四氢糠醇、聚乙二醇类和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀释剂外，所述口服组合物还可以包括助剂，例如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可注射的制剂，例如，无菌可注射含水或含油悬浮液，可以根据本领域中已知方式使用适宜的分散剂或润湿剂以及悬浮剂进行配制。所述无菌可注射制剂还可以是在无毒胃肠外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在所述可接受的赋形剂和溶剂当中，可以使用的是水、林格溶液、U.S.P.以及等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油方便地用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，可以在可注射制剂中使用脂肪酸例如油酸。
该可注射制剂可通过截留细菌过滤器过滤进行灭菌，或者通过将灭菌剂结合到无菌固体组合物形式中，其可在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。
为了延长药物的作用，通常希望减缓药物由皮下注射或肌内注射所引起的吸收。这可以通过使用弱水溶性的晶体或无定形物质的液体悬浮液来实现。然后，药物的吸收速率取决于它的溶解速度，其，反过来，可以取决于晶体大小和晶体形式。或者，胃肠外给药的药物形式的缓释吸收通过将该药物溶解或悬浮在油赋型剂中实现。注射用长效(depot)形式通过将在可生物降解的聚合物如聚交酯-聚乙醇酸交酯中形成该药物的微胶囊基质来制备。取决于药物与聚合物的比例以及所使用的具体聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。长效注射用制剂还通过将药物包埋在脂质体或与身体组织匹配的微乳剂中进行制备。
直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，其可以通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体(例如，可可脂、聚乙二醇或在环境温度下是固体但是在体温下是液体的栓剂蜡)混合进行制备，并因此在直肠或阴道腔中溶化并释放所述活性化合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和粒剂。在这些固体剂型中，所述活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或下面的物质混合a)填充剂或增量剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)致湿剂例如丙三醇，d)崩解剂例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐，和碳酸钠，e)溶液阻滞剂例如石蜡，f)吸收促进剂例如季铵化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，所述剂型还可以包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物可用作利用赋形剂例如乳糖或乳糖(milksugar)以及高分子量聚乙二醇等在软的和硬的填充明胶胶囊中的填料。
片剂，糖锭，胶囊，丸剂和颗粒的固体剂型可以用包衣与壳体诸如肠溶衣和其他药物制剂领域公知的包衣制备。它们可任选地含有乳浊剂并且还可以具有其仅仅或优先地在肠道的特定部分，任选地以延缓方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
本发明化合物的局部或经皮施用的剂型包括药膏，糊剂，乳膏剂，洗液，凝胶，粉末，溶液，喷雾剂，吸入剂或贴片。活性组分在无菌条件下与可药用载体混合且可需要任意需要的防腐剂或缓冲液。眼用的制剂，滴耳剂，眼膏，粉末和溶液也考虑在本发明的范围内。
药膏，糊剂，乳膏剂和凝胶除本发明的活性化合物之外可含有，赋形剂诸如动物和植物脂肪，油类，蜡，石蜡，淀粉，黄蓍胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅树脂，膨润土，硅酸，滑石以及氧化锌，或其混合物。
粉末和喷雾剂除本发明的化合物之外可含有，赋形剂诸如乳糖，滑石，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规的推进物诸如含氯氟烃。
经皮贴片具有给身体提供控制递送化合物的其它优点。此剂型可通过将化合物溶解或分散在适当的介质中来进行制备。也可以使用吸收增强剂来增强化合物穿越皮肤的流动性(flux)。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或者凝胶中来控制速率。
根据本发明的治疗方法，通过以实现所需结果所必需的这种量和这种时间将有效量的本发明化合物施用于受试者来治疗或预防受试者诸如人或其他动物的病毒感染。在此所使用的术语本发明化合物的″治疗有效量″，是指足量的化合物以便减少受试者中的病毒负载和/或减少受试者的HCV症状。正如在医学领域可以很好理解的那样，本发明化合物的治疗有效量将为适用于任何医疗的合理的收益/风险比值。
然而，应能理解，本发明化合物和组合物的总日用量(usage)在正确的医学判断的范围内将由主治医师确定。用于任意特定患者的特定治疗有效剂量水平将取决于各种因素包括进行治疗的紊乱和紊乱的严重性；所用特定化合物的活性；所用的特定组合物；患者的年龄，体重，健康状态，性别和饮食；给药的时间，给药途径，以及所用特定化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物；以及在药物领域中公知的类似因素。
以单一的或以分开的剂量施用于人或其他动物的本发明化合物的总日剂量可以为，例如0.01到50mg/kg体重或更通常地0.1到25mg/kg体重的量。单一剂量组合物可含有这些量或其亚多次剂量(submultiples)来构成日剂量。通常，本发明的治疗方案包含以每天单一或多次剂量的方式将约10mg到约1000mg的本发明的化合物(们)施用于需要此种治疗的患者。
比上面所述剂量更低或更高的剂量可能是需要的。用于任何特定的患者的具体的剂量和治疗方案将取决于各种因素，包括所使用的具体化合物的活性、患者的年龄、体重、一般健康状态、性别和饮食、给药的时间、排泄的速率、药物联合、所治疗疾病、病症或症状的严重程度和进程、患者对待所治疗疾病、病症或症状的态度，以及主治医师的判断。
在改善了患者的病症后，如果必要，可给药维持剂量的本发明的化合物，组合物或组合。随后给药的剂量或频率或二者，作为症状的函数，可以减少到当症状已经减轻至所需水平时保持改善病症的水平。然而，患者可能在任意疾病症状复发时需要长期的间歇疗法。
本发明的其它方法是用抑制量的本发明化合物处理生物样品，这样的数量和这样的时间根据需要以抑制病毒复制和/或减少病毒负荷。术语“抑制量“是指足够数量以抑制病毒复制和/或减少丙型肝炎病毒在生物样品中的负载。在这里使用的术语“生物样品(们)”，是指意欲施用于受试者的生物来源的物质。生物样品的实例包括，但不限于血液及其组分诸如血浆，血小板，血细胞的亚群等等；器官诸如肾脏，肝脏，心脏，肺等等；精子和卵子；骨髓及其组分；或干细胞。因此，本发明的另一实施方案是通过将所述生物样品与抑制量的本发明的化合物或药物组合物接触来处理生物样品的方法。
除非另有说明，在这里使用的所有技术和科学术语都符合本领域的普通技术人员通常所知道的含义。在这里提到的所有出版物，专利，公开的专利申请，及其它参考文献以其全部内容引入本文作为参考。

