专利名称：：毒蕈碱性受体的调节剂的制作方法毒蕈碱性受体的调节剂优先权的要求本申请要求美国临时专利申请系号60/817,385(2006年6月29曰申请)的权益，并将其结合到本文中作为参考。本发明的
技术领域：
本发明涉及毒蕈碱性受体的调节剂。本发明也提供了包含这种调节剂的组合物、和用其治疗毒蕈碱性受体所介导疾病的方法。
背景技术：
：神经传递介质乙酰胆碱与两种类型的胆碱能受体(烟碱性受体的离子移变家族和毒蕈碱性受体的代谢型家族)结合。毒蕈碱性受体属于质膜结合的G蛋白偶合受体(GPCRs)的大的总科。迄今为止，已经从各种物种中克隆和排序了毒蕈碱性受体的五种亚型(M广M5),并且所有物种和受体亚型显示了显著的高度同源性。这些M广Ms毒蕈石咸性受体主要在副交感神经系统内表达，副交感神经系统对中央和周围组织施加刺激和抑制控制，并且参与许多生理功能，包括心率、觉醒、认知能力、感觉突和运动原控制。毒蕈碱激动剂(例如蕈毒碱和毛果碱)和拮抗剂(例如阿托品)已经已知了一百多年，但在发现受体亚型选择性化合物方面几乎没有进展，因此难以对单一受体赋予具体功能。.参见例如，DeLapp,N.等人,"TherapeuticOpportunitiesforMuscarinicReceptorsintheCentralNervousSystem",J.Med.Chem.,43(23),pp.4333-4353(2000);Hulme,E.C.等人，MuscarinicReceptorSubtypes",Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.,30,pp.633-673(1990);Caulfield,M.P.等人，MuscarinicReceptors-Characterization,Coupling,andFunction",Pharmacol.Ther.，58,pp.319-379(1993);Caulfield,MP.等人，InternationalUnionofPharmacology.XVII."ClassificationofMuscarinicAcetylcholineReceptors",Pharmacol.Rev.,50,pp.279-290(1998),将其公开内容结合到本文中作为参考。20受体的毒蕈碱家族是各种疾病所使用的许多药理学试剂的靶向，包括COPD、哮喘、尿失禁、青光眼、阿尔海默氏疾病的标志药物(AchE抑制剂)。尽管这种家族具有很大的治疗价值，但胆碱能药受到这些试剂的选择性缺乏的限制，伴随有副交感神经自控系统的显著活动和有害作用的发生率增加。最近，使用昏迷小鼠来进行毒蕈碱性受体的分子克隆和具体异构型的生理学作用的鉴别，描绘了选择性毒蕈碱配体的新的才几会，并且可帮助限定增加效果和降低副作用所需要的选择特性。还需要毒蕈碱性受体MrM5的调节剂。还需要治疗毒蕈碱性受体所介导疾病的方法。还需要对于亚型M^M5具有选择性的毒蕈碱性受体的调节剂。本发明概述本发明提供了使用式I化合物或其可药用盐调节毒蕈碱性受体(例如M!、M2、M3、M4、M5或其组合)的活性的方法其中Z!、RpR2、R3、m、n和p描述如下。详细说明I.定义对本发明来说，按照元素周期表，CASversion,HandbookofChemistry和Physics,75thEd来确定化学元素。另夕卜，有机化学的一般原理描述在下列中"OrganicChemistry",ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,和"March'sAdvancedOrganicChemistry",5thEd.,Ed.:Smith,MB.andMarch,J.,JohnWiley&Sons,NewYork:2001,将其全部内容结合到本文中作为参考。术语"毒蕈碱性受体，，(没有具体说明受体亚型的前缀)是指五个受体亚型M]rM5中的一个或多个。本文使用的术语"调节"是指增加或降低可测数量的例如活性。通过增加毒蕈碱性受体活性来调节毒蕈碱活性的化合物被称作激动剂。通过降低毒蕈碱性受体活性来调节毒蕈碱活性的化合物被称作拮抗剂。激动剂与毒蕈碱性受体相互作用，以在对于内原性配体结合的响应过程中提高受体传感胞内信号的能力。拮抗剂与毒蕈碱性受体相互作用并且在受体上与内原性配体或底物竟争结合位点，以在对于内原性配体结合的响应中降低受体传感胞内信号的能力。短语"治疗或降低毒蕈碱性受体所介导疾病的严重程度"指的是治疗直接由毒蕈碱的活性所引起的疾病、和减轻非直接由毒蕈碱活性所引起的疾病的症状。症状可以受毒蕈碱活性影响的疾病的例子包括^旦不局限于CNS衍生的病变，包括i人知病症，注意力欠缺性才几能亢进病症(ADHD)，月巴胖症，阿尔海默氏疾病，各种呆病例如血管呆病，精神异常，包括精神分裂症，躁狂症，双相性精神障碍，疼痛病症，包括急性和慢性综合症，遗传性舞蹈病，Friederich's运动失调，面肌-声带抽搐综合症，唐氏综合症，皮克病，临床抑郁症，帕金森疾病，外围病症例如青光眼中的眼内压降低，和干眼与口干燥的治疗包括Sj6gren，s综合症，心动过緩(bradhycardia),胃酸分泌，哮喘，GI紊乱和创伤愈合。正如本文所描述的，本发明的化合物可以任选被一个或多个取代基取代，例如上面所说明的那些，或通过本发明的具体类别、亚类和物种所举例说明的那些。本文使用的术语"脂肪族"包括术语烷基、烯基、炔基，每个按照下面列出的方式任选被取代。本文使用的"烷基"是指含有l-8个(例如1-6个或l-4个)碳原子的饱和脂肪烃基团。烷基可以是直链或支链烷基。烷基的例子包括但不局限于曱基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正庚基，或2-乙基己基。烷基可以被一个或多个取代基取代(即任选取代的)，例如下列取代基卣素，环脂族[例如，环烷基或环烯基],杂环脂族[例如，杂环烷基或杂环烯基],芳基，杂芳基，烷氧基，芳酰基，杂芳酰基，酰基[例如，(脂肪族)羰基，(环脂族)羰基，或(杂环脂族)羰基],硝基，氰基，酰胺基[例如，(环烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(杂环烷基烷基)羰基氨基，杂芳基羰基氨基，杂芳烷基羰基氨基烷胺基羰基，环烷基氨基羰基，杂环烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，或杂芳基氨基羰基],氨基[例如，脂肪族氨基，环脂族氨基，或杂环脂族氨基],磺酰基[例如，脂肪族-soh,亚硫酰基，硫基，硫氧基，脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，氧代，羧基，氨基甲酰基，环脂族氧基，杂环脂族氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳烷氧基，杂芳烷氧基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，或羟基。没有限制作用，取代的烷基的一些例子包括羧基烷基(例如HOOC-烷基，烷氧羰基烷基，和烷基羰基氧基烷基)，氰基烷基，羟烷基，烷氧基烷基，酰基烷基，芳烷基，(烷氧基芳基)烷基，(磺酰氨基)烷基(例如(烷基-S02-氨基)烷基)，氨基烷基，酰胺基烷基，(环脂族)烷基，或卣代烷基。本文使用的"烯基"是指含有2-8个(例如2-6个或2-4个)碳原子和至少一个双键的脂肪族碳基团。象烷基一样，烯基可以是直链或支链烯基。烯基的例子包括但不局限于烯丙基，异戊二烯基(isoprenyl),2-丁烯基和2-己烯基。烯基可以任选被一个或多个取代基取代，例如卣素，环脂族[例如，环烷基或环烯基]，杂环脂族[例如，杂环烷基或杂环烯基],芳基，杂芳基，烷氧基，芳酰基，杂芳酰基，酰基[例如，(脂肪族)羰基，(环脂族)羰基，或(杂环脂族)羰基],硝基，氰基，酰胺基[例如，(环烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(杂环烷基烷基)羰基氨基，杂芳基羰基氨基，杂芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基，环烷基氨基羰基，杂环烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，或杂芳基氨基羰基],氨基[例如，脂肪族氨基，环脂族氨基，杂环脂族氨基，或脂肪族磺酰基氨基],磺酰基[例如，烷基-S02-,环脂族-s02-,或芳基-s02-]，亚硫酰基，硫基，疏氧基，脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，氧代，羧基，氨基甲酰基，环脂族氧基，杂环脂族氧基，芳氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，杂芳烷氧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基或羟基。没有限制作用，取代的烯基的一些例子包括氰基烯基，烷氧基烯基，酰基烯基，羟基烯基，芳烯基，(烷氧基芳基)烯基，(磺酰基氨基)歸基(例如(烷基-s02-氨基)烯基)，氨基烯基，酰胺基烯基，(环脂族)烯基或囟代烯基。本文使用的"炔基"是指含有2-8个(例如2-6个或2-4个)碳原子和具有至少一个三键的脂肪族碳基团。炔基可以是直链或支链炔基。炔基的例子包括但不局限于炔丙基和丁炔基。炔基可以任选被一个或多个取代基取代，例如芳酰基，杂芳酰基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳氧基，杂芳基氧基，芳烷氧基，硝基，羧基，氰基，卣素，羟基，磺基，巯基，硫基[例如，脂肪族硫基或环脂族硫基],亚硫酰基[例如，脂肪族亚硫酰基或环脂族的亚硫酰基],磺酰基[例如，脂肪族-SCV,脂肪族氨基-s02-，或环脂族-SOH,酰胺基[例如，氨基羰基，烷基氨基羰基，烷基羰基氨基，环烷基氨基羰基，杂环烷基氨基羰基，环烷基羰基氨基，芳基氨基羰基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(环烷基烷基)羰基氨基，杂芳烷基羰基氨基，杂芳基羰基氨基或杂芳基氨基羰基],脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，烷氧基羰基，烷基羰基氧基，环脂族，杂环脂族，芳基，杂芳基，酰基[例如，(环脂族)羰基或(杂环脂族)羰基],氨基[例如，脂肪族氨基]，硫氧基，氧代，羧基，氨基曱酰基，(环脂族)氧基，(杂环脂族)氧基或(杂芳基)烷氧基。本文使用的术语"酰胺基"包括"氨基羰基"和"羰基氨基"两者。当单独或与其它基团结合使用时，这些术语是指酰胺基，当在末端使用时，是指例如-N(rX)-C(0)-RY或-C(0)-N(rX)2,当在中间使用时，是指-C(0)-N(RX)-或-N(RX)-C(0)-,其中RX和RY如下面所定义。酰胺基的例子包括烷基酰胺基(例如烷基羰基氨基或烷基氨基羰基)，(杂环脂族)酰胺基，(杂芳烷基)酰胺基，(杂芳基)酰胺基，(杂环烷基)烷基酰胺基，芳基酰胺基，芳烷基酰胺基，(环烷基)烷基酰胺基或环烷基酰胺基。24本文使用的"氨基"是指-NRXrY,其中RX和RY中的每一个独立地是氳，脂肪族，环脂族，(环脂族)脂肪族，芳基，芳基脂肪族，杂环脂族，(杂环脂族)脂肪族，杂芳基，羧基，硫基，亚硫酰基，磺酰基，(脂肪族)羰基，(环脂族)羰基，((环脂族)脂肪族)羰基，芳基羰基，(芳基脂肪族)羰基，(杂环脂族)羰基，((杂环脂族)脂肪族)羰基，(杂芳基)羰基，或(杂芳基脂肪族)羰基，每个如本文所定义并且是任选取代的。氨基的例子包括烷基氨基、二烷基氨基或芳氨基。当术语"氨基"不是端基(例如烷基羰基氨基)时，它由-NRX-代表。RX具有如上所述的相同含义。本文使用的"芳基"可单独使用或作为大的部分中的一部分来使用，例如"芳烷基"、"芳烷氧基"或"芳氧烷基"，是指单环(例如苯基)环系；双环(例如，茚基，萘基，四氲萘基，四氳茚基)环系；和三环(例如药基四氢芴基或四氢蒽基，蒽基)环系，其中单环系统是芳香烃或在双环或三环系统中的至少一个环是芳香烃。双环和三环基团包括苯并稠合的2-3元碳环。例如，苯并稠合的基团包括与两个或多个C4-8碳环部分稠合的苯基。芳基可任选被一个或多个取代基取代，取代基包括脂肪族[例如，烷基，烯基，或炔基];环脂族；(环脂族)脂肪族；杂环脂族；(杂环脂族)脂肪族；芳基；杂芳基；烷氧基；(环脂族)氧基；(杂环脂族)氧基；芳氧基；杂芳氧基；(芳基脂肪族)氧基；(杂芳基脂肪族)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在苯并稠合的双环或三环芳基的非芳香碳环上)；硝基；羧基；酰胺基；酰基[例如，脂肪族羰基；(环脂族)羰基；((环脂族)脂肪族)羰基；(芳基脂肪族)羰基；(杂环脂族)羰基；((杂环脂族)脂肪族)羰基；或(杂芳基脂肪族)羰基];磺酰基[例如，脂肪族-S02-或氨基-S02-];亚硫酰基[例如，脂肪族-s(o)-或环脂族-s(o)-];硫基[例如，脂肪族-s-];氰基；卣素；羟基；巯基；疏氧基；脲；硫脲；氨磺酰基；磺酰胺；或氨基曱酰基。或者，芳基可以是未取代的。取代的芳基的非限制性例子包括卣代芳基[例如，单、二(例如p,m-二卣代芳基)和(三卤代)芳基];(羧基)芳基[例如，(烷氧羰基)芳基，((芳烷基)羰基氧基)芳基和(烷氧羰基)芳基];(酰胺基)芳基[例如，(氨基羰基)芳基，(a烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基，(烷基羰基)氨基芳基，(芳基氨基羰基)芳基和(((杂芳基)氨基)羰基)芳基];氨基芳基[例如，((烷基磺酰基)氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基];(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(氨磺酰基)芳基[例如，(氨基磺酰基)芳基];(烷基磺酰基)芳基；(氰基)芳基；(羟烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羟基)芳基，((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)氨基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((烷基^黄酰基)氨基)烷基)芳基；((杂环脂族)羰基)芳基；((烷基磺酰基)烷基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羟烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三卤代烷基)芳基；对-氨基-间烷氧羰基芳基；对-氨基-间氰基芳基；对-卤素-间氨基芳基；或(间-(杂环脂族)-命-(烷基))芳基。本文使用的"芳基脂肪族"例如"芳烷基"是指被芳基取代的脂族基(例如Cw烷基)。本文定义了"脂肪族"、"烷基"和"芳基"。芳基脂肪族例如芳烷基的例子是节基。本文使用的"芳烷基"是指被芳基取代的烷基(例如d—4烷基)。上面定义了"烷基"和"芳基"两者。芳烷基的例子是苄基。