专利名称：培美曲塞二酸的新晶型及其制备方法
技术领域：
本发明涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及叶酸拮抗剂^[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-lH-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸(式I化合物，即Pemetrexed diacid，
培美曲塞二酸)的新晶型及其制备方法。
o
背景技术：
培美曲塞二酸及其衍生物作为多靶点叶酸拮抗剂，能强有力地抑制多种叶酸依赖酶，包
括胸苷酸合成酶(TS)、 二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶(GARFT) 等，具有优良的抗肿瘤活性。目前，其二钠盐即培美曲塞二钠(Pemetrexed disodium)已在 美国、欧盟、加拿大、中国、日本等国上市，用于一线治疗恶性胸膜间皮瘤和一线、二线治 疗非小细胞肺癌。在恶性胸膜间皮瘤的治疗中，培美曲塞二钠是目前唯一上市的化疗药物； 在非小细胞肺癌二线治疗中，培美曲塞二钠与此前的标准药物多西紫杉醇相比，疗效相当， 但副作用更小，因此将成为非小细胞肺癌二线治疗的新标准。此外，培美曲塞二钠治疗乳腺 癌、肠癌、胰腺癌、头颈部癌、胃癌、膀胱癌等的临床研究也正在进行中，结果令人期待。
培美曲塞二酸是制备培美曲塞二钠的重要前体，其质量对所制备的培美曲塞二钠有着关 键的影响，因此，近年来人们对其物理化学性质进行了更为详尽的研究，其中培美曲塞二酸 的多晶现象也引起了人们的重视，如专利US20080045711中公开了培美曲塞二酸的7种晶型， 其中包括两种水合物晶型(晶型A、晶型B)， 一种二甲亚砜溶剂合物晶型(晶型C)，两种N,N-二甲基甲酰胺溶剂合物晶型(晶型D、晶型E)，两种无水物晶型(晶型F、晶型G)。在这些晶 型中，溶剂合物晶型C、晶型D、晶型E中结合的溶剂沸点较高(二甲亚砜沸点为189°C， N,N-二甲基甲酰胺沸点为156°C)，在用于进一步制备培美曲塞二钠时，这些高沸点溶剂可能引入 终产品，增加了终产品有机残留的控制负担;无水物晶型F和晶型G是经较高温度(160 20(TC) 干燥而得，在这样的温度下，培美曲塞二酸会发生一定的降解，不利于产品纯度的保持；水 合物晶型A和B虽然克服了前面晶型的不足，但晶型A的制备收率低(约40。/。)，实用价值不 高；晶型B制备时间较长，仅析晶就需耗时约18小时，不利于生产效率的提高。因此，为了克服培美曲塞二酸现有晶型技术的不足，我们对培美曲塞二酸多晶现象进行了进一步的研 究，在此过程中我们惊喜的发现了几种培美曲塞二酸新晶型，这些新晶型不含不易除去的溶 剂，制备方法简便，实用性强，有利于进一步制备培美曲塞二钠。
发明内容
本发明的目的在于提供制备工艺简便、实用性强的培美曲塞二酸新晶型，以及制备这些 新晶形的方法。
为了实现该目的，本发明提供了的三种具有一定X-射线粉末衍射图谱特征的N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-lH-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙萄苯甲酰萄-L-谷氨酸(培美曲塞二酸)新 晶型(分别定义为H晶型、I晶型和J晶型)。
本发明提供的培美曲塞二酸H晶型的X-射线粉末衍射图谱的特征为在20值约为 9.9°、 12.2°、 16.1°、 18.9°、 19.8。、 22.6°、 25.1。的位置对应有衍射峰，另外20值约为6.4。、 10.6。、 17.1°、 18.1°、 2U。、 27.8°、 25.8°、 30.1。等的位置也对应有衍射峰，培美曲塞二酸H 晶型具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明提供的培美曲塞二酸H晶型是培美曲塞二酸的一种水合物晶型，其水含量范围为 5 80%。
