专利名称：：取代的苯并噻吩化合物的盐形式的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一系列取代的苯并噻吩化合物的新的盐形式以及它们的制备方法。
背景技术：
：美国专利申请公开号2005/0176769(公开于2005年8月11日)披露了一类化合物及其新的盐形式，其选择性抑制与糜蛋白酶受体的结合。发明概述本申请涉及式(I)取代的苯并噻吩化合物及其新的盐形式，其中R!和R2如本文定义。希望使式(I)化合物以盐形式存在。盐形式通常在水中更易溶解、生物利用度更高并且在片剂或其它剂型的生产中更容易处理。7本发明还涉及式(I)化合物的盐形式，例如爷星、叔丁胺、镁、钙、胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、L-赖氨酸、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、钾、普鲁卡因、奎宁、钠、三乙醇胺、咪唑或三(羟甲基)曱胺(氨基丁三醇)的盐。本发明还涉及制备所述式(I)化合物的盐形式的方法。发明详述本申请涉及式(I)取代的苯并瘗吩化合物的盐形式其中Ri是一个或两个卣素取代基；和，R2是d-4烷基、C卜4烷氧基、新戊酰氧基-d-4烷氧基或羟基。本发明的实例包括式(I)化合物的盐形式，其中Rj是两个卣素取代基，其中卤素选自氟或氯；和，R2是d-4烷基、新戊酰氧基-C!-4烷氧基或羟基。本发明的实例包括选自下列式(I)化合物的盐8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>在美国专利申请公开2005/0176769中{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)_[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-甲基}-曱基-次膦酸(上文化合物1)以化合物17公开，游离酸和氨基丁三醇盐的制备描述于实施例6中；{(5-氯-苯并[1)]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]-甲基}-膦酸(上文化合物2)以化合物2公开，游离酸的制备描述于实施例11中；2,2-二曱基-丙酸{(5-氯-苯并[1)]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-曱基}-羟基-膦酰基氧基曱基酯(上文化合物3)以化合物187公开，游离酸的制备描述于实施例51中；((5-氯-苯并[b]噻吩_3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]-甲基}-曱基-次膦酸(上文化合物4)以化合物170公开，使用实施例6的步骤制备游离酸；{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-曱基)-膦酸(上文化合物5)以化合物207公开，可以使用实施例11的步骤制备游离酸；以及，2,2-二曱基-丙酸((5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-甲基}-羟基-膦酰基氧基曱基酯(上文化合物6)以化合物261公开，可以使用实施例51和实施例11的步骤制备游离酸。本发明还涉及式(I)化合物的盐形式，例如，千星、叔丁胺、镁、4丐、胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、L-赖氨酸、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、钾、普鲁卡因、奎宁、钠、三乙醇胺、咪唑或三(羟甲基)甲胺盐。本发明的实施方案包括盐，例如式(I)化合物的一苄星、一叔丁胺、一镁、一钓、一胆碱、一环己胺、一二乙醇胺、一乙二胺、一L-赖氨酸、—NH3、一NH40H、一N-甲基-D-葡糖胺、一哌啶、一钾、一普鲁卡因、一奎宁、一钠、一三乙醇胺、一咪唑或一三(羟甲基)甲胺盐。本发明的实施方案包括盐，例如式(I)化合物的一镁、一钙、一胆碱、一N-曱基-D-葡糖胺、一钾、一钠或一三(羟甲基)甲胺的盐。本发明的实施方案包括式(I)化合物的一苄星、一叔丁胺、一镁、一4丐、一胆石咸、一环己胺、一二乙醇胺、一乙二胺、一L-赖氨酸、一NH3、一NH4OH、一N-曱基-D-葡糖胺、一哌啶、一钾、一普鲁卡因、一奎宁、一钠、一三乙醇胺、一咪唑或一三(羟曱基)甲胺盐的结晶形式。本发明的实例包括式(I)化合物的一镁、一钙、一胆碱、一N-甲基-D-葡糖胺、一钾、一钠或一三(羟甲基)曱胺盐的结晶形式。本发明的实施方案包括无水或二水合物形式的一胆^威盐。本发明的实施方案包括非溶剂化形式、溶剂化形式或无定形形式的一胆碱或一N-曱基-D-葡糖胺盐。本发明的实施方案包括非溶剂化形式、溶剂化形式或无定形形式的一胆碱盐。