具体实施例方式 缩写 可能出现在下列合成方案和实施例中的缩写为 Ac为乙酰基； Boc为叔丁氧羰基； Bz为苯甲酰基； Bn为苄基； CDI为羰基二咪唑； dba为二亚苄基丙酮； DBU为1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯； DIAD为偶氮二羧酸二异丙酯； DMAP二甲基氨基吡啶； DMF为二甲基甲酰胺； DMSO为二甲亚砜； dppb为二苯基膦基丁烷； EtOAc为乙酸乙酯； HATU为2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸盐； iPrOH为异丙醇； NaHMDS为二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠； NMO为N-甲基吗啉N-氧化物； MeOH为甲醇； Ph为苯基； POPd为二氢二氯二(二-叔丁基膦基)钯(II)； TBAHS为四丁基硫酸氢铵； TEA为三乙胺； THF为四氢呋喃； TPP为三苯基膦； Tris为三(羟甲基)氨基甲烷； BME为2-巯基乙醇； BOP为苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐； COD为环辛二烯； DAST为三氟化二乙氨基硫； DABCYL为6-(N-4′-羧基-4-(二甲氨基)偶氮苯)-氨基己基-1-O-(2-氰乙基)-(N，N-二异丙基)-亚氨基磷酸酯(phosphoramidite)； DCM为二氯甲烷； DIBAL-H为二异丁基氢化铝； DIEA为二异丙基乙胺； DME为乙二醇二甲醚； DMEM为Dulbecco’s改进的伊格尔培养基； EDANS为5-(2-氨基-乙基氨基)-萘-1-磺酸； EDCI或EDC为盐酸1-(3-二乙氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺； Hoveyda’s催化剂为二氯(o-异丙氧基苯基亚甲基)(三环己基膦)钌(II)； KHMDS为二(三甲基甲硅烷基)氨基化钾； Ms为甲磺酰基； NMM为N-4-甲基吗啉； PyBrOP为溴-三-吡咯烷子基(pyrolidino)-鏻六氟磷酸盐； RCM为闭环置换作用； RT为反转录作用； RT-PCR为反转录作用-聚合酶链式反应； TEA为三乙胺； TFA为三氟乙酸； THF为四氢呋喃；和 TLC为薄层色谱。
合成方法 结合用于说明由其可以制备本发明化合物的方法的下列合成方案，本发明的化合物和方法将会更好地被理解。
方案1
方案1描述了中间体Ig的合成。环肽前体Ig由Boc-L-2-氨基-8-壬烯酸Ia和顺-L-羟脯氨酸甲酯Ib通过一般地在方案1中阐述的步骤A-D合成。对于制备环肽前体Ig所使用的合成方法的更进一步详情，参见美国专利号6,608,027，其在此整个引入本文作为参考。可以使用含末端烯烃的其它氨基酸衍生物以代替Ia，以便生成不同的大环结构(有关进一步的详细情形参见WO/0059929)。用钌基催化剂的闭环置换反应得到所需的关键中间体Ig(有关进一步的封环置换反应的详细情形参见最新的综述Grubbs等，Acc.Chem.Res.，1995，28，446；Shrock等，Tetrahedron1999，55，8141；Furstner，A.Angew.Chem.Int.Ed.2000，39，3012；Tmka等，Acc.Chem.Res.2001，34，18；和Hoveyda等，Chem.Eur.J.2001，7，945)。
方案2
本发明的类似物通过若干不同的合成路线制得。表示在方案2中的最简单的方法是使用Mitsunobu条件缩合市场上可买到的羟基邻苯二甲酰亚胺，接着用氨或肼对该邻苯二甲酰亚胺部分脱保护，得到羟基胺(2-2)。有关Mitsunobu反应的进一步详细情形，参见O.Mitsunobu，Synthesis 1981，1-28；D.L.Hughes，Org.React.29，1-162(1983)；D.L.Hughes，Organic Preparations and Procedures Int.28，127-164(1996)；和J.A.Dodge，S.A.Jones，Recent Res.Dev.Org.Chem.1，273-283(1997)。或者，中间体(2-2)还可以通过将羟基中间体Ig转化为适宜的离去基团例如，但不局限于OMs、OTs、OTf、溴化物或碘化物；接着用氨或肼对该邻苯二甲酰亚胺部分脱保护进行制备。任选在酸存在下通过羟基胺用适宜的醛或酮处理，可以制得肟(2-3)。随后除去酸保护基，得到式(2-4)的化合物。保护所述酸基的溶剂和条件的详尽论述可以在T.W.Greeneand P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd ed.，JohnWiley & Son，Inc，1999中找到。
方案3
方案3描述了合成式(3-2)的另一种方法。通过Ig和肟使用Mitsunobu条件，可以直接制备中间体(3-1)。或者，通过活化羟基的SN2置换，通过羟基中间体Ig转化为适宜的离去基团例如，但不局限于OMs、OTs、OTf、溴化物或碘化物，也可以制得中间体(3-1)。随后除去酸保护基，得到式(3-2)的化合物。
方案4
方案4说明该大环化合物的N-末端和C-末端的修饰。用酸，例如，但不局限于盐酸脱保护Boc部分，得到式(4-2)的化合物。用适宜的烷基卤化物或酰基，可以对式(4-2)的氨基部分进行烷基化或酰化，得到式(4-3)的化合物。用碱例如氢氧化锂可以水解式(4-3)的化合物，以释放式(4-4)的酸部分。随后激活该酸部分，接着用适宜的酰基或磺酰基处理，得到式(4-5)的化合物。
在这里引用的所有文献，不论是已出版的，电子的，计算机可读的存储介质或另外形式的，在这里以其全部内容明确引入本文作为参考，包括但不限于，摘要，文章，杂志，出版物，原文，论文，因特网网址，数据库，专利，以及专利出版物。
实施例 本发明的化合物和方法通过结合下述实施例将被更好的理解，所述实施例仅仅用于例证而并非对本发明范围的限制。对所公开的实施方案的各种改变和修改对于本领域技术人员是显而易见的，且这些改变和修改包括，但不限于对化学结构，取代基，衍生物，本发明的制剂和/或方法作出的不违背本发明的精神和所附权利要求书的范围的改变和修改。
虽然本发明已经根据各种优选实施方案进行了描述，但是并不仅限于这些优选实施方案，本领域熟练技术人员将会知道，在本发明的精神和所附权利要求书的范围内，可以对其作出各种改变和修饰。
实施例1.式A的化合物，其中Rx＝Boc和G＝OEt。
步骤1a. 向Boc-L-2-氨基-8-壬烯酸(1.36g，5mol)和市场上可买到的顺-L-羟脯氨酸甲酯(1.09g，6mmol)在15mL DMF中的溶液中加入DIEA(4ml，4eq)和HATU(4g，2eq)。
该偶合反应在0℃下在1小时期间内进行。该反应混合物用100mL EtOAc稀释，接着分别用5％柠檬酸2 x 20ml、水2 x 20ml、1M NaHCO3 4 x 20ml和盐水2 X 10ml洗涤。有机相在无水Na2SO4中干燥，然后蒸发，得到所需的二肽(1.91g，95.8％)，其通过HPLC(保留时间＝8.9min，30-70％，90％B)和MS确认。
MS(ESI)m/z＝421.37[M+Na]. 步骤1b. 将来自步骤1a的二肽(1.91g)溶于15mL二噁烷和15mL 1N LiOH水溶液中，接着将该水解反应在RT下进行4小时。所述反应混合物通过5％柠檬酸酸化，接着用100mL EtOAc萃取，接着分别用水2 x 20ml和盐水2 x 20ml洗涤。所述有机相在无水Na2SO4中干燥，然后在真空中除去，得到游离羧酸化合物(1.79g，97％)，其不需要进一步提纯就用于下一步合成。
步骤1c. 向从步骤1b中获得的游离酸(1.77，4.64mmol)在5ml DMF中的溶液中加入D-β-乙烯基环丙烷氨基酸乙酯1e(0.95g，5mmol)、DIEA(4ml，4eq)和HATU(4g，2eq)。
该偶合反应在0℃下进行5小时时间。该反应混合物用80mL EtOAc稀释，接着分别用5％柠檬酸2 x 20ml、水2 x 20ml、1M NaHCO3 4 x 20ml和盐水2 X 10ml洗涤。有机相在无水Na2SO4中干燥，然后蒸发。所述残余物用硅胶快速色谱法提纯，使用不同比值的己烷EtOAc作为洗脱相(5:1→3:1→1:1→1:2→1:5)。除去洗脱溶剂后，分离得到油形式的所需的线性三肽(1.59g，65.4％)。
MS(ESI)m/z＝544.84[M+Na]. 步骤1d. 步骤1c的线性三肽(1.51g，2.89mmol)在200ml干燥DCM中的溶液通过鼓入N2进行脱氧。然后，加入固体形式的Hoveyda’s第一代催化剂(5mol％eq)。将该反应在N2气氛中回流12小时。蒸除溶剂，残余物用硅胶快速色谱法提纯，使用不同比值的己烷:EtOAc作为洗脱相(9:1→5:1→3:1→1:1→1:2→1:5)。除去洗脱溶剂后，分离得到白色粉末形式的环肽前体1(1.24g，87％)。对于制备环肽前体1所使用的合成方法的更进一步详情，参见美国专利号6,608,027，其在此以其全部内容引入本文作为参考。
MS(ESI)m/z＝516.28[M+Na]. 步骤1e. 在0℃下，向步骤1d的环状前体200mg、N-羟基邻苯二酰胺(80mg)和PPh3(163mg)在THF中的溶液中加入DIAD(102μL)。所述反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，所述混合物浓缩，用硅胶色谱提纯，得到325mg所需产物。
MS(ESI)m/z＝639.29[M+H]. 步骤1f, 向步骤1e的化合物(50mg)在1ml EtOH中的溶液中加入NH2NH2(5eq)。将该反应混合物在室温下搅拌30min。然后，该混合物浓缩，并用DCM萃取。有机萃取液用1M NaHCO3、盐水洗涤，在Na2SO4中干燥，过滤，接着浓缩。残余物没有进一步提纯就直接用于下一步中。
MS(ESI)m/z＝509.37[M+H]. 实施例2.式A的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基和G＝OEt。
步骤2a. 向含有步骤1e的化合物(1.22mmol)的烧瓶中加入4N HCl/二噁烷(10ml)。所得混合物在室温下搅拌1 hr。然后，将混合物浓缩。残余物用MTBE析出。滤出沉淀并用MTBE洗涤，得到所需产物。
MS(ESI)m/z＝539.14[M+H]. 步骤2b. 在0℃下，向步骤2a的化合物(1.22mmol)在DCM中的溶液中加入DIEA(2.2ml)和氯甲酸环戊酯(3eq)。混合物在室温下搅拌1.5h。反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取液用NaHCO3、盐水洗涤，在Na2SO4中干燥，过滤，接着浓缩。粗产物用硅胶色谱提纯，得到850mg所需产物。
MS(ESI)m/z＝651.21[M+H]. 步骤2c. 向实施例2步骤2b的化合物(0.41mmol))在EtOH中的溶液中加入NH2NH2(80μL))。所述反应混合物在室温下搅拌45min。然后，该混合物浓缩，并用DCM萃取。有机萃取液用1M NaHCO3、盐水洗涤，在Na2SO4中干燥，过滤，接着浓缩。残余物没有进一步提纯就直接用于下一步中。
MS(ESI)m/z＝521.23[M+H]. 实施例3.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝甲基，R2＝苯基和G＝OH。
步骤3a. 将实施例2步骤2c的化合物(0.05mmol)、乙酰苯(0.1mmol)、HOAc(0.2mmol)和吡啶(0.1mmol)在EtOH中的混合物在60℃下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取液用1M NaHCO3、盐水洗涤，在Na2SO4中干燥，过滤，接着浓缩。残余物用硅胶色谱提纯，得到所需产物。
步骤3b. 向步骤3a的化合物在THF/MeOH中的溶液中加入1N LiOH。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用1N HCl酸化后，所得混合物用EtOAc萃取。有机萃取液用水洗涤，接着浓缩。残余物用制备性HPLC提纯，得到所需产物。
MS(ESI)m/z＝595.24[M+H]. 实施例4.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝乙基，R2＝苯基和G＝OH。
步骤4a. 由实施例2步骤2c的化合物和苯基·乙基甲酮通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝637.27[M+H]. 步骤4b. 由步骤4a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝609.26[M+H]. 实施例5.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝丙基，R2＝苯基和G＝OH。
步骤5a. 由实施例2步骤2c的化合物和正丁基苯基酮(n-Butylphenone)通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝651.36[M+H]. 步骤5b. 由步骤5a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝623.32[M+H]. 实施例6.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝CH3OCH2，R2＝苯基和G＝OH。
步骤6a. 由实施例2步骤2c的化合物和2-甲氧基-乙酰苯通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝653.33[M+H]. 步骤6b. 由步骤6a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝625.24[M+H]. 实施例7.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝苯基，R2＝苯基和G＝OH。
步骤7a. 由实施例2步骤2c的化合物和二苯甲酮通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝685.20[M+H]. 步骤7b. 由步骤7a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝657.24[M+H]. 实施例8.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝噻吩-2-基，R2＝苯基和G＝OH。
步骤8a. 由实施例2步骤2c的化合物和2-苯甲酰基噻吩通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝691.16[M+H]. 步骤8b. 由步骤8a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝663.19[M+H]. 实施例9.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝异丙基，R2＝苯基和G＝OH。
步骤9a. 由实施例2步骤2c的化合物和异丁酰苯(isobutyro phenone)通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝651.32[M+H]. 步骤9b. 由步骤9a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝623.25[M+H]. 实施例10.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝2-甲基-丙-1-基，R2＝苯基和G＝OH。
步骤10a. 由实施例2步骤2c的化合物和异戊酰苯(isovalerophenone)通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝665.34[M+H]. 步骤10b. 由步骤10a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝637.27[M+H]. 实施例11.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝环戊基，R2＝苯基和G＝OH。
步骤11a. 由实施例2步骤2c的化合物和环戊基苯酮通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝677.32[M+H]. 步骤11b. 由步骤11a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝649.28[M+H]. 实施例12.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝环己基，R2＝苯基和G＝OH。
步骤12a. 由实施例2步骤2c的化合物和环己基苯酮通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝691.38[M+H]. 步骤12b. 由步骤12a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝663.28[M+H]. 实施例13.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝H，R2＝苯基和G＝OH。
步骤13a. 由实施例2步骤2c的化合物和苯甲醛通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝609[M+H]. 步骤13b. 由步骤13a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝581.31[M+H]. 实施例14.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝H，R2＝联苯-2-基和G＝OH。
步骤14a. 由实施例2步骤2c的化合物和联苯-2-甲醛(carboxaldehyde)通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