芳烷基可任选被一个或多个取代基取代，取代基例如，脂肪族[例如，烷基，烯基，或炔基，包括羧基烷基，羟烷基，或卣代烷基例如三氟甲基]，环脂族[例如，环烷基或环烯基],(环烷基)烷基，杂环烷基，(杂环烷基)烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳烷氧基，杂芳烷基氧基，芳酰基，杂芳酰基，硝基，羧基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，酰胺基[例如，氨基羰基，烷基羰基氨基，环烷基羰基氨基，(环烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(杂环烷基烷基)羰基氨基，杂芳基羰基氨基，或杂芳烷基羰基氨基],氰基，卣代，羟基，酰基，巯基，烷基硫基，硫氧基，脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，氧代，或氨基甲酰基。本文使用的"双环系统"包括形成两个环的8-12(例如9、10或ll)元结构，其中两个环至少一个原子是共用的(例如，2个原子是共用的)。双环系统包括双环脂肪基(例如，二环烷基或二环烯基)，双环杂脂肪基，双环芳基，和双环杂芳基。本文使用的术语"环脂族"基团包括"环烷基"基团和"环烯基"基团，每个按照下面列出的方式任选被取代。本文使用的"环烷基"是指3-10个(例如5-10个)碳原子的饱和碳环的单或双环(稠合或桥接)。环烷基的例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，降水片基，cubyl,八氢-茚基，十氢-萘基，二环[3.2.1]辛基，二环[2.2.2]辛基，二环[3.3.1]壬基，二环[3.3.2]癸基，二环[2.2.2]辛基，金刚烷基，氮杂环烷基，或((氨基羰基)环烷基)环烷基。本文使用的"环烯基"是指具有一个或多个双键的3-10个(例如4-8个)碳原子的非芳香碳环。环烯基的例子包括环戊烯基，1,4-环己-二-烯基，环庚烯基，环辛烯基，六氪-茚基，八氬-萘基，环己烯基，环戊烯基，二环[2.2.2]辛烯基，或二环[3.3.1]壬烯基。环烷基或环烯基可以任选一皮一个或多个取代基取代，取代基例如脂肪族[例如，烷基，烯基，或炔基],环脂族，(环脂族)脂肪族，杂环脂族，(杂环脂族)脂肪族，芳基，杂芳基，烷氧基，(环脂族)氧基，(杂环脂族)氧基，芳氧基，杂芳氧基，(芳基脂肪族)氧基，(杂芳基脂肪族)氧基，芳酰基，杂芳酰基，氨基，酰胺基[例如，(脂肪族)羰基氨基，(环脂族)羰基氨基，((环脂族)脂肪族)羰基氨基，(芳基)羰基氨基，(芳基脂肪族)羰基氨基，(杂环脂族)羰基氨基，((杂环脂族)脂肪族)羰基氨基，(杂芳基)羰基氨基，或(杂芳基脂肪族)羰基氨基],硝基，羧基[例如，HOOC-,烷氧羰基，或烷基羰基氧基],酰基[例如，(环脂族)羰基，((环脂族)脂肪族)羰基，(芳基脂肪族)羰基，(杂环脂族)羰基，((杂环脂族)脂肪族)羰基，或(杂芳基脂肪族)羰基],氰基，卣代，羟基，巯基，磺酰基[例如，烷基-scv和芳基-SOH，亚硫酰基[例如，烷基-S(O)-],硫基[例如，烷基-S-],硫氧基，脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，氧代，或氨基甲酰基。本文使用的"环状部分"包括环脂族、杂环脂族、芳基或杂芳基，先前已经定义了其中的每一个。本文使用的术语"杂环脂族"包括杂环烷基和杂环烯基，每个按照下面列出的方式任选被取代。本文使用的"杂环烷基"是指3-10元单或双环(稠合或桥接)(例如5-至10-元单或双环)饱和环状结构，其中一个或多个环原子是杂原子(例如N、O、S或其组合)。杂环烷基的例子包括哌啶基，哌。秦基，四氩吡喃基，四氢呋喃基，1，4-二氧戊环基，1,4-二硫杂环己烷基，1，3-二氧戊环基，P恶唑烷基，异嗯唑烷基，吗啉基，硫代吗啉基，八氪苯并呋喃基，八氬色烯基，八氳硫基色烯基，八氢吲哚基，八氪吡啶基，十氪喹啉基，八氢苯并[b]噻吩基，2-氧杂-二环[2.2.2]辛基，1-氮杂-二环[2.2.2]辛基，3-氮杂-二环[3.2.1]辛基，和2,6-二氧杂-三环[3.3.1.03'7〗27壬基。单环的杂环烷基可以与苯基部分稠合，例如四氢异喹啉。本文使用的"杂环烯基"是指具有一个或多个双键的单或双环(例如5-至10-元单或双环)非芳香环结构，且其中一个或多个环原子是杂原子(例如N、O或S)。单环和二环杂脂肪族是按照标准化学命名法编号的。杂环烷基或杂环烯基可以任选被一个或多个取代基取代，取代基例如脂肪族[例如，烷基，烯基，或炔基]，环脂族，(环脂族)脂肪族，杂环脂族，(杂环脂族)脂肪族，芳基，杂芳基，烷氧基，(环脂族)氧基，(杂环脂族)氧基，芳氧基，杂芳氧基，(芳基脂肪族)氧基，(杂芳基脂肪族)氧基，芳酰基，杂芳酰基，氨基，酰胺基[例如，(脂肪族)羰基氨基，(环脂族)羰基氨基，((环脂族)脂肪族)羰基氨基，(芳基)羰基氨基，(芳基脂肪族)羰基氨基，(杂环脂族)羰基氨基，((杂环脂族)脂肪族)羰基氨基，(杂芳基)羰基氨基，或(杂芳基脂肪族)羰基氨基],硝基，羧基[例如，HOOC-,烷氧羰基，或烷基羰基氧基],酰基[例如，(环脂族)羰基，((环脂族)脂肪族)羰基，(芳基脂肪族)羰基，(杂环脂族)羰基，((杂环脂族)脂肪族)羰基，或(杂芳基脂肪族)羰基],硝基，氰基，卣代，羟基，巯基，磺酰基[例如，烷基磺酰基或芳基磺酰基]，亚硫酰基[例如，烷基亚磺酰基],硫基[例如，烷基硫基],硫氧基，脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，氧代，或氨基甲酰基。本文使用的"杂芳基"是指具有4至15个环原子的单环、双环或三环系统，其中一个或多个环原子是杂原子(例如N、0、S或其组合)，其中单环系统是芳香的，或双环或三环系统中的至少一个环是芳香的。杂芳基包括具有2至3个环的苯并稠合环系。例如，苯并稠合的基团包括与一或两个4至8元杂环脂族部分稠合的苯并(例如，吲。秦基(mdolizyl),吲哚基，异氮茚基，3H-吲哚基，二氲吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，喹啉基，或异喹啉基)。杂芳基的一些例子是氮杂环丁烷基，吡啶基，lH-吲唑基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，噻唑基，H恶唑基，咪唑基，四唑基，苯并吹喃基，异p奎啉基，苯并噻唑基，氧杂蒽，噻吨，吩噻。秦，二氬吲哚，苯并[1,3]间二氧杂环戊烯，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，噤呤基(puryl),噌啉基，喹啉基，喹唑啉基，噌啉基，酞漆基，喹唑啉基，会喔啉基，异喹啉基，4H-喹啉基(quinolizyl),苯并1,2,5-噻二唑基，或1，8-萘啶基。28没有限制作用，单环的杂芳基包括呋喃基，噻吩基，2H-吡咯基，p比咯基，P恶唑基，p塞哇基(thazolyl),口米唑基，畔匕峻基，异該恶唑基，异噻唑基，1，3,4-噻二唑基，2H-吡喃基，4-H-吡喃基(pranyl),吡啶基，哒嗪基(pyridazyl),嘧啶基，他哇基，吡唑基(pyrazyl)，或1,3,5-三唑基(triazyl)。单环杂芳基是按照标准化学命名法编号的。没有限制作用，双环杂芳基包括吲。秦基(mdoiizyi),吲哚基，异氮茚基，3H-吲哚基，二氢吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，喹啉基，异喹啉基，吲嗪基(indohzyl)，异氮茚基，p引哚基，苯并[b]呋喃基，笨并(bexo)[b]噻吩基，吲唑基，笨并咪唑基，苯并噻唑基，噤呤基，4H-喹啉基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，酞溱基，喹唑啉基，喹喔啉基，1,8-萘"定基，或蝶啶基。双环杂芳基是按照标准化学命名法编号的。杂芳基可任选被一个或多个取代基取代，取代基例如，脂肪族[例如，烷基，烯基，或炔基];环脂族；(环脂族)脂肪族；杂环脂族；(杂环脂族)脂肪族；芳基；杂芳基；烷氧基；(环脂族)氧基；(杂环脂族)氧基；芳氧基；杂芳氧基；(芳基脂肪族)氧基；(杂芳基脂肪族)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在双环或三环杂芳基的非芳香碳环或杂环上)；羧基；酰胺基；酰基[例如，脂肪族羰基；(环脂族)羰基；((环脂族)脂肪族)羰基；(芳基脂肪族)羰基；(杂环脂族)羰基；((杂环脂族)脂肪族)羰基；或(杂芳基脂肪族)羰基];磺酰基[例如，脂肪族磺酰基或氨基磺酰基];亚硫酰基[例如，脂肪族亚硫酰基];硫基[例如，脂肪族硫基];硝基；氰基；囟代；羟基；巯基；硫氧基；脲；硫脲；氨磺酰基；磺酰胺；或氨基甲酰基。或者，杂芳基可以是未取代的。取代的杂芳基的非限制性例子包括(卣代)杂芳基[例如，单和二-(卤代)杂芳基];(羧基)杂芳基[例如，(烷氧羰基)杂芳基];氰基杂芳基；氨基杂芳基[例如，((烷基磺酰基)氨基)杂芳基和((二烷基)氨基)杂芳基];(酰胺基)杂芳基[例如，氨基羰基杂芳基，((烷基羰基)氨基)杂芳基，((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)杂芳基，(((杂芳基)氨基)羰基)杂芳基，((杂环脂族)羰基)杂芳基，和((烷基羰基)氨基)杂芳基];(氰基烷基)杂芳基；(烷氧基)杂芳基；(氨磺酰基)杂芳基[例如，(氨基磺酰基)杂芳基];(磺酰基)杂芳基[例如，(烷基磺酰基)杂芳基];(羟烷基)杂芳基；(烷氧基烷基)杂芳基；(羟基)杂芳基；((羧基)烷基)杂芳基；(((二烷基)氨基)29烷基]杂芳基；(杂环脂族)杂芳基；(环脂族)杂芳基；(硝基烷基)杂芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)杂芳基；((烷基磺酰基)烷基)杂芳基；(氰基烷基)杂芳基；(酰基)杂芳基[例如，(烷基羰基)杂芳基];(烷基)杂芳基，和(面代烷基)杂芳基[例如，三卣代烷基杂芳基]。本文使用的"杂芳基脂肪族"(例如杂芳烷基)是指被杂芳基取代的脂族基(例如Cw烷基)。上面已经定义了"脂肪族"、"烷基"和"杂芳基"。本文使用的"杂芳烷基"是指被杂芳基取代的烷基(例如Cw烷基)。上面定义了"烷基"和"杂芳基"两者。杂芳烷基可任选被一个或多个取代基取代，取代基例如，烷基(包括羧基烷基，羟烷基，和卣代烷基例如三氟甲基)，烯基，炔基，环烷基，(环烷基)烷基，杂环烷基，(杂环烷基)烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳烷氧基，杂芳烷基氧基，芳酰基，杂芳酰基，硝基，羧基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，氨基羰基，烷基羰基氨基，环烷基羰基氨基，(环烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(杂环烷基烷基)羰基氨基，杂芳基羰基氨基，杂芳烷基羰基氨基，氰基，面代，轻基，酰基,巯基，烷基硫基，硫氧基，脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，氧代，或氨基甲酰基。本文使用的"酰基"是指甲酰基或RX-C(0)-(例如烷基-C(0)-,也称为"烷基羰基")，其中先前已经定义了rx和"烷基"。乙酰基和新戊酰是酰基的例子。本文使用的"芳酰基"或"杂芳酰基"是指芳基-C(O)-或杂芳基-C(O)-。芳酰基或杂芳酰基的芳基和杂芳基部分可按照先前定义的方式任选被取代。本文使用的"烷氧基"是指烷基-O-基团，其中"烷基"如先前所定义。本文使用的"氨基甲酰基"是指具有结构-0-CO-nrxry或-讨1^-0>0-112的基团，其中上面定义了rx和ry,rZ可以是脂肪族、芳基、芳基脂肪族、杂环脂族、杂芳基或杂芳基脂肪族。当用作端基时，本文使用的"羧基，，是指-COOH、-COORx、-OC(O)H、-OC(0)Rx;或当用作中间基团时，是指-OC(O)-或-C(O)O-。本文使用的"囟代脂肪族"基团是指被1-3个卣素取代的脂族基。例如，术语卣代烷基包括基团-CF3。本文使用的"巯基"是指-SH。当在末端使用时，本文使用的"磺基"是指-S03H或-SCbRX,或当在中间使用时，是指-S(0)3-。当在末端使用时，本文使用的"磺酰胺"基团是指结构-NRx-S(0)2-NRYRz,当在中间使用时，是指-NRX-S(0)2-NRY-,其中上面已经定义了RX、RY和RZ。当在末端使用时，本文使用的"磺酰胺"基团是指结构-S(0)2-NRxRY或-NRX陽S(0)2-RZ;或当在中间使用时，是指-S(0)2-NRX隱或-NRX-S(0)2-,其中上面已经定义了RX、RY和RZ。当在末端使用时，本文使用的"疏基"是指-S-RX,或当在中间使用时，是指-S-,其中上面已经定义了RX。硫基的例子包括脂肪族-S-,环脂族-S-,芳基-S-,等等。当在末端使用时，本文使用的"亚硫酰基，，是指-S(0)-RX,或当在中间使用时，是指-S(O)-,其中上面已经定义了Rx。示范性的亚硫酰基包括脂肪族-S(O)-,芳基-S(O)-,(环脂族(脂肪族))-S(O)-,环烷基-S(O)-,杂环脂族-S(O)-,杂芳基-S(O)-,等等。当在末端使用时，本文使用的"磺酰基"是指-s(o;b-RX,或当在中间使用时，是指-S(0)2-,其中上面已经定义了RX。示范性的磺酰基包括脂肪族-S(0)2-,芳基-S(0)2-,(环脂族(脂肪族))-S(0)2-,环脂族-S(0)2-,杂环脂族-S(0)2-,杂芳基-S(0)2-,(环脂族(酰胺基(脂肪族)))-S(0)2-等等。当在末端使用时，本文使用的"硫氧基"基团是指-O-SO-RX或-SO-0-Rx,当在中间使用时，是指-o-s(o)-或-s(o)-o-,其中上面已经定义了Rx。本文使用的"卤素"或"卤代，，基团是指氟、氯、溴或碘。本文使用的、由术语羧基所包含的"烷氧羰基"，单独使用或与其它基团结合使用时，是指基团例如烷基-O-C(O)-。本文使用的"烷氧基烷基"是指烷基例如烷基-O-烷基-,其中烷基如上面所定义。本文使用的"羰基"是指-C(O)-。本文使用的"氧代"是指=0。本文使用的"氨基烷基"是指结构(RX)2N-烷基-。本文使用的"氨基烷基"是指结构(NC)-烷基-。当在末端使用时，本文使用的"脲"基团是指结构-NRx-CO-NRYRz,"硫脲，，基团是指结构-NRX-CS-NRYR2,当在中间使用时，是指-NRX-C0-NRY-或-NRX-CS-NRY-,其中上面已经定义了RX、RY和RZ。本文使用的"胍，，基团是指结构-N=C(N(RXRY》N(RXRY)或-NRx-C(=NRx)NRxRy,其中上面已经定义了Rx和RY。本文使用的术语"脒基"是指结构-C=(NRX)N(RXRY),其中上面已经定义了RX和RY。通常，术语"邻接的"是指包含两个或多个碳原子的基团上的取代基的位置，其中取代基与相邻碳原子连接。通常，术语"偕"是指包含两个或多个碳原子的基团上的取代基的位置，其中取代基与相同碳原子连接。术语"在末端"和"中间"指的是在取代基内的基团的位置。当基团存在于取代基的末端时，基团是在端部的，并且不会进一步的与化学结构的其余部分连接。羧基烷基(即RXO(O)C-烷基)是在末端使用的羧基的例子。当基团存在于取代基的当中时，基团是在中间的，取代基末端与化学结构的其余部分连接。