本发明的实施方案包括选自下列化合物的一胆碱盐{(5-氯-苯并[1>]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-甲基}-曱基-次膦酸，((5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-曱基}-膦酸，2,2-二曱基-丙酸{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-甲基}-羟基-膦酰基氧基甲基酯，{(5-氯-苯并[13]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-曱基卜曱基-次膦酸，{(5-氯-苯并[13]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-甲基}-膦酸，和2,2-二甲基-丙酸K5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-曱基}-羟基-膦酰基氧基甲基酯。本发明的一个实施方案是((5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]-甲基卜曱基-次膦酸的一胆碱盐。本发明还涉及制备所述的式(I)化合物的盐形式的方法。式(I)化合物的盐形式的制备一般描述于方案A中。在装有机械搅拌器、加料漏斗和蒸馏冷凝器的圆底烧瓶中在惰性气体(使用例如氮气的气体)下制备在合适的另外量的第一溶剂(例如曱醇、乙醇等)中的一当量的溶剂化的游离酸形式的化合物Al(在例如曱醇、乙醇等溶剂中)。得到的混合物与一当量的溶剂化盐(在例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、异丙醇等及其混合物的极性有机溶剂中)反应，然后陈化并过滤反应产物。通过蒸馏除去第一溶剂，加入第二溶剂(例如乙酸乙酯)。使用盐的结晶作为晶种加入混合物，然后处理得到化合物A2的盐形式。方案A中与化合物Al反应所用的盐的当量为大约0.96到大约1.16方案A摩尔当量，大约0.99到大约1.13摩尔当量，大约1.02到大约1.1摩尔当量或大约1.04到大约1.08摩尔当量。可以使用固体或气体形式的盐进行方案A所述的一定当量的溶剂化盐与游离酸混合物溶液的反应，所述盐包括，不限于，本文所述可使用的本领域技术人员已知形式的盐。所述用于方案A的溶剂仅是为了举例说明，其包括，不限于本文所述可使用的本领域技术人员已知的那些，但优选是无水的。获得方案A中所述化合物A2的盐形式的处理方法包括，不限于，使用盐形式的结晶作为晶种加入溶剂中的盐混合物沉淀盐、通过冷却沉淀盐、使用抗溶剂或通过使用抗溶剂的蒸汽扩散结晶法、通过从盐混合物中快速蒸发溶剂形成盐、制备并骤冷盐形式的熔化物(例如通过将熔化物倒在冷却板上)、加热盐形式至合适的温度并使样品在室温下冷却、从盐混合物中緩慢蒸发溶剂(例如，在室温下使溶剂蒸发)。当通过使用抗溶剂的结晶法回收盐时，合适的溶剂:抗溶剂对包括甲醇丙酮、水:丙酮、乙醇乙酸乙酯和曱醇乙酸乙酯。当通过使用抗溶剂的蒸发扩散结晶法回收盐时，合适的溶剂:抗溶剂对包括二氯曱烷:丙酮、二氯曱烷:乙醚、二氯甲烷:己烷、二氯曱烷:四氢呋喃和N,N-二曱基酰胺:甲苯。定义术语式(I)化合物的"一"盐是指式(I)化合物的盐形式，其中式(I)化合物与盐离子的摩尔比是1:1。缩写"KF"是指产物中水的重量百分比，通过Karl-Fischer试验测定。术语"抗溶剂"是指不溶解特定物质的溶剂，其加入到所述物质的溶液中直接或通过蒸汽扩散引起所述物质的沉淀。不管单独或作为取代基的部分使用，术语"CM烷基"是指具有1-4个碳原子或在该范围内任意数目碳原子的直链或支链碳链。实例包括曱基、乙基、l-丙基、2-丙基、l-丁基、2-丁基、叔丁基等。术语"d-4烷氧基"是指该分子式的取代基-O-烷基取代基。实例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基等。术语"新戊酰氧基-d.4烷氧基"是指该分子式的取代基-O-Cm12烷基-0-C(CH3)3。术语"卤素"是指氟、氯、溴和碘。下列实施例更详细地描述本发明并用于举例说明本发明，但不限制它。实施例1((5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]-甲基卜曱基-次膦酸胆碱(化合物la)在N2下向5.0L装有机械搅拌器、加料漏斗和蒸馏冷凝器的4颈圆底烧瓶中加入游离酸(曱醇溶剂化)的化合物1(393g,0.83mol,1当量)和3.4L的甲醇。得到的浆状物使用一次性加入的在甲醇中(237g,0.88mol,1.06当量)的45wt。/()的氢氧化胆碱处理(轻度放热，从16°C到20°C)。在加入后不久得到均匀的溶液。溶液在室温下陈化大约1小时，然后通过烧结玻璃(介质)过滤澄清。通过蒸馏(大约63。C)除去2.0L的曱醇并使用2.0L的乙酸乙酯置换，在大约15分钟到大约30分钟的时间内緩慢加入以保持温度。使用胆碱盐的结晶作为晶种加入澄清的溶液，然后在中度搅拌下缓慢冷却至室温。在此期间开始沉淀。得到的浆状物在室温下过夜陈化，然后过滤。使用80ml的冷EtOAc洗涤固体，在6(TC真空干燥箱(O/N)干燥得到化合物la(18.2g,79.1%)的白色固体。KF:0.18%;DSC熔点起点/峰最大值249.rC/252.0°C。使用实施例1的步骤，以及本领域技术人员已知的不同的其它起始原料、试剂、溶剂和条件，制备下列盐形式化合物名称_2((5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]-甲基卜膦酸胆碱32,2-二甲基-丙酸{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟國苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-曱基}-羟基-膦酰基氧基甲基酯胆械4((5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-曱基卜甲基-次膦酸胆碱5((5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-曱基}-膦酸胆碱62，2-二甲基-丙酸((5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]-甲基)-羟基-膦酰基氧基甲基酯胆械化合物1的盐形式可以通过X-射线衍射图(pXRD)表征。