步骤14b. 由步骤14a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝657.24[M+H]. 实施例15.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝H，R2＝联苯-3-基和G＝OH。
步骤15a. 由实施例2步骤2c的化合物和联苯-3-甲醛通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
步骤15b. 由步骤15a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝657.30[M+H]. 实施例16.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝H，R2＝联苯-4-基和G＝OH。
步骤16a. 由实施例2步骤2c的化合物和联苯-4-甲醛通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
步骤16b. 由步骤16a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝657.24[M+H]. 实施例17.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝H，R2＝萘-1-基和G＝OH。
步骤17a. 由实施例2步骤2c的化合物和萘-1-甲醛通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝659.21[M+H]. 步骤17b. 由步骤17a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝631.26[M+H]. 实施例18.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝H，R2＝萘-2-基和G＝OH。
步骤18a. 由实施例2步骤2c的化合物和萘-2-甲醛通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝659.21[M+H]. 步骤18b. 由步骤18a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝631.26[M+H]. 实施例19.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝乙基，R2＝联苯-2-基和G＝OH。
步骤19a. 由实施例2步骤2c的化合物和1-联苯-2-基-丙-3-酮通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝713[M+H]. 步骤19b. 由步骤19a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝685.21[M+H]. 实施例20.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝H，R2＝吡啶-2-基和G＝OH。
步骤20a. 由实施例2步骤2c的化合物和吡啶-2-甲醛通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
步骤20b. 由步骤20a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝582.23[M+H]. 实施例21.式B的合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝H，R2＝吡啶-3-基和G＝OH。
步骤21a. 由实施例2步骤2c的化合物和吡啶-3-甲醛通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
步骤21b. 由步骤21a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝582.23[M+H]. 实施例22.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝H，R2＝吡啶-4-基和G＝OH。
步骤22a. 由实施例2步骤2c的化合物和吡啶-4-甲醛通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
步骤22b. 由步骤22a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝582.24[M+H]. 实施例23.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝H，R2＝喹啉-4-基和G＝OH。
步骤23a. 由实施例2步骤2c的化合物和喹啉-4-甲醛通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
步骤23b. 由步骤23a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝632.22[M+H]. 实施例24.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝H，R2＝喹啉-3-基和G＝OH。
步骤24a. 由实施例2步骤2c的化合物和喹啉-3-甲醛通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝660.20[M+H]. 步骤24b. 由步骤24a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝632.22[M+H]. 实施例25.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝H，R2＝(2-甲氧基-苯基)和G＝OH。
步骤25a. 由实施例2步骤2c的化合物和2-甲氧基-苯甲醛通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
步骤25b. 由步骤25a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝611.27[M+H]. 实施例26.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝H，R2＝(3-甲氧基-苯基)和G＝OH。
步骤26a. 由实施例2步骤2c的化合物和3-甲氧基-苯甲醛通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
步骤26b. 由步骤26a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝611.27[M+H]. 实施例27.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝H，R2＝(4-甲氧基-苯基)和G＝OH。
步骤27a. 由实施例2步骤2c的化合物和4-甲氧基-苯甲醛通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
步骤27b. 由步骤27a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝611.25[M+H]. 实施例28.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝H，R2＝(2-氟-苯基)和G＝OH。
步骤28a. 由实施例2步骤2c的化合物和2-氟-苯甲醛通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
步骤28b. 由步骤28a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝599.21[M+H]. 实施例29.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝H，R2＝(3-氟-苯基)和G＝OH。
步骤29a. 由实施例2步骤2c的化合物和3-氟-苯甲醛通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
步骤29b. 由步骤29a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝599.27[M+H]. 实施例30.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝H，R2＝(4-氟-苯基)和G＝OH。
步骤30a. 由实施例2步骤2c的化合物和4-氟-苯甲醛通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
步骤30b. 由步骤30a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝599.25[M+H]. 实施例31.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝，R2＝(2-噻吩-2-基-苯基)和G＝OH。
步骤31a. 由实施例2步骤2c的化合物和2-噻吩-2-基-苯甲醛通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z 691.24[M+H]. 步骤31b. 由步骤31a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝662.79[M+H]. 实施例32.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝H，R2＝(2-吡唑-1-基-苯基)和G＝OH。
步骤32a. 由实施例2步骤2c的化合物和2-吡唑-1-基-苯甲醛通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝675.27[M+H]. 步骤32b. 由步骤32a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝647.14[M+H]. 实施例33.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝H，R2＝(2-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)和G＝OH。
步骤33a. 由实施例2步骤2c的化合物和2-[1，2，4]三唑-1-基-苯甲醛通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝676.18[M+H]. 步骤33b. 由步骤33a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝648.30[M+H]. 实施例34.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝H，R2＝(2-噻唑-2-基-苯基)和G＝OH。
步骤34a. 由实施例2步骤2c的化合物和2-噻唑-2-基-苯甲醛通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝692.14[M+H]. 步骤34b. 由步骤34a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝664.27[M+H]. 实施例35.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝H，R2＝(2-咪唑-1-基-苯基)和G＝OH。
步骤35a. 由实施例2步骤2c的化合物和2-咪唑-1-基-苯甲醛通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝675.19[M+H]. 步骤35b. 由步骤35a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝647.29[M+H]. 实施例36.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝H，R2＝(5-甲氧基-2-噻吩-2-基-苯基)和G＝OH。
步骤36a. 由实施例2步骤2c的化合物和5-甲氧基-2-噻吩-2-基-苯甲醛通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝721.28[M+H]. 步骤36b. 由步骤36a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝693.20[M+H]. 实施例37.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝H，R2＝(5-甲氧基-2-噻唑-2-基-苯基)和G＝OH。
步骤37a. 由实施例2步骤2c的化合物和5-甲氧基-2-噻唑-2-基-苯甲醛通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝722.27[M+H]. 步骤37b. 由步骤37a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝694.32[M+H]. 实施例38.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝H，R2＝(5-甲氧基-2-噻吩-2-基-苯基)和G＝NHSO2-环丙基。
向实施例36步骤36b的化合物在DMF中的溶液中加入CDI。所述反应混合物在40℃搅拌1h，然后加入环丙基磺酰胺和DBU。将反应混合物在40℃下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取液用1MNaHCO3、盐水洗涤，在Na2SO4中干燥，过滤，接着浓缩。残余物用硅胶色谱提纯，得到所需产物。
MS(ESI)m/z＝796.21[M+H]. 实施例39.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝H，R2＝联苯-2-基和G＝NHSO2-环丙基。
向实施例14步骤14b的化合物在DMF中的溶液中加入CDI。所述反应混合物在40℃搅拌1h，然后加入环丙基磺酰胺和DBU。将反应混合物在40℃下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取液用1MNaHCO3、盐水洗涤，在Na2SO4中干燥，过滤，接着浓缩。残余物用硅胶色谱提纯，得到所需产物。
MS(ESI)m/z＝760.35[M+H]. 实施例40.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝H，R2＝(2-噻吩-2-基-苯基)和G＝NHSO2-环丙基。
向实施例31步骤31b的化合物在DMF中的溶液中加入CDI。所述反应混合物在40℃搅拌1h，然后加入环丙基磺酰胺和DBU。将反应混合物在40℃下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取液用1MNaHCO3、盐水洗涤，在Na2SO4中干燥，过滤，接着浓缩。残余物用硅胶色谱提纯，得到所需产物。
MS(ESI)m/z＝766.34[M+H]. 实施例41.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝H，R2＝(2-异噁唑-5-基-5-甲氧基-苯基)和G＝OH。
步骤41a. 由实施例2步骤2c的化合物和2-异噁唑-5-基-5-甲氧基-苯甲醛通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝706.50[M+H]. 步骤41b. 由步骤41a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝678.33[M+H]. 实施例42.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1＝H，R2＝(2-异噁唑-5-基-5-甲氧基-苯基)和G＝NHSO2-环丙基。
向实施例41步骤41b的化合物在DMF中的溶液中加入CDI。所述反应混合物在40℃搅拌1h，然后加入环丙基磺酰胺和DBU。将反应混合物在40℃下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取液用1MNaHCO3、盐水洗涤，在Na2SO4中干燥，过滤，接着浓缩。残余物用硅胶色谱提纯，得到所需产物。
MS(ESI)m/z＝781.22[M+H]. 实施例43.式B的化合物，其中Rx＝Boc，R1＝苯基，R2＝苯基和G＝OH。
步骤43a. 由实施例1步骤1f的化合物和二苯甲酮通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝673.46[M+H]. 步骤43b. 由步骤43a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝645.06[M+H]. 实施例44.式B的化合物，其中Rx＝Boc，R1＝CH3，R2＝苯基和G＝OH。
步骤44a. 由实施例1步骤1f的化合物和乙酰苯通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝611.35[M+H]. 步骤44b. 由步骤44a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝583。31[M+H]. 实施例45.式B的化合物，其中Rx＝Boc，R1＝H，R2＝苯基和G＝OH。
步骤45a. 由实施例1步骤1f的化合物和苯甲醛通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝597.35[M+H]. 步骤45b. 由步骤45a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝569.26[M+H]. 实施例46-实施例115(式B)按照实施例1、3或38所述的方法制备。







