专利名称：：骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊的制作方法
技术领域：
：本发明属于抗生素药物
技术领域：
，具#^及到骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊。技术背景罗红霉素(Roxithromycin,RXM)是一种半合成的红霉素衍生物，化学名为9-肟红霉素。罗红霉素是新一代14元大环内酯类抗生素，1988年首先在法国应用，至今世界上有90多个国家应用。罗红霉素对酸稳定性好，口服易吸收，有较好的药代动力学特点。罗红霉素在体外的抗菌谱与抗菌活性均与红霉素相似，对革兰氏阳性菌作用较红霉素略差，对嗜肺军团菌作用较红霉素强，对耐青霉素淋球菌很敏感或中等敏感，对脑膜炎双球菌有中等抗菌作用，对百日咳杆菌和副百日咳杆菌的作用比红霉素弱，临床多用于上述敏感菌弓l起的呼吸系统感染，目艮、耳、鼻、喉科感染，泌尿生殖系统感染及皮肤感染等。缓释制剂是近年来发展起来的一种新型药物制剂技术，将药物制成缓释制剂可以降低服药次数，增加患者依从性，还可以使药物血药浓度平缓，波动小，减小不良反应。另有研究显示，罗红霉素属于时间依赖型药物，即在药物浓度达到某一浓度以上时，其杀菌效能与药物和细菌接触时间成正比，即时间愈长杀菌效率愈高。微丸是一种直径在卜2mm范围内的球形或类球形制剂。它是一种剂量分散型剂型，一个剂量往往由分散的多个单元组成，是多单元释放体系，与一个单元的缓释剂型如片剂相比，具有如下特点微丸能提高药物与胃肠道的接触面积，使药物吸收完全，从而提高生物利用度;通过几种不同释药速率的微丸组合，可获得理想的释药速率，取得预期的血药浓度，并能维持较长的作用时间，避免对胃粘膜的刺激等不良反应；其释药行为是组成一个剂量的多个微丸释药行为的总和，个另微丸制备上的缺陷不致于对整1^跻啲释药行为产生严重影响，因此其释药规律具有重现性；药物在体内很少受到消化道输送食物节律的影响(尤其是幽门的启闭)，因此胃空速率对其影响小，在体内的吸收具有良好的重现性；可由不同药物分别制成微丸组成复方制剂，可增加药物的稳定性，而且也便于质量控制；制成微丸可改变药物的某些tt^，如成丸后流动性好、不易碎等，并可作为制备片剂、胶囊剂等的基础；易制成缓、控释或定位制剂。因此缓、控释微丸是目前认为较理想的缓、控释剂型之一，是目前缓、控释制剂发展的方向。微丸有许多制备方法，大体上可归纳为四类旋转式制丸、层积式制丸、压縮式制丸和球形化制丸。微丸的制备技术主要有滚动成丸法、挤出—滚圆成丸法、离心—流^3t丸法，其它方法还有熔融高速剪切法、喷雾冻凝法、喷雾干燥法和液体介质中制丸等。其中挤出滚圆法具有产量高，工艺操作简单，重现性好等优点，是最适用于工业化大生产的微丸制备方法。目前罗红霉素缓释微丸制剂有膜控型缓释微丸，该缓释微丸不能产生漂浮效果，生产工艺流程长，需要老化过程，能耗大，在储存过程中，释放度稳定性差。
发明内容本发明所要解决的技术问题在于克服上述罗红霉素膜控缓释微丸的缺点，提供一种生物利用度高、在体内维持时间长、释药规律重现性好、体内吸收重现性好、稳定性好的骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊。解决上述技术问题所采用的技术方案它是以下述重量配比的药用有效成分常规制剂方法制成缓释微丸胶囊罗红霉素60%75%蜡质骨架材料2%5%微晶纤维素或乳糖或蔗糖或木糖10%25%亲水性骨架材料2%5%无水碳酸钠1%4%甘露醇4%10%上述的蜡质骨架材料为十八醇或十六醇或十八酸或单硬脂酸甘油酯或氢化蓖麻油，亲水性骨架材料为黄原胶或海藻酸或卡波姆974P。制备本发明药物原料雌重量百分比是650/075%1%3%15%20%1%3%1%3%40/08%蜡质骨架材料微晶纤维素或乳糖或蔗糖或木;l亲水性骨架材料无水碳酸钠甘露醇制备本发明药物原料最佳重量百分比是:罗红霉素70%蜡质骨架材料2%微晶纤维素或乳糖或蔗糖或木糖18%亲水性骨架材料2%无水碳酸钠2%甘露醇6%上述配比中的蜡质骨架材料禾嗪水性骨架材料构成骨架材料，骨架材料的真密度小于1.0^ml，用量为罗红霉素的5%15。％，不但可以延缓药物的释放，还可降低缓释微丸的密度，延长缓释微丸在胃肠道中的滞留时间，从而提高药物的生物利用度。