专利名称：3-去乙酰基头孢呋辛酸(dccf)合成新工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种化学制品的合成工艺，特别是一种3-去乙酰基 头孢呋辛酸(DCCF)合成新工艺。
背景技术：
3-去乙酰基头孢呋辛酸(化学名(6R， 7R)-7-[2-呋喃基(甲氧 亚氨基)乙酰氨基]-3-羟甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0] 辛-2-烯-2-羧酸或(6R， 7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-羟甲基-头孢烷酸，亦称为DCCF)是制药的一种重要原料。目前，3-
去乙酰基头孢呋辛酸合成技术状况如下
(1) SMIA酰氯制备已清洗干燥反应罐中加入8. 4kg五氯化磷和 70L二氯甲烷搅拌溶解后，降温至-40。C，流加入5LDMA，流加过程控 制10-15分钟，控制温度不高于-20。C，加毕，继续加入7. 5kg呋喃 铵盐，控制-12 -l(TC搅拌反应90分钟，反应完毕用冰水洗涤三次， 有机相降温至-5 。C保存备用。
(2) 去乙酰头孢呋辛酸制备己清洗反应罐中加入26L纯化水和 5. 4kg 7-ACA，降温至(TC，流加NaOH溶液调节PH7, 5-8. 5溶解，溶 解完全后，流加以上(l)制备好SMIA酰氯的有机相[l]，期间控制20-30分钟，温度2-8°C，加毕0-15。C搅拌3小时，期间用NaOH溶 液维持rae. 0-8. 5，反应完毕后静置分层，水相暂存；有机相加入10L 纯化水萃取，静置分层，有机相回收处理，合并水相，加入100L甲 醇，降温至-3(TC，流加6L 15%氢氧化钠溶液，-10 -15。C间强力搅 拌20分钟后，流加10L醋酸调节PH至6.0，流加4N盐酸调节ra至 1.5结晶，结晶完毕降温至5。C以下，搅拌2小时，离心，用冰水洗 涤二次，甩干，于45。C真空干燥至水分小于0. 5%，出料得6. 5kg DCCF。 现有工艺生产3-去乙酰基头孢呋辛酸具有以下问题
1、 7-ACA合成3-去乙酰基头孢呋辛酸路线相对较长，反应步骤 为3步化学反应。
2、 合成中使用溶媒较多(二氯甲垸、DMF、甲醇)，溶媒回收困难。
3、 收率较低(重量收率为125%，摩尔收率为89.2%)
4、 生产周期较长，能耗大。
发明内容
本发明正是为了解决上述现有工艺不足而发明的一种新的3-去乙酰基头孢呋辛酸(DCCF)合成工艺。 本发明是通过以下技术手段实施的
合成3-去乙酰基头孢呋辛酸(DCCF)工艺中的主要合成配料由 SMIA酰氯与3-去乙酰基头孢垸酸(D-7-ACA)取代SMIA酰氯与7-ACA。3-去乙酰基头孢烷酸与SMIA酰氯加入量摩尔比例不超过5: 1。 具体方式为
a. 将五氯化磷溶于溶剂充分搅拌后降温至10°C -60°C;
b. 继续加入呋喃铵盐，将温度控制在0r -4(TC;
c. 充分搅拌反应上述溶液后，冰水洗涤，得到有机相SMIA酰 氯并保留于15"C -2(TC的温度中；
d. 将3-去乙酰基头孢垸酸(D-7-ACA)加入足量纯水后加入碱 性溶液或溶剂调节PH值至7. 5-8. 5溶解；
e. 3-去乙酰基头孢烷酸(D-7-ACA)溶解完全后，流加入上述步 骤c制备好的SM工A酰氯有机相，3-去乙酰基头孢垸酸 (D-7-ACA)与SMIA酰氯摩尔比不超过5: 1;
f. 3-去乙酰基头孢烷酸(D-7-ACA)与SMIA酰氯反应过程控制 溶液温度-5 30°C，用碱性溶液或碱性溶剂控制PH:6.0-8.5并且不断搅拌，充分反应后静置分层，保留水相；
g. 取分层后有机相用继续用纯水萃取，保留萃取后水相；
h. 合并所有水相后，流加入酸性溶液或溶剂(如盐酸、硫酸、 硝酸等)调节PH值至1 3结晶；
i. 结晶完毕后降温至5t:以下，充分搅拌后，离心；离心后的 产物用冰水洗涤、甩干后，置于30-7(TC真空中干燥。
本发明还可以通过以下措施实施上述合成工艺的步骤a中溶剂
可以取二氯甲烷或二氯乙烷、三氯甲烷等可以充分溶解五氯化磷的溶
