C-糖苷衍生物的制造方法及其合成中间体的制作方法

专利名称：：C-糖苷衍生物的制造方法及其合成中间体的制作方法
技术领域：
：本发明涉及^+-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，特别是涉及在胰岛素依赖型糖尿病(l型糖尿病)、非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病)等糖尿病及包括胰岛素抗性疾病和肥胖的各种糖尿病相关疾病的治疗以及这些疾病的预防中有用的c-糖苷衍生物的制造方法及其合成中间体。已知以式(1)表示的C-糖苷衍生物及其盐(以下也称"化合物(l)"或"式(l)的化合物")在胰岛素依赖型糖尿病(l型糖尿病)、非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病)等糖尿病及包括胰岛素抗性疾病和肥胖的各种糖尿病相关疾病的治疗以及这些疾病的预防中是有用的(专利文献l)。参照专利文献l中所记载的参考例和实施例可知，专利文献l中所记载的以式(1)表示的C-糖苷衍生物的制造方法是以反应式(1)表示的方法。概括地来说，是如下的方法使用按照所述文献的参考例37合成的[1-苯并噻吩-2-基(5-溴-2-氯苯基)甲氧基](叔丁基)二甲基硅烷，如所述文献的实施例65所述地使其反应而获得(1S)-1，5-脱水-1-[3-(l-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-2，3，4，6-四-0-苄基-D-葡糖醇，再按照所述文献的实施例100使所得的化合物反应，从而合成作为目标的(lS)-l，5-脱水-l-C-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇。
背景技术：
：反应式(l)然而，如果要通过专利文献i中所揭示的方法制造以式(i)表示的c-糖苷衍生物，则如本说明书中后述的参考例l所示，该方法在收率方面和成本方面在工业上都无法令人满意。例如，如后所述，包含生成物的收率低的步骤，例如收率达到约50%左右或低于50%的步骤，作为最终产物的以式(l)表示的C-糖苷衍生物的自作为起始原料的化合物(8)的总收率甚至不到7%，所以作为医药品的制造中在收率方面、成本方面存在问题，工业上无法令人满意。另外，不仅作为一部分的操作，需要采用柱色谱法的纯化，而且作为该纯化的溶剂的一部分，使用氯仿。这样的溶剂的使用在环境保护方面存在问题，特别是要在工业上实施该操作时存在各种限制，不得不说该方法是在有效的医药品提供方面存在问题的方法。此外，己知将苄基糖转化为三甲基硅垸基糖并加成后脱保护并乙酰基化的改良法，其所针对的化合物虽然结构与式(l)的化合物不同，但具有与式(1)的化合物共通的结构(专利文献2)。并且，专利文献2中记载，通过该方法，总收率从1.4%改善至6.2%。然而，改良后的制造方法也停留于工业生产上无法令人满意的6.2%的低收率。专利文献l:国际公开第2004/080990号文本专利文献2:国际公开第2006/006496号文本7发明的揭示本发明的目的在于提供高收率且低成本，也符合环境保护的要求，在工业上有利的以式(1)表示的C-糖苷衍生物的制造方法及以该衍生物的制造为目的的有用的合成中间体。为了实现目的，本发明人对于化合物(1)的工业化制造方法进行认真研究后发现，通过使用规定的合成中间体，完全不需要采用柱色谱法的纯化，可以避免氯类溶剂的使用，而且能够制造总收率提高了的高收率且低成本、也符合环境保护的要求的在工业上有利的c-糖苷衍生物，从而完成了本发明。即，通过本发明，可提供以下的c-糖苷衍生物的制造方法及其合成中间体。的化合物；式中，B'各自相同或不同，表示H或C(^0)R、式中的R'各自相同或不同，表示低级烷基；式中至少1个B'表示C(二0)R'。R'为甲基的[l]中记载的化合物。[3]式(Ia)式(2d)的化合物;[4]式(l)式中，R2表示H或卤素，Y表示Br或I。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>的化合物的制造方法，其特征在于，将[i]中记载的化合物进行酰基的除去反应。中记载的化合物的制造方法，其特征在于，使选自三乙基硅烷、三异丙基硅垸、叔丁基二甲基硅烷、硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠的化合物作用于式(2c)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(2c)的化合物来进行还原；式中，B'各自相同或不同，表示H或C(K))R、式中的R'各自相同或不同，表示低级烷基；Me表示甲甚；式中至少l个B'表示C(二0)R1。[6]如[4]中记载的制造方法，其中，[1]中记载的化合物为通过[5]中记载的制造方法制成的[l]中记载的化合物。[7]式(l)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(1)的化合物的制造方法，其特征在于，将[2]中记载的化合物进行乙酰基的除去反应。