微晶纤维素，起塑形剂和稀释剂的作用，还有一些骨架作用，用量为罗红霉素的10%45。％。本发明药物缓释微丸的制备方法如下将罗红霉素碎过120目筛，蜡质骨架材料粉碎过80目筛，与其它成分混合均匀，加入所有原料重量约38%的纯化水制备成软沐采用挤出滚圆法，将制备好的软材制成直径为12,的球形微丸，置流化床或度温千燥箱中4(TC千燥24小时，制备成骨架型罗红霉素缓释微丸，将骨架型罗红霉素缓释微丸装入胶囊中，每粒胶囊中含罗红霉素150mg，包装。本发明的配比中采用骨架材料，延缓了药物的释放，降低了缓释微丸的密度，延长了缓释微丸在胃肠道中的滞留时间，提高了药物的生物利用度。本发明药物与罗红霉素缓释片经18名试验者进行了对比试验，，结果表明，本发明骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊与罗红霉素缓释片具有生物等效性。具体实施方式下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不限于这些实施例。实施例1以生产本发明骨架型罗红霉素缓释微囊产品1000粒为例，所用的原料药和辅料及其重量配比为罗红霉素150g十八醇4.29g微晶纤维素38.57g无水碳酸钠4.29g卡波姆974P4.29g甘露醇12.86g在本实施例中，各原料的重量百分配比为罗红霉素70%十八醇2%微晶纤维素18%无水碳酸钠2%卡波姆974P2%甘露醇6%其制备方法如下将罗红霉素粉碎过120目筛，十八醇粉碎过80目筛，按上述配比称取各组分，混合均匀，加入纯〗^7jC约80g，制备软材，采用挤出滚圆法将软材制成l2mm的球形微丸，置流^^恒温千燥箱中4(TC千燥24小时，制备成骨架型罗红霉素缓释微丸，将骨架型罗红霉素缓释微丸^A胶囊中，制成骨架型罗红霉素缓释微囊，每粒含罗红霉素150mg，包装。测定释放度，领l淀方法取本实施例配比制备的罗红霉素缓释微丸胶囊，按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD)。采用溶出度测定法(中国药典2005版二部附录XC)第二法装置以盐酸溶液(1—1000)900ml为溶剂，,为每分钟50转，依》幾作。在2、4、8小时分别取溶液5ml滤过，并即时在操作容器中补充溶剂5ml。分别取续滤液适量，加盐酸溶液制成每lml含罗红霉素60吗的溶液作为供试品溶液；另取罗红霉素标准品适量，用介质使溶解制成每lml含60吗的溶液作为对照品溶液。精密量取，溶液各4ml分别置10ml刻度试管瓶中，再加硫酸溶液(75—100)4ml，混匀，放置30辦中，冷却后，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，以介质加显色剂作为空白，在482nm的波长处分别测定吸收度，分别计算在不同时间的溶出量。测试结果2小时，释放度为34%;4小时，释放度为55°%;8小时，释放度为95%。实施例2以生产本发明骨架型罗红霉素缓释微3^$囊产品1000粒为例，所用的原料药和辅料及其重量配比为罗红霉素150g十八醇5g微晶纤维素62.5g卡波姆974P5g无水碳酸钠2.5g甘露醇25g在本实施例中，各原料的重量百分配比为罗红霉素60%十八醇2%微晶纤维素25%卡波姆974P2%无水碳酸钠1%甘露醇10%其制备方法与实施例1相同。所制备的骨架型罗红霉素缓释微囊，每粒含罗红霉素150mg。测定释放度，测定方法与实施例l相同，测定结果释放度为25%;4小时，释放度47。％;8小时，释放度89%。实施例3以生产本发明骨架型罗红霉素缓释微囊产品1000粒为例，所用的原料药和辅料及其重量配比为罗红霉素150g十八醇10g微晶纤维素20g卡波姆974P10g无水碳酸钠2g甘露醇8g在本实施例中，各原料的重量百分配比为罗红霉素75。/。十八醇5%微晶纤维素10%卡波姆974P5%无水碳酸钠1%甘露醇4%其制备方法与实施例1相同。所制备的骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊，每粒含罗红霉素150mg。测定释放度，测定方法与实施例l相同，测定结果释放度为29%;4小时，释放度51%;8小时，释放度92%。