化合物1的pXRD图列于表1中，装回到常规的x-射线支架中并分析使用X-Celerator检测器接收的。以0.0165。26的步长和每步10.16秒的时间从3到35。26扫描样品。有效扫描速度为0.20677s。使用45Kv和40mA的仪器电压和电流设定值。化合物1的结晶胆碱盐通过pXRD表征，其中位置以。26表示，d-间隔以A表示，相对强度百分比以％表示，包含峰<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>实施例2使用实施例1的步骤，从EtOH/MTBE中重结晶化合物lb第二胆碱盐形式。痕量溶剂2.50%EtOH,1.7%MTBE;DSC熔点起点/峰最大值244.5°C/248.3°C。化合物lapXRD和化合物lbpXRD的比较显示在相同的pXRD条件下化合物la相对于化合物lb分辨率提高的特征。这支持了痕量溶剂性质对于化合物la比对于化合物lb更低的发现。实施例3使用实施例1的步骤以及本领域技术人员已知的其它常规方法，制备本发明代表性的其它盐形式，并且如表2所示进行表征。差示扫描量热法熔点(M.P.)在起点和峰最大值以起点/峰最大值表示。形式KF表2痕量溶剂M.P.(。C)形式A游离酸BlB2ClC2DEFlF2F3H氨基丁三醇盐重结晶形式D钩盐钠盐钟盐钾盐钟盐"处0.34%6.33%MeOH0.17%氨基丁三醇盐N-曱基葡糖胺盐2.19%0.24%EtOH0.82%MTBE2.50%EtOH2.0%MTBE.25%无102.3/II7.8115/120结曰曰曱醇化物结结曰曰曰曰部分结晶部分结晶部分结晶无定形结晶无定形部分结晶无定形实施例4对一些盐形式进行动态湿气吸附(DVS)测试，在不同相对湿度(RH)条件下的吸附和解吸附结果如表3所示。结果显示胆碱盐是吸湿性最小的结晶形式。形式表3吸附解吸附A0-30%RH:0.34%30-90%RH:2.60%0國90%RH:2.94%90-30%RH:1.48%30-0%RH:7.14%化合物lb0-90%RH:1.308%90-0%RH:1.101%B20-90%RH:2.085%90-0%RH:2.231%C20-80%RH:3.68%80-90%RH:1.84%0-90%RH:5.52%90-10%RH:3.91%10-0%RH:2.75%90-0%RH:6.66%D0-90%RH:4.62%90-0%RH:6.18%Fl，F2，F30-60%RH:0.00%60-70%RH:0.30%70-80%RH:2.46%80-90%RH:8.59%0-%%RH:11.35%实施例590-0%RH:16.81%对一些盐形式进行溶解度测试，游离化合物(mg)在介质(ml)中在平衡溶解度下的结果如表4所示。SIF是指模拟肠液。不能测定N-甲基-D-葡萄胺形式C2的平衡溶解度，其在溶液中保持232mg/ml。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>理解本发明的实施包括落入以下权利要求及其等价物的范围内的所有常用的变化、改变和/或修改。权利要求1.式(1)化合物的盐形式其中R1是一个或两个卤素取代基；且，R2是C1-4烷基、C1-4烷氧基、新戊酰氧基-C1-4烷氧基或羟基。2.权利要求1的盐形式，其中Ri是两个卣素取代基，其中卤素选自氟或氯；且，R2是d-4烷基、新戊酰氧基-d-4烷氧基或羟基。3.权利要求1的盐形式，其中权利要求1的化合物选自((5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-甲基}-曱基-次膦酸，((5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]-甲基}-膦酸，2,2-二甲基-丙酸K5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]-甲基}-羟基-膦酰基氧基甲基酯，{(5-氯-苯并[1)]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]-甲基卜甲基-次膦酸，((5-氯-苯并[b]噻吩-3-基H2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-曱基)-膦酸，和2,2-二甲基-丙酸K5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-甲基)-羟基-膦酰基氧基甲基酯。4.权利要求l的盐形式，其中所述盐形式选自节星、叔丁胺、镁、钾、胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、L-赖氨酸、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、钾、普鲁卡因、奎宁、钠、三乙醇胺、咪唑或三(羟甲基)甲胺的盐。5.