专利名称：一种含有曲尼司特和沙丁胺醇的口服复方药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有曲尼司特和硫酸沙丁胺醇为有效成分的。孝喘病的口服治疗 剂及其曲尼司特和硫酸沙丁胺醇在制备嗜喘病的口服治疗剂方面的用途。
背景技术：
呼吸系统疾病在近三十年来研究进展很快，译喘病的现代防治由于哮喘发 病机理的深入研究而发生重大的改变。过去认为哮喘主要是IgE介导的I型变 态反应致敏的肥大细胞释放颗粒引起支气管平滑肌痉挛导致可逆性气道梗阻， 治疗以应用支气管扩张剂解除支气管痉挛为主。目前已知气道变态反应性炎症 是哮喘发病的主要因素，其危害性远大于气道平滑肌痉挛，应采用抗变态反应 类药做第 一线治疗，而支气管扩张剂仅用于緩解症状的治疗方案。
我国著名呼吸病专家钟南山院士曾于2004年9月中旬赴沈阳主持全国呼吸 病专业学术会议上，特别论述了关于哮喘的脱敏治疗问题，他以我国上个世纪 90年代广州呼吸研究所、沈阳军区总医院和苏州医学院附属第二医院三家医院 进行的世界规模最大的多中心、随机双盲试验的结果，最终证明了脱敏药物在 治疗嗜喘病上具有重要作用，纠正了世界医学界100年来认为脱敏药物对哮喘 治疗无效的理论偏见。
根据上述原理，将曲尼司特和硫酸沙丁胺醇组成复方制剂，用于嗜喘病的 治疗，与曲尼司特和硫酸沙丁胺醇两个单方制剂比较，更符合钟南山院士提出 的采用抗变态反应类脱敏药做第一线治疗，支气管扩张剂仅用于緩解症状的治 疗理论。
曲尼司特是一种过敏介质阻滞剂，具有稳定肥大细胞和嗜碱粒细胞的细胞 膜作用，阻止其脱颗粒。从而抑制组胺和5-羟色胺过敏性反应物质的释放，对于 IgE抗体引起的大白鼠皮肤过敏反应和实验性哮喘有显著抑制作用，是一种针 对过敏性疾病发生机制的病因治疗性药物。临床主要用于治疗和预防支气管哮
介质的释放反应。曲尼司特对于哮喘病有预防和治疗作用，但无即刻平喘作用，在哮喘发作期不能立即显示效果。
硫酸沙丁胺醇为肾上腺素受体激动药物，用于治疗支气管哮喘、喘息型支 气管炎、肺气肿患者的支气管痉挛，是目前临床上治疗哮喘的一线药物。
曲尼司特与硫酸沙丁胺醇的组合能够起到如下效果
(1) 双重阻断既从根本上防止气道变态反应性炎症的发生，阻断过敏反 应发生的环节，又可以解除由于支气管痉挛带来的临床症状。
(2) 作用更强克服两种药物起效作用的时间差，并可防止硫酸沙丁胺醇 长期服用P受体向下调节与抑制白三烯(LTs)等介质的释放。使之在治疗过程 中，能即刻平喘，又可维持和巩固之，并减少其毒副作用。
总之，将曲尼司特和硫酸沙丁胺醇组成复方制剂，其目的是解决以上两种 药物在治疗支气管嗜喘的过程中，药理作用上各自的缺陷，减少毒副作用，以 达到更好的疗效。
目前，用于临床的曲尼司特和硫酸沙丁胺醇复方制剂仅有普通的片剂和胶 囊剂，在口服后体内释放较为緩慢，而且难以达到完全释放，导致药物的生物 利用度降低，从而起效比较慢、影响了药效的充分发挥，不能取得理想的抗哮 喘效果。因此，鉴于曲尼司特和硫酸沙丁胺醇组成的普通口服制剂在临床治疗 与药效方面的不足，本发明人经过深入研究，开发了一种含有曲尼司特和硫酸 沙丁胺醇作为有效成分的复方口服药物制剂。
发明内容
1. 本发明人将含有曲尼司特和硫酸沙丁胺醇作为有效成分的口服制剂用于 哮喘病患者，结果发现，含有曲尼司特和硫酸沙丁胺醇的该制剂具有见效快、 作用强、临床效果好的特点，从而完成了本发明。
2. 本发明涉及含有下式(I )表示的曲尼司特和下式(II )表示的硫酸沙 丁胺醇或其药学上允许的其他盐作为活性成分的详喘病的口服治疗剂。