实施例116.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1和R2与它们相连接的碳原子一起是

和G＝OH。
步骤116a. 由实施例2步骤2c的化合物和9-芴酮通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z 683.20[M+H]. 步骤116b. 由步骤116a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝655.20[M+H]. 实施例117.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1和R2与它们所连接的碳原子一起是

和G＝OH。
步骤117a. 由实施例2步骤2c的化合物和1，8-二氮杂芴-9-酮通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝685.20[M+H]. 步骤117b. 由步骤117a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝657.21[M+H]. 实施例118.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1和R2与它们所连接的碳原子一起是

和G＝OH。
步骤118a. 由实施例2步骤2c的化合物和4，5-二氮杂芴-9-酮通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝685.30[M+H]. 步骤118b. 由步骤118a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝657.33[M+H]. 实施例119.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1和R2与它们所连接的碳原子一起是

和G＝OH。
步骤119a. 由实施例2步骤2c的化合物和10-甲基-10H-吖啶-9-酮通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z 712.40[M+H]. 步骤119b. 由步骤119a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝684.22[M+H]. 实施例120.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1和R2与它们所连接的碳原子一起是

和G＝OH。
步骤120a. 由实施例2步骤2c的化合物和蒽醌通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝711.27[M+H]. 步骤120b. 由步骤120a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝683.26[M+H]. 实施例121.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1和R2与它们所连接的碳原子一起是

和G＝OH。
步骤121a. 由实施例2步骤2c的化合物和二苯并环庚酮(Dibenzosuberone)通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝711.32[M+H]. 步骤121b. 由步骤121a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝683.23[M+H]. 实施例122.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1和R2与它们所连接的碳原子一起是

和G＝OH。
步骤122a. 由实施例2步骤2c的化合物和茚满-1-酮(Indan-1-one)通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
步骤122b. 由步骤122a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝607.23[M+H]. 实施例123.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1和R2与它们所连接的碳原子一起是

和G＝OH。
步骤123a. 由实施例2步骤2c的化合物和1-四氢萘酮(Tetralone)通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
步骤123b. 由步骤123a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝621.24[M+H]. 实施例124.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1和R2与它们所连接的碳原子一起是

和G＝OH。
步骤124a. 由实施例2步骤2c的化合物和6-甲氧基-1-四氢萘酮通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝679.22[M+H]. 步骤124b. 由步骤124a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝651.29[M+H]. 实施例125.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1和R2与它们所连接的碳原子一起是

和G＝OH。
步骤125a. 由实施例2步骤2c的化合物和7-甲氧基-1-四氢萘酮通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝679.22[M+H]. 步骤125b. 由步骤125a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝651.29[M+H]. 实施例126.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1和R2与它们所连接的碳原子一起是

和G＝OH。
步骤126a. 由实施例2步骤2c的化合物和6，7-二甲氧基-1-四氢萘酮通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝709.22[M+H]. 步骤126b. 由步骤126a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝681.30[M+H]. 实施例127.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1和R2与它们所连接的碳原子一起是

和G＝OH。
步骤127a. 由实施例2步骤2c的化合物和5，6，7，8-四氢喹啉酮(Tetrahydroquinolinone)-5通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝650.23[M+H]. 步骤127b. 由步骤127a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝622.29[M+H]. 实施例128.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1和R2与它们所连接的碳原子一起是

和G＝OH。
步骤128a. 由实施例2步骤2c的化合物和二氢苯并噻喃-4-酮通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝667.18[M+H]. 步骤128b. 由步骤128a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝639.23[M+H]. 实施例129.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1和R2与它们所连接的碳原子一起是

和G＝OH。
步骤129a. 由实施例2步骤2c的化合物和苯并二氢吡喃-4-酮通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝651.31[M+H]. 步骤129b. 由步骤129a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝62336[M+H]. 实施例130.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1和R2与它们所连接的碳原子一起是