液。步骤a的搅拌过程中还可以加入DMA、 DMF等辅助呋喃铵盐溶解 的溶剂。
本发明使用3-去乙酰基头孢烷酸(以下称为D-7-ACA)作为起始 原料合成3-去乙酰基头孢呋辛酸，减少一步化学反应过程，縮短了 生产周期及减少使用的溶媒种类，利于溶媒回收，和现有工艺相比具 有以下优点
(1) 以D-7-ACA为原料合成DCCF重量收率提高(重量收率150y。， 摩尔收率为90. 6%)
(2) 生产周期縮短，能耗降低。
(3) 使用的溶媒种类和使用量减少，利于溶媒回收。
图1为本发明技术工艺流程图。具体实施例 例1:
(1) 头孢呋辛侧链(SMFA酰氯)合成已清洗干燥反应罐中加入 4. 16kg五氯化磷(与D-7-ACA摩尔比范围1:1)和70L 二氯甲垸搅拌 溶解后，降温至-15 -5CTC，流加入5L DMF，流加过程控制10-15 分钟，控制温度不高于-20°C，加毕，继续加入3.72kg呋喃铵盐(与 D-7-ACA摩尔比范围1:1)，控制温度在-5。C -25。C搅拌反应90分 钟，反应完毕用冰水洗涤三次，有机相降温至15°C -2(TC保存备用。
(2) 去乙酰头孢呋辛酸制备已清洗反应罐中加入26L纯化水和 4, 65kg D-7-ACA,降温至Q 10。C ，流加NaOH溶液调节PH7. 5-8. 5溶 解，溶解完全后，流加上述(1)制备的含SMIA酰氯的有机相，期间控 制20-30分钟，温度-5 30°C，加毕-5。C 3(TC搅拌3小时，反 应期间用NaOH溶液控制PH: 6.0-8.5;反应完全后，静置分层，水 相暂存；有机相加入10L纯化水萃取，静置分层，有机相回收处理， 水相与第一次水相合并，流加4N盐酸调节PH至1.5结晶，结晶完毕 降温至5。C以下，搅拌2小时，离心，用冰水洗涤两次，甩干，于45 "C真空干燥至水分小于O. 5%，出料得7. lkg DCCF。
例2:
(l)头孢呋辛侧链(SMFA酰氯)合成已清洗干燥反应罐中加入 8. 4kg五氯化磷(与D-7-ACA摩尔比为2:1)和70L 二氯甲烷搅拌溶 解后，降温至_15 -50°C，流加入5L DMA,流加过程控制10-15分钟，控制温度不高于-2(TC，加毕，继续加入7.45kg呋喃铵盐(与 D-7-ACA摩尔比为2:1)，控制温度在-5。C -25。C搅拌反应90分钟， 反应完毕用冰水洗涤三次，有机相降温至15。C -2(TC保存备用。
(2)去乙酰头孢呋辛酸制备已清洗反应罐中加入26L纯化水和 4. 65kg D-7-ACA，降温至0 10°C ，流加NaOH溶液调节PH7. 5-8. 5溶 解，溶解完全后，流加上述(1)制备的含SMIA酰氯的有机相，期间控 制20-30分钟，温度-5 30°C，加毕-5。C 3(TC搅拌3小时，反 应期间控制PH: 6.0-8.5，反应完全后静置分层，水相暂存；有机相 加入10L纯化水萃取，静置分层，有机相回收处理，水相与第一次水 相合并，流加4N盐酸调节PH至1.5结晶，结晶完毕降温至5。C以下， 搅拌2小时，离心，用冰水洗涤两次，甩干，于45。C真空干燥至水 分小于O. 5%，出料得7. 2kg DCCF。 例3:
(1) 头孢呋辛侧链(SMFA酰氯)合成已清洗干燥反应罐中加入 20. 84kg五氯化磷(与D-7-ACA摩尔比为5:1)和150L 二氯甲烷搅拌 溶解后，降温至-15 -50°C，流加入10LDMF，流加过程控制10-15 分钟，控制温度不高于-20。C，加毕，继续加入18.6kg呋喃铵盐(与 D-7-ACA摩尔比为5:1)，控制温度在-5。C -25。C搅拌反应90分钟， 反应完毕用冰水洗涤三次，有机相降温至15t: -2(TC保存备用。
(2) 去乙酰头孢呋辛酸制备已清洗反应罐中加入26L纯化水和 4. 65kg D-7-ACA，降温至0 10°C ，流加NaOH溶液调节PH7. 5-8. 5溶 解，溶解完全后，流加上述(1)制备的含SMIA酰氯的有机相，期间控制20-30分钟，温度-5 30°C，加毕-5。C 30。C搅拌3小时，期 间用NaOH溶液控制ra在6. 0-8. 0，反应完全后静置分层，水相暂存， 有机相加入10L纯化水萃取，静置分层，有机相回收处理，水相与第 一次水相合并，流加4N盐酸调节PH至1.5结晶，结晶完毕降温至5 'C以下，搅拌2小时，离心，用冰水洗涤两次，甩干，于45。C真空 干燥至水分小于O. 5%，出料得7. 2kg DCCF。 例4:
(1) 头孢呋辛侧链(SMFA酰氯)合成己清洗干燥反应罐中加入 8.4kg五氯化磷(与D-7-ACA摩尔比为2:1)和70L 二氯乙烷搅拌溶 解后，降温至-15 -50°C，加入7. 45kg呋喃铵盐(与D-7-ACA摩尔 比为2:1)，控制温度在-5。C -25。C搅拌反应90分钟，反应完毕用 冰水洗涤三次，有机相降温至15。C -2(rC保存备用。
(2) 去乙酰头孢呋辛酸制备己清洗反应罐中加入26L纯化水和 4. 65kg D-7-ACA，降温至0 10°C，流加15%氨水调节PH7. 5-8. 5溶 解，溶解完全后，流加上述(1)制备的含SMIA酰氯的有机相，期间控 制20-30分钟，温度-5 30°C，加毕-5。C 3(TC搅拌3小时，反 应期间流加15%氨水控制ra: 6.0-8.5，反应完全后静置分层，水相 暂存，有机相加入10L纯化水萃取，静置分层，有机相回收处理，水 相与第一次水相合并，流加4N盐酸调节ra至1.5结晶，结晶完毕降 温至5。C以下，搅拌2小时，离心，用冰水洗涤两次，甩干，于45 "真空干燥至水分小于0, 5%，出料得7. 3kg DCCF。本发明提供的这种3-去乙酰基头孢呋辛酸(DCCF)合成新工艺，
大大改善现有合成工艺的繁琐生产工艺，减少能耗与溶媒，提高了生
产率，实为一种3-去乙酰基头孢呋辛酸(DCCF)合成工艺上的巨大进
权利要求
1、一种3-去乙酰基头孢呋辛酸(DCCF)合成新工艺，其特征在于所述合成3-去乙酰基头孢呋辛酸工艺中的主要合成配料由SMIA酰氯与3-去乙酰基头孢烷酸构成
2、 根据权利要求1所述的3-去乙酰基头孢呋辛酸(DCCF)合成新工 艺，其特征在于所述3-去乙酰基头孢烷酸与SMIA酰氯加入量 摩尔比例不超过5: 1。
3、 根据权利要求2所述的3-去乙酰基头孢呋辛酸(DCCF)合成新工 艺，其所述工艺特征在于a. 将五氯化磷溶于溶剂充分搅拌后降温至10°C -60°C;b. 继续加入呋喃铵盐，将温度控制在(TC -4(TC;c. 充分搅拌反应上述溶液后，冰水洗涤，得到有机相SMIA酰 氯并保留于15'C -2(TC的温度中；d. 将3-去乙酰基头孢烷酸加入足量纯水后加入碱性溶液或溶 剂调节PH值至7. 5-8. 5;e. 3-去乙酰基头孢烷酸溶解完全后，流加入上述步骤c制备好 的SMIA酰氯有机相；f. 3-去乙酰基头孢烷酸(D-7-ACA)与SMIA酰氯反应过程控制溶液温度-5 30°C，用碱性溶液或碱性溶剂控制PH: 6.0-8.5并且不断搅拌，充分反应后静置分层，保留水相；g. 取分层后有机相用继续用纯水萃取，保留萃取后水相；h. 合并所有水相后，流加入酸性溶液或溶剂(如盐酸、硫酸、 硝酸等)调节PH值至1 3结晶；i. 结晶完毕后降温至5。C以下，充分搅拌后，离心；离心后的产物用冰水洗涤、甩干后，置于30-70。C真空中干燥。
4、 根据权利要求3所述的3-去乙酰基头孢呋辛酸(DCCF)合成新工 艺，其特征在于所述合成工艺的歩骤a中溶剂可以取二氯甲烷 或二氯乙烷、三氯甲烷等可以充分溶解五氯化磷的溶剂。
5、 根据权利要求4所述的3-去乙酰基头孢呋辛酸(DCCF)合成新工 艺，其特征在于所述合成工艺的歩骤a在搅拌过程中还可以加 入DMA、 DMF等可辅助呋喃铵盐溶解的溶剂。
全文摘要
本发明涉及一种化学制品的合成工艺，特别是一种3-去乙酰基头孢呋辛酸(DCCF)合成新工艺。本发明涉及工艺主要合成配料由SMIA酰氯与3-去乙酰基头孢烷酸(D-7-ACA)取代SMIA酰氯与7-ACA，减少合成中需要的化学反应过程，缩短了生产周期及减少使用的溶媒种类，利于溶媒回收，更提高了产品合成率。
文档编号A61P31/04GK101289457SQ200810067780
公开日2008年10月22日 申请日期2008年6月13日 优先权日2008年6月13日
发明者穿 杜, 潘行远, 邓玉开 申请人:河源市制药工程技术研究开发中心