实施例4以生产本发明骨架型罗红霉素缓释微，囊产品1000粒为例，所用的原料药和辅料及其重量配比为罗红霉素150g十八醇10.42g微晶纤维素20.83g卡波姆974P10.42g无水碳酸钠8.33g甘露醇8.33g在本实施例中，各原料的重量百分配比为罗红霉素72%十八醇5%微晶纤维素10%卡波姆974P5。/。无水碳酸钠4%甘露醇4%其制备方法与实施例l相同。所制备的骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊，每粒含罗红霉素150mg。测定释放度，测定方法与实施例l相同，测定结果释放度为31%;4小时，释放度53%;8小时，释放度94%。实施例5以生产本发明骨架型罗红霉素缓释微囊产品1000粒为例，所用的原料药和辅料及其重量配比为在以上实施例14中的十八醇用十六醇替换，用量与十八醇相同。制备方法与实施例1相同。所制备的骨架型罗红霉素缓释微，囊，每粒含罗红霉素150mg。实施例6以生产本发明骨架型罗红霉素缓释微囊产品1000粒为例，所用的原料药和辅料及其重量配比为在以上实施例14中的十八醇用十八酸替换，用量与十八醇相同。制备方法与实施例1相同。戶賴U备的骨架型罗红霉素缓释微她囊，每粒含罗红霉素150mg。实施例7以生产本发明骨架型罗红霉素缓释微，囊产品1000粒为例，所用的原料药和辅料及其重量配比为在以上实施例14中的十八醇用单硬脂酸甘油酯替换，用量与十八醇相同。制备方法与实施例l相同。所制备的骨架型罗红霉素缓释微囊，每粒含罗红霉素150mg。实施例8以生产本发明骨架型罗红霉素缓释微，囊产品1000粒为例，所用的原料药和辅料及其重量配比为在以上实施例14中的十八醇用氢化蓖麻油替换，用量与十八醇相同。制备方法与实施例1相同。所制备的骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊，每粒含罗红霉素150mg。实施例9以生产本发明骨架型罗红霉素缓释微囊产品1000粒为例，所用的原料药和辅料及其重量配比为在以上实施例18中的微晶纤维素用乳糖替换，用量与微晶纤维素相同。制备方法与实施例1相同。所制备的骨架型罗红霉素缓释微，囊，每粒含罗红霉素150mg。实施例10以生产本发明骨架型罗红霉素缓释微囊产品1000粒为例，所用的原料药和辅料及其重量配比为在以上实施例19中的微晶纤维素用蔗糖替换，用量与微晶纤维素相同。制备方法与实施例1相同。所制备的骨架型罗红霉素缓释微囊，每粒含罗红霉素150mg。实施例11以生产本发明骨架型罗红霉素缓释微囊产品1000粒为例，所用的原料药和辅料及其重量配比为在以上实施例19中的微晶纤维素用7(^替换，用量与微晶纤维素相同。制备方法与实施例1相同。所制备的骨架型罗红霉素缓释微，囊，每粒含罗红霉素150mg。实施例12以生产本发明骨架型罗红霉素缓释微囊产品1000粒为例，所用的原料药和辅料及其重量配比为在以上实施例111中的卡波姆974P用海藻酸替换，用量与卡波姆974P相同。制备方法与实施例1相同。所制备的骨架型罗红霉素缓释微囊，每粒含罗红霉素150mg。实施例13以生产本发明骨架型罗红霉素缓释微，囊产品1000粒为例，所用的原料药和辅料及其重量配比为在以上实施例111中的卡波姆974P用黄原胶替换，用量与卡波姆974P相同。制备方法与实施例1相同。所制备的骨架型罗红霉素缓释微囊，每粒含罗红霉素150mg。为了验证本发明药物的治疗效果，申请人采用本发明实施例1重量配比制备的骨架型罗红霉素缓释微她囊(试验时名称为罗红霉素缓释胶囊)委托i微单位进行了人体生物等效性试验，各种试验情况如下试验目的根据国家有关规定和要求，分别测定18名健康男性受试者单剂量和多剂量口服受试药物，为罗红霉素缓释胶囊人体生物等效性提供必要的试验数据，为临床使用提供理论依据。试验药物罗红霉素缓释胶囊，规格150mg;批号050422。由西安德天药业有限公司生产。对比试验药物罗红霉素缓释片，商品名为恒特；规格300mg;批号050301，由江苏豪森药业股份有限公司生产。测试仪器高效液相-质谱仪，Agilent1100液相系统，由美国安捷伦公司生产；API2000型三重四极杆串联质谱仪，由美国AppliedBiosystems公司生产。