和G＝OH。
步骤130a. 由实施例2步骤2c的化合物和6-甲氧基-苯并二氢吡喃-4-酮通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝681.21[M+H]. 步骤130b. 由步骤130a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝653.24[M+H]. 实施例131.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1和R2与它们所连接的碳原子一起是

和G＝OH。
步骤131a 由实施例2步骤2c的化合物和6，7-二甲氧基-2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-4-酮通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝739.32[M+H]. 步骤131b. 由步骤131a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝711.31[M+H]. 实施例132.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1和R2与它们所连接的碳原子一起是

和G＝OH。
步骤132a. 由实施例2步骤2c的化合物和6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝650.21[M+H]. 步骤132b. 由步骤132a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝622.23[M+H]. 实施例133.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1和R2与它们所连接的碳原子一起是

和G＝OH。
步骤133a. 由实施例2步骤2c的化合物和7-噻吩-2-基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝731.28[M+H]. 步骤133b. 由步骤133a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝703.21[M+H]. 实施例134.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1和R2与它们所连接的碳原子一起是

和G＝NHSO2-环丙基。
向实施例116步骤116b的化合物在DMF中的溶液中加入CDI。所述反应混合物在40℃搅拌1h，然后加入环丙基磺酰胺和DBU。将反应混合物在40℃下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取液用1M NaHCO3、盐水洗涤，在Na2SO4中干燥，过滤，接着浓缩。残余物用硅胶色谱提纯，得到所需产物。
MS(ESI)m/z＝758.14[M+H]. 实施例135.式B的化合物，其中Rx＝Boc，R1和R2与它们所连接的碳原子一起是

和G＝OH。
步骤135a. 由实施例1步骤1f的化合物和1-茚满酮(indanone)通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝623.34[M+H]. 步骤135b. 由步骤135a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝595.32[M+H]. 实施例136.式B的化合物，其中Rx＝Boc，R1和R2与它们所连接的碳原子一起是

和G＝OH。
步骤136a. 由实施例1步骤1f的化合物和1-四氢萘酮通过实施例3步骤3a中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝637.45[M+H]. 步骤136b. 由步骤136a的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝609.34[M+H]. 实施例137.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1和R2与它们所连接的碳原子一起是

和G＝NHSO2-环丙基。
向实施例117步骤117b的化合物在DMF中的溶液中加入CDI。所述反应混合物在40℃搅拌1h，然后加入环丙基磺酰胺和DBU。将反应混合物在40℃下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取液用1M NaHCO3、盐水洗涤，在Na2SO4中干燥，过滤，接着浓缩。残余物用硅胶色谱提纯，得到所需产物。
MS(ESI)m/z＝760.18[M+H]. 实施例138.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1和R2与它们所连接的碳原子一起是

和
向实施例116步骤116b的化合物在DMF中的溶液中加入HATU和DIEA。所述反应混合物在40℃搅拌20min，然后加入5-氨基四唑。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。反应混合物直接用HPLC提纯，得到所需产物。
MS(ESI)m/z＝722.31[M+H]. 实施例139.式B的化合物，其中Rx＝Boc，R1和R2与它们所连接的碳原子一起是

和G＝OH。
步骤139a. 将呫吨酮(1.0g)、盐酸羟胺(1.77g)和吡啶(12ml)的混合物加热至110℃达2天。将反应混合物浓缩，残余物用EtOAc萃取。有机层用1％HCl、水、盐水洗涤，在Na2SO4中干燥，过滤，接着浓缩。残余物用硅胶色谱提纯，得到所需产物。
MS(ESI)m/z＝212.08[M+H]. 步骤139b. 在0℃下，向实施例1步骤1d的大环肽前体(500mg，1.01mmol)和DIEA(0.4ml，2mmol)在2.0ml DCM中的溶液中缓慢加入甲磺酸酯氯化物(mesylate chloride)(0.1ml)，其中将该反应保持3小时。然后加入30 mL EtOAc，接着分别用5％柠檬酸2 x 10ml、水2 X 10ml、1M NaHCO32 X 10ml和盐水2 X 10ml洗涤。有机相在无水Na2SO4中干燥，蒸发，得到标题化合物甲磺酸酯，其不需要进一步提纯就用于下一步合成。
MS(ESI)m/z＝572.34[M+H]. 步骤139c. 向步骤139b的甲磺酸酯(50mg)在2mL DMF中的溶液中加入37mg的步骤139a的肟和无水碳酸钠(86mg)。将所得反应混合物在60℃下剧烈搅拌12小时。反应混合物用EtOAc萃取。有机层用1M NaHCO3、水、盐水洗涤，在Na2SO4中干燥，过滤，接着浓缩。残余物用硅胶色谱提纯，得到22mg所需产物。
MS(ESI)m/z＝687.39[M+H]. 步骤139d. 由步骤139c的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝659.33[M+H]. 实施例140.式B的化合物，其中Rx＝Boc，R1和R2与它们所连接的碳原子一起是

和G＝NHSO2-环丙基。
由步骤139d的化合物通过实施例134中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝762.21[M+H]. 实施例141.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1和R2与它们所连接的碳原子一起是

和G＝NHSO2-环丙基。
步骤141a. 实施例140的化合物在5ml 4NHCl/二噁烷(Dioxne)中的溶液在RT下搅拌1h。反应混合物在真空中浓缩。残余物用DCM蒸发两次。所需产物直接进行下一步。
MS(ESI)m/z＝662.19[M+H]. 步骤141b. 向实施例141a的化合物在2ml DCM中的溶液中加入DIEA(0.32mmol)和氯甲酸环戊酯(0.096mmol)。所述反应混合物在RT下搅拌1h。反应混合物用EtOAc萃取。有机层用1M NaHCO3、水、盐水洗涤，在Na2SO4中干燥，过滤，接着浓缩。残余物用HPLC提纯，得到16mg所需产物。
MS(ESI)m/z＝774.31[M+H]. 13C(CD3OD)178.2，173.5，169.4，156.6，152.9，151.4，141.1，135.6，131.9，131.6，130.7，124.9，124.6，123.6，122.8，119.1，117.1，116.5，116.2，83.0，77.4，59.8，53.1，52.5，43.9，34.4，32.4，32.3，30.7，29.9，27.4，27.1，26.5，23.2，22.0，21.0. 实施例142.式B的化合物，其中Rx＝Boc，R1和R2与它门所连接的碳原子一起是

和G＝OH。
步骤142a. 用黄烷酮通过实施例139步骤139a中所述的相似条件，制得所述肟。
MS(ESI)m/z＝238.10[M+H]. 步骤142b. 在0℃下，向步骤1d的环状前体100mg、步骤142a的肟(71mg)和PPh3(105mg)在THF中的溶液中加入DEAD(63μL)。所述反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，所述混合物浓缩，用硅胶色谱提纯，得到所需产物。
MS(ESI)m/z＝713.40[M+H]. 步骤142c. 由步骤142b的化合物通过实施例3步骤3b中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝685.25[M+H]. 实施例143.式B的化合物，其中Rx＝Boc，R1和R2与它们所连接的碳原子一起是

和G＝NHSO2-环丙基。
由实施例142步骤142c的化合物通过实施例134所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝788.37[M+H]. 实施例144.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1和R2与它们所连接的碳原子一起是

和G＝NHSO2-环丙基。
用实施例143的化合物通过实施例141中所述的相似条件，制得所述标题化合物。
MS(ESI)m/z＝800.39[M+H]. 13C(CD3OD)177.5，173.8，169.3，166.4，163.4，157.1，153.6，135.6，131.6，129.9，129.1，129.0，127.6，126.9，124.9，121.7，117.7，114.0，101.4，77.7，76.9，59.5，53.7，52.9，43.6，34.5，32.7，31.8，30.6，30.0，27.5，27.4，26.6，23.2，22.1，20.9. 实施例145.式B的化合物，其中Rx＝Boc，R1和R2与它们所连接的碳原子一起是

和G＝OH. 用isofalavanone通过实施例142中所述的相似条件，制得所述标题化合物。
MS(ESI)m/z＝685.20[M+H]. 实施例146.式B的化合物，其中Rx＝Boc，R1和R2与它们所连接的碳原子一起是

和G＝NHSO2-环丙基。
用实施例145的化合物通过实施例134中所述的相似条件，制得所述标题化合物。
MS(ESI)m/z＝788.29[M+H]. 13C(CD3OD)177.7，173.3，169.4，165.7，156.8，154.4，135.3，132.8，121.9，131.0，128.4，128.1，127.7，126.8，126.1，125.0，1211，120.5，113.4，90.4，79.9，76.3，59.7，52.5，52.4，43.6，35.0，32.2，30.6，30.1，27.5，27.3，26.4，21.7，21.1. 实施例147.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1和R2与它们所连接的碳原子一起是