本发明提供的培美曲塞二酸H晶型的晶型含量(质量含量)一般大于80%，优选大于90%。 本发明提供的培美曲塞二酸I晶型具有如图2所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。 本发明提供的培美曲塞二酸I晶型是培美曲塞二酸的一种水合物晶型，其水含量范围为 5~8线。
本发明提供的培美曲塞二酸I晶型的晶型含量(质量含量)一般大于80%,优选大于90%。 本发明提供的培美曲塞二酸水合物J晶型的X-射线粉末衍射图谱的特征为在29值约 为12.2°、 20.3°、 21.3°、 28.9°、 32.8。的位置对应有衍射峰，另外在20值约为5.6°、 8.9°、 18.4。、 19.5°、 23.3°、 24.5°、 25.7°、 27.7°、 31.4°、 34.2。等的位置也对应有衍射峰，培美曲塞二酸水 合物J晶型具有如图3所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。该培美曲塞二酸水合物J 晶型的水含量范围为5~80%。
本发明提供的培美曲塞二酸水合物J晶型的晶型含量(质量含量)一般大于80%，优选大于 90%。
本发明的培美曲塞二酸的X-射线粉末衍射分析是在环境温度及环境湿度下，经PW1710 BASED X-射线衍射仪的CuKct源(ct = L5406A)测定完成的。"环境温度"一般是0~40°C;"环 境湿度"一般是30%~80%的相对湿度。本发明水含量由METTLER TOLEDO DL31型Karl Fischer水分仪测定。
本发明提供的培美曲塞二酸H晶型、I晶型和J晶型代表性的X-射线粉末衍射图谱列于 附图中。"代表性的X-射线粉末衍射图谱"是指本晶型的X-射线粉末衍射特征符合本图谱中衍 射峰的整体形貌，可以理解的是在的X-射线粉末衍射测试过程中，由于受到多种因素(如测试 样品的粒度、测试时样品的处理方法、仪器、测试参数、测试操作等)的影响，同一种晶型所 测得的X-射线粉末衍射图谱的衍射峰的出峰位置和峰强度会有一定的差异(某些情况下某些衍射峰甚至会基本不出现)，这些差异即为，衍射峰2e值的实验误差可为土0.4。， 一般为±0.2°。
本发明同时提供了以上三种培美曲塞二酸新晶型的制备方法。
本发明提供了一种培美曲塞二酸H晶型的制备方法，该方法包括使培美曲塞二酸从包含
培美曲塞二酸、水和混溶于水的溶剂的混合溶液中结晶出来。具体包括将培美曲塞盐(包括干
品或湿品)溶于水与混溶于水的溶剂组成的混合溶剂中，调节pH至l 2.5，析晶出培美曲塞 二酸晶体；或将培美曲塞二酸(包括干品或湿品)直接溶于水与混溶于水的溶剂组成的混合溶 剂中，再析晶。
H晶型制备方法中"培美曲塞盐"是指有一定水溶性的培美曲塞盐，包括但不限于培美曲 塞钠盐、培美曲塞锂盐、培美曲塞钾盐、培美曲塞胺盐、培美曲塞钙盐等，其中优选培美曲 塞二钠盐。
H晶型制备方法中"混溶于水的溶靴，包括乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、 乙二醇二甲醚等或它们的混合物，其中优选乙醇，丙酮；"混溶于水的溶剂"的体积一般为水 的0.5 3倍，优选0.8 1.5倍；水的体积一般为培美曲塞盐或二酸重量的3 30倍，优选3~20 倍。
H晶型制备方法中"调节pH"是通过加酸来实现的，酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘 酸、硫酸、磷酸、硫酸氢钠、磷酸二氢钠、甲酸、乙酸、草酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯 磺酸、苯甲酸等，其中优选盐酸、乙酸；所用的酸一般为用水稀释后的酸水溶液，其浓度一 般为O.5~5mol/L;调节pH的范围为1 3。 pH调节完毕时体系的温度一般是室温至接近混合 溶液沸点。