判断标准经对数转换后的试验药物的药时曲线下面积AUC在对比g药物的80%125%范围内，试验药物的达峰浓度C皿在对比试验药物的70%143%范围内，双单侧t检验的统计量且(l-2a)%置信区间在规定范围内，达峰时间Tg经非参数检验无显著性差异(P>0.05)，即可判定两制剂生物等效。统计方法对两种制剂的参数AUC、C皿进行自然对数转换后先用双交叉实验设计的方差分析，再用双向单侧t检,行生物等效性i平价；参数Tmax采用非参数法进行统计。受试验者健康男性志愿受试者18名，年龄为2024岁，体重5080公斤，签署知情同意书，受试者无继往病史和药物过敏史，精神状态良好，平时很少服药，不吸烟，不嗜酒，i微前两周内未用倒可药物。微前在临床研究医院接受全面体格检査，血压、血常规、肝功能和心电图检査结果正常。试验方法受试者服药前一天晚上食用清淡食品，受试前餘10小时，受试当天空腹服药。受试者随机分成试验组和对比试验组，采用双制剂双周期随丰几交叉试验设计，洗净期1周。试验组口服罗红霉素缓释胶囊2粒，对比试验组口服罗红霉素缓释片1片，每次以200ml温开水送服(顿服)，连续服用8天。第1天于服药前和服药后1、2、3、3.5、4、4.5、5、6、8、12、24、36、48小时采肘静脉血5mL，用于单剂量研究。第57天给药前取静脉血5ml，第8天给药前和给药后1、2、3、3.5、4、4.5、5、6、8、12、24、36、48小时分别采静脉血5ml，用于多剂量研究。所采血样经离心后，分离血浆，于-2(TC保存待测定。一周后进行交叉试验，原试验组改为对比试验组，受试者口服罗红霉素缓释片1片，原对比微组改为试验组，受试者口服罗红霉素缓释胶囊2粒，连续服用8天，采血时间和采血量同前，血样同法处理。实验期间，定时记录心电图。测定血药浓度ML桨0.5ml，加入内标溶液50|il，涡旋混合1分钟，加入质量浓度为0.1%氢氧化钠50^，再加入正己烷与二氯甲烷体积比为1:2混合液2ml，涡旋混合2分钟，10000转/分离心3辦中，取上层有机相，4(TC水浴氮气吹干，残渣加乙腈5(^1溶解，吸取2(^1注入高效液相-质谱仪，采用高效液相串谱法(LC/MS/MS)测定血药浓度。测试结果见表l。表l口服试验药物及对比试验药物后各时间点血浆中罗红霉素的浓度(Mfi/ml，均值ili准差，n=18)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>数据分析采用统it^巨糊郎高室动力学理裕十算药动参数，其中峰浓度C隨、达峰时间T,、稳态时峰浓度(Qs),和稳态时谷浓度(CssU采用实湖隨，消除速率常数ke由消除相部分的数^i式验点的logC对时间进行线性回归，由直线的斜率求出，半衰期t^由0.693/ke求得，药时曲线下面积AUC(u由p^，AUQ^由fd稳态时药时曲线下面积AUCss由稳态时fo/r求得，平均稳态血药浓度Cav为稳态时药时曲线下面积AUCyT，波动度DF为((Qs)^-(CssUyC^计算结果见表2。表2口服试验药物及对比实验药物后罗红霉素的药动学参数(均值土标准差，n=18)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>根据试验药物(T)和对比试验药物(R)的药时曲线下面积AUC，以^^1计算相对生物利用度，结果单剂量组、多剂量组罗红霉素的生物利用度分别为105.9±13.5%、97.7±14.6%。单剂量试验表明，18名健康受试者随机交叉单剂量口服微药物300mg和对比试验药物300mg后，血浆中罗红霉素T,分别为5.00±0.79(均值^示准差，下同)和4.78士0.52小时，C,分别为6.73士1.58和6.6^d.l8Mg/ml，b分别为14.06±1.85和14.81±1.83小时，采用梯形法计算，AU(Vt分别为98.扭26.3和94.1士26.0O^ml)-h，AUC(^分别为108.5±26.8和104.6±27.60ig/ml>h，以AUC(m计算，试验药物的相对生物利用度为105.9±13.5%。将主要药物动力学参数^X^数转换后进行方差分析，结果显示，试验药物和对比试验药物中罗红霉素C皿、AUQm和AUC^在制剂间和周期间均无显著性差异(pX).05)，在个体间均有显著性差异(p<0.05)。