中记载的化合物的制造方法，其特征在于，使选自三乙基硅垸、三异丙基硅垸、叔丁基二甲基硅烷、硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠的化合物作用于式(2b)的化合物来进行还原；式中，B2各自相同或不同，表示H或C(二O)Me;Me表示甲基；式中至少l个B2表示C^0)Me。[9]如[7]中记载的制造方法，其中，[2]中记载的化合物为通过[8]中记载的制造方法制成的[2]中记载的化合物。[10]式(l)的化合物进行加成反应，除去三低级垸基硅烷基，酰基化后进行还原，将藉此得到的式(2d)的化合物进行酰基的除去反应；式(4)中，Y表示Br或I;式(3)中，A各自相同或不同，表示低级垸基；式(2d)中，B'各自相同或不同，表示H或CtO)R1，式中的R'各自相同或不同，表示低级院基，式中至少1个B'表示C(:0)R1。如[10]中记载的制造方法，其中，以式(4)表示的化合物为将式(5)A(5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>的化合物进行还原反应而得的式(4)的化合物；式中，X表示卤素，Y表示Br或I。式(l)的化合物的制造方法，其特征在于，将式(4)的化合物和式(3a)的化合物进行加成反应，在甲醇中除去三甲基硅烷基，乙酰基化后进行还原，将藉此得到的式(2a)的化合物进行乙酰基的除去反应；式(4)中，Y表示Br或I;式(3a)中，TMS表示三甲基硅烷基；式(2a)中，B2各自相同或不同，表示H或C(:0)Me，Me表示甲基，式中至少l个B2表示C(^)Me。[13]如[12]中记载的制造方法，其中，以式(4)表示的化合物为将式(5)A(5)的化合物进行还原反应而得的式(4)的化合物；式中，X表示卤素，Y表示Br或I。通过本发明，可提供高收率且低成本，也符合环境保护的要求，在工业上有利的以式(l)表示的C-糖苷衍生物的制造方法及在其制造步骤中有用的合成中间体。实施发明的最佳方式将本发明的C-糖苷衍生物的制造方法的一种形式(第1步骤第5步骤)示于反应式(II)，以下按第1步骤第5步骤的顺序对各步骤进行具体说明。反应式(II)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>反应式(II)中所示的第l步骤是使式(7)的化合物(以下也称"化合物(7)")在烷基锂试剂的存在下于适当的溶剂中与式(8)的化合物(以下也称"化合物(8)")加成而获得式(6)的化合物(以下也称"化合物(6)")的步骤；反应式(II)中，Y表示Br或I，作为一种形式表示Br，下同。加成反应中，作为烷基锂试剂，可以例举正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等，作为一种形式，使用正丁基锂进行反应；作为溶剂，可以例举乙醚、异丙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二甘醇二甲醚等醚类和苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类，作为一种形式，使用四氢呋喃进行反应。反应可以如下进行于-80-10°C、作为一种形式的-35-l(TC向化合物(7)的四氢呋喃溶液加入大约l当量、例如O.951.20当量的正丁基锂来进行反应，通常在30分钟后于-80-10°C、作为一种形式的-35-IO'C向反应混合物中加入大约1当量、例如O.951.20当量的化合物(8)。反应在-2CTC通常13小时后结束。向反应液加入水、盐酸进行萃取后，用水清洗有机层，将有机层在减压下馏去，向残渣中加入甲苯、正庚垸，滤取所析出的结晶，干燥，从而可以获得化合物(6)。第2步骤反应式(II)中所示的第2步骤是以化合物(6)为原料来制造式(5)的化合物(以下也称"化合物(5)")的步骤。更具体来说，是将化合物(6)卤(卤表示F、Cl、Br或I，作为一种形式表示C1)化来制造化合物(5)的步骤。卤化通过适当的卤化剂、适当的溶剂进行。作为卤化剂，可以例举亚硫酰氯、亚硫酰溴、甲磺酰氯、甲磺酰溴、溴、碘等，作为一种形态为亚硫酰氯。作为溶剂，可以例举芳香烃类、醚类、乙腈等，作为一种形态为乙腈。此外，可以加入吡啶、二甲基吡啶等吡啶衍生物，三乙胺、二异丙胺等叔胺类。具体来说，可以如下进行在室温回流温度下、作为一种形式的室温下向化合物(6)的乙腈溶液中滴加等量或过量、例如11.5当量的亚硫酰氯，通常搅拌12小时。第3步骤反应式(II)中所示的第3步骤是以化合物(5)为原料来制造式(4)的化合物(以下也称"化合物(4)")的步骤。更具体来说，是将化合物(5)还原来制造化合物(4)的步骤。还原通过适当的还原剂、适当的溶剂在碱的存在下进行。作为还原剂，可以例举硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等，作为一种形式采用硼氢化钠。作为碱，可以例举氢氧化钠、氢氧化钾等金属氢氧化物，作为一种形式采用氢氧化钠。