烷基羧基(例如烷基-C(O)O-或烷基-OC(O)-)和烷基羧基芳基(例如烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)是在中间使用的羧基的例子。本文使用的"环状基团，，包括单、二和三环环系，包括环脂族、杂环脂族、芳基或杂芳基，先前已经定义了其中的每一个。本文使用的"桥联双环系统"是指双环杂环脂肪族环系或双环环脂族环系，其中环是桥联的。桥联双环系统的例子包括但不局限于金刚烷基，降冰片基，二环[3.2.1]辛基，二环[2.2.2]辛基，二环[3.3.1]壬基，二环[3.2.3]壬基，2-氧杂二环[2.2.2]辛基，l-氮杂双环[2.2.2]辛基，3-氮杂双环[3.2.1]辛基和2,6-二氧杂-三环[3.3.1.03'7]壬基。桥联双环系统可以任选被一个或多个取代基取代，取代基例如烷基(包括羧基烷基，羟烷基，和卣代烷基例如三氟曱基)，烯基，炔基，环烷基，(环烷基)烷基，杂环烷基，(杂环烷基)烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳氧基，杂芳基氧基，芳烷氧基，杂芳烷基氧基，芳酰基，杂芳酰基，硝基，羧基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，氨基羰基，烷基羰基氨基，环烷基羰基氨基，(环烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(杂环烷基烷基)羰基氨基，杂芳基羰基氨基，杂芳烷基羰基氨基，氰基，卣代，羟基，酰基，巯基，烷基硫基，硫氧基，脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，氧代，或氨基甲酰基。本文使用的"脂肪链"是指支链或直链脂族基(例如烷基、烯基或炔基)。直链脂肪链具有结构-[CH2]v-,其中v是l-6。支链脂肪链是被一个或多个脂族基取代的直链脂肪链。支链脂肪链具有结构-[CHQ〗V-或-[CQQ]v-,其中Q是氢或脂族基；然而，Q在至少一种情况下应该是脂族基。术语脂肪链包括烷基链、烯基链和炔基链，其中烷基、烯基和炔基如上面所定义。短语"任选取代的"可与短语"取代的或未取代的"互换使用。正如本文所描述的，本发明的化合物可以任选一皮一个或多个取代基取代，例如上面所说明的那些，或通过本发明的具体类别、亚类和物种所举例说明的那些。正如本文所描述的，式(I、Ia和Ib)中的变量例如R1、R2和R3及包含在其中的其它变量包括具体基团，例如烷基和芳基。除非另作说明，变量R1、W和R及包含在其中的其它变量的每个具体基团可以任选被一个或多个本文所描述的取代基取代。具体基团的每个取代基可进一步任选被一个至三个卣素、氰基、氧代、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卣代烷基和烷基取代。例如，烷基可以被烷基硫基取代，烷基硫基可以任选被一个至三个卣素、氰基、氧代、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、自代烷基和烷基取代。作为另外的例子，(环烷基)羰基氨基的环烷基部分可以任选被一个至三个卣素、氰基、烷氧基、羟基、硝基、卣代烷基和烷基取代。当两个烷氧基与相同原子或邻接的原子结合时，两个烷氧基可以与它们连接的原子一起形成环。通常，术语"取代的"(不论是否前面有术语"任选地")是指在给定结构中用具体说明的取代基的原子团来取代氢原子团。具体取代基如上面定义中和下面化合物和其实施例的描述中所述。除非另有陈述，任选取代的基团可以在基团的每个可取代的位置具有取代基，并且当任何给定结构中的一个以上位置可以被一个以上取代基(选自具体说明的基团)取代时，每个位置上的取代基可以相同或不同。环取代基，例如杂环烷基，可以与其它环例如环烷基结合，形成螺双环系统，例如，两个环共享一个共用原子。本领域普通技术人员可以了解，本发明所预想的取代基的组合，是可引起形成稳定或化学上适宜的化合物的那些组合。本文使用的短语"稳定或化学上适宜的"是指当经受化合物的制备、检测和优选其回收、纯化和使用(用于本文所公开的一个或多个目的)的条件时基本上不会改变的化合物。在一些实施方案中，稳定化合物或化学上适宜的化合物是在没有湿润或其它化学上反应性条件的情况下，当保持40°C或不足40°C的温度至少一周时而基本上不会改变的化合物。本文使用的有效量定义为对所治疗患者赋予治疗效果所要求的数量，并且典型地基于患者的年龄、表面积、重量和病症来确定。动物和人的剂量相关性(以每平方米身体表面的毫克数为基础)描述于下列中Freireich等人，CancerChemother.Rep.,50:219(1966)。体表面积可以大致根据患者的高度和重量决定。参见例如，ScientificTables,GeigyPharmaceuticals,Ardsley,NewYork,537(1970)。本文^f吏用的"患者"是指哺乳动物，包括人。除非另有说明，本文描述的结构还包括结构的所有异构(例如对映体、非对映体和几何(或构造))形式；例如，每个不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，(Z)和(E)构象异构体，和互变异构体。因此，本化合物的单一立体化学异构体以及对映体、非对映体和几何(或构造)混合物在本发明范围之内。除非另有说明，本发明化合物的所有互变异构形式在本发明范围之内。另外，除非另有说明，本文描述的结构还包括仅仅在一个或多个同位素富集原子的存在下而不同的化合物。例如，具有本结构的化合物(只不过用氘或氚替代氢，或用13C-或"C-富集的碳替代碳)在本发明范围之内。这种化合物是有用的，例如，在生物学测定中作为分析工具或探针。II.化合物A.普通〗t合物34本发明提供了调节毒蕈碱性受体活性的方法，包括将所述受体与式I的化合物或其可药用盐接触的步骤。Ra是任选取代的脂肪族、任选取代的环脂族或任选取代的杂环脂族。r2是-zbr5，其中每个ZB独立地是键或任选取代的支链或直链d-6脂肪链，其中ZB的至多两个碳单元任选和独立地被下列取代-C(O)画，陽CS-,-C(O)NRB匿，-C(0)NRBNRB-,-C(O)O-,-oc(o)画，-NRBC(0)0-，-O-,-NRBCONRB-，-OC(0)NRB-，-NRBNRB-，-NRBC(0)-，S-,-SO-,-s02-，-NRB-,-S02NRb-，画NRBs02-或画NRBS02NRB-。每个Rs独立地是rA,囟素，-oh,-nh2,-N02,-cn或-OCF3。每个rb独立地是任选取代的脂肪族，任选取代的环脂族，任选取代的杂环脂族，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。每个R3独立地是-ZDRs,其中每个ZD独立地是键或任选取代的支链或直链d-8脂肪链，其中ZD的至多两个碳单元任选和独立地:故下列取代-C(O)-，-CS-,-C(0)NRD-,-C(0)NRdNRd-，-OC(O)-,-C(O)O陽，-NRDC(0)0-，-O-，-NRDC(0)NRD-，-OC(0)NRD-，-NRDNRD-，-NRDC(0)-，-S-,-SO,-S02-，画NRD画，-S02NRd-，^110802画或陽"110802忖110-。每个R8独立地是RD,卣素，-OH,-CN或-OCF3。每个RD独立地是氢，任选取代的d—8脂族基，任选取代的环脂族，任选取代的杂环脂族，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基。(CH2),、(CH2)、NZ!是键，画o-,-NR6-或陽C(R6)2画,其中每个r6独立地是-ZCr,其中每个ZG独立地是键或任选取代的支链或直链d—6脂肪链，其中ZC的至多两个碳单元任选和独立地被下列取代陽c(o)-,-cs-,-c(o)NRC陽，-C(0)NRcNRc-，画C(O)O画，-OC(O)一，-NRcC(0)0-，画O一，画NRCC(0)NRC陽，画oc(o)nrC-,-nrcnrc-,-nrCc(o)-,-s陽，-so-，-so2-，-NRc-，-S02NRc-，-NRcS02■或画NRcS02NRc-。每个R7独立地是R0,卣素，-OH,-NH2,-N02,-CN或-OCF3。每个RG独立地是氩，任选取代的脂肪族，任选取代的环脂族，任选取代的杂环脂族，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。m是0-4。n是0-6。n+p是2、3、4、5或6。B.特定化合物1.取代基R，R4是氳，任选取代的脂肪族，任选取代的环脂族或任选取代的杂环脂族。在一些实施方案中，R!是-ZAR4，其中每个ZA独立地是键或任选取代的支链或直链d-u脂肪链，其中ZA的至多两个碳单元任选和独立地#皮下列取代-C(O)-，画CS-,-C(O)NRA-,-C(0)NRANRA-,-C(O)O-,画OC(O)画，-NRAC(0)0-，陽O画，-NRAC(0)NRA-，-OC(0)NRa-，-NRaNRa-,-NRAC(0)-,-S陽，-SO-,-S02-,-NRA-,-S〇2NRA-，-NRAS02-或-NRAS02NRA-。每个R4独立地是RA,卣素，-OH,-NH2,-N02,-CN或-OCFs。每个RA独立地是氲或任选取代的脂肪族，任选取代的环脂族或任选取代的杂环脂族。然而，在一些实施方案中，当ZA是键且R4是RA时，那么RA是任选取代的脂肪族，任选取代的环脂族或任选取代的杂环脂族。在一些实施方案中，R!是任选取代的脂肪族。例如，R!是烷基、烯基或炔基，每个是任选取代的。在一些实施例中，是任选取代的Cw2脂肪族。在其它实施方案中，R^是任选取代的直链Cw2脂肪族。在一些实施例中，Ri是曱基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基或辛基，每个任选被下列取代l-3个卤素或环脂族，杂环脂族，烷基36硫基，烷氧基，氨基，酰基，或其组合，每个是任选取代的。在其它实施例中，Ri是任选取代的支链Cw2脂肪族。在一些实施例中，Ri是异丙基，3,3-二曱基丁基，2，2-二甲基丁烷，叔丁基，3-甲基丁基，丁基，2-乙基丁基，丙基，丁-3-酮-基，丁-2-酮-基，丁-2-炔-基，曱氧基乙基，异戊基或3,7-二甲基辛基。在一些实施方案中，R!是任选取代的环脂族。例如，Ri是单环的环脂族或双环环脂族，每个是任选取代的。在其它实施例中，Ri是任选取代的3-8元单环的环脂族。在其它实施例中，R!是环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，或环辛基，每个是任选被下列取代l-3个卣素，脂肪族，羟基，烷氧羰基，环脂族，或其组合。在一些实施例中，R!是任选取代的7-10元双环环脂族。在一些实施例中，Ri是任选取代的7-10元双环环烷基或任选取代的7-10元双环环烯基。例如，R！是二环[2.1.1]己烷-基，二环[2.2.1]庚烷-基，二环[2.2.2]辛烷-基，二环[3.1.1]庚烷-基，二环[3.2.1]辛烷-基，或二环[3.3.1]壬烷基，每个任选被下列取代l-3个卣素，脂肪族，羟基，氨基，酰基，或其组合。在其它实施例中，Ri是任选取代的二环[2.1.1]己-2-烯-基，二环[2.2.1]庚-2-烯-基，或二环[2.2.2]辛-2-烯-基，每个任选被下列取代l-3个卣素，脂肪族，羟基，氨基，酰基，或其组合。在一些实施方案中，R4是任选取代的杂环脂族。例如，&是单环的杂环脂族或双环杂环脂族，每个是任选取代的。在其它实施例中，R!是任选取代的3-8元单环杂环脂族，其具有1-3个选自N、O和S的杂原子。在其它实施例中，R!是四氢呋喃-基，四氢-2H-噻喃-基，吡咯烷-基，咪唑烷-基，1,4-二嚼烷-基，吗啉-基，哌啶-基，哌溱-基，四氬-2H-他喃-基，吡唑烷-基，或硫吗啉-基，每个任选被下列取代1-3个卤素，氨基羰基，烷氧羰基，酰基，羧基或其组合。在其它实施例中，R!是任选取代的7-10元双环杂环脂族，其具有1-2个选自N、0和S的杂原子。在其它实施例中，R!是任选取代的7-10元桥联双环杂环脂族，或R!是任选取代的7-10元稠合双环杂环脂族。在其它实施例中，&是8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-基或氮杂双环[2.2.1]庚烷-基，每个是任选取代的。在一些替代性实施方案中，R!选自下列之一环己基曱基；3,3-二曱基丁基；二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基；环庚-l-基；二环[2.2.1]庚烷-2-基；l-乙氧基羰基哌啶-4-基；8-乙氧羰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基；3-甲基丁基；(四氢-2h-吡喃-4-基)乙基；4-(甲基(硫基))丁基；3,7-二甲基-7-甲氧基辛基；(四氬-2h-噻喃-4-基)乙基；环己基；环庚基；环戊基；(n,n-二曱基氨基羰基)哌啶-4-基；^乙酰哌啶-4-基；l-(环丙基(羰基》哌啶-4-基；(丙-2-炔氧基(羰基》哌啶-4-基；哌啶-4-基；丙氧基羰基哌啶-4-基；(丙-2-烯氧基(羰基))哌啶-4-基；(吗啉-4-基(羰基))哌啶-4-基；和l-曱氧基羰基哌啶-4-基；二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基；和异丙基羰基哌啶-4-基。2.取代基r:R2是-ZBRs,其中每个ZB独立地是键或任选取代的支链或直链Cwo脂肪链，其中ZB的至多两个碳单元任选和独立地被下列取代國c(o)一，-cs-,-c(o)nrb-,-c(o)nrbnrb-，-c(o)o誦，画oc(o)-,-nrbc(0)0-，-o-,-nrbc(0)nrb-，-oc(0)nrb-，-nrbnrb-,-nrbc(0>,隱S-,-SO-，-s02-，-NRB-,-S02NRb-，画NRBs02陽或画NRBS02NRB-。每个r5独立地是rb,卣素，-oh,-nh2,-n02,-cn或-ocf3。每个rb独立地是任选取代的脂肪族，任选取代的环脂族，任选取代的杂环脂族，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，r2是-ZBR5，其中每个zB是-C(O)-,-o-,-c(o)o-，-c(0)nrb-，或-nrbc(0)-;每个r5独立地是rb,卣素，-oh,-nh2,-n02，-cn,或-ocf3;每个rb独立地是任选取代的脂肪族，任选取代的环脂族，任选取代的杂环脂族，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一些实施例中，每个RB独立地是脂肪族，环脂族，杂环脂族，芳基或杂芳基，每个任选被下列取代l-3个羟基，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，或其组合。在一些实施方案中，r2是酰胺基。例如，r2是任选取代的氨基羰基。在其它实施例中，r2是任选取代的脂肪族氨基羰基。具体地说，r2是任选取代的直链或支链(Cwo脂肪族(氨基))羰基。在一些实施例中，r2是戊-3-基氨基羰基，甲基氨基羰基，]-甲基丁基氨基羰基，异丙基氨基羰基，或n,n-二乙基氨基羰基，每个是任选取代的。在一些替代性实施例中，r2是任选取代的环脂族氨基羰基。例如，r2是任选取代的单环的环脂族氨基羰基或任选取代的双环环脂族氨基羰基。