权利要求4的盐形式，其中所述盐形式选自镁、钙、胆碱、N-甲基-D-葡糖胺、钾、钠或三(羟甲基)甲胺的盐。6.权利要求4的盐形式，其中所述盐形式选自胆碱、N-甲基-D-葡糖胺或三(羟曱基)曱胺的盐。7.权利要求4的盐形式，其中所述盐形式选自胆碱或三(羟甲基)甲胺的盐。8.权利要求4的盐形式，其中所述盐形式是胆碱盐。9.权利要求4的盐形式，其中所述盐形式是一盐。10.权利要求4的盐形式，其中所述盐是结晶形式。11.权利要求l的盐形式，其中所述盐形式是以无水或二水合物形式存在。12.权利要求l的盐形式，其中所述盐形式是以非溶剂化形式、溶剂化形式或无定形形式存在。13.选自下组的化合物的一胆碱盐{(5-氯-苯并[1]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-甲基}-曱基-次膦酸，{(5-氯-苯并[13]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-曱基}-膦酸，2,2-二曱基-丙酸U5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]-甲基卜羟基-膦酰基氧基曱基酯，{(5-氯-苯并[1)]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]-甲基卜甲基-次膦酸，{(5-氯-苯并[1]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-曱基)-膦酸，和2,2-二曱基-丙酸((5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]-曱基}-羟基-膦酰基氧基甲基酯。14.权利要求13的盐，其中所述化合物是{(5-氯-苯并[1)]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]-曱基}-甲基-次膦酸。15.制备权利要求1的盐形式的方法，所述方法包括以下步骤:<image>imageseeoriginaldocumentpage4</image>a.将一当量游离酸形式的化合物Al的溶液与一当量盐的溶液反应以得到反应混合物；b.从反应混合物中蒸馏溶剂以得到残余物；c.通过加入第二溶剂来溶剂化步骤b得到的残余物以得到溶液；和d.^o容液中沉淀化合物A2的盐形式。16.权利要求15的方法，其中所述游离酸形式的化合物Al处于选自曱醇、乙醇或其混合物的溶剂中。17.权利要求15的方法，其中所述盐处于选自曱醇、乙醇、乙酸乙酯、异丙醇或其混合物的极性有机溶剂中。18.权利要求15的方法，其中所述第二溶剂是乙酸乙酯。19.权利要求15的方法，其中步骤a中所用的盐的当量为大约0.96到大约1.16摩尔当量，大约0.99到大约1.13摩尔当量，大约1.02到大约1.1摩尔当量或大约1.04到大约1.08摩尔当量。20.权利要求15的方法，其中步骤a中所用的盐是固体或气体形式。21.权利要求15的方法，其中所述溶剂是无水的。22.权利要求15的方法，其中所述沉淀盐形式的方法选自使用盐形式的结晶作为晶种加入溶剂中的盐混合物、通过冷却沉淀盐、使用抗溶剂或通过使用抗溶剂的蒸汽扩散结晶法、通过从盐混合物中快速蒸发溶剂或从盐混合物中緩慢蒸发溶剂形成盐。23.权利要求22的方法，其中适合通过使用抗溶剂的结晶法回收盐的溶剂:抗溶剂对选自曱醇:丙酮、水:丙酮、乙醇乙酸乙酯和曱醇乙酸乙酯。24.权利要求22的方法，其中适合通过使用抗溶剂的蒸汽扩散结晶法回收盐的溶剂:抗溶剂对选自二氯甲烷:丙酮、二氯甲烷乙醚、二氯曱烷:己烷、二氯曱烷:四氢呋喃和N,N-二曱基酰胺:甲笨。25.权利要求15的方法，其中所述沉淀的盐形式选自((5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]-曱基}-甲基-次膦酸胆碱，((5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]-甲基卜膦酸胆碱，2,2-二甲基-丙酸K5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]-甲基卜羟基-膦酰基氧基甲基酯胆碱，{(5-氯-苯并[1)]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-曱基}-曱基-次膦酸胆碱，{(5-氯-苯并[1)]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-甲基}-膦酸胆碱，和2,2-二曱基-丙酸{(5-氯-苯并[1]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-甲基卜羟基-膦酰基氧基曱基酯胆碱。26.K5-氯-苯并[b]噻吩-3-基M2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-甲基}-曱基-次膦酸的结晶胆碱盐，其包含下列X-射线衍射峰<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>全文摘要本发明涉及式(I)化合物的新的盐形式以及它们的制备方法。文档编号A61K31/38GK101583272SQ200780047613公开日2009年11月18日申请日期2007年10月19日优先权日2006年10月20日发明者F·J·维拉尼,L·安扎朗,P·菲布什申请人:詹森药业有限公司