4<formula>formula see original document page 5</formula>
(II )
3. 本发明还涉及上述式(i )和上述式(n )表示的化合物在制备哞喘病 治疗剂中的用途。
4. 所述的哮喘病包括轻、中度支气管哮喘，慢性喘息型支气管炎。
5. 所述的硫酸沙丁胺醇药学上允许的其他盐例如有盐酸盐及其他有机酸盐等。
6. 含有曲尼司特和硫酸沙丁胺醇的口服治疗剂的剂型例如有分散片、双层 片、咀嚼片、口崩片、緩释片、控释片、泡腾片、控释硬胶嚢、緩释硬胶嚢、 软胶嚢剂、溶液剂、凝胶剂。
具体实施例方式
以下通过实施例进一步说明本发明 实施例1:复方曲尼司特分散片处方
曲尼司特 硫酸沙丁胺醇 淀粉
微晶纤维素
80. 0g 2. 4g
81. 5g 20. 0g低取代羟丙基纤维素 2. 0g
羧甲基淀粉钠 8. 0g
硬脂酸镁 1. 0g
5%淀粉浆 99. 0g
制成 1000片制备工艺
各原辅料粉碎过IOO目筛备用，制备5%淀粉浆备用；将曲尼司特、硫酸沙 丁胺醇、低取代羟丙基纤维素、羟甲基淀粉钠、微晶纤维素、淀粉充分混合均 勻后，加入5%淀粉浆润湿后过18目筛，5(TC干燥至干，过20目筛网整粒后， 加入硬脂酸镁混合均勻，压片，即得。
常用辅料
其中可溶性淀粉亦可用乳糖、葡萄糖、豫胶化淀粉等代替。
最有效的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮(目前中国药典没有收载)、交联羧 甲基纤维素钠，用量为0. 5%-3%。
润滑剂除选用硬脂酸镁(0. 25%-1%)外还可选用聚乙二醇4000和聚乙二 醇6000、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁等。
服用方法
服用时可整片吞服，也可以在水中分散均匀后口服。 实施例2:复方曲尼司特咀嚼片
处方
曲尼司特 80. Og
硫酸沙丁铵醇 2. 4g
甘露醇 200. Og
微晶纤维素 80. Og
糖精钠 2. Og
留兰香油 0. lg
硬脂酸镁 5. Og5%聚乙二醇6000乙醇(50%)溶液 适量 制成 1000. 0片
制备工艺
将原、辅料粉碎过80目筛备用；将曲尼司特与甘露醇按等量递增法混合均 匀，并过60目筛两遍，备用；将沙丁铵醇、糖精钠溶于少量的蒸馏水中再与定 量3%的羟丙基甲基纤维素混合均句，作为粘合剂。用上述粘合剂制软材，16目 筛网制颗粒，6(TC干燥得干颗粒，干颗粒14目整粒同时加入硬脂酸镁混匀，再 将留兰香香精醇溶液喷洒在干颗粒上，将醇挥散干净备用。计算片重，压片即 得。
常用辅料
甘露醇，也可釆用葡萄糖、可溶性淀粉、无水乳糖、山梨醇等辅料。
服用方法
在口腔嚼碎后咽下。
实施例3:复方曲尼司特泡腾片
处方
曲尼司特 80. Og
硫酸沙丁铵醇 2. 4g
枸橼酸 80. Og
乳糖 44. Og
天然橙香精 1. 5ml
碳酸氢钠(细粉) 75. Og
硬脂酸镁 3. Og
5y。聚乙烯P比咯烷酮K30_适量
制成 1000片制备工艺
处方中的原、辅料分别粉碎、过80目筛备用；根据处方量将曲尼司特、硫 酸沙丁铵醇、枸橼酸等按等量递增法进行充分混合，并通过60目筛网混合两遍。用5y。聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液将上述混合物制软材，18目筛网湿法制颗粒，湿 颗粒于6(TC干燥，得干颗粒。将干颗粒用16目筛网整粒后将香精的乙醇溶液喷 洒在干颗粒上,待乙醇挥散净，得干颗粒(l)备用。另外将碳酸氢钠与乳糖混 匀后，用5%聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，湿法(18目)制粒，湿颗粒于60 。C干燥，得干颗粒。干颗粒用16目整粒，得干颗粒(2)备用。将上述干颗粒 (1)与(2)混合均匀后，加入硬脂酸镁混勻。计算片重，压片即得。 注