在其它38实施例中，R2是环丁基氨基羰基，环戊基氨基羰基，环己基氨基羰基，环庚基氨基羰基，或环辛基氨基羰基，每个任选被下述基团取代1-3个卣素，羟基，氰基，硝基，脂肪族，环脂族，杂环脂族，芳基，杂芳基，或其组合。在一些替代性实施例中，R2是任选取代的杂环脂族氨基羰基。例如，R2是任选取代的单环的杂环脂族氨基羰基或任选取代的双环杂环脂族氨基羰基。在其它实施例中，R2是(四氪呋喃基)氨基羰基，(四氬吡喃基)氨基羰基，(吡咯烷基(pyrrolidineyl))氨基羰基，(3-吡咯啉基(pyrrolineyl))氨基羰基，(2-吡咯啉基(pyrrolmeyl))氨基羰基，(咪唑烷基(imidazolidmeyl))氨基羰基，(哌啶基)氨基羰基，(哌溱基)氨基羰基，或(吗啉基)氨基羰基，每个任选被下列取代1-3个卣素，羟基，氰基，硝基，脂肪族，环脂族，杂环脂族,芳基，杂芳基，或其组合。在一些实施方案中，R2是酰基。在一些实施例中，R2是羧基。例如，R2是羟基羰基，即羧酸，或R2是(脂肪族(氧基))羰基，(环脂族(氧基))羰基，(杂环脂族(氧基))羰基，(芳基(氧基))羰基，或(杂芳基(氧基))羰基，每个是任选取代的。在一些实施例中，R2是任选取代的直链或支链(d—8脂肪族(氧基))羰基。在一些实施例中，R2是曱氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，丁氧羰基，异丙氧羰基或叔丁氧羰基，每个是任选取代的。在一些实施例中，R2是任选取代的单环或双环(杂环脂族(氧基))羰基。在一些实施例中，R2是(哌啶基(氧基))羰基，(吡咯烷基(pyrrolidineyl)(氧基))羰基，(哌嗪基(氧基))羰基，或(吗啉基(氧基))羰基，每个是任选取代的。在其它实施方案中，R2是酰基，例如任选取代的(杂环脂族)羰基。在一些实施方案中，R2选自(异戊基)氨基羰基；(戊烷-3-基)氨基羰基，(甲基)氨基羰基；(l-甲基丁基)氨基羰基；(异丙基)氨基羰基；(N,N-二曱基)氨基羰基；(N,N-二乙基)氨基羰基；(乙氧基)羰基；羧基；(哌啶-l-基)羰基；(环丙基)氨基羰基；(吡咯烷-l-基)羰基；(环己基)氨基羰基；氰基；和(环丁基)氨基羰基。3.取代基R;每个R3独立地是-ZDR8，其中每个ZD独立地是键或任选取代的支链或直链d—8脂肪链，其中ZD的至多两个碳单元任选和独立地被下列取代-C(O)誦，-CS-,画C(0)NRD-,-C(0)NRdNRd-，-C(O)O陽，-OC(O)-,39一NHDCXOP-,-O-,-NRDG(0)NRD-,墨OG(0)NHD-,-NR°NRD-,-NRDG(0)-,-s-，誦so-,-S02-，-NRD-,-S02NRd-，-nrdso2-或-NRDs。2NRD-。每个R8独立地是RD,卣素，-OH,-CN或-OCF3;每个RD独立地是氢，任选取代的d—8脂族基，任选取代的环脂族，任选取代的杂环脂族，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一些实施例中，R3独立地是氳，卣素或任选取代的d—6脂肪族。在一些实施例中，R3是任选取代的d-6脂肪族。例如，R3是任选取代的甲基，乙基，丙基，丁基，乙烯基，丙烯基，丁烯基，或其组合，每个是任选取代的。4.Zi基团Zi是键，-O-,"NR6-或-C(R6)2-,其中每个R6独立地是-2°117，其中每个zC独立地是键或任选取代的支链或直链d—6脂肪链，其中Zc的至多两个碳单元任选和独立地被下列取代-C(O)-,-CS-,-C(0)NRc-,-C(0)NRcNRc-，-C(O)O画，-OC(O)-,-NRcC(0)0-，-O-,-NRcC(0)NRc-，陽0C(0)NRC-,-NReC(0)-，-S-，-SO,-S02-，-NRc-，-SC^NR0-,-NRCS02-或-NRCS02NRC陽。每个R独立地是RC,面素，-OH，-NH2,-N02,-cn或-OCF3。每个RG独立地是氬，任选取代的脂肪族，任选取代的环脂族，任选取代的杂环脂族，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在许多实施例中，Z是键。在一组实施例中，Z!是-NRs-,R6是氢，或R6是(脂肪族)羰基，(月旨肪族)磺酰基，(环脂族)羰基，芳基羰基，杂芳基羰基，(烷基)氨基羰基，芳基磺酰基，烷氧羰基，(环烷氧基)羰基，或杂环烷氧基羰基，每个任选被下列取代l-3个面素，脂肪族，烷氧基，环烷基，或其组合。在另一组实施例中，Z!是键，-O-,-NR6-，或-C(R6)2-，其中每个R6独立地是氬，由素，羟基，或任选取代的d—5脂肪族。5.基团m、n和pm是0-4;n是0-6;p是0-6;n+p是2、3、4、5或6。在一些实施例中，n是2，p是2。在其它实施例中，n是l,曰，p疋3。在一些实施例中，m是0、1、2、3或4。C.亚类化合物本发明的另一个方面提供了可用于调节毒蕈碱性受体的一或多种活性的式Ia化合物。式Ia的化合物包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>(R3)或其可药用盐，其中Ri、R2、R3、m、n和p如上面式I所定义。然而，当Zi是键、11=2和卩=2时，那么R2是-ZBR5，其中每个ZB是键，-CONRB-或-C(O)-;每个R5独立地是RB,卣素，-OH,-nh2，-N02,-cn或-OCF3;每个rB独立地是任逸取代的脂肪族，任选取代的环脂族或任选取代的杂环脂族。在其它实施例中，当Z!不存在、n-2和p二2时，那么112是-ZBRs,其中每个zB是键或-C(O)NRB-;每个R5是RB;毎个rB独立地是氢或任选取代的脂肪族，任选取代的环脂族，任选取代的杂环脂族，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。本发明的另一个方面提供了可用于调节毒蕈碱性受体的一或多种活性的式Ib化合物。式Ib的化合物包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>lb或其可药用盐，其中Z^R3、m、n和p如上面式I所定义。R4是-ZAR4，其中每个zA独立地是键或-(CH2)q-,其中q是l画2。每个r4独立地是ra，卣素，-OH,-NH2,-N02,-CN或-OCF3。每个ra独立地是(烷氧基)脂肪族，(烷基(硫基))脂肪族，未取代的脂肪族，未取代的环脂族或任选取代的杂环脂族。R2是-ZBRs,其中每个zB是键或-CONRB-;每个115独立地是氢，任选取代的脂肪族，任选取代的环脂族或任选取代的杂环脂族。D.实施方案的组合其它实施方案包括上述取代基Ri、R2、R3、Z!、m、n和p的任何组合。E.示范性的化合物式(I、Ia和Ib)的具体示范性化合物如下表1中所示。表l:式(I、Ia和Ib)的示范性化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>25-----......——■'A画ft一.-—......—---------126、>27、M^I■'1im..........■"i28。G。.、2930。C/......■■■■1w11…'—…'------。C/34。zo^、>N^^^^]3。。^X、—45<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>III.合成反应路线使用本领域已知的方法，式(I、Ia和Ib)的化合物可以容易地用可商购的起始原料合成。在下面制备A-O和反应路线1-3中，提供了制备式(I、Ia和Ib)化合物的示范性合成路线。在下面一般反应路线中，为简单起见，使用单一式，其中n和p两个都是2，Z!是-CH2-或键。然而，一般反应路线不是限制性的，并且可以用于制备具有不同变量的其它式(I、Ia和Ib)的化合物。下面反应路线1描述了合成式I化合物的一般条件，其中R2是-C0NRBR5。反应^各线1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>IPG是保护基。参见反应路线l,在强碱的存在下，使起始原料螺四氢萘酮(la)与2-(N,N-双(三氟曱基-)磺酰氨基)巧-氯吡啶反应(步骤1),产生三氟甲基石黄酰酯(lb)。在钯催化剂和乙醇的存在下，酯(lb)与一氧化碳反应，提供乙酯(lc)。在已知条件下酯进行水解，提供酸(ld),在已知条件下其转变为酰胺(le)。除去保护基PG，提供游离胺(lf)。胺(lf)的还原胺化，提供本发明的化合物(I)。还原胺化是如下进行的在还原剂例如三乙酰氧基硼氪化钠和任选催化剂例如三氟乙酸或异丙醇化钛(IV)的存在下，用合适的醛或酮。可以用已知的方法将式I的化合物(其中R4包括例如保护的胺)进一步修饰，提供式I化合物的其它例子。步骤3下面反应路线2描述了合成式I化合物的替代性条件。反应^各线2:将酸(ld)(反应路线l)去保护，提供胺酸(2a)。如上所述将(2a)进行还原胺化，提供酸(2b),其可以转变为式I的酰胺。式I化合物(其中R2是-CN)的制备，可以按照反应路线3所说明的方法制备。反应^各线3:在铜催化剂例如石舆化亚铜和四(三苯基膦)4巴(0)的存在下，三氟甲基磺酰酯(lb)(反应路线l)与碱金属氰化物例如氰化钠进行反应，提供保护的腈(3a)。进行脱保护，提供化合物(3b),其中R2是-CN，其可以如先前描述转变为式I的化合物。IV.制剂、给药和用途51步骤7a、<^步骤8在本发明范围内，本发明包括本发明化合物的可药用前体药物。"可药用前体药物"是指本发明化合物的任何可药用盐、酯、酯的盐或其它衍生物，当给予接受者时，其能够提供(直接或间接地)本发明的化合物或其活性代谢物或残余物。优选的前体药物是指那些前体药物，当将这种化合物给予哺乳动物时，可提高本发明化合物的生物利用率，或者，相对于母体化合物，可提高母体化合物向生物学部分的递送。术语"可药用载体、佐剂或赋形剂"是指不会破坏所配制化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂或赋形剂。用于本发明组合物中的可药用载体、佐剂或赋形剂包括但不局限于离子交换树脂，矾土，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白例如人血清白蛋白，緩冲物质例如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸、水、盐或电解质的偏甘油酯混合物，例如硫酸鱼精蛋白，磷酸氩二钠，磷酸氬钾，氯化钠，锌盐，胶态硅石，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素基物质，聚乙二醇，羧曱基纤维素钠，聚丙烯酸酯，石蜡，聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物，聚乙二醇和羊毛脂。本发明化合物的可药用盐包括衍生自可药用无机和有机酸和碱的那些盐。合适酸式盐的例子包括乙酸盐，己二酸盐，海藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氬盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，甘醇酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氪溴酸盐，氪碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，3-苯丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，水杨酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。其它酸(例如草酸，其本身不是可药用的)可以用于制备盐，这种盐可在获得本发明化合物和其可药用酸加成盐的过程中用作中间体。衍生自合适碱的盐包括碱金属(例如钠和钾)、碱土金属(例如镁)、铵和N+(C,-4烷基)4盐。本发明还包括本文所公开化合物的包含任何碱性氮基团的季铵化。可以用这种季铵化作用获得水或油溶的或可分散的产物。52本发明的组合物可以口月良、胃肠外、吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、向颊、阴道或通过植入储集片给予。本文使用的术语"肠胃外"包括皮下、静脉内、肌注、关节内、滑液内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输液技术。优选，口服、腹膜内或静脉内给予组合物。本发明组合物的无菌注射形式可以是水溶液或油悬浮液。可以使用合适分散剂或湿润剂和悬浮剂、按照本领域已知的技术配制这些悬浮液。无菌注射制剂还可以是在无毒胃肠外可接受稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂之中，可以〗吏用的是水、林才各溶液和等渗氯化钠溶液。此外，可以传统地使用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。对于这种目的，可以使用任何柔和的不4军发油，包括合成的单或二-甘油脂。脂肪酸(例如油酸和其甘油酯衍生物)可有效用于制备注射剂，它们是天然的药学可接受的油类，例如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯化的形式。这些油溶液或悬浮液还可以包含长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或通常用于配制可药用剂型(包括乳液和悬浮液)的类似的分散剂。通常用于制备可药用固体、及其^l:化剂或生^利用率增强剂，也可以用于制剂的目的。本发明的可药用组合物可以用任何口服可接受的剂型(包括但不限于胶嚢、片剂、水悬浮液或溶液)进行口服给予。在口服使用的片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。也典型地加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于口服的胶嚢形式，使用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服使用需要水悬浮液时，活性组分与乳化剂和悬浮剂结合。如果需要的话，也可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。或者，本发明的可药用组合物可以以直肠给予的栓剂形式来给药。这些可以通过将试剂与合适的无刺激性赋形剂(其在室温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此在直肠中溶解，以释放药物)混合来制备。这种物质包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。也可以局部给予本发明的可药用组合物，尤其当治疗把向包括通过局部应用而易达到的区域或器官时，包括眼睛疾病、皮肤疾病53或下部肠道疾病。容易制备合适的局部制剂，用于这些区域或器官中的每一个。下部肠道的局部应用可以用直肠栓剂制剂(参见上面)或合适的灌肠剂来实现。也可以使用局部透皮贴片。对于局部应用，可以将可药用组合物配制为合适油膏，其包含悬浮或溶于一或多种载体中的活性组分。局部给予本发明化合物的载体包括但不局限于矿物油，液体矿脂，白凡士林，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧化丙烯化合物，乳化蜡和水。