作为溶剂，可以例举芳香烃类、醚类、乙腈、水或它们的混合物，作为一种形式采用由乙腈-水的混合物形成的溶剂。具体来说，反应可以如下进行在室温回流温度下、作为一种形式的5070。C将化合物(5)的溶液与0.12.5当量的氢氧化钠一起滴入过量、例如24当量的硼氢化钠水溶液，通常搅拌15小时。第4步骤反应式(II)中所示的第4步骤是使化合物(4)在烷基锂试剂的存在下于适当的溶剂中与式(3)的化合物(以下也称"化合物(3)")加成，再在甲醇的存在下用酸处理，除去三低级烷基硅烷基后，用可引入以式R'C(^0)表示的基团的酰基化剂处理而酰基化，进行还原，从而获得式(2)的化合物(以下也称"化合物(2)")的步骤；式(3)中，A各自相同或不同，表示碳数16的可具有分支的低级垸基，作为一种形式表示甲基；式中的R'表示碳数16的可具有分支的低级垸基，作为一种形式表示甲基。还有，在这里，碳数16的可具有分支的低级垸基是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基等。此外，该步骤中，除14了式(2)的化合物之外，可能会生成式(2)中所示的4个0C(,R'基中1个以上的OC(-0)W基为OH基的化合物，但从这些化合物，也可以通过进行第5步骤的处理来获得化合物(l)。加成反应中，作为烷基锂试剂，可以例举正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等，作为一种形式，采用正丁基锂；作为溶剂，可以例举醚类、芳香烃类，作为一种形式，采用由异丙醚、甲苯的混合物形成的溶剂。反应可以如下进行于-80-10°C、作为一种形式的-35-20。C向化合物(4)的甲苯-异丙醚(1.3:1)溶液加入大约1当量、例如O.951.20当量的垸基锂来进行反应，通常在O.15小时后于-80-l(TC、作为一种形式的-35-2(TC将反应混合物中加入大约l当量、例如O.951.20当量的化合物(3)的甲苯溶液中。反应在-80-5(TC通常224小时后结束。后续的在甲醇的存在下用酸处理的工序中，作为酸，可以例举氯化氢、硫酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等，作为一种形式采用氯化氢。反应可以如下进行用上述的酸处理，在-55'C通常使其反应148小时。后续的包括用乙酰化剂进行乙酰基化的工序的酰基化工序如下进行使用可引入以式R'C(二0)表示的基团的酰基化剂(式中，R'表示与上述相同的含义)，于适当的溶剂中在适当的碱的存在下使其反应。作为溶剂，可以例举丙酮、2-丁酮等酮类，芳香烃类，乙酸乙酯、乙酸异丙酯等乙酸酯类，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等非质子性极性溶剂，二氯甲垸、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤代烃类，吡啶，水等；作为一种形式，釆用甲苯。作为碱，可以例举氢氧化钠、氢氧化钾等金属氢氧化物，碳酸钠、碳酸钾等金属碳酸盐，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐类，氢化钠等金属氢化物，三乙胺、二异丙基乙胺等叔胺类，吡啶、二甲基吡啶等吡啶衍生物等；作为一种形式，为吡啶。作为可引入以式RiC(K))表示的基团的酰基化剂(式中，R'表示与上述相同的含义)，可以例举丙酸酐、丙酰氯、丁酸酑等烷酸酐和乙酰氯、乙酰溴等垸基卤。其中，优选采用R'为碳数1的甲基的酰基化剂，即乙酰基化剂。作为这些乙酰基化剂，可以例举乙酰氯、乙酰溴、乙酸酐等，作为一种形式为乙酸酐。反应条件为于冷却室温的条件下，向所述的浓縮残渣中加入甲苯，在过量、例如6当量的吡啶的存在下，与过量、例如5当量的乙酸酐进行反应，通常124小时后反应结束。此外，可以加入催化量的4-二甲基氨基吡啶来加速反应。后续的还原反应在适当的还原剂和酸催化剂的存在下于适当的溶剂中进行。作为还原剂，可以例举三乙基硅烷、三异丙基硅垸、叔丁基二甲基硅垸、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等，作为一种形式采用叔丁基二甲基硅烷。作为酸，可以例举三氟化硼-乙醚配合物、三氟甲磺酸三甲基甲硅垸基酯等路易斯酸，乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等布朗斯台德酸；作为一种形式，采用三氟甲磺酸。作为溶剂，可以例举卤代烃类、醚类、乙腈等，作为一种形式采用乙腈。-具体来说，反应如下进行在冷却室温的条件下、例如-55'C，于适当的溶剂中与等量或过量、例如12当量的叔丁基二甲基硅烷在过量、例如2当量的三氟甲磺酸的存在下进行反应，通常15小时后反应结束。第5步骤反应式(II)中所示的第5步骤是以化合物(2)为原料来制造作为目标的式(l)的化合物的步骤。更具体来说，是将化合物(2)的酰基除去来制造化合物(l)的步骤。该反应在适当的碱的存在下于适当的溶剂中进行。