H晶型制备方法中"将培美曲塞二酸直接溶于水与混溶于水的溶剂组成的混合溶液中"时 可通过调节体系pH或加热来促进溶解，pH—般调节至1 3，加热温度一般为4(TC至接近混 合溶液的沸点。
H晶型制备方法中析晶一般在搅拌状态下进行，析晶时间一般为0.2~6小时，优选0.3~2 小时，析晶的终点温度一般为O'C至室温；为了进一步提高析晶收率，可在析晶过程中再加 入一定量的水，加入的水量一般为初始水量的0.5 4倍。
H晶型制备方法中所得的培美曲塞二酸H晶体可用本技术领域常用的方法进行分离，如 过滤，收集的培美曲塞二酸H晶体的水含量一般为40~80%，该晶体可进一步干燥以降低其 水含量，干燥一般在减压状态下进行，温度一般为35 7(TC，真空度一般为0.075~0.098MPa， 干燥时间一般为10~40小时；经过干燥后，培美曲塞二酸H晶型的水含量一般为5 10。/。。
本发明提供了一种培美曲塞二酸I晶型的制备方法，该方法包括用酸调节含浓度低于 0.07mol/L培美曲塞盐的水溶液pH至2~3，析出培美曲塞二酸晶体。
I晶型制备方法中"培美曲塞盐"是有一定水溶性的培美曲塞盐，包括但不限于培美曲塞钠 盐、培美曲塞锂盐、培美曲塞钾盐、培美曲塞胺盐、培美曲塞钙盐等，其中优选培美曲塞二 钠盐。
I晶型制备方法中"含较低浓度培美曲塞盐的水溶液"中培美曲塞盐浓度一般低于
50.07mol/L，溶液pH—般为7 14。该水溶液的制备包括将培美曲塞盐溶于水或碱水溶液中， 或将培美曲塞二酸溶于碱水溶液中，或使用含培美曲塞盐的反应水溶液；其中"碱水溶液"中 的"碱"包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化锂、氢氧化转、碳酸钠、碳酸 钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等，以及它们的混合物，优选氢氧化钠、氢 氧化钾。该"碱水溶液"中还可以包括一定量的混溶于水的溶剂，如乙醇、甲醇、异丙醇、丙 酮、乙腈、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等或它们的混合物，它们的体积一般是水溶液体积的0.05~1 倍。
I晶型制备方法中调pH所用的"酸"包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、 硫酸氢钠、磷酸二氢钠、甲酸、乙酸、草酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸等， 以及它们混合物，其中优选盐酸、乙酸。调pH和析晶的温度一般是-10 4(TC，优选0"至室 温。析晶一般在搅拌状态下进行，析晶时间一般为0.1 3小时，优选0.3 1小时。
I晶型制备方法中所得的培美曲塞二酸I晶体可用本技术领域常用的方法进行分离，如过 滤，收集的培美曲塞二酸晶体的水含量一般为40~80%，该晶体可进一步干燥以降低其水含量， 干燥一般在减压状态下进行，温度一般为35~70°C，真空度一般为0.075 0.098MPa，干燥时 间一般为10 40小时；经过干燥后，培美曲塞二酸1晶型的水含量一般为5~10%。
本发明提供了一种培美曲塞二酸J晶型的制备方法，该方法包括用酸调节含浓度高于 0.07mol/L培美曲塞盐的水溶液pH至2~4，析出培美曲塞二酸晶体。
J晶型制备方法中"培美曲塞盐"是指有一定水溶性的培美曲塞盐，包括但不限于培美曲塞 钠盐、培美曲塞锂盐、培美曲塞钾盐、培美曲塞胺盐、培美曲塞钙盐等，其中优选培美曲塞 二钠盐。