和G＝OH。
由6-氟-4-苯并二氢吡喃-4-酮通过实施例3中所述的相似条件，制得标题化合物。
MS(ESI)m/z＝641.26[M+H]. 实施例148.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1和R2与它们所连接的碳原子一起是

和G＝NHSO2-环丙基。
用实施例147的化合物通过实施例134中所述的相似条件，制得所述标题化合物。
MS(ESI)m/z＝744.36[M+H]. 13C(CD3OD)176.9，174.0，168.1，158.2，156.3，156.0，152.9，149.9，136.3，124.4，118.9，118.8，118.5，118.3，110.1，109.9，81.3，78.4，65.0，60.0，53.4，52.4，44.4，34.1，32.6，32.5，31.0，29.8，27.1，26.9，26.0，23.9，23.5，23.4，22.0，20.8. 实施例149.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1和R2与它们所连接的碳原子一起是

和G＝NHSO2-环丙基。
用实施例125的化合物通过实施例134中所述的相似条件，制得所述标题化合物。
MS(ESI)m/z＝754.39[M+H]. 13C(CD3OD)176.9，174.1，168.2，157.9，156.2，136.3，132.5，130.9，129.6，124.2，116.9，107.7，80.8，78.6，60.2，55.4，53.6，52.4，44.3，34.4，32.6，32.5，31.0，29.8，28.8，27.2，26.9，26.0，24.3，23.5，23.4，21.9，21.5，20.8. 实施例150.式B的化合物，其中Rx＝环戊基氧基羰基，R1和R2与它们所连接的碳原子一起是

和G＝NHSO2-环丙基。
用实施例130的化合物通过实施例134中所述的相似条件，制得所述标题化合物。
MS(ESI)m/z＝756.35[M+H]. 13C(CD3OD)177.1，173.5，168.1，155.8，153.9，151.2，150.5，136.2，124.4，119.5，118.6，118.1，106.4，81.2，78.1，65.0，59.9，55.7，53.3，52.3，44.4，34.2，32.7，32.6，32.5，31.0，29.7，27.2，26.0，24.2，23.5，23.4，22.0，20.8. 实施例151-实施例186(式B)按照实施例1、3、134或141中所述的方法制备。