或者，可以将可药用组合物配制为包含活性组分的合适洗剂或乳膏，活性组分悬浮或溶于一或多种可药用载体中。合适载体包括但不局限于矿物油，单硬脂酸山梨糖醇酐酯，聚山梨酸酯60,鲸蜡基酯蜡，鲸蜡硬脂醇，2-辛基十二烷醇，苯甲醇和水。对于眼睛4吏用，可以将可药用组合物在等渗压的、调节pH值的无菌盐水中配制为微粉化悬浮液，或优选，在等渗压的、调节pH值的无菌盐水中配制为溶液，可以用或不用防腐剂，例如氯化爷基烷镥。或者，对于眼睛4吏用，可以在油膏例如凡士^f木中配制可药用组合物。本发明的可药用组合物也可以通过鼻气雾剂或吸入剂给予。按照药学制剂领域众所周知的技术来制备这种组合物，并且可以制备为盐水溶液，使用苯甲醇或其它合适防腐剂、提高生物利用率的促进剂、氟烃、和/或其它常规增溶或分散剂。最优选，可以将本发明的可药用组合物配制为口服剂型。可以与载体物质混合以产生单一剂型组合物的本发明化合物的量可以变化，这取决于所治疗的宿主、具体给药模式。优选，应该配制组合物，以使0.01-100mg/kg体重/天之间的调节剂的剂量可以给予接受这些组合物的患者。也应该理解，任何具体患者的具体剂量和治疗方案取决于各种因素，包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状态、性別、饮食、给药时间、排泄速度、药物组合和治疗医师的判断和所治疗的具体疾病的严重程度。组合物中的本发明化合物的量也取决于组合物中的具体化合物。根据所治疗或预防的具体病症或疾病，通常给药来治疗或预防该病症的其它治疗剂也可以存在于本发明的组合物中。认为本文^f吏用的其它治疗剂(通常给药治疗或预防具体疾病或病症)"适合于所治疗的疾病或病症"。按照一个优选实施方案，式(I、Ia和Ib)的化合物是M!、M2和M4的选择性的调节剂。更优选，式(I、Ia和Ib)的化合物是M！和/或MU的选择性的调节剂。还更优选，某些式(I、Ia和Ib)的化合物是M!的选择性调节剂。或优选，某些式(I、Ia和Ib)的化合物是MU的选择性调节剂。本申请人相信，本发明化合物调节毒蕈碱性受体的活性的能力源自于这些化合物与毒蕈碱性受体的亲合性。申请人认为，这种亲合性可以活化毒蕈碱性受体(即激动剂)或抑制毒蕈碱性受体的活性。本文使用的术语"选择性，，是指，当与其它毒蕈碱性受体亚型相比时，调节一种毒蕈碱性受体亚型的可测定程度的更大能力。例如，术语"选择性的M4激动剂"是指，当相比于化合物对于其它毒蕈碱性受体亚型的激动活性时，具有充当M4激动剂的可测定程度的更大能力的化合物。按照替代性实施方案，本发明提供了治疗哺乳动物例如人的毒蕈碱性受体所介导疾病的方法，包括给予所述哺乳动物包含本文所列式(I、Ia和Ib)化合物或其实施方案的步骤。按照另一个实施方案，本发明提供了治疗毒蕈碱性受体所介导疾病的方法，包招:纟会予所述哺乳动物包含上面所列式(I、Ia和Ib"匕合物或其它实施方案的步骤。优选，所述疾病是Mi介导的，或所述疾病是M4介导的。按照又一个实施方案，本发明提供了治疗患者疾病或降低患者疾病的严重程度的方法，其中所述疾病选自CNS书f生的病变，包括认知病症，注意力欠缺性机能亢进病症(ADHD),肥胖症，阿尔海默氏疾病，各种呆病例如血管呆病，精神异常，包括精神分裂症，躁狂症，双相性精神障碍，疼痛病症，包括急性和慢性综合症，遗传性舞蹈病，Fnederich's运动失调，面肌-声带抽搐综合症，唐氏综合症，皮克病，临床抑郁症，婴儿猝亡综合症，帕金森疾病，外围病症例如青55光眼中的眼内压降低，和干眼与口干燥的治疗包括Sj6gren，s综合症，其中所述方法包括使所述患者与按照本发明的化合物接触的步骤。按照替代性实施方案，本发明提供了治疗患者疾病或降低患者疾病的严重程度的方法，其中所述疾病选自疼痛、精神异常(包括精神分裂症，幻觉和错觉)，阿尔茨海默氏病，帕金森氏症，青光眼，心动过緩(bradhycardia),胃酸分泌，哞喘或GI紊乱。按照一个优选实施方案，本发明可有效用于治疗精神异常、阿尔茨海默氏病、疼痛或帕金森氏症或降低其严重程度。将在本文件中引用的所有参考文献结合到本文中作为参考。V制备和实施例为了可以更充分地理解本文描述的发明，列出下列实施例。应该理解，这些实施例仅4义用于说明性目的，不应该将其理解为以任何方式限制本发明。制备A:2H-螺「萘-l,4'-哌啶l-4-腈(A4)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>在-78。C,将4-氧代-3,4-二氩-2H-螺[萘-l，4'-哌啶]-l'-羧酸叔丁基酯(Al)(2.66g,8.44mmol)的THF(30mL)溶液逐滴加入到双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M,在己烷中，10.5mL,10.5mmol)的THF(20mL)溶液中。在-78。C,30分钟之后，加入2-(N,N-双(三氟曱基磺酰)氨基)-吡啶(3.77g，10.5mmo1),并将反应混合物慢慢地加热至0。C(大约2h),倒入冰中，用醚提取，通过硅胶快速色谱纯化(己烷/二氯曱烷8:2),得到4-(三氟甲基磺酰氧基)-2H-螺[萘-l,4'-哌啶]-l'-羧酸叔丁基酯(A2)。LC-MS:w/e=391.9(M+H-C(CH3)3)。Rt=4.19min。^腸NMR(500MHz,已ocDMSO-d6):7.50(d,1H),7.40(t,1H)，7.30(t，IH)，6.16(t,1H),3.83(br.d,2H),3.05(br.s,2H),2.67(d,2H),1.72-1.67(m,4H),1.41(s,9H)。将三氟甲磺酸酉旨(A2)(447mg,lmmol)、氰化钠(100mg,2mmol)、碘化铜(I)(19mg,0.1mmol)和四(三苯基膦)4巴(0)(58mg，0.05mmol)在乙腈(10mL)中的混合物脱气，在氮气氛围中回流加热4小时。浓缩之后，将残余物通过快速色谱法直接纯化(己烷/EtOAc8:2)，得到4-氰基-2H-螺[萘-l,4'-哌啶]-l'-羧酸叔丁基酯(A3)(300mg)。LC-MS:附/e=269.0(M+H-C(CH3)3。Rt=3.75min。丄H-NMR(500MHz,DMSO-d6):7.49(d,1H),7.42-7.36(m,3H),7.09(t,1H),3.81(br.d,2H),3.03(br.s,2H),2.67(d，2H),1.70(td,2H)，1.62(d,2H),1.41(s,9H)。将腈(A3)(300mg)的二氯甲烷(3ml)溶液用TFA(lml)处理1小时，浓缩，与乙腈共同蒸发，并溶于二氯甲烷(ca.100ml)中。将得到的溶液用盐水(ca.20ml)和6NNaOH(2ml)的混合物洗涤，用Na2S〇4干燥，浓缩，得到2H-螺[萘-l,4'-哌啶]-4-腈(A4)白色固体。LC-MS:m/e=225.2(M+H)。Rt=1.53min。制备B:N，N-二曱基-2H-螺「萘-l,4'-哌啶l-4-羧酰胺(B3)的合成将三氟甲磺酸酯(A2)(2.25g,5mmol)、甲醇(IOml)、N,N-二异丙基乙胺(3ml)、四(三苯基膦)4巴(0)(340mg)在DMF(20ml)中的混合物脱气并用一氧化碳交换。将混合物在50。C、在1大气压的一氧化碳条件下搅拌20小时。蒸发之后，除去过量甲醇，将混合物倒入水中，用醚提取，用快速色谱法纯化，得到2H-螺[萘-l,4'-哌啶]-l',4-二羧酸l'-叔丁基4-甲基酯(Bl)(1.58g)。LC-MS:附/e=302.0(M+H-C(CH3)3)。Rt=3.82min。'H-NMR(500MHz，DMSO-d6):7.67(d，1H),7.41(d,1H),CO,MeOHPd(PPh3)4EtNiPr2,DMF7.30(t,m),7.24(t,1H),7.00(t,1H),3.82(s，H),3.78(br.d,2H)，2.75(s,3H)，3.29(s,3H),3.11(br.s,2H),2.55(s,2H),1.68(m,2H)，1.61(d,2H)，1.41(s,9H)。在65。C,将甲基酯(Bl)(1.59g,4.66mmol)的MeOH(20ml)溶液加热与6NNaOH(2ml)—起加热2小时。在水浴中冷却反应混合物，用0.5NHCl将其pH值调节至大约5，用二氯甲烷提取三次。用石危酸钠干燥合并的提取物，过滤，浓缩，得到1'-(叔丁氧羰基)-211-螺[萘-1,4'-口底咬〗陽4-羧酸。LC-MS:m/e=344.0(M+H),288.0(M+H画C(CH3)3)，244.0(M+H-Boc)。Rt=3.29min。iH-NMR(500MHz,DMSO-d6):8.05(dd,1H)，7.80(d,1H)，7.68(t,1H)，7.46(t,1H)，6.74(s,1H),4.03(m,2H),3.71(s,2H),3.4(m,2H)，2.21(td,2H)，1.46(s，9H)，1.45(m,2H)。将上述粗品羧酸(300mg，大约0.87mmo1)、二甲胺(2.0M在THF中，0.88ml,1.76mmol)、l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI,338mg,1.76mmo1)、羟基苯并三唑水合物(178mg，1.31mmol)的DMF(IOml)溶液在室温下搅拌24小时，倒入水中，用EtOAc提取(三次)。干燥(Na2S04)提取物，浓缩并用快速色谱法纯化(己烷/EtOAc1:0至0:1),得到4-(二曱基氨基甲酰基)-2H-螺[萘-l,4'-哌啶]-l'-羧酸叔丁基酯(B2X156mg)。LC-MS:w/^=371.1(M+H),315.0(M+H-C(CH3)3)。Rt=3.16min。！H-NMR(500MHz,CDC13):7.32-7.27(m,2H),7.13(t,1H),6.97(d，1H),6.00(t,1H),3.91(br.d,2H),3.04(br.s，3H),2.97(t,2H),2.85(br.s，3H),2.44(br.s,2H),1.85(m,2H),1.70(d,2H),1.40(s,9H)。将二甲基酰胺(B2)(156mg)的二氯甲烷(5ml)溶液用TFA(lml)处理1小时。浓缩和与乙腈共同蒸发之后，将残余物溶于二氯甲烷中，用盐水和1ml6NNaOH的混合物洗涤，干燥(Na2S04),浓缩，得到N,N-二甲基-2H-螺[萘-l,4'-哌啶]-4-羧酰胺(B3)(135mg)。LC画MS:附/e=271.0(M+H)。Rt=1.30min。方法A:螺哌啶与醛的还原胺化-l'-(3,3-二甲基丁基)-2H-螺[萘-l,4'-派啶]-4-腈(化合物编号51)的合成将2H-螺[萘-l,4'-哌啶]-4-腈(A4)(66mg,0.3mmol)、3,3-二甲基丁醛(46mg,0.46mmol)的1,2-二氯乙烷(5ml)溶液在40。C搅拌2小时。向该溶液中加入三乙酰氧基氩硼化钠，并将得到的混合物搅拌过夜，而后用MeOH(lml)处理。蒸发，并将残余物溶于MeOH(2ml)中，用反相C-18HPLC纯化，得到1'-(3,3-二曱基丁基)-211-螺[萘-1,4'-哌啶]-4-腈(化合物编号51)。LC陽MS:w/e=309.l(M+H)。Rt=1.92min。!H画NMR(500MHz，DMSO-d6):9.03(br.s,1H),7.49-7.40(m,4H),7.12(t,1H)，3.45(d,2H),3.22-3.ll(m,4H),2.78(d，2H),2.03(td,2H),1.88(d,2H),1.58-1.54(m,2H),0.92(s,9H)。方法B:螺哌啶与酮的还原胺化-4-(4-(二甲基氨基甲酰基)-2H-螺[萘-1,4，-哌啶]-1，-基)哌啶-l-羧酸乙酯(化合物编号4)的合成化合物4将N,N-二曱基-2H-螺[萘-l,4'-哌啶]-4-羧酰胺(B3)(33mg,0.13mmol)和4-氧代哌啶-1-羧酸乙酯(60mg,0.35mmol)的1,2-二氯乙烷(2ml)溶液在40。C搅拌5小时，而后加入异丙醇化钛(IV)(0.05ml,0.1759mmol)。〗觉拌反应混合物18小时，用三乙酰氧基硼氬化钠(50mg,0.23mmol)处理24小时。加入甲醇(lml),搅拌反应混合物l小时，蒸发，并将残余物溶于甲醇(lml)中，用C-18HPLC纯化，得到4-(4-(二甲基氨基曱酰基)-2H-螺[萘-l,4'-哌啶]-l'-基)哌啶-l-羧酸乙酯(化合物编号4)。LC-MS:w/e=426.3(M+H)。Rt=1.55mm。!H-画R(500MHz,DMSO-d6):9.32(br.s，1H),7.39(d,1H),7.34(t,1H)，7.26(t,1H),6.95(d,1H),5.97(t,1H),4.12(d，2H),4.05(q,2H),4.04(m,2H),3.43(br.d,2H),3.22(q,2H),2.98(s，3H)，2.81(s,3H),2.80(m,1H),2.56(d，2H),2.14-2.07(m,4H),1.92(d,2H),1.56(qd,2H),1.19(t，3H)。表2中的实施例一般按照上面制备A-B和方法A-B中所描述的合成制备和方法；然而，这些制备和方法仅仅是示范性的，可以使用其它合适的制备和方法。表2:按照制备A-B和方法A-B合成的示范性的化合物实施例编号化合物编号RR2方法151A235B363lB60<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>实施例编号化合物编号R2方法1472。vHB制备C:N-甲基螺「茚-l,4'-哌啶l-3-羧酰胺(C6〗的合成在氮气氛围中，用10分钟向3-氧代-2,3-二氢螺[茚-l,4'-哌啶]-l'-羧酸叔丁基酯(C1)(2.5g,8.30mmol)的THF(50ml)0。C的搅拌溶液中逐滴加入KHMDS(0.5M,在曱苯中，21ml，10.37mmol)。在室温下将得到的溶液搅拌3小时。加入2-(N,N-双(三氟曱基磺酰胺]-5-氯吡啶(4.0g,10.37mmol),在室温下搅拌该溶液2小时。减压除去溶剂，并将残余物溶于水(50ml)中，然后用EtOAc(3x50ml)提取。干燥有机层，减压浓缩。用BiotageSP1在硅月交上纯化粗品，用7-60%EtOAc/己烷洗脱，提供3-(三氟曱基磺酰氧基)螺[茚-l,4'-哌啶]-l-羧酸叔丁基酯(C2)粘性油(3.6g)。i丽MR(500MHz,CDC13)57.37(m,4H),6.66(s,1H),4.25(br.m,2H),3.05(m,2H),2.06(ddd,2H),1.50(s,9H)，1.40(m,2H)。将3-(三氟甲基磺酰氧基)螺[茚-1,4'-哌啶]-1-羧酸叔丁基酯(C2)(3.4g,7.85mmol)、Pd(OAc)2(0.050g,0.22mmol)、三苯基膦(0.1562g,0.57mmol)、三乙胺(2.2ml，16mmol)在DMF(30ml)和乙醇(15mmol)中的混合物脱气，而后在65。C,在一氧化碳氛围中搅拌18小时。过滤反应，减压浓缩滤液。将残余物溶于水(50ml)中，用EtOAc(3x50ml)提取。干燥有机层，减压浓缩，得到粗品，将其用BiotageSP1在珪胶上纯化，用2-60Q/oEtOAC/己烷洗脱，提供螺[茚-l,4'-哌啶]-l,3'-二羧酸l'-叔丁基3-乙基酯(C3)粘性油(2.8g)。