J晶型制备方法中"含较高浓度培美曲塞盐的水溶液"中培美曲塞盐浓度一般高于0.07 mol/L，溶液pH—般为7 14。该水溶液的制备包括将培美曲塞盐溶于水或碱水溶液中，或将 培美曲塞二酸溶于碱水溶液中，或使用含培美曲塞盐的反应水溶液；其中"碱水溶液"中的"碱" 包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、磷 酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等，以及它们的混合物，优选氢氧化钠、氢氧化钾。 该"碱水溶液"中还可以包括一定量的混溶于水的溶剂，如乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈、 四氢呋喃、乙二醇二甲醚等或它们的混合物，它们的体积一般是水溶液体积的0.05 2倍。
J晶型制备方法中调pH所用的"酸"包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、 硫酸氢钠、磷酸二氢钠、甲酸、乙酸、草酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸等， 以及它们混合物，其中优选盐酸、乙酸。调pH和析晶的温度一般是-10 4(TC，优选Ot:至室 温。在析晶过程也可加热、冷却析晶液以助于晶体生长，加热温度一般为50~70°C，冷却温 度一般为0~室温。析晶一般在搅拌状态下进行，析晶时间一般为0.1~5小时，优选0.3~2小 时。
J晶型制备方法中所得的培美曲塞二酸J晶体可用本技术领域常用的方法进行分离，如过 滤，收集的培美曲塞二酸晶体的水含量一般为40~80%，该晶体可进一步干燥以降低其水含量， 干燥一般在减压状态下进行，温度一般为35~70°C，真空度一般为0.075 0.098MPa，干燥时间一般为10 40小时；经过干燥后，培美曲塞二酸1晶型的水含量一般为5 10%。
本发明的另一目的是提供了以上三种新晶型培美曲塞二酸用来制备培美曲塞二酸药物上 可接受的盐的用途。
该用途包括用以上三种新晶型培美曲塞二酸与相应的碱作用得到培美曲塞二酸药物上可 接受的盐。该用途还进一步包括用本发明提供的方法先制备本发明的新晶型培美曲塞二酸， 再将其与相应的碱作用得到培美曲塞二酸药物上可接受的盐。
本发明还提供了一种制备培美曲塞盐的方法，包括将培美曲塞二酸加入到含水溶剂(包括 水、水与适宜的混溶于水的有机溶剂的混合溶剂)中，用相应的碱使培美曲塞二酸溶解，溶解 后加入适宜的混溶于水的有机溶剂析出培美曲塞二酸药物上可接受的盐或直接进行冻干得到 冻干形式的培美曲塞二酸药物上可接受的盐。
上述方法中"培美曲塞二酸药物上可接受的盐"包括培美曲塞二酸的钠盐、钾盐、锂盐、 胺盐等，优选培美曲塞二钠。
上述方法中"相应的碱"包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化锂、氢氧化钙、碳 酸钠、碳酸钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等，优选氢氧化钠。
上述方法中溶解培美曲塞二酸时加入"相应的碱"的量一般大于培美曲塞二酸摩尔量的2 倍；在溶解后，根据所制备的培美曲塞盐的情况进行pH调节，如制备培美曲塞二钠时一般 调节pH至7 12。
上述方法中"溶解后加入适宜的混溶于水的有机溶剂析出培美曲塞盐"时，"适宜的混溶于 水的有机溶剂"包括乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等，以及它们的混 合物，优选乙醇、丙酮、乙腈。有机溶剂的加入体积量一般为水量的2 10倍。析出的培美曲 塞盐可用本技术领域常用的方法进行分离，如过滤，收集的培美曲塞盐可进一步干燥。
上述方法中"溶解后直接进行冻干得到冻干形式的培美曲塞盐"时，"含水溶剂"中的"适宜 的混溶于水的有机溶剂"应适宜冻干，包括叔丁醇、二甲亚砜、二氧六环等，以及它们的混合 物。在冻干前，在溶液中还可加入分散剂，如甘露醇、乳糖、果糖等，以增强冻干效果。
本发明所使用的培美曲塞二酸和培美曲塞二钠是按专利CN200410097284.7中公开的方 法制备的。