作为碱，可以例举氢氧化钠、氢氧化钾等金属氢氧化物，甲醇钠、乙醇钠等金属醇盐类等；作为一种形式，采用氢氧化钠。作为溶剂，可以例举甲醇、乙醇、异丙醇等醇类，芳香烃类，醚类，水或由它们的混合物形成的溶剂；作为一种形式采用由甲醇和水的混合物形成的溶剂。具体来说，该脱保护反应如下进行在室温回流温度下、例如405(TC将化合物(2)在适当的溶剂中、例如甲醇和水的混合溶剂中于5当量的氢氧化钠的存在下进行反应，通常15小时后反应结束。.还有，将反应式(II)的第2步骤和第3步骤中得到的化合物(5)和化合物(4)统一以式(Ia)表示。16式中，R2表示H或卤素。下面，将反应式(I)中所示的以式(i)表示的c-糖苷衍生物的公知的制造方法作为参考例l进行具体说明。(参考例l)第l步骤1-苯并噻吩-2-基(5-溴-2-氟苯基)甲醇的合成在氩气氛下乎-78'C向苯并[b]噻吩(5.0g)的四氢呋喃(20mL)溶液中滴加正丁基锂的正己烷溶液(1.58M,25raL)，在-78。C搅拌10分钟。向该溶液中滴加5-溴-2-氟苯甲醛(8.0g)的四氢呋喃(80mL)溶液，在-78。C搅拌2.5小时。将反应液升温至室温，加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗。用无水硫酸镁干燥后，过滤，浓縮，将残渣用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到了1-苯并噻吩-2-基(5-溴-2-氟苯基)甲醇(10.5g，收率83.6%)。工H—画R(CDC1):S2.74(1H,d),6.35(1H，d)，6.93(1H,dd),7.143(1H，s),7.27—7.38(2H,m),7.39(1H，m),7.68(1H,dd)，7.74(2H,m).第2步骤[1-苯并噻吩-2-基(5-溴-2-氟苯基)甲氧基](叔丁基)二甲基硅烷的合成向1-苯并噻吩-2-基(5-溴-2-氟苯基)甲醇(5.0g)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液加入咪唑(1.3g)、催化量的4-(二甲基氨基)吡啶、叔丁基二甲基氯硅烷(2.7g)，在室温下搅拌7小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥后，过滤，浓縮。将残渣用硅胶,色谱法(正己垸/乙酸乙酯)纯化，从而得到了[1-苯并噻吩-2_基(5-溴-2-氟苯基)甲氧基](叔丁基)二甲基硅烷(5.22g，收率78.0%)。MS:451(M+).丄H—NMR(CDC1):50.05(3H，s)，0.11(3H,s)，0.95(9H，s),6.34(171H，s),6.91(1H,t),7.08(1H，d),7.23—7.38(2H，m),7.64—7.68(1H，m),7.75—7.78(2H，m).第3步骤1-C-[3-(1-苯并噻吩-2-基{[叔丁基-(二甲基)硅烷基氧基)甲基)-4-氟苯基]-2，3，4，6-四-0-苄基-D-吡喃葡萄糖的合成在氩气氛下于-78'C向[1-苯并噻吩-2-基(5-溴-2-氟苯基)甲氧基](叔丁基)二甲基硅烷(1.5g)的四氢呋喃(15mL)溶液中滴加正丁基锂的正己垸溶液(1.58M，2.2mL),在-78。C搅拌30分钟。向该溶液中滴加2，3，4，6_四-0-苄基-D-葡糖酸-1，5-内酯(1.9g)的四氢呋喃(20mL)溶液，在-78'C搅拌15分钟，在(TC搅拌1.5小时。向反应液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥后，过滤，浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(正己烷/氯仿/丙酮)纯化，从而得到了1-C-[3-(l-苯并噻吩-2-基{[叔丁基-(二甲基)硅烷基氧基}甲基)-4-氟苯基]-2，3，4，6-四-0-苄基-D-吡喃葡萄糖(l.52g，收率50.2%)。MS:933(M+Na).第4步骤1-C-{3-[1-苯并噻吩-2-基(羟基)甲基]-4-氟苯基}-2，3，4,6-四-0-苄基-D-吡喃葡萄糖的合成向1-C-[3-(1-苯并噻吩-2-基{[叔丁基-(二甲基)硅烷基氧基]甲基}-4-氟苯基)-2，3，4，6-四-0-苄基-D-吡喃葡萄糖(1.52g)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液(1.0M,2.0mL)，在室温下搅拌l小时。将反应液直接浓縮。将残渣用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到了1-C-(3-[1-苯并噻吩-2-基(羟基)甲基]-4-氟苯基}-2,3,4，6-四-0-苄基-D-吡喃葡萄糖(0.99g,收率74.7%)。