T皿经非参数法检验，结果表明在制剂间和周期间均无显著性差异(pX).05)。进一步采用双单侧检验和(l-2ct)置信区间法分析，g药物的AUQm和AUC^均拒绝不等效假设，试验药物TAUQm的90%置信区间为对比试验药物相应参数的99.7%110.7%，表明试验药物与对比试验药物相比在体内具有生物等效性。多剂量试验表明，18名健康受试者随机交叉多剂量口服i^药物300mg和对比试验药物300mg后，血浆中罗红霉素T,分别为5.03±0.58和4.78±0.57h，((^)皿分别为6.27±1.21和633±0.98|xg/ml，(QsU分别为0.50±0.14和0.53±0.14Mg/ml，Cav分别为1.90±0.31和1.96±0.27ng/ml，用梯形法计算AUQs分别为91.4±14.8和94.3士13.10ig/ml)'h，重复给药血药浓度波动，DF分别为3.06±0.61和2.99±0.55。以AUCj十算，罗红霉素的相对生物禾,度为97.7±14.6%。将主要药物动力学参数经对数转换后进行方差分析，结果显示试验药物和对比试验药物中罗红霉素(CssUx、(Qs)i、Cav、AUQs和DF值在周期间和制剂间均无显著性差异(pX).05)，Cav、AUQs和DF在个体间均有显著性差异(p<0.05)。T^经非参数法检验，结果表明在制剂间和周期间均无显著性差异(pX).05)。进一步采用双单侧检验和(l-2a)置信区间法分析，AUQs拒绝不等效假设，^药物AUQs的90。/。置信区间为对比试验药物相应参数的91.1102.5%，表明i^药物与对比皿药物相比在体内具有生物等效性。安全性结果在整个实验过程中未发生不良反应。试验结论本发明骨架型罗红霉素缓释微皿囊与罗红霉素缓释片具有生物等效性。本发明的功能消炎、抗菌。本发明主治呼吸系统感染，目艮、耳、鼻、喉科感染，泌尿生殖系统感染及皮肤感染等。规格每粒含罗红霉素150mg。用法用量每日口服一次，每次2粒。权利要求1、一种骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊，其特征在于它是由下述重量配比的原料按常规制剂方法制备成胶囊剂罗红霉素60％～75％蜡质骨架材料2％～5％微晶纤维素或乳糖或蔗糖或木糖10％～25％亲水性骨架材料2～5％无水碳酸钠1％～4％甘露醇4％～10％上述的蜡质骨架材料为十八醇或十六醇或十八酸或单硬脂酸甘油酯或氢化蓖麻油，亲水性骨架材料为黄原胶或海藻酸或卡波姆974P。2、按照权利要求1所述的骨架型罗红霉素缓释微囊，其特征在于其中各原料的重量配比是罗红霉素65%75%蜡质骨架材料1%3%微晶纤维素或乳糖或蔗糖或木糖15%20%亲水性骨架材料1%3%无水碳酸钠1%3%甘露醇4%8%。3、按照权利要求1所述的骨架型罗红霉素缓释微，囊，其特征在于其中各原料的重量配比是罗红霉素70%蜡质骨架材料2%微晶纤维素或乳糖或蔗糖或木糖18%亲水性骨架材料2%无水碳酸钠2%甘露醇6%。全文摘要一种骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊，由罗红霉素60％～75％、蜡质骨架材料2％～5％、微晶纤维素或乳糖或蔗糖或木糖10％～25％、亲水性骨架材料2％～5％、无水碳酸钠1％～4％、甘露醇4％～10％重量配比的原料按常规制剂方法制备成胶囊剂。蜡质骨架材料为十八醇或十六醇或十八酸或单硬脂酸甘油酯或氢化蓖麻油，亲水性骨架材料为黄原胶或海藻酸或卡波姆974P。本发明的配比中采用骨架材料，延缓了药物的释放，降低了缓释微丸的密度，延长了缓释微丸在胃肠道中的滞留时间，提高了药物的生物利用度。本发明药物与罗红霉素缓释片经18名试验者进行了对比试验，试验结果表明，本发明骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊与罗红霉素缓释片具有生物等效性。文档编号A61K31/7048GK101224217SQ200810017218公开日2008年7月23日申请日期2008年1月3日优先权日2008年1月3日发明者于叶淼,任延成,星唐,莹宋,王亚轩申请人:西安德天药业股份有限公司