^NMR(500MHz,CD3OD)57.91(d,1H),7.82(s,1H),7.38(d,1H),7.29(m,2H),4.36(q,2H),4.17(m,2H)，3.15(m,2H)，2.03(ddd,2H),1.50(s,9H),1.38(t，3H)，1.25(m,2H)。将螺[茚-l,4'-哌啶]-l,3'-二羧酸l'-叔丁基3-乙基酯(C3)(1.6g,4.48mmol)、固体NaOH(1.6g,40mmol)的混合物在水(5ml)和乙醇(25ml)中回流加热2小时，而后冷却至室温。浓缩溶液，并将残余物溶于水(25mL)中。用10%HC1溶液慢慢地酸化溶液。用EtOAc(3x50ml)提取水层，干燥，减压浓缩，提供提供1'-(叔丁氧羰基)螺[茚-1,4'-哌啶]-3-羧酸(C4)白色固体(1.3g)。LC/MS(10-90%,3min,含有0.9%FA)w/z328.4(M-l)，保留时间3.2分钟。^NMR(500MHz,d6画DMSO)512.81(s,1H),7.85(m,2H),7.48(d,lH),7.27(m,2H),4.02(m,2H),3.18(m,2H),1.95(m,2H),1.44(s,9H),1.26(m,2H)。将曱胺的THF(2ml)溶液加入到l'-(叔丁氧羰基)螺[茚-l,4'-哌啶]-3-羧酸(C4)(0.51g,1.55mmol)、EDACHCl(0.6g,3.00mmol)、HOBt(0.31g)的DMF(10ml)4觉拌溶液中，在室温下搅拌溶液12小时。将溶液倒入水(50ml)中，用EtOAc(3x50ml)提取水层，干燥，减压浓缩。用BiotageSP1在硅胶上纯化粗品，用12-100%EtOAc/己烷洗脱，提供3-(甲基氨基甲酰基)螺[茚-l,4'-哌啶]-l'-羧酸叔丁基酯(C5)白色固体(0.45g)。LC/MS(10-90%,3min，含有0.9%FA)附/z343(M+1),Rt3.0分钟。!丽MR(500mHz,CDC13)57.73(d,1H),7.23(m,3H),7.14(s,1H),6.05(brm,lH),4.11(m,2H),3.03(m,2H),2.93(d,3H),1.95(m,2H),1.44(s,9H),1.30(m，2H)。将三氟乙酸(2ml)加入到3-(曱基氨基曱酰基)螺[節-1,4'-哌啶]-l'-羧酸叔丁基酯(C5)(0.45g,1.30mmol)的二氯甲烷(5ml)搅拌溶液中，并在室温下搅拌溶液1小时。减压除去溶剂，高真空干燥18小时，提供N-甲基螺[茚-l,4'-哌啶]-3-羧酰胺(C6)油(0.46g)。LC/MS(10^0%,3mm,含有0.9。/。FA)w/z243(M+1),Rt1.2分钟。方法C:l'-(3,3-二曱基丁基)-N-甲基螺[茚-l,4'-哌啶]-3-羧酰胺(化合物编号27)的合成将三乙酰氧基硼氲^ft钠(0.013g,0.073mmol)力。入到(C6)(0.015g,0.073mmol)和3-3-二曱基丁醛(0.0126g,0.126mmol)的二氯乙烷(lml)搅拌溶液中，并将得到的溶液在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，用反相制备HPLC纯化产物，得到化合物27TFA盐(0.012g)。LC/MS(10-90%,3min,含有0.9%FA)m/z327.2(M+l),保留时间1.9分钟。！HNMR(500MHz,CD3OD):7.73(d,lH),7.31-7.40(m,4H),3.77(m,2H),3.30(m,4H),2.91(s,3H),2.46(m,2H),1.73(m,2H),1.59(m,2H),1.03(s,9H)。方法D:l'-(二环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-甲基螺[茚-l,4'-哌啶]-3-羧酰胺(化合物编号38)的合成(1R,4S)-二环[2.2.1庚-2-酮，Na(OAC)3BH化合物3864在室温下，将(C6)(0.015g,0.073mmol)、异丙醇化4太(IV)(0.065ml,0.22mmol)和(lR,4S)陽二环[2.2.1]庚烷-2陽酮(3eq)的混合物在二氯乙烷(0.5ml)中搅拌18小时。加入三乙酰氧基硼氬化钠(0.013g,0.073mmol),并在室温下4觉拌反应1小时。蒸发溶剂，加入6NNaOH(0.5ml)和甲醇(lml),研磨，得到白色固体。用甲醇(lml)和EtOAc(lml)洗涤固体。减压浓缩滤液，得到粗品，将其用反相制备HPLC纯化，得到l'-(二环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-甲基螺[茚-l,4'-哌啶]-3-羧酰胺(化合物编号38)(0.012g)油。LC/MS(10-90%,3min,含有0.9%FA)m/z337.2(M+1),Rt1.7分钟。HNMR(500MHz，CD3OD):57.74(d,1H),7.35(m,4H),3.73(m,2H),3.55(m,1H),3.30(m,2H),2.91(s,3H),2.42画2.74(m,5H),2.19(m,2H),1.54-1.74(m,8H),1.31(m,1H)表3中的实施例一般按照上面制备C和方法C-D中所描述的合成制备和方法，使用合适的试剂；然而，这些制备和方法仅仅是示范性的，可以使用其它合适的制备和方法。<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>实施例编号化合物编号方法176Qp乂c1815c198c2049、S"^^、c2119c229c2358D24411D2538D66<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>制备D:螺「茚-l,4'-哌啶卜3-羧酸的合成将三氟乙酸(2ml)加入到1'-(叔丁氧羰基)螺[茚-1,4'-哌啶]-3-羧酸(C4)(0.25g，0.76mmol)的二氯甲烷(5ml)搅拌溶液中，在室温下搅拌溶液1小时。减压除去溶剂，高真空干燥18小时，提供螺[茚-1,4'-哌啶]-3-羧酸酉旨(Dl)油(0.26g,定量，TFA盐)。LC/MS(10-90%,3min,含有0.9%FA)ot/z230.3(M+l),Rt1.3分钟。^NMR(500MHz，DMS0陽d6):12.91(brs,1H),7.95(s,1H),7.88(d,1H),7.35(m,3H),3.31-3.43(m,4H),2.27(m,2H),1.42(m,2H)。方法E:1'-(3,3-二甲基丁基)螺[茚-1，4'-哌啶]-3-羧酸(化合物编号20)的合成将三乙酰氧基硼氳化钠(0.28g,1.34mmol)加入到(D1)(0.38g,1.12mmol)和3-3-二曱基丁醛(0.134g,1.34mmol)的二氯甲烷(5ml)搅拌溶液中，并将得到的悬浮液在7(TC加热18小时。蒸发溶剂，并将粗品溶于水(10ml)中。用EtOAc(4x25ml)提取水层，干燥，减压浓缩，得到l'-(3,3-二甲基丁基)螺[茚-l,4'-哌啶]-3-羧酸(化合物编号20)(0.21g)。用反相制备HPLC来制备分析样品。LC/MS(10-90%,3min,含有0.9%FA)m/z314.1(M+l),保留时间2.0分钟。方法F:l'-(二环[2.2.1]庚烷-2-基)螺[茚-l,4'-哌啶]-3-羧酸(化合物编号48)的合成01化合物48在室温下，将化合物(D1)(0.020g,0.058mmol)、异丙醇化钬(IV)(0.052ml,0.174mmol)和(lR,4S)-二环[2.2.1]庚烷隱2-酉同(3eq)的混合物在二氯乙烷(0.5ml)中搅拌18小时。加入三乙酰氧基硼氬化钠(0.012g,0.058mmol),并在室温下4觉拌1小时。蒸发溶剂，加入6NNaOH(0.5ml)而后曱醇(lml),而后研磨，形成白色固体。用甲醇(lml)和EtOAc(lml)洗涤固体。减压浓缩滤液，得到粗品，将其用反相制备HPLC纯化，得到l'-(二环[2.2.1]庚烷-2-基)螺[茚-l,4'-哌啶]-3-羧酸(化合物编号48)(0.002g)。LC/MS(10-90%,3mm,含有0.9%FA)w/r324.1(M+l),Rt1.9分钟。表4中的实施例一般按照上面制备D和方法E-F中所描述的合成制备和方法，使用合适的试剂；然而，这些制备和方法仅仅是示范性的，可以使用其它合适的制备和方法。表4:按照制备D和方法E-F合成的示范性的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>实施例编号化合物编号方法3121o、^F321301F制备E:l'-(3,3-二曱基丁基)螺「茚丄4'-哌啶l-3-基)(哌啶-l-基)曱酮(化合物编号37)的合成化合物20化合物37将草酰氯的二氯甲烷溶液(2M,0.05ml,0.1mmol)加入到1'-(3,3-二甲基丁基)螺[茚-1,4'-哌啶]-3-羧酸(0.020g,0.064mmol)的二氯甲烷(0.5ml)和DMF(0.05ml)搅拌溶液中；在室温下搅拌溶液30分钟。加入二异丙基乙胺(O.lml)和哌啶(O.lml)。在室温下搅拌溶液2小时，并减压浓缩。用反相制备HPLC纯化粗品，得到l'-(3,3-二甲基丁基)螺[茚_1,4'-哌啶]-3-基)(哌啶-1-基)甲酮(化合物编号37)(0.014g)。LC/MS(10-90%,3mm,含有0.9%FA)m/z381.3(M+1),Rt2分钟。^NMR(500MHz,CD3OD):7.31-7.43(m,4H),7.08(s,1H),3.76(m,704H),3.56(m,2H),3.44(m,2H),3.30(m,2H)，2.47(m,2H),1.53陽1.75(m，固)，1.03(s,9H)。表5中的实施例一般按照上面制备E中所描述的合成制备和方法，使用合适的试剂；然而，这些制备和方法仅仅是示范性的，可以4吏用其它合适的制备和方法。表5:按照制备E合成的示范性的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>将1-乙基丙胺(0.5ml)溶液加入到化合物(C4)(0.50g,1.52mmol)、EDAC.HC1(0.6g,3.00mmol)、HOBt(0.31g,2.32mmol)的DMF(10ml)搅拌溶液中，在室温下搅拌溶液2小时。将溶液倒入水(50ml)中，用EtOAc(3x50ml)提取水层，用Na2S04干燥，减压浓缩。用BiotageSPl在硅胶上纯化粗品，用5-70%EtOAc/己烷洗脱，提供3-(戊-3-基氨基曱酰基)螺[茚-l,4'-哌啶]-r-羧酸叔丁基酯(Fl)白色固体(0.6g)。LC/MS(10-90%,3min,含有0.9%FA)m/z399(M+l),Rt3.66分钟。iHNMR(500MHz,DMSO-d6)57.78(d，1H),7.55(m,1H),7.43(d,1H),7.23(brm,1H),4.07(m,2H),3.75(m,lH),3.15(m,2H)，1.98(d,2H)，1.55(m,2H),1.45(s,9H),1.25(m,2H),0.88(m,6H)。将三氟乙酸(5ml)加入到化合物(F1)(0.60g,1.50mmol)的二氯曱烷(10ml)搅拌溶液中，在室温下搅拌溶液l小时。减压除去溶剂，高真空干燥18小时，提供N-(戊-^基)螺[茚-l,4'-哌啶]J-羧酰胺(FS)油(0.62g)。LC/MS(10-90%,3min,含有0.9%FA)附/z299(M+l)Rt1.9分钟。方法G:l'-(环己基甲基)-N-(戊-3-基)螺[茚-l,4'-哌啶]-3-羧酰胺(化合物编号68)的合成化合物S8将三乙酰氧基硼氲化钠(0.011g,0.05mmol)加入到9(0.020g,0.05mmol)和环己烷甲醛(O.017g,0.15mmol)的二氯曱烷(5ml)搅拌溶液中，并在室温下将得到的悬浮液搅拌18小时。蒸发溶剂，用反相制备HPLC纯化粗品，得到l'-(环己基曱基)-^(戊-3-基)螺[茚-1,4'-哌啶]-3-73羧酰胺(化合物编号68)。LC/MS(10-90%,3min,含有0.9%FA)ot/z314.1(M+1),Rt2.0分4中。Rt2.3分钟。方法H:l'-(二环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-(戊-3-基)螺[茚-l,4'-哌啶]-3-羧酰胺(化合物编号14)的合成在室温下，将(F2)(0.020g,0.05mmol)、异丙醇化钛(IV)(0.045ml,0.15mmol)和(lR，4S)-二环[2.2.1]庚烷-2-酮(3eq)的混合物在二氯乙烷(0.5ml)中搅拌18小时。加入三乙酰氧基硼氪化钠(O.Ollg,0.050mmol),并在室温下搅拌混合物1小时。蒸发溶剂，加入6NNaOH(0.5ml)和甲醇(lml),而后研磨，得到白色固体，将其用甲醇(lml)和EtOAc(lml)洗涤。减压浓缩滤液，得到粗品，将其用反相制备HPLC纯化，得到l'-(二环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-(戊-3-基)螺[茚-l,4'-哌啶]-3-羧酰胺(化合物编号14)(0.013g)。LC/MS(10-90%,3mm,含有0.9%FA)m/z324.1(M+l),保留时间2.2分钟。方法I:4-(3-(戊-3-基氨基甲酰基)螺[茚-l,4'-哌啶]-l'-基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯(化合物编号l)的合成74在70°C,将化合物(F2)(0.29g,0.71mmol)、叔丁基-4-氧代-1-哌夂羧酸酯(0.175g,0.88mmol)、Na(OAc)3BH(0.19g,0.88g)的混合物在二氯甲烷(5ml)中加热24小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩。将残余物溶于水(IOml)中，用饱和NaHC03碱化。用EtOAc(3x10ml)提取水层，干燥，浓缩，得到4-(3-(戊-3-基氨基曱酰基)螺[茚-l,4'-哌啶]-l-基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯(Hl)油(0.25g)。LC/MS(10-90%,3mm,含有0.9%FA)w/z482(M+1)。将三氟乙酸(2ml)加入到化合物(H1)(0.24g,0.50mmol)的二氯曱烷(5ml)搅拌溶液中，在室温下搅拌溶液l小时。减压除去溶剂，真空干燥18小时，提供^(戊-3-基)-1'-(哌啶-4-基)螺[茚-1,4'-哌啶]-3-羧酰胺(H2)油(0.49g,100%,TFA盐)。LC/MS(10-90%,3min，含有0.9%FA)m/z382.3(M+l)Rt1.7分钟。将氯甲酸炔丙基酯(0.005g，0.045mmol)加入到(H2)的TFA盐(0.015g，0.03mmol)的CH3CN(0.5ml)和Et3N(0.1ml)搅拌溶液中，在室温下搅拌溶液2小时。减压除去溶剂，用反相制备HPLC纯化残余物，得到4-(3-(戊-3-基氨基甲酰基)螺[茚-l,4'-哌啶]-l'-基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯(化合物编号1)(0.006g)。