MS:819(M+Na)，779(M+H—HO).2第5步骤(1S)-1,5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-2，3,4，6-四-0-苄基-D-葡糖醇的合成在氩气氛下于-20'C向l-O{3-[1-苯并噻吩-2-基(羟基)甲基]-4-氟苯基)-2，3,4，6-四-0-节基-D-口比喃葡萄糖(500mg)的乙腈(5.0mL)溶液中加入三乙基硅烷(175mg)、三氟化硼-乙醚配合物(196mg)，在-20。C搅拌5小时。向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥后，过滤，浓縮。将残渣用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到了(lS)-l,5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-2，3，4，6-四-0-苄基-D-葡糖醇(150mg，收率30.2%)。MS:787(M+Na).LH—NMR(CDC1):S3.42—3.48(1H，m)，3.55—3.58(1H，m),3.723—3.78(4H，m),3.83(1H,d)，4.14—4.30(3H，m)，4.39(1H，d)，4.51—4.67(4H，m)，4.83—4.94(2H，m)，6.86—6.90(1H，m),6.98(1H,brs)，7.06—7.37(24H，m)，7.57—7.60(1H，m)，7.66—7.69(1H，m)第6步骤(1S)-1,5-脱水-1-C-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇的合成在氩气氛下于-78。C向(lS)-1,5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-2，3，4，6-四-0-苄基-D-葡糖醇(137rag)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入五甲基苯(382mg)、三氟化硼的正庚烷溶液(1.0M，0.75mL)，在-78'C搅拌3小时。向反应液加入甲醇，升温至室温，直接浓縮。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，从而得到了(1S)-1,5-脱水-1-C-[3-(l-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇(63mg，收率87.8%)。丄H—NMR(CDOD):S3.29—3.48(4H,m),3.68(1H，dd)，3.87(1H,3dd)，4.11(1H，d),4.20-4.29(2H，m)，7.03(1H，s)，7.08(1H，dd)，7.19—7.29(2H，m)，7.35(1H，m),7.42(1H，dd)，7.64(1H，d)，7.72(1H,d).(参考例2)2-(5-溴-2-氟苄基)-1-苯并噻吩(化合物(4))的合成在本发明的制造方法的第3步骤中，使化合物(4)的结晶析出时，可以接种2-(5-溴-2-氟苄基)-1-苯并噻吩的晶种。这时使用的晶种通过以下的方法制造。在6066。C向硼氢化钠(410g)和氢氧化钠(31g)的二嗯烷(3.3L)-水(1.6L)溶液中加入2-[(5-溴-2-氟苯基)(氯)甲基]-1-苯并噻吩(551g)的二噁烷(1.1L)溶液，在5260'C搅拌39小时。向反应液中加入甲苯(5.5L)、水(3.8L)和36^盐酸(620mL)，进行萃取。对于有机层在减压下馏出溶剂，减压干燥。加入2-丙醇(1L)和甲醇(1L)使所得的结晶加热溶解，在(TC搅拌20.5小时。对析出的结晶进行过滤，用甲醇(500mL)清洗后，减压干燥，从而获得了呈白色结晶的2-(5-溴-2-氟苄基)-卜苯并噻吩(373g，收率75.0%,纯度99X(HPLC))。还有，2_[(5-溴-2-氟苯基)(氯)甲基]-1-苯并噻吩与本发明的制造方法的第2步骤中所得的化合物(5)相同。接着，例举实施例对本发明的反应式(II)中所示的以式(1)表示的C-糖苷衍生物的制造方法进行说明，但本发明并不局限于这些实施例，而且如果是本领域的技术人员，可以容易地实现不超出本发明的技术内容的范围内的修饰、变更，当然这些方法也包含在本发明的范围内。实施例(实施例)第l步骤1-苯并噻吩-2-基(5-溴-2-氟苯基)甲醇的合成在氩气氛下于-24.2-13.5°C向苯并[b]噻吩(17.4kg)的四氢呋喃(100L)溶液中滴加正丁基锂的正己烷溶液(15.08X，56.2kg)，在-22.l-13.5。C搅拌40分钟。在-22.1-1L8。C向该溶液中滴加5-溴-2-氟苯甲酵(25.5kg)的四氢呋喃(18L)溶液，在_23.5-16.rC搅拌2小时。向反应液中加入水(100L)、甲苯(130L)、38X盐酸(12.3kg)，进行萃取。将有机层用水(130L)清洗后，对于有机层将溶剂馏去至常压下残渣达到100L。向残渣中加入甲苯(130L)，再将溶剂馏去至常压下残渣达到100L。重复2次该向残渣中加入甲苯并在减压下馏去的操作后，向残渣中加入正庚烷(310L)加热而使其溶解，在42.4'C接种约26g通过与参考例l的第l步骤所示的方法同样的方法制成的l-苯并噻吩-2-基(5-溴-2-氟苯基)甲醇，在1.25.