总的来说，本发明提供的培美曲塞二酸三种新晶型(H晶型、I晶型和J晶型)具有良好的 重现性，而且制备工艺简便易行，具有较强的实用性，是培美曲塞二酸的改进新晶型。
图1是培美曲塞二酸H晶型的X-射线粉末衍射图谱。 图2是培美曲塞二酸I晶型的X-射线粉末衍射图谱。 图3是培美曲塞二酸J晶型的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施例方式
下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。值得一提的是，这些实施例是基于实验室规模的， 随着制备规模的扩大， 一些工艺参数将会发生一定变化，这在本技术领域是可以理解的。实 施例中使用的术语和縮写具有通常的含义。如"g"、 "ml"、 "mol/L"、 "。C"、 "MPa"、分别是 指克、毫升、摩尔/升、摄氏度、兆帕。
实施例l
培美曲塞二酸H晶型的制备
将培美曲塞二钠(干品)5g在水50ml中溶解，加入乙醇60ml，用2mol/L盐酸水溶液调pH 至1.5~2.0，加热溶清，在室温度下搅拌析晶1.5小时，过滤，用适量？114~5的水洗涤，在45~501 在减压(真空度0.085 0.090MPa)干燥30小时，得培美曲塞二酸H晶型2.9g，水含量7.1%。
实施例2
培美曲塞二酸H晶型的制备
将培美曲塞二钠(湿品)8g在水24ml中溶解，加入乙醇24ml，用lmol/L盐酸水溶液调pH 至2.0-2.5，加热溶清，再加入水36ml，搅拌析晶0.5小时，过滤，用适量水洗滤饼，得培美 曲塞二酸H晶型，水含量约75%。
实施例3
培美曲塞二酸H晶型的制备
将培美曲塞二酸(干品)5g加入到水75ml和丙酮70ml的混合液中，用1.5mol/L盐酸水溶 液调pH至1.5-2.0,加热溶清，搅拌析晶l小时，过滤，用适量水洗滤饼，在55 6(TC在减 压(真空度0.090 0.095MPa)干燥15小时，得培美曲塞二酸H晶型3.2g，水含量8.5%。
实施例4
培美曲塞二酸I晶型的制备
将培美曲塞二钠(干品)10g在水500ml中溶解，冷却至0~5°C,用乙酸调溶液的pH至4~5， 再加2mol/L的盐酸溶液调pH至2 3，继续搅拌0.5小时，过滤，用适量水洗涤滤饼，得培 美曲塞二酸I晶型，水含量约65%。
实施例5
培美曲塞二酸I晶型的制备
将培美曲塞二酸(湿品)10g加入到由水400ml和乙醇100ml组成的混合溶剂中，用4mol/L
8氢氧化钠溶液调体系pH至11 12，搅拌溶解，用2mol/L的盐酸溶液调pH至2 3，继续搅拌 l小时，过滤，用适量水洗涤滤饼，在45 5(TC下减压(真空度0.085 0.090MPa)干燥35小时， 得培美曲塞二酸I晶型3.7g，水含量6.7%。
实施例6
培美曲塞二酸J晶型的制备
将培美曲塞二钠(干品)15g在水375ml中搅拌溶解，冷却至0 5。C，用乙酸调溶液pH为 3~4，继续搅拌约10分钟，过滤，滤饼适量水洗涤，得晶型J培美曲塞二酸，在60 65'C下 减压(真空度0.090 0.095MPa)干燥24小时，得培美曲塞二酸J晶型12.1g，水含量7.7%。
实施例7
培美曲塞二酸J晶型的制备
将培美曲塞二钠(湿品)15g在水100ml中搅拌溶解，加入乙醇40ml，用lmol/L的盐酸溶 液pH为2 3,继续搅拌约0.5小时，过滤，滤饼适量水洗涤，得培美曲塞二酸J晶型，水含 量约50%。
实施例8
培美曲塞二酸J晶型的制备
将培美曲塞二钠(干品)10g在水100ml中搅拌溶解，加入丙酮100ml，用2mol/L的盐酸 调溶液pH为3 4，体系析出大量固体后升温至60 65-C搅拌约10分钟，搅拌冷却降温约1.5 小时，过滤，滤饼适量水洗涤，得培美曲塞二酸J晶型。
实施例9
培美曲塞二钠的制备
将上述实施例得到的培美曲塞二酸新晶型(干品)5g加入到水35ml中，用5mol/L氢氧化 钠水溶液调pHll~12，搅拌溶解，再用2mol/L的盐酸回调pH至8~9;将混合液加热至40~45°C， 加入丙酮170ml，搅拌冷却析晶约1.5小时，过滤，滤饼用适量丙酮洗涤，在50'C下减压(真 空度0.090~0.095)干燥24小时，得培美曲塞二钠5.3g。