LC/MS(10-90%,3min,含有0.9%FA)m/j464.2(M+l),保留时间2.2分钟。iHNMR(500MHz,CD3OD)57.70(d,1H),7.32-7.40(m,4H),4.73(m,2H),4.36(m,2H)，3.85(m,1H)，3.75(m,2H),3.42(m,3H),2.94(m,1H),2.93(t,1H),2.49(m,2H),1.50-1.80(m,8H)，l.OO(t,6H)。表6中的实施例一般按照上面制备F和方法G-I中所描述的合成制备和方法，使用合适的试剂；然而，这些制备和方法仅仅是示范性的，可以使用其它合适的制备和方法。表6:按照制备F和方法G-I合成的示范性的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>实施例编号化合物编号方法5231H5314H5428Y广。H5575o丫oH5671I5742I77实施例编号58化合物编号24R，0V。'N59220N方法o33o6〇546〇o26b,NoN83678化学领域的技术人员可以使用实施例和反应路线以及已知的合成方法来合成本发明的化合物，包括下面表7中的化合物。表7:表1中的化合物的物理性质<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>化合物编号LCMS—LCMSRTNMR45450.32CD3OD:7.71(d，lH)'7.32-7.40(m,4H),4.51(m，lH),3.40-3.90(m,4H)，3.42(m,4H),2.70(mlH),2.45(m2H),2.25(m，2H)，2.03(m,2H),1.67(m，4H)，1.52(m,2H),0.99(t邻)，0.83-0.89(m4H)46355.21.69DMSO(d6):9.13(br.s,1H),7.38(d，1H),7.34(t，1H)'7.26(t，1H),6.95(d，1H)，5.98(t，1H),3.46(d,2H),3.19(q,2H),3.14(m,2H),2.9S(s,3H),2.86(s,3H)，2.59(d,2H、2.05(td,2H),1-90(d，2H),1.58-1.55(m，2H),0,92(s,9H).47389.22.249345.11.750405.22.4CD3OD:7.6&d,lH),7.31-7.38(m，4H),6.32(m，m)，6.08(m,lH),4-U(m，lH),3-78(m，2H),3.14(m,lH),3-04(m,lH)，2-93(m,2H),2.45-2.60(m，3H),2.14(m,lH),1.43-1.60(m,9H),1.24(d,3H),0.97(t,3H),0.82(tn，lH)52369.21.81化合物编号LCMS—LCMSRT_NMR53411.3254326.12.155401.22.256341.221.65CD3OD:7.32-7-43(m,4H),7.12(s，lH),3,77(m，2H)，3.30(m,4H),3.14(s，3H),3.06(s，3t42.46(m，2H),1.72(m,2H),1.64(m，2H)，L03(s，9H57299.21.758325.2.759353.21.960412.21.761339.21.862342.22.3CD3OD:7.96(d，lH),8.90(s，lH),7.33-7.41(m,3H),4.37(q,2H),3.75(m,2H),3.36(m,2H)，2.49(m，2H)，ml.72(m，2H),1.62(m,2H),1.40(t,3H)，1.04(s,卿63380.21.76DMSO(d6):9.20(br.s,1H),7.49-7.20(m，4H)，7.09(t,1H),4.10(d,2H)，4,04(q，2H),3.42(m，3H),3.22(q,2H)，2,82(m,2H)，2.76(d,2H)，2.07(d，4H),l.卯(d,2H),1.54(qd,2H),1.19(t，3H).64351.21.8<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>VI.检测和测定化合物的抑制性能的试验测定毒蕈碱性受体活性的胞内钩的功能性活动在37°C,在湿润氛围中(包含5%C02)在组织培养烧瓶中，将表达毒蕈碱性受体(Mi至Ms)的CHO细胞以单层形式培育，并每3-5天传代一次。生长培养基是Dulbecco's改进的Eagle培养基(DMEM,GibcoCat#12430-054)，包含25mMHepes,并且补充有胎儿牛血清(Hyclone,ca说SH30071.03),0.1mMMEM非必要的氨基酸(GIBCO,Cat#l1140-050),1mMMEM丙酮酸钠(GIBCOCat#l1360-070)和100单位/ml青霉素G和100|ag/ml链霉素(GIBCOCat#l5140-122)。在抗菌压力下培育重组体毒蕈碱性受体细胞系，介质包含25pg/mlzeocin和500|ug/mlG418(M广CHO),4ing/ml噤呤霉素，50(ag/mlzeocin和2.5|ug/ml杀稻痘菌素(M2和MrCHO)或50|ug/mlzeocin和4|ug/ml噪吟雾素(M3和M5-CHO)。使用Versene(GIBCOCatM5040-066)采集细胞(80-90%融合)，通过离心进行收集，播种18-24小时，而后以5，000-10,000个细胞/孔的密度、在后壁、清洁底部的384孔平i(BDBiocoat,聚D-赖氨酸，Cat#356663)中进行4丐试验。实验的当天，使用包含1mM丙石黄舒的bathl緩冲液(140陽mMNaCl,4.5-mMKCl，2-mMCaCl2,1-mMMgCl2,10-mMHepes-Na,10-mM葡糖，pH值7.4,用NaOH),将细！包用洗石茱器(BioteckInstruments,ELX405)洗涤。接下来，洗涤平皿之后，将4丐染料Fluo-3(25iul/孑L的Fluo-3AM,4pM,MolecularProbesF-1241,在包含1mM丙磺舒的Bath1緩冲液中)力口入到留在每个孔中的25|iilBath1中，并且在37。C将染料装填在组织培养温箱中，保持60-90分钟。使用洗碟器，用包含1mM丙磺舒的Bath1除去荧光染料，洗涤之后，此溶液剩余25pl/孔。或者，可以将细l包与得自于MolecularDevices的钙指示剂(钓3试验试剂，Cat弁R7181)—起装填至20|ul同样的緩冲液中，钓指示剂中加入5jiil染料的Bath1(包含1mM丙磺舒)5X溶液(每个染料烧瓶中10mlcat#R7182,产生溶液20X)。装填60分钟之后，可以操作实验，不用除去染料。通过在包含1mM丙磺舒的浴1中将预先沾污的化合物重配，在96孔平皿(圓底，CostarCorningcat弁3656)中制备2x倍浓度的化合物。最后浓度DMSO是0.5%,在整个试验平JHL中的DMSO的量是正态化的。为了测定化合物对毒蕈碱性受体的激动作用，使用FLIPR3Instrument的多通道才几器人系统(MolecularDevices,Sunnyvale,CA),将重配化合物加入(25iul化合物/孔)到细胞试验平皿(包含25jLil/孔)中。为了测定化合物对毒蕈碱性受体的功能性抑制作用，将重配化合物加入(25jul化合物/孔)到试验平皿中，预培养15分钟，而后加入25iul卡可林(Carbachol)(对于每个毒蕈碱亚型，以3XEC80的浓度)。或者，化合物可以与激动剂同时应用。在两个试验#莫式中，使用FLIPR3仪器，记录荧光60sec(激发波长是488nm,发射波长是540nm)。通过筛选化合物对全部家族(M!至M5细胞)的活性，评价毒蕈碱化合物的效能、效果和选择性。同样，筛选化合物对其它蛋白例如其它GPCRs和离子通道的活性，以测定对M4受体的选才奪性。发现本发明的化合物可以调节M!和/或M4毒蕈碱性受体，选择性超过其它受体类型。式(I、Ia和Ib)的毒蕈石威化合物调节Mi和M4受体的活性和效果的例子如下表8所示。如果活性的测量结果小于2.0iuM,用"+++"来说明化合物针对M！和M4的活性，如果活性的测量结果是2.0juM至lO.O)uM，用"++"表示，如果活性的测量结果大于lO.O)uM，用"+"表示，如果没有得到数据，表示为"-"。如果计算的效果大于100%,用"+++"来说明对于Mi和M4的调节效果，如果计算的效果是100%至25%,用"++，，表示，如果计算的效果小于25%,用"+，，表示，如果没有得到数据，表示为"-"。应注意，100%效果是用卡可林(Carbachol)对照物获得的最大应答。表8:式(I、Ia和Ib)化合物的活性和效果化合物M！M4M,M4编号活性.活性效果效果1++++++++++2+++3++++4+++++++5++++++++++6+++++7++++8十+9++10++++11+++12+++++13+++"1f~"t"+4.化合物M>M4M,M4编号活性.活性效果效果14+++++15++++++16++++17+++18+++19++20++++++21++++++22++++23++++24十卄25++26++86<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>权利要求1.调节毒蕈碱性受体活性的方法，包括将所述受体与式I的化合物或其可药用盐接触的步骤，其中R1是任选取代的脂肪族、任选取代的环脂族或任选取代的杂环脂族；R2是-ZBR5，其中每个ZB独立地是键或任选取代的支链或直链C1-6脂肪链，其中ZB的至多两个碳单元任选和独立地被下列替代-C(O)-，-CS-，-C(O)NRB-，-C(O)NRBNRB-，-C(O)O-，-OC(O)-，-NRBC(O)O-，-O-，-NRBC(O)NRB-，-OC(O)NRB-，-NRBNRB-，-NRBC(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-NRB-，-SO2NRB-，-NRBSO2-或-NRBSO2NRB-；每个R5独立地是RB，卤素，-OH，-NH2，-NO2，-CN或-OCF3；每个RB独立地是任选取代的脂肪族，任选取代的环脂族，任选取代的杂环脂族，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；每个R3独立地是-ZDR8，其中每个ZD独立地是键或任选取代的支链或直链C1-8脂肪链，其中ZD的至多两个碳单元任选和独立地被下列替代-C(O)-，-CS-，-C(O)NRD-，-C(O)NRDNRD-，-C(O)O-，-OC(O)-，-NRDC(O)O-，-O-，-NRDC(O)NRD-，-OC(O)NRD-，-NRDNRD-，-NRDC(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-NRD-，-SO2NRD-，-NRDSO2-或-NRDSO2NRD-；每个R8独立地是RD，卤素，-OH，-CN或-OCF3；每个RD独立地是氢，任选取代的C1-8脂族基，任选取代的环脂族，任选取代的杂环脂族，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基；Z1是键，-O-，-NR6-，或-C(R6)2-，其中每个R6独立地是氢，卤素，羟基，或任选取代的C1-5脂肪族；m是0-4；n是0-6；p是0-6；和n+p是2、3、4、5或6。2.权利要求1的方法，其中R!是任选取代的Cw2脂肪族。3.权利要求1或2的任何一个的方法，其中R4是Cw2烷基，Cw2烯基，或Cw2炔基，每个是任选取代的。4.权利要求1-3的任一项的方法，其中Ri是曱基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基或辛基，每个任选被下列取代l-3个环脂族，杂环脂族，烷基硫基，烷氧基，氨基或其组合。5.权利要求1-4的任一项的方法，其中&是异丙基；3,3-二甲基丁基；异戊基；或2,6-二甲基辛基，每个是任选取代的。6.权利要求1-5的任一项的方法，其中R4是任选取代的环脂族。7.权利要求1-6的任一项的方法，其中Ri是单环的环脂族或双环环脂族，每个是任选取代的。8.权利要求1-7的任一项的方法，其中Ri是环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，或环辛基，每个是任选取代的。9.权利要求1-8的任一项的方法，其中Ri是任选取代的7-10元双环环脂族。10.权利要求1-9的任一项的方法，其中R!是任选取代的7-10元双环环烷基或任选取^f戈的7-10元双环环烯基。11.权利要求1-10的任一项的方法，其中Ri是二环[2.1.1]己烷-基，二环[2.2.1]庚烷-基，二环[2.2.2]辛烷，二环[3丄1]庚烷，二环[3.2.1]辛烷-基，或二环[3.3.1]壬烷-基，二环[2.1.1]己-2-烯-基，二环[2.2.1]庚-2画烯-基，二环[2.2.2]辛-2-烯-基，每个是任选取代的。12.权利要求1-11的任一项的方法，其中R^是单环的杂环脂族或双环杂环脂族，每个是任选取代的。13.权利要求1-12的任一项的方法，其中R4是任选取代的3-8元单环杂环脂族，其具有1-3个选自N、O和S的杂原子。14.权利要求1-13的任一项的方法，其中Ri是四氢呋喃-基，四氢-2h-噻喃-基，吡咯烷-基，咪唑烷-基，1,4-二嗯烷-基，吗啉-基，咪咬-基，哌嗪-基，四氩-2h-吡喃-基，吡唑烷-基，或硫吗啉-基，每个任选被下列取代l-3个卣素，酰胺基，酰基，羧基或其组合。15.权利要求1-14的任一项的方法，其中r!是任选取代的7-10元双环杂环脂族，其具有1-2个选自n、o和s的杂原子。16.权利要求1-15的任一项的方法，其中r!是任选取代的7-10元桥联双环杂环脂族或任选取代的7-10元稠合双环杂环脂族。17.权利要求1-16的任一项的方法，其中&是8-氮杂双环[3.2.1〗辛烷-基或氮杂双环[2.2.1]庚烷-基，每个是任选取代的。18.权利要求1-17的任一项的方法，其中Ri是-ZAR4，其中每个ZA独立地是键或任选取代的支链或直链Cw2脂肪链，其中ZA的至多两个碳单元任选和独立地净皮下列替代-c(o)-,-cs-,-c(0)nra-,-c(0)nranra-，-c(o)o國，國oc(o)一，-nrac(0)0-，画o-,-nrac(0)nra-，-oc(o)nra隱，-NRaNRa-，-NRaC(0)-，陽s-,-so陽，-so2-，画nra一，-S02NRa-，-nras024-nras02nra-;每个R4独立地是RA,卣素，-oh，-nh2,-n02,-0^或-0€3;和每个ra独立地是氢或任选取代的脂肪族，任选取代的环脂族，任选取代的杂环脂族，任选取代的芳基，或任选取代的杂芳基，条件是，当ZA是键且R4是RA时，那么RA独立地是任选取代的脂肪族，任选取代的环脂族或任选取代的杂环脂族。19.