(TC搅拌13小时。对析出的结晶进行过滤，将所得的结晶用甲苯-正庚烷(1:6)的混合溶剂(26L)清洗2次后，减压干燥，从而得到了呈白色结晶的1-苯并噻吩-2-基(5-溴-2-氟苯基)甲醇(35.91kg，收率84.8%，纯度99%(HP1X))。丄H—醒R(CDC1):S2.74(1H,d)，6.35(1H，d)，6.93(1H,dd)，7.143(1H,s)，7.27—7.38(2H,m)，7.39(1H,m),7.68(1H,dd),7.74(2H,m).第2步骤2_[(5-溴-2-氟苯基)(氯)甲基]-卜苯并噻吩的合成20在5。C以下向l-苯并噻吩-2-基(5-溴-2-氟苯基)甲醇(1.0g)的乙腈(10mL)溶液滴加亚硫酰氯(706rag)，在5.025.0'C搅拌3.5小时。对于反应液在减压下馏去溶剂，减压干燥，从而得到了2-[(5-溴-2-氟苯基)(氯)甲基]-卜苯并噻吩(1.05g，收率100%，纯度99X(HPLC))。丄H—NMR(CDC1):56.62(1H,s)、6.98(1H，dd)、7.22(1H，s)、7.303—7.37(2H，m)、7.45(1H，m)、7.71(1H，dd)，7.77(1H'm)，7.81(1H，dd).第3步骤2-(5-溴-2-氟苄基)-1-苯并噻吩的合成向2-[(5-溴-2-氟苯基)(氯)甲基]-1-苯并噻吩(265.69g)中加入乙腈(1260mL)，加温至4(TC。在59.067.9'C将该溶液加入硼氢化钠(113.Og)、氢氧化钠(14.9g)、水(1260mL)溶液中，在24.167.5'C搅拌17.5小时。向反应液中加入36%盐酸(340.5g)、水(1260mL)、甲苯(126(kL)，进行萃取。将有机层用5X碳酸氢钠水溶液(1260mL)清洗，减压下馏去溶剂。向所得的残渣中加入2-丙醇(378mL)、甲醇(756mL)使其加热溶解，在39.7接种2.7g通过参考例2的方法制成的2-(5-溴-2-氟苄基)-l-苯并噻吩，在O.75.(TC搅拌13小时。对析出的结晶进行过滤，将所得的结晶用甲醇(251mL)清洗后，减压干燥，从而得到了呈白色结晶的2-(5-溴-2-氟苄基)-1-苯并噻吩(194.05g，收率80.9%，纯度99%(HPLC))。^—NMR(CDC1):S4.18(2H,s),6.90—6.97(1H，dd)，7.17(1H's)3'7.22—7.40(4H，m)'7.67(1H，d)，7.74(1H，d).第4步骤(1S)-2，3,4，6-四-0-乙酰基-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]葡糖醇的合成在-43.5-33.3°C向2-(5-溴-2-氟苄基)-1-苯并噻吩(5.Og)的甲苯(32.5mL)-异丙醚(25mL)溶液中滴加正丁基锂的正己烷溶液(1.6M，10mL)，搅拌10分钟。在-72.6-65.(TC向该反应液中加入2，3，4，6-四-0-(三甲基硅垸基)-D-葡糖酸-1，5-内酯(8.0g)的甲苯(17.5mL)溶液，搅拌6小时。在(TC以下将该反应液加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M，7.8mL)的甲醇(25mL)溶液中，在(TC搅拌17小时。将该反应液加入碳酸钾(l，29g)的水(35niL)溶液中，加入乙酸乙酯萃取。将水层用甲苯(20mL)-乙酸乙酯(10mL)再次进行萃取。将萃取得21到的有机层合并，在减压下馏去溶剂至残渣达到40mL。向残渣中加入甲苯(25mL)，再在减压下馏去溶剂至残渣达到40mL。重复2次该向残渣中加入甲苯并在减压下馏去的操作，从而作为甲苯溶液得到了甲基1-C-[3-(l-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-a-吡喃葡糖苷。丄H—画R(CDOD):S3.08(3H,s)，3.IO(IH，m),3.42(1H，dd),3.538(1H，m),3.75(1H，dd)，3.82(1H，m)，3.92(1H,dd)，4.23(1H,d)，4.32(1H，d)，7.05(1H，s)，7.09(1H，dd),7.22(1H,m),7.27(1H，m)，7.54(1H，m)，7.64—7.65(2H，m)，7.72(1H,d).向所得的甲基1-C-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-a-吡喃葡糖苷的甲苯溶液中加入吡啶(7.39g)、4-二甲基氨基吡啶(19mg)，在1.73.3。C加入乙酸酐(7.94g)，在室温下搅拌12小时。向该反应液中加入盐酸(2M，50mU，进行萃取。将有机层先后用5X碳酸氢钠水溶液(75rnL)、氯化钠水溶液(25%，50mL)清洗后，对于有机层在减压下馏去溶剂至残渣达到15mL，从而作为甲苯溶液得到了甲基2，3，4，6-四-0-乙酰基-l-C-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-a-吡喃葡糖苷。