本发明的化合物显示出有效的抗HCV NS3蛋白酶的抑制特性。下列实施例阐述了其中可以试验本发明化合物抗-HCV效果的试验。
实施例187.NS3/NS4a蛋白酶测定 利用内部淬灭荧光底物测定HCV蛋白酶的活性和抑制。DABCYL和EDANS基团连接于短肽的相对末端。蛋白水解裂解缓解了DABCYL基团对EDANS荧光的淬灭。通过Molecular Devices Fluoromax(或等同物)利用355纳米的激发波长和485纳米的发射波长来测定荧光。
在Corning白色半区域96-孔板(VWR 29444-312[Corning 3693])中进行测定，使用用NS4A辅因子束缚的全长NS3 HCV蛋白酶1b(最终酶浓度1到15nM)。测定缓冲液用10μM NS4A辅因子Pep 4A(Anaspec25336 或自身的 (in-house) ， MW 1424.8)补足。
RETS1(Ac-Asp-Glu-Asp(EDANS)-Glu-Glu-Abu-[COO]Ala-Ser-Lys-(DABCYL)-NH2，AnaSpec 22991，MW 1548.6)用作荧光肽底物。测定缓冲液含有pH7.5的50mM Hepes，30mMNaCl和10mM BME。酶反应在室温不存在和存在抑制剂的条件下进行30分钟的时间。
肽抑制剂HCV Inh1(Anaspec 25345，MW796.8)Ac-Asp-Glu-Met-Glu-Glu-Cys-OH，[-20℃]和HCV Inh 2(Anaspec25346，MW 913.1)Ac-Asp-Glu-Dif-Cha-Cys-OH用作参考化合物。
IC50值利用下列公式205在ActivityBase(IDBS)中利用XLFit计算y＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D))). 实施例188.基于细胞的复制子测定 使用Huh 11-7细胞系(Lohmann，et al Science 285110-113，1999)进行HCV复制子RNA的定量分析(基于HCV细胞的测定)。将细胞以4×103细胞/孔铺板在96孔板上并给料含有DMEM(高葡萄糖)，10％胎牛血清，青霉素-链霉素以及非必需氨基酸的培养基。细胞在37℃温育在7.5％CO2恒温箱中。温育期结束时，利用Ambion RNAqueous 96试剂盒(目录编号AM1812)由细胞中提取和纯化总RNA。为扩增HCV RNA以使得可通过HCV特异性探针(下面的)检测充分的材料，HCV特异性引物(下面的)介导HCV RNA的反转录以及利用TaqMan一步RT-PCRMaster Mix试剂盒(Applied Biosystems目录编号4309169)通过聚合酶链式反应(PCR)进行的cDNA的扩增。RT-PCR引物的核苷酸序列，其位于HCV基因组的NS5B区域，如下 HCV 正向引物 “RBNS5bfor” 5’GCTGCGGCCTGTCGAGCT(SEQ ID NO1) HCV 反向引物 “RBNS5Brev” 5’CAAGGTCGTCTCCGCATAC(SEQ ID NO 2). 利用Applied Biosystems(ABI)Prism 7500序列检测系统(SDS)完成RT-PCR产物的检测，所述系统检测当用荧光报道分子染料和猝灭剂染料标记的探针在PCR反应过程中降解时发射的荧光。在各PCR循环过程中测定荧光量的增加并反映RT-PCR产物的增加量。具体地，定量分析基于阈值循环，其中扩增绘图相交一个限定的荧光阈值。样品阈值循环与已知标准的比较提供了不同样品中相对模板浓度的高灵敏度的测定(ABI User Bulletin #2 December 11，1997)。利用ABI SDS程序1.7版本分析数据。通过利用HCV RNA标准与已知拷贝数的标准曲线可将相对的模板浓度转变为RNA拷贝数(ABI User Bulletin #2 December 11，1997)。
利用下列标记的探针检测RT-PCR产物 5’FAM-CGAAGCTCCAGGACTGCACGATGCT-TAMRA(SEQ ID NO3) FAM＝荧光报道分子染料。
TAMRA＝猝灭剂染料。
RT反应在48℃进行30分钟然后进行PCR。在ABI Prism 7500序列检测系统上用于PCR反应的热循环仪参数为95℃10分钟1个循环，然后40个循环，其各自包括在一个95℃15秒的温育以及60℃1分钟的第二温育。
为了将数据归一化至细胞RNA中的内部对照分子，对细胞信使RNA甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)进行RT-PCR。GAPDH拷贝数在所用细胞系中非常稳定。在由其测定其HCV拷贝数的相同的RNA样品上进行GAPDH RT-PCR。GAPDH引物和探针包含在ABI Pre-DevelopedTaqMan检测试剂盒(目录编号4310884E)中。HCV/GAPDH RNA的比例用于计算所评价的化合物抑制HCV RNA复制的活性。
作为HCV复制抑制剂(基于细胞的测定)的化合物在含有Huh-7细胞系的复制子中的活性 在暴露于化合物的细胞中与暴露于DMSO赋形剂(负性对照)的细胞中，通过比较归一化至GAPDH的HCV RNA的量(例如HCV/GAPDH的比值)来测定特异性抗-病毒化合物对Huh-11-7细胞中HCV复制子RNA水平的影响。具体地，细胞以4 X 103细胞/孔铺板在96孔板中并与下述物质一起温育1)含有1％DMSO(0％抑制对照)的培养基，或2)含有固定浓度化合物的培养基/1％DMSO。然后如上所述将96孔板在37℃温育4天(EC50测定)。抑制百分比定义为 ％抑制＝100-100*S/C1 其中 S＝样品中HCV RNA拷贝数/GAPDH RNA拷贝数的比率 C1＝0％抑制对照(培养基/1％DMSO)中HCV RNA拷贝数/GAPDHRNA拷贝数的比率。
通过以最高浓度1.5uM的特异性化合物开始以及以最小浓度0.23nM结束将系列，三倍稀释超过三个logs的化合物添加至孔中来产生抑制剂的剂量-响应曲线。如果EC50值正好不位于曲线上，则进行进一步的系列稀释(例如500nM到0.08nM)。使用IDBS Activity Base程序“XL Fit”利用4-参数、非线性回归拟合(型号#205第4.2.1版，build16)测定EC50。
在上述测定中，发现本发明的代表性化合物具有HCV复制抑制活性和HCV NS3蛋白酶抑制活性。例如，如上所述的式III、IV、VIII和IX的代表性化合物，表现出显著的HCV复制抑制活性。在抑制不同HCV基因型包括基因型1、2、3和4的HCV NS3蛋白酶中，这些化合物也是有效的。作为一个非限制性例子，使用基于细胞的复制子试验，式III、IV、VIII和IX优选实例中的代表性化合物表现出从小于0.2nM至约10nM范围内的EC50值。这些优选例子的代表性化合物还抑制不同HCV基因型的HCV NS3蛋白酶，例如基因型1a、1b、2a、2b、3a和4a，其IC50在小于0.2nM至约50nM的范围内。
权利要求
1.式I表示的化合物
及其药学上可接受的盐、酯和前药，
其中
R1和R2独立地选自下列基团
a)氢；
b)芳基；
c)取代芳基；
d)杂芳基；
e)取代杂芳基；
f)杂环基或取代杂环基；
g)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基；
h)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基或取代-C2-C8炔基；
i)-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基；
j)-C3-C12环烯基或取代-C3-C12环烯基；
k)-B-R3，其中B是(CO)、(CO)O、(CO)NR4、(SO)、(SO2)、(SO2)NR4；以及R3和R4独立地选自下列基团
(i)氢；
(ii)芳基；
(iii)取代芳基；
(iv)杂芳基；
(v)取代杂芳基；
(vi)杂环基；
(vii)取代杂环基；
(viii)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基；
(xi)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基；
(x)-C3-C12环烷基；取代-C3-C12环烷基；
(xi)-C3-C12环烯基，和取代-C3-C12环烯基；
或者，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成环状部分，所述环状部分的组成为取代或未取代的环烷基、环烯基或杂环基；各自与一个或多个R3稠合的取代或未取代环烷基、环烯基或杂环基；其中R3如之前所定义；
G是-E-R3，其中E是不存在，或者E是O、CO、(CO)O、(CO)NH、NH、NH(CO)、NH(CO)NH、NH(SO2)NH或NHSO2；其中R3如之前所定义；
Z选自CH2、O、S、SO或SO2；
A选自R5、(CO)R5、(CO)OR5、(CO)NHR5、SO2R5、(SO2)OR5和SO2NHR5；
R5选自
1)芳基；
2)取代芳基；
3)杂芳基；
4)取代杂芳基；
5)杂环基；
6)取代杂环基；
7)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基；
8)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基或取代-C2-C8炔基；
9)-C3-C12环烷基；
10)取代-C3-C12环烷基；
11)-C3-C12环烯基；和
12)取代-C3-C12环烯基；
j＝0、1、2或3；
k＝0、1、2或3；和
m＝0、1、2或3；
n＝1、2或3；和
h＝0、1、2或3。
2.权利要求1的化合物，其由式II表示
及其药学上可接受的盐、酯和前药，
其中
A、G和R1如之前权利要求1中所定义。
3.权利要求1的化合物，其由式III表示
及其药学上可接受的盐、酯和前药，其中A、G，R1和R2如之前权利要求1中所定义。
4.式IV化合物
及其药学上可接受的盐、酯和前药，
其中V是不存在，或V是CO、O、S、SO、SO2、NH、NCH3或(CH2)q；其中q是1、2、3或4；以及其中X和Y独立地选自芳基；取代芳基；杂芳基；取代杂芳基；杂环基和取代杂环基。
5.权利要求4的化合物，其中
选自
和
其中X1-X8独立地选自CH和N并且当它是CH时，X1-X8可以进一步被取代，以及Y1-Y3独立地选自CH、N、NH、S和O，以及当它是CH或NH时，Y1-Y3可以进一步被取代；V是不存在、CO、O、S、NH或(CH2)q，其中q是1、2或3；A可以选自-(CO)-R5、-(CO)-O-R5和-(CO)-NH-R5，其中R5选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基；G可以是-O-R3、-NH-C(O)-R3、-NH-SO2-NH-R3或-NHSO2-R3，其中R3选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
6.权利要求4的化合物，其中
选自
和
其中X1-X8独立地选自CH和N并且当它是CH时，X1-X8可以进一步被取代，以及Y1-Y3独立地选自CH、N、NH、S和O，以及当它是CH或NH时，Y1-Y3可以进一步被取代；V是不存在、CO、O、S、NH或(CH2)q，其中q是1、2或3；A可以选自-(CO)-R5、-(CO)-O-R5和-(CO)-NH-R5，其中R5选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基；G可以是-O-R3、-NH-C(O)-R3、-NH-SO2-NH-R3或-NHSO2-R3，其中R3选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
7.权利要求4的化合物，其中
是
其中X1-X8独立地选自CH和N并且当它是CH时，X1-X8可以进一步被取代；V是不存在、CO、O、S、NH或(CH2)q，其中q是1、2或3；A是-(CO)-O-R5，其中R5是-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基；G是-NHSO2-R3，其中R3选自-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
8.权利要求4的化合物，其中
是
其中Ra和Rb独立地选自氢或卤素；A是-(CO)-O-R5，其中R5是-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基；G是-NHSO2-R3，其中R3选自-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
9.式V的化合物
及其药学上可接受的盐、酯和前药，其中X1-X4独立地选自CO、CH、NH、O和N；并且其中当X1-X4中的任何一个是CH或NH时，X1-X4可以进一步被取代；其中R6和R7独立地是R3；其中A、G和V如之前权利要求1中所定义。
10.式VI的化合物
及其药学上可接受的盐、酯和前药，其中Y1-Y3独立地选自CO、CH、NH、N、S和O；并且其中当Y1-Y3中的任何一个是CH或NH时，Y1-Y3可以进一步被取代；Y4选自C、CH和N；并且其中A、G、R6、R7和V如之前权利要求1所定义。
11.权利要求1的化合物，其由式VII表示
及其药学上可接受的盐、酯和前药，
其中
A、G和R1如之前权利要求1中所定义。
12.权利要求1的化合物，其由式VIII表示
及其药学上可接受的盐、酯和前药，其中A、G，R1和R2如之前权利要求1中所定义。
13.式IX的化合物