权利要求1-18的任一项的方法，其中R4选自下列之一环己基甲基；3,3-二曱基丁基；二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基；环庚-l-基；二环[2.2.1]庚烷-2-基；l-乙氧基羰基哌啶-4-基；8-乙氧羰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基；3-曱基丁基；(四氬-2h-吡喃-4-基)乙基；4-(曱基(疏基))丁基；3,7-二曱基-7-甲氧基辛基；(四氢-2h-噻喃-4-基)乙基；环己基；环庚基；环戊基；(n,n-二甲基氨基羰基)哌啶-4-基；n-乙酰哌啶-4-基；l-(环丙基(羰基))哌啶-4-基；(丙-2-炔氧基(羰基))哌啶-4-基；哌啶-4-基；丙氧基羰基哌啶-4-基；(丙-2-烯氧基(羰基))哌啶-4-基；(吗啉-4-基(羰基))哌啶-4-基；和1-曱氧基羰基哌啶-4-基；二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基；和异丙基羰基哌啶-4-基。20.权利要求1-19的任一项的方法，其中R2是-ZBRs,每个ZB独立地是任选取代的支链或直链Cw脂肪链，其中ZB的至多两个碳单元任选和独立地被下列替代-C(O)-,-C(0)NRB-,-C(O)O-，-NRbC(0)0-，-04-NRbC(0)-;每个R5独立地是RB,卣素，-OH,-NH2，-N02，-CN,或-OCF3;和每个RB独立地是任选取代的脂肪族，任选取代的环脂族，或任选取代的杂环脂族。21.权利要求1-20的任一项的方法，其中R2是-ZBRs,ZB是-C(O)NRB-或-C(OKR5是RB,和每个RB独立地是任选取代的脂肪族，任选取代的环脂族，或任选取代的杂环脂族。22.权利要求1-21的任一项的方法，其中R2是-ZBRs,ZB是-C(O)NRB-,Rs是RB,和至少一个RB是直链或支链的任选取代的Cwo脂肪族。23.权利要求1-22的任一项的方法，其中R2是-ZBRs,ZB是-C(0)NRB-,Rs是rB,和至少一个RB是异戊基，甲基，l-甲基丁基，或异丙基，每个是任选取代的。24.权利要求1-23的任一项的方法，其中R2是-ZBRs,ZB是-C(0)NRB-,R5是RB，和至少一个RB是任选取代的环脂族。25.权利要求1-24的任一项的方法，其中R2是-ZBRs,ZB是-C(0)NRB-,Rs是RB,和至少一个RB是任选取代的单环环脂族或任选取代的双环环脂族。26.权利要求1-25的任一项的方法，其中R2是-ZBRs,ZB是-C(0)NRB-，Rs是rB,和至少一个RB是环丙基，环丁基，环戊基，环己基，或环庚基，每个是任选取代的。27.权利要求1-26的任一项的方法，其中R2是-ZBR5，ZB是-C(O)-or-C(O)O-,R5是RB,RB是氢或任选取代的脂肪族。28.权利要求1-27的任一项的方法，其中R2是-ZBRs,zB是-C(0)-,R5是RB,RB是任选取代的环脂族或任选取代的杂环脂族。29.权利要求1-28的任一项的方法，其中R2选自下列之一异戊基氨基羰基；戊烷-3-基氨基羰基，甲基氨基羰基；1-甲基丁基氨基羰基；异丙基氨基羰基；N,N-二甲基氨基羰基；N,N-二乙基氨基羰基；乙氧羰基；羧基；哌啶-l-基羰基；环丙基氨基羰基；吡咯烷-l-基羰基；环己基氨基羰基；氰基；和环丁基氨基羰基。30.权利要求1-29的任一项的方法，其中每个Rs独立地是氢，卤素，或任选取代的d-6脂肪族。31.权利要求1-30的任一项的方法，其中R3是任选取代的甲基，乙基，丙基，丁基，乙烯基，丙烯基，丁烯基，或其组合，每个是任选取4戈的。32.权利要求1-31的任一项的方法，其中Zi是键或-C(R6)2-。33.权利要求1-32的任一项的方法，其中Zi是键或-C(R6)2-,和每个R6是氢。34.调节毒蕈碱性受体的活性的方法，包括将所述受体与选自下列的化合物接触的步骤<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>75或其可药用盐，其中35.是任选取代的脂肪族、任选取代的环脂族或任选取代的杂环月;族；R2是-ZBR5,其中每个zB独立地是键或任选取代的支链或直链d.脂肪链，其中ZB的至多两个碳单元任选和独立地被下列替代-ceca--CS隱，-C(O)NR乇，-C(0)NRaNRB-，-C(O)O-,-OC(O)陽，-NR"C(O)O醫，-O-,-NRBC(0)NRB-，陽0C(0)NRB陽，-NRbNRb-，-NRbC(0)-，陽S-,-SO-,-S02-，-NRB-,-S02NRb-，^1113302-或^1113802"1113-;每个R5独立地是RB,卣素，-OH,-NH2,-N02,-CN或-ocf3;每个RB独立地是任选取代的脂肪族，任选取代的环脂族，任选取代的杂环脂族，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；每个R3独立地是-ZDRs,其中每个ZD独立地是键或任选取代的支链或直链d—8脂肪链，，其中ZD的至多两个碳单元任选和独立地被下列替代-C(O)-，-CS-,-C(0)NRD-,-C(0)NRDNRD-,-C(O)O-,-OC(O)-,-NRDC(0)0-，-O-,-NRDC(0)NRD-，-OC(0)NRD-，-NR°NRD-,-NRDC(0)-，-S-,-SO-,-S02-，腸NRD-，-S02NRd-，-NRDS02隱或隱NRDS02NRD隱；每个Rs独立地是RD,面素，-OH,-0\[或-0。？3;每个RD独立地是氪，任选取代的d-8脂族基，任选取代的环脂族，任选取代的杂环脂族，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基；Z!是键，-O-,-忖尺6-或-。(116)2-,其中每个R6独立地是-ZCR7，其中每个Z^独立地是键或任选取代的支链或直链d-6脂肪链，其中Zc的至多两个碳单元任选和独立地被下列替代-C(O)-,-CS-,-C(0)NRc-,-C(0)NRcNRc-，-C(O)O-,-OC(O)画，-NRcC(0)0-，陽O-,-NRcC(0)NRc-，-OC(0)NRc-，隱陽，-NRcC(0)-，-S-,-SO-,-S02-，-NRc-，-SC^NR0-,隱NRCS02醫或-NRCs02NRC陽；每个R7独立地是Rc,面素，-OH,-NH2,-N02,-CN,或隱OCF3;每个RG独立地是氢，任选取代的脂肪族，任选取代的环脂族，任选取代的杂环脂族，任选取代的芳基，或任选取代的杂芳基；m是0-4;n是0-6;p是0-6;和n+p是2、3、4、5或6,条件是，当Z!不存在、n:2和p-2时，那么R2是-ZBRs,其中每个zb是键，-c(o)nrb-或-c(o)-;每个R5是rb;每个rB独立地是氢或任选取代的脂肪族，任选取代的环脂族，任选取代的杂环脂族，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。36.式Ib的化合物R2lb或其可药用盐，其中R4是-ZAR4，其中每个zA独立地是键或-(CH2)q-;每个R4独立地是RA,卣素，-OH,-NH2,-n02,-CN,或-OCFg;每个RA独立地是(烷氧基)脂肪族，(烷基(硫基))脂肪族，未取代的脂肪族，未取代的环脂族，或任选取代的杂环脂族；R2是-ZBRs,其中每个zB是键或-C(0)NRB-或-C(0)-;每个R5独立地是氬，任选取代的脂肪族，任选取代的环脂族，或任选取代的杂环脂族；每个R3独立地是-ZDRs,其中每个ZD独立地是键或任选取代的支链或直链d—8脂肪链，，其中ZD的至多两个碳单元任选和独立地被下列替代..-c(o)-,-cs-,-c(o)nrd-,-C(0)NRdNRd-，-c(o)o-,-oc(o)-,-NRDC(0)0-，陽O-，-NRDC(0)NRD-，-OC(0)NRD-，-NRDNRD—,-NRDCO-，-S陽，隱SO-,-s02-，-NRD-,-S02NRd-，-NRdS024-NRdS02NRd-。每个Rs独立地是RD,卣素，-OH,-CN或-OCF3;每个RD独立地是氬，任选取代的d-8脂族基，任选取代的环脂族，任选取代的杂环脂族，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基；Z!是键，-o-，-NR6-或-C(R6)2-,其中每个r6独立地是-ZCr,其中每个ZC独立地是键或任选取代的支链或直链d—6脂肪链，其中Zc的至多两个碳单元任选和独立地被下列替代-C(O)-,-CS-,-C(0)NRc-,-C(0)NRcNRc-，-C(O)O-,-OC(O)-，-NRcC(0)0-，-O-,-NRcC(0)NRc-，-OC(0)NRc-,-NRcC(0)-，隱S-，-SO-,-SO"-NRc-，-s02NRc-，-NRCS024-NRCS02NRC-;每个R独立地是Rc,卣素，-OH,-NH2,-N02,-CN,或-OCF3;每个Re独立地是氢，任选取代的脂肪族，任选取代的环脂族，任选取代的杂环脂族，任选取代的芳基，或任选取代的杂芳基；m是0-4;n是0-6;p是0-6;n+p是2、3、4、5或6;和q是1或2。37.权利要求35或36的任何一个的化合物，其中R^是任选取代的Cw2脂肪族。38.权利要求35-37的任一项的化合物，其中R!是烷基，烯基，或炔基，每个是任选取代的。39.权利要求35-38的任一项的化合物，其中R!是甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，或辛基，每个任选被下列取代环脂族，杂环脂族，烷基硫基，烷氧基，氨基，或其组合，每个是任选取代的。40.权利要求35-39的任一项的化合物，其中R^是任选取代的异丙基，3,3-二曱基丁基，异戊基，或2,6-二甲基辛基。41.权利要求35-40的任一项的化合物，其中Ri是任选取代的环脂族。42.权利要求35-41的任一项的化合物，其中R4是3-8元单环的环脂族或双环环脂族，每个是任选取代的。43.权利要求35-42的任一项的化合物，其中R^是环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，或环辛基，每个是任选取代的。44.权利要求35-43的任一项的化合物，其中R4是任选取代的7-10元双环环脂族。45.权利要求35-44的任一项的化合物，其中Ri是任选取代的7-10元双环环烷基或任选取代的7-10元双环环烯基。46.权利要求35-45的任一项的化合物，其中R!是二环[2.1.1]己烷-基，二环[2.2.1]庚烷-基，二环[2.2.2]辛烷，二环[3丄1]庚烷，二环[3.2.1〗辛烷-基，或二环[3.3.1]壬烷-基，二环[2丄l]己-2-烯-基，二环[2.2.1]庚-2-烯-基，或二环[2.2.2]辛-2-烯-基，每个是任选取代的。47.权利要求35-46的任一项的化合物，其中R^是单环的杂环脂族或双环杂环脂族，每个是任选取代的。48.权利要求35-47的任一项的化合物，其中R4是任选取代的3-8元单环杂环脂族，其具有1-3个选自N、O和S的杂原子。49.权利要求35-48的任一项的化合物，其中R!是四氢呋喃-基，四氢-2H-噻喃-基，吡咯烷-基，咪唑烷-基，1,4-二嗯烷-基，吗啉-基，哌啶-基，哌。秦-基，四氢-2H-吡喃-基，吡唑烷-基，或硫代吗啉-基，每个任选被下列取代l-3个卣素，氨基羰基，烷氧羰基，酰基，羧基，或其组合。50.权利要求35-49的任一项的化合物，其中R!是任选取代的7-10元双环杂环脂族，其具有1-2个选自N、O和S的杂原子。51.权利要求35-50的任一项的化合物，其中R4是任选取代的7-10元桥联双环杂环脂族或任选取代的7-10元稠合双环杂环脂族。52.权利要求35-51的任一项的化合物，其中R！是8-氮杂双环[3.2.1〗辛烷-基或氮杂双环[2.2.1]庚烷-基，每个是任选取代的。53.权利要求35-36的任一项的化合物，其中R2是酰胺基。54.权利要求35-53的任一项的化合物，其中R2是任选取代的氨基羰基。'55.权利要求35-54的任一项的化合物，其中R2是任选取代的直链或支链(Cw。脂肪族)氨基羰基。56.权利要求35-55的任一项的化合物，其中R2是异戊基氨基羰基，甲基氨基羰基，l-甲基丁基氨基羰基，异丙基氨基羰基，或N,N-二乙基氨基羰基，每个是任选取代的。57.权利要求35-56的任一项的化合物，其中R2是任选取代的支链或直链Cwo脂肪族，其中R2的至多两个碳单元任选和独立地被下列取代-C(O)-,-C(0)NRB-,-NRb-，-C(O)O-或其组合，其中每个RB独立地是任选取代的脂肪族，任选取代的环脂族，任选取代的杂环脂族，任选取代的芳基，或任选取代的杂芳基。58.权利要求35-57的任一项的化合物，其中R2是直链Cw。脂肪族，其具有至多两个任选和独立地被下列替代的碳单元-C(O)-，-C(0)NRB-,-NRb-,-C(O)O-,或其组合，并且其任选被1-3个下列基团取代羟基，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基或其组合，每个RB独立地是任选取代的脂肪族，任选取代的环脂族，任选取代的杂环脂族，任选取代的芳基，或任选取代的杂芳基。59.权利要求35-58的任一项的化合物，其中R2是烷氧羰基，羧酸，烷胺基羰基，环烷基氨基羰基，或杂环烷基羰基。60.权利要求35-59的任一项的化合物，其中R2选自下列之一异戊基氨基羰基；戊烷-3-基氨基羰基，甲基氨基羰基；1-甲基丁基氨基羰基；异丙基氨基羰基；N,N-二曱基氨基羰基；N,N-二乙基氨基羰基；乙氧基羰基；羧基；哌啶-l-基羰基；环丙基氨基羰基；吡咯烷-l-基羰基；环己基氨基羰基；氰基；和环丁基氨基羰基。61.权利要求35-36的任一项的化合物，其中R3是任选取代的Cw脂肪族。62.权利要求35-61的任一项的化合物，其中R3是任选取代的甲基，乙基，丙基，丁基，乙烯基，丙烯基，丁烯基，或其组合，每个是任选取代的。63.权利要求35-62的任一项的化合物，其中Zi是键或Zi是-NR6-,和Rs是氢，(脂肪族)羰基，脂肪族磧酰基，(环脂族)羰基，芳基羰基，杂芳基羰基，烷胺基羰基，芳基磺酰基，烷氧羰基，环烷氧羰基，或杂环烷氧基羰基，每个任选被下列取代l-3个卣素，脂肪族，烷氧基，环烷基，或其组合。64.治疗哺乳动物中的毒蕈石咸性受体所介导疾病或减轻该疾病的严重程度的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物权利要求1-63的任一项所描述的化合物的步骤。65.权利要求64的方法，其中所述毒蕈碱性受体是M4。66.权利要求64的方法，其中所述毒蕈碱性受体是Mi。67.治疗患者疾病或降j氐该疾病的严重程度的方法，其中所述疾病选自CNS书于生的病变，包括i人知病症，注意力欠缺性4几能亢进病症(ADHD),肥胖症，阿尔海默氏疾病，各种呆病例如血管呆病，与CNS病症相关的精神异常，包括精神分裂症，躁狂症，双相性精神障碍，疼痛病症，包括急性和'隄性综合症，遗传性舞蹈病，Friederich's运动失调，面肌-声带抽搐综合症，唐氏综合症，皮克病，临床抑郁症，帕金森疾病，外围病症例如青光眼中的眼内压降低，和干眼与口干燥的治疗，包括Sj6gren，s综合症，心动过緩(bradhycardia),胃酸分泌，哮喘，GI紊乱和创伤愈合，其中所述方法包括使所述患者与权利要求1-63的任一项所描述化合物接触的步骤。68.药物组合物，其包含按照权利要求1-63的化合物和药学载体。全文摘要本发明涉及毒蕈碱性受体的调节剂。本发明也提供了包含这种调节剂的组合物、和用其治疗毒蕈碱性受体所介导疾病的方法。文档编号A61K31/4545GK101500565SQ200780029226公开日2009年8月5日申请日期2007年6月28日优先权日2006年6月29日发明者P·S·查里夫森,R·J·达维斯,R·阿里莫托,U·K·班达拉奇,徐金旺申请人:弗特克斯药品有限公司