丄H—画R(CDOD):S1.67(3H，s)，1.90(3H，s)'2.02(3H，s),2.033(3H，s)，3.13(3H,s),4.07(1H，m),4.25—4.32(2H，m),4.37—4.40(2H,m)，4.86(1H，m)、5.15(1H,dd)，5.51(1H，dd)，7.OO(IH,s),7.15(1H，dd)7.24(1H，dd),7.29(1H,dd)，7.42(2H，m),7.66(1H，d),7.72(1H，d).向所得的残渣中加入乙腈(lOraL)，在-9.21.(TC将该溶液加入三氟甲磺酸(4.67g)、叔丁基二甲基硅烷(3.62g)的乙腈(20mL)溶液中，在O'C搅拌3小时。向反应液中加入四氢呋喃(70mL)、甲苯(25mL)，在5.09.(TC将该溶液加入碳酸钾(2.8g)、氯化钠(1.5g)、水(30mL)溶液中，在3040。C进行萃取。将有机层用25X食盐水(25mL)清洗，对于有机层在常压下馏去溶剂至残渣达到55mL，慢慢冷却，在(TC搅拌50小时。对析出的结晶进行过滤，将所得的结晶用甲苯(5mL)清洗2次后，减压干燥，从而得到了呈白色结晶的(1S)-2,3，4,6-四-0-乙酰基-1,5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]葡糖醇(6.66g，收率74.7%，纯度99X(HPLC))。H—画R(CDC1):S1.70(3H，s)，1.98(3H,s)，2.04(3H，s)，2.05(33H，s),3.78(1H,m),4.12-4.38(5H，m)，5.07(1H,m),5.18—5.31(2H，m),6.99(1H，s)，7.07(1H,dd)，7.20—7.32(4H，m)，7.66(1H，d),7.73(1H，d).第5步骤(lS)-l，5-脱水-l-C-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇的合成在25。C以下向(lS)-2，3，4,6-四-0-乙酰基-1，5-脱水-1-[3-(l-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]葡糖醇(76.9kg)的甲醇(427.4kg)溶液中加入氢氧化钠(26.9kg)的水(230L)溶液，在40.049.rC搅拌4小时。在25匸以下向该反应液中先后加入水(850L)和12.9kg38%盐酸，加热至60。C后，在20.225.0搅拌9.5小时。对析出的结晶进行过滤，将所得的结晶用自来水(80L)清洗后，减压干燥，从而得到了呈白色结晶的(1S)-1,5-脱水-1-C-[3-(l-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇(52.7kg，收率97.0%，纯度99%(HPLC))。丄H—NMR(CDOD):S3.29—3.48(4H，m),3.68(1H,dd),3.87(1H,3dd)，4.11(1H，d)，4.20—4.29(2H，m)，7.03(1H，s)，7.08(1H,dd),7.19—7.29(2H，m),7.35(1H,m)，7.42(1H,dd)，7.64(1H,d)，7.72(1H,d).实施例中的本发明制造方法的收率如以下的表l所示。收率第l步骤84.8%第2步骤100%第3步骤80.9%第4步骤74.7%第5步骤97,0%总收率49.7%另一方面，参考例1中的以式(1)表示的C-糖苷衍生物的公知的制造方法的收率如以下的表2所示。23[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>由表1和2可知，本发明方法与公知的方法相比，由于不具有收率在50%以下的步骤，可以维持总收率较高，成本方面也是有利的。另外，本发明方法不需要使用色谱柱，且不需要氯仿。从这些情况可知，本发明方法在工业上比公知的方法优秀许多。尤其，通过本发明制造方法，可以实现49.7%的高总收率，藉此可以确立能在工业上使用的制造方法。还有，实施例中的第l步骤和参考例l中的第l步骤虽然进行同样的反应，但其收率出现些许差异。然而，即使是将实施例的第l步骤的收率代替参考例l的第l步骤的收率来计算总收率的情况下，参考例1的总收率也仅为6.58%，实施例的总收率具有压倒性的优势，对于通过本发明的制造方法确立以式(l)表示的c-糖苷衍生物的能在工业上使用的制造方法这一点没有任何影响。产业上利用的可能性通过本发明，可提供高收率且低成本，也符合环境保护的要求，在工业上有利的C-糖苷衍生物的制造方法及在其制造步骤中有用的合成中间体。权利要求1.式(2d)的化合物；式中，B1各自相同或不同，表示H或C(＝O)R1；式中的R1各自相同或不同，表示低级烷基；式中至少1个B1表示C(＝O)R1。2.如权利要求l所述的化合物，其特征在于，Ri为甲基。3.式(Ia)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>4.