及其药学上可接受的盐、酯和前药，其中V不存在，或V是CO、O、S、SO、SO2、NH或NCH3或(CH2)q；其中q是1、2、3或4；以及其中X和Y独立地选自(i)芳基；取代芳基；(ii)杂芳基；取代杂芳基；(iii)杂环基；取代杂环基；其中A和G如之前权利要求1中所定义。
14.权利要求13的化合物，其中
选自
和
其中X1-X8独立地选自CH和N并且当它是CH时，X1-X8可以进一步被取代，以及Y1-Y3独立地选自CH、N、NH、S和O，以及当它是CH或NH时，Y1-Y3可以进一步被取代；V是不存在、CO、O、S、NH或(CH2)q，其中q是1、2或3；A是-(CO)-O-R5，其中R5是-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基；G是-NHSO2-R3，其中R3选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
15.权利要求13的化合物，其中
是
其中X1-X8独立地选自CH和N并且当它是CH时，X1-X8可以进一步被取代；V是不存在、CO、O、S、NH或(CH2)q，其中q是1、2或3；A是-(CO)-O-R5，其中R5是-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基；G是-NHSO2-R3，其中R3选自-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
16.权利要求13的化合物，其中
是
其中Ra和Rb独立地选自氢或卤素；A是-(CO)-O-R5，其中R5是-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基；G是-NHSO2-R3，其中R3选自-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
17.式X的化合物
及其药学上可接受的盐、酯和前药，其中X1-X4独立地选自CO、CH、NH、O和N；并且其中当X1-X4中的任何一个是CH或NH时，X1-X4可以进一步被取代；其中R6和R7独立地是R3；并且其中A、G和V如之前权利要求1中所定义。
18.式XI的化合物
及其药学上可接受的盐、酯和前药，其中Y1-Y3独立地选自CO、CH、NH、N、S和O；并且其中当Y1-Y3中的任何一个是CH或NH时，Y1-Y3可以进一步被取代；Y4选自C、CH和N；并且其中A、G、R6、R7和V如之前所定义。
19.式XII的化合物
及其药学上可接受的盐、酯和前药，
其中
M1选自
(1)-N＝CR31R32；
其中R31和R32独立地选自
a)氢；
b)芳基；取代芳基；
c)杂芳基；取代杂芳基；
d)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基；其任选被一个或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基的取代基所取代；
e)-C3-C12环烷基、或取代-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、或取代-C3-C12环烯基；杂环基、或取代杂环基；
f)-A-R30，其中A是(CO)、(CO)O、(CO)NR40、(SO)、(SO2)、(SO2)NR40；以及R30和R40独立地选自
(i)氢；
(ii)芳基；取代芳基；杂芳基；取代杂芳基；
(iii)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基，其任选被一个或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基的取代基所取代；-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代-C3-C12环烯基；杂环基或取代杂环基；
附加条件是当A＝CO、(CO)O、(SO)、(SO2)时，R30不是氢；附加条件是当R31＝氢时，R32不是氢；
或者，R31和R32与其所连接的碳原子一起形成下面的基团
a)-C3-C12环烷基、或取代-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、或取代-C3-C12环烯基；杂环基或取代杂环基；
b)-C3-C12环烷基、取代-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、或取代-C3-C12环烯基；与一个或多个选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、-C3-C12环烷基、取代-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基或取代-C3-C12环烯基的取代基稠合的杂环基或取代杂环基；杂环基或取代杂环基；
c)
其中V不存在，或者V是O、S、SO、SO2、NR50或(CH2)q；其中R50选自H、OH、OCH3、-O-C1-C8烷基、-C1-C8烷基、-O-C3-C8环烷基、-C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烯基；-C3-C8环烯基；其中q是1、2、3或4；和
其中X和Y独立地选自
(i)芳基；取代芳基；
(ii)杂芳基；取代杂芳基；
(iii)杂环基；取代杂环基；
(2)NR30R40；NR5(CO)R30；NR50(CO)OR30；NR50(CO)NR30R40；NR50(SO2)OR30；NR50(SO2)NR30R40；其中R30、R40和R50如之前所定义；或者，对于式(I)来说，R30和R40与它们相连的氮原子一起形成下列基团杂环基、或取代杂环基；杂芳基、或取代杂芳基；
M2选自
(1)氧；
(2)硫；
(3)NR60；其中R60选自H、OH、OCH3、-O-C1-C8烷基、-C1-C8烷基；
G是-E-R30；以及其中E是不存在，或E是O、CO、(CO)O、(CO)NH、NH、NH(CO)、NH(CO)NH、NH(CNR50)NH、NH(SO2)NH或NHSO2；其中R30和R50如之前所定义；
Z选自CH2、O、CO、(CO)O、(CO)NH、S、SO、SO2、CF、CF2、芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基；
n＝0、1、2、3或4；
U是CH、CF或N；
R70选自H、OH、OCH3、-O-C1-C8烷基、-C1-C8烷基；
J选自CO、(CO)O、(CO)NR50、SO2、(SO2)O或SO2NR50；
R80选自
(1)氢；
(2)芳基；取代芳基；杂芳基；取代杂芳基；
(3)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基，其任选被一个或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基的取代基所取代；-C3-C12环烷基、或取代-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、或取代-C3-C12环烯基；杂环基或取代杂环基；
附加条件是当J＝CO、(CO)O、(SO)、(SO2)时，R80不是氢；
m＝0、1、2或3；和
s＝0、1、2或3。
20.式XX的化合物
及其药学上可接受的盐、酯和前药，
其中
R101和R102独立地选自
a)氢；
b)芳基；
c)取代芳基；
d)与0、1、2或3个以上选自杂芳基和芳基的基团稠合的杂芳基；
e)与0、1、2或3个以上选自杂芳基、取代杂芳基、芳基和取代芳基的基团稠合的取代杂芳基；
f)杂环基、取代杂环基或氧代取代的杂环基；其中氧代是指通过用＝0独立置换其上两个氢原子进行取代；
g)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基；
h)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基或取代-C2-C8炔基；
i)-C3-C12环烷基或-C3-C12环烯基；
j)取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基；
k)氧代取代的-C3-C12环烷基或氧代取代的-C3-C12环烯基；
l)-B-R103，其中B是(CO)、(CO)O、(CO)NR104、(SO)、(SO2)、(SO2)NR104；并且R103和R104独立地选自
(i)氢；
(ii)芳基；
(iii)取代芳基；
(iv)与0、1、2或3个以上选自芳基和杂芳基的基团稠合的杂芳基；
(v)与0、1、2或3个以上选自杂芳基、取代杂芳基、芳基和取代芳基的基团稠合的取代杂芳基；
(vi)杂环基；
(vii)取代杂环基；
(viii)氧代取代的杂环基；
(ix)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基；
(x)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基或取代-C2-C8炔基；
(xi)-C3-C12环烷基或-C3-C12环烯基；
(xii)取代-C3-C12环烷基、取代-C3-C12环烯基；氧代取代的-C3-C12环烷基或氧代取代的-C3-C12环烯基；
或R101和R102与它们所连接的碳原子一起形成环状部分，所述环状部分选自取代或未取代的环烷基、环烯基或杂环基；各自被氧代取代的取代或未取代的环烷基、环烯基或杂环基；各自与一个或多个R103稠合的取代或未取代的环烷基、环烯基或杂环基；或各自与一个或多个R103稠合的氧代取代或未取代的环烷基、环烯基或杂环基；
G1是-E-R103，其中E是不存在或E是O、CO、(CO)O、(CO)NH、NH、NH(CO)、NH(CO)NH、NH(SO2)NH或NHSO2；
Z选自CH2、O、S、SO或SO2；
A选自R105、(CO)R105、(CO)OR105、(CO)NHR105、SO2R1055、(SO2)OR105和SO2NHR105；
R105选自芳基；
a)氢；
b)取代芳基；
c)与0、1、2或3个以上选自杂芳基和芳基的基团稠合的杂芳基；
d)与0、1、2或3个以上选自杂芳基、取代杂芳基、芳基和取代芳基的基团稠合的取代杂芳基；
e)杂环基；
f)取代杂环基；
g)氧代取代的杂环基；
h)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基；
i)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基或取代-C2-C8炔基；
j)-C3-C12环烷基或-C3-C12环烯基；
k)取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基；氧代取代的-C3-C12环烷基或氧代取代的-C3-C12环烯基；
j＝0、1、2或3；
k＝0、1、2或3；和
m＝0、1、2或3；
n＝1、2或3，和
h＝0、1、2或3。
21.权利要求1的化合物，其具有式A结构，其选自表1的化合物1-2
表1
22.权利要求1的化合物，其具有式B结构，其选自表2的化合物3-115
表2
23.式B的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳连接在一起(R1R2)，选自表3的化合物116-204
表3
23.权利要求1的化合物，其具有式D的结构
对于每个例子的W、Rx和G描绘在表4中
表4
24.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，以及与其结合的药学上可接受的载体或赋形剂。
25.一种在患者中治疗丙型肝炎病毒感染的方法，该方法包含给药所述受试者权利要求24的药物组合物。
26.一种抑制丙型肝炎病毒复制的方法，所述方法包含将丙型肝炎病毒与有效量的权利要求1的化合物接触。
27.权利要求25的方法，其进一步包含给药额外的抗丙型肝炎病毒药剂。
28.权利要求27的方法，其中所述额外的抗丙型肝炎病毒药剂选自α-干扰素、β-干扰素、利巴韦林和金刚胺。
29.权利要求28的方法，其中所述额外的抗丙型肝炎病毒药剂是在丙型肝炎病毒生命周期中其它靶标的抑制剂，其选自解旋酶、聚合酶、金属loprotease和IRES。
30.一种化合物，其具有选自如说明书中所述的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX或XX的结构式，或其药学上可接受的盐、酯或前药。
31.药物组合物，其包含(1)具有选自如说明书中所述的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX或XX的结构式的化合物，或(2)所述化合物的药学上可接受的盐、酯或前药。
32.一种制备下式化合物的方法，所述的式选自说明书中所述的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX或XX，所述方法按照本文所述的方案和实施例进行。
全文摘要
本发明公开了式I的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其抑制丝氨酸蛋白酶活性，特别是丙型肝炎病毒(HCV)NS3-NS4A蛋白酶的活性。因此，本发明的化合物妨碍丙型肝炎病毒的生命周期并且还用作抗病毒药剂。本发明进一步涉及包含上述化合物的药物组合物用于给予患有HCV感染的受试者。本发明还涉及通过给予包含本发明化合物的药物组合物在受试者中治疗HCV感染的方法。
文档编号A61K38/12GK101500596SQ200780029207
公开日2009年8月5日 申请日期2007年6月6日 优先权日2006年6月6日
发明者Y·孙, D·牛, G·徐, Y·S·区, Z·王 申请人:益安药业