实施例10
培美曲塞二钠的制备
将上述实施例得到的培美曲塞二酸新晶型(湿品)7g加入到水10ml中，用5mol/L氢氧化钠溶液调体系pH至10~11，搅拌溶清，加入乙腈44ml，在室温下搅拌析晶约2小时，过滤，洗滤用适量乙腈/水混合液及丙酮洗涤，得培美曲塞二钠。
实施例11
冻干培美曲塞二钠的制备
将上述实施例得到的培美曲塞二酸新晶型(干品)10.8g加入到注射用水180ml中，用2mol/L氢氧化钠溶液调pHll~12，搅拌溶解，再用2mol/L的盐酸回调pH至7.0~8.5，然后定容至250ml;加入甘露醇10.0g，加入0.05%活性碳，搅拌10分钟，过滤，然后再对滤液进行除菌过滤；以12.5ml/瓶灌装入冻干瓶中，冷冻干燥，得冻干培美曲塞二钠。
实施例9-11中，培美曲塞二酸新晶型是指H晶、I晶、J晶或它们的混合物。
前面已经详述了本发明，包括其优选的实施方案。但是，应当明白，考虑到本发明公开的内容，本领域技术人员可在下述权利要求书的精神范围内对本发明进行改变和/或改进。
权利要求
1、培美曲塞二酸的H晶型，该晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ值约为9.9°、12.2°、16.1°、18.9°、19.8°、22.6°、25.1°的位置对应有衍射峰。
2、 培美曲塞二酸的I晶型，该晶型具有如图2所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
3、 培美曲塞二酸水合物的J晶型，该晶型的X-射线粉末衍射图谱在2e值约为12.2°、 20.3°、 21.3°、 28.9°、 32.8。的位置对应有衍射峰。
4、 权利要求1~3中的任一培美曲塞二酸晶型，其含水量在范围为5~80%。
5、 一种培美曲塞二酸H晶型的制备方法，包括使培美曲塞二酸从包含培美曲塞二酸、水和 混溶于水的溶剂的混合溶液中结晶出来。
6、 权利要求5的方法，包括将培美曲塞盐溶于水与混溶于水的溶剂组成的混合溶剂中，调节 pH至l 2.5，析晶出培美曲塞二酸晶体；或将培美曲塞二酸直接溶于水与混溶于水的溶剂组 成的混合溶剂中，再析晶。
7、 一种培美曲塞二酸I晶型的制备方法，包括用酸调节含浓度低于0.07md/L培美曲塞盐的 水溶液pH至2 3，析出培美曲塞二酸晶体。
8、 一种培美曲塞二酸J晶型的制备方法，包括用酸调节含浓度高于0.07mol/L培美曲塞盐的 水溶液pH至2 4，析出培美曲塞二酸晶体。
9、 权利要求7或8的方法，任选地，所述的水溶液还可进一步包含一种混溶于水的溶剂。
10、 权利要求1~3中的任一培美曲塞二酸晶型用于与相应的碱作用制备培美曲塞二酸药物上 可接受的盐的用途。
11、 权利要求10的用途，包括将培美曲塞二酸加入到含水溶剂(包括水、水与适宜的混溶于 水的有机溶剂的混合溶剂)中，用相应的碱使培美曲塞二酸溶解，溶解后加入适宜的混溶于水 的有机溶剂析出培美曲塞二酸药物上可接受的盐或直接进行冻干得到冻干形式的培美曲塞二 酸药物上可接受的盐。
12、 权利要求IO或11的用途，相应的碱是氢氧化钠，培美曲塞二酸药物上可接受的盐是培 美曲塞二钠。
全文摘要
本发明涉及有机化学领域和药学领域，提供了叶酸拮抗剂N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸(培美曲塞二酸)的新晶型及其制备方法。该新晶型制备方法简单、易于工业化生产。
文档编号A61K31/519GK101684121SQ20081007034
公开日2010年3月31日 申请日期2008年9月22日 优先权日2008年9月22日
发明者叶文润, 朱正勇, 蒙 林, 秦咏梅, 杰 罗, 罗君来, 杰 邓 申请人:重庆医药工业研究院有限责任公司