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>的化合物的制造方法，其特征在于，将权利要求l所述的化合物进行酰基的除去反应。5.权利要求l所述的化合物的制造方法，其特征在于，使选自三乙基硅垸、三异丙基硅烷、叔丁基二甲基硅烷、硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠的化合物作用于式(2c)的化合物；式中，R2表示H或卤素，Y表示Br或I。4.式(l)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>的化合物来进行还原；式中，6'各自相同或不同，表示H或C(二0)R';式中的R'各自相同或不同，表示低级垸基；Me表示甲基；式中至少l个B'表示C(^)R1。6.如权利要求4所述的制造方法，其特征在于，权利要求l所述的化合物为通过权利要求5所述的制造方法制成的权利要求1所述的化合物。7.权利要求2所述的的化合物的制造方法，其特征在于，将权利要求2所述的化合物进行乙酰基的除去反应。8.权利要求2所述的化合物的制造方法，其特征在于，使选自三乙基硅烷、三异丙基硅烷、叔丁基二甲基硅垸、硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠的化合物作用于式(2b)的化合物来进行还原；式中，B2各自相同或不同，表示H或C(二O)Me;Me表示甲基；式中至少l个B2表示C(0)Me。9.如权利要求7所述的制造方法，其特征在于，权利要求2所述的化合物为通过权利要求8所述的制造方法制成的权利要求2所述的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>.式(l)(2b)10.式(l)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>的化合物的制造方法，其特征在于，将式(4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>的化合物和式(3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>的化合物进行加成反应，除去三低级烷基硅烷基，酰基化后进行还原，将藉此得到的式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>的化合物进行酰基的除去反应；式(4)中，Y表示Br或I;式(3)中，A各自相同或不同，表示低级烷基；式(2d)中，B'各自相同或不同，表示H或C^0)R'，式中的R'各自相同或不同，表示低级烷基，式中至少1个B'表示C(二0)R1。11.如权利要求10所述的制造方法，其中，以式(4)表示的化合物为将式(5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>的化合物进行还原反应而得的式(4)的化合物；式中，X表示卤素，Y表示Br或I。12.式(l)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(1)的化合物的制造方法，其特征在于，将式(4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(4)的化合物和式(3a)TMSOTMSO<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(3a)的化合物进行加成反应，在甲醇中除去三甲基硅烷基，乙酰基化后进行还原，将藉此得到的式(2a)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(2a)的化合物进行乙酰基的除去反应；式(4)中，Y表示Br或I;式(3a)中，TMS表示三甲基硅烷基；式(2a)中，B2各自相同或不同，表示H或C(^)Me，Me表示甲基，式中至少l个B2表示C(-0)Me。13.如权利要求12所述的制造方法，其中，以式(4)表示的化合物为将式(5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(5)的化合物进行还原反应而得的式(4)的化合物；式中，X表示卤素，Y表示Br或I。全文摘要本发明提供在胰岛素依赖型糖尿病(1型糖尿病)、非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病)等糖尿病及包括胰岛素抗性疾病和肥胖的各种糖尿病相关疾病的治疗以及这些疾病的预防中有用的C-糖苷衍生物的高收率且低成本、也符合环境保护的要求的能在工业上使用的制造方法。文档编号A61K31/381GK101568537SQ200780047570公开日2009年10月28日申请日期2007年12月20日优先权日2006年12月21日发明者中村纯,中西庆太,今村雅一,白木良太,笠井良,米乃井孝辅申请人:安斯泰来制药有限公司;寿制药株式会社