1. 该片除含有药物外主要含有碳酸氢钠和枸橼酸等制成的口服制剂，本制剂 在有水存在时，这些附加剂发生反应放出C02，起泡腾作用。
2. 多数处方中枸橼酸的用量超过所需化学计算量，因为枸橼酸具有增加片剂 稳定性及调味作用。
3. 泡腾剂中的枸橼酸也可以选用酒石酸或枸橼酸和酒石酸的混合物。碳酸盐 可选用碳酸钠或碳酸氢钠。
常用辅料
填充剂甘露醇、乳糖、淀粉、糖醇、糊精等。 粘合剂(交联)聚乙烯吡咯烷酮、不同浓度的乙醇溶液等。 润滑剂硬脂酸镁、硬脂酸钙、分子量4000-6000的聚乙二醇、十二烷基硫 酸钠等。
服用方法 温水冲溶后口服。
实施例4:复方曲尼司特口崩片
处方
曲尼司特 80. Og
硫酸沙丁铵醇 2. 4g
交联聚乙烯吡咯烷酮 20. Og
甘露醇 100. Og
微晶纤维素 50. Og碳酸氢钠 20. 0g
柠檬酸 20. 0g 硬脂酸镁 2. 0g
微粉硅胶 1. 0g
橘子香精 2. 0g
甜菊糖_适量
制成 1000片
制备工艺
微晶纤维素干燥(S(TC) 4小时，备用；将原、辅料分别粉碎过IOO目筛，
备用。将药物与处方中的辅料按等量递增法充分混合均匀后加入硬脂酸镁及微 粉硅胶混合10min,粉末直接压片，即得。
常用辅料
交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联羧甲基淀粉钠(CCMS-Na)、交联聚乙烯 吡咯烷酮(PVPP)、微晶纤维素(MCC)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)及处理 琼脂(TAG)、糊精、甘露醇、明胶、甘露醇、乳糖等。
以粉末压片法制得的片剂 一 般在口腔内3 0秒即刻崩解。
服用方法
放入口腔中迂唾液即迅速溶解或崩解，借吞咽动力，药物即可入胃发挥药 效。也可以放在水中崩解后送服，还可不需用水吞咽服用。
权利要求
1.一种含有曲尼司特和沙丁胺醇的口服复方药物制剂，其特征在于，该口服复方药物制剂含有作为活性成分的曲尼司特和硫酸沙丁胺醇或其药学上可接受的其他盐，以及可用于口服用制剂的辅料及基质和/或其他药物可接受的载体。
2. 根据权利要求1中所述的口服复方药物制剂，该口服复方药物制剂包括分散 片、双层片、咀嚼片、口崩片、緩释片、控释片、泡腾片、控释硬胶嚢、緩释 硬胶嚢、软胶嚢剂、溶液剂、凝胶剂。
3. 权利要求2所述的口服复方药物制剂，硫酸沙丁胺醇药学上可接受的其他盐 选自盐酸沙丁胺醇及沙丁胺醇其它的有机酸盐。
4. 权利要求2所述的口服复方药物制剂在制备哞喘病口服治疗剂中的用途。
5. 根据权利要求1-3中任意所述的口服复方药物制剂，每剂量单位口服制剂中 含有曲尼司特为10rag 150mg,含沙丁胺醇或沙丁胺醇药学上可接受的盐以沙丁 胺醇计为lmg ~ 5mg。
6. 权利要求2-5 口服制剂的制备方法。
全文摘要
本发明涉及含有下式(I)表示的曲尼司特和下式(II)表示的硫酸沙丁胺醇或药学上允许的其他盐活性成分的哮喘病的口服治疗剂。本发明还涉及式(I)和式(II)化合物或其药学上允许的盐在制备哮喘病口服治疗剂中的用途。
文档编号A61K31/137GK101683330SQ200810013318
公开日2010年3月31日 申请日期2008年9月23日 优先权日2008年9月23日
发明者张祥明, 王凌春, 实 高 申请人:沈阳三川医药科技有限公司