专利名称：：一种愈创木酚甘油醚和伪麻黄碱的复方缓释制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种以愈创木酚甘油醚、伪麻黄碱或其生理上可接受的盐为活性成分的缓释制剂，属于医药领域。
背景技术：
：感冒是由很多不同类型的病毒引起的上呼吸道黏膜感染，其主要症状常为鼻塞、打喷嚏、轻微咽喉痛及发热等，系统症状有周身不适、头痛和肌痛等。因无特异治疗可言，故病毒坚定则无必要，只能采用对症治疗促使感冒的诸多症状缓解。由于还没有一种药物缓解并存的诸多症状，因此有各种复方制剂陆续上市。这些复方制剂选用不同疗效的药物组成复方用于缓解同时存在的不同症状。如病人存在多种症状，特别是在感冒初期，则对症应用适宜的复方制剂比用几种单项药物更为合适，有时也更为经济。愈创木酚甘油醚系祛痰镇咳药，是愈创木酚醚类衍生物，口服后对胃黏膜有刺激性，能反射性地引起支气管腺体分泌增加，降低痰液粘度，属恶心祛痰剂。愈创木酚甘油醚还兼有轻度镇咳和消毒防腐作用，可减轻痰液的恶臭味。大剂量时尚有平滑肌松驰作用。主要治疗的疾病为儿童急慢性呼吸道感染，以及老年慢性支气管炎、肺气肿、肺结核等。本品为疗效显著而副作用小的祛痰剂，此成分的祛痰剂在欧、美为销量第一的祛痰药。伪麻黄碱又称异麻黄碱，是麻黄碱的旋光异构体，二者均由麻黄草或木贼麻黄草中提取所得，目前已可人工合成。伪麻黄碱通过刺激交感神经末梢释放去甲肾上腺素，间接起到拟交感神经作用，其抗呼吸道与鼻充血的作用与麻黄碱相同，但升压作用仅为麻黄碱的1/5，增强心率和收縮血管的作用仅为麻黄碱的1/4，在扩张支气管平滑肌方面仅为其1/2。伪麻黄碱收縮血管具有一定的选择性，主要收縮上呼吸道血管使呼吸通畅，用于收縮鼻粘膜血管以减轻鼻塞症状，疗效显著且副作用小，使用中通常用其盐酸盐或硫酸盐。将愈创木酚甘油醚、伪麻黄碱制备成缓释制剂，能克服感冒相关的症状，包括同时伴有咳嗽、痰多、发热性鼻塞、打喷嚏等症状。由于愈创木酚甘油醚、伪麻黄碱使用剂量，释放速度，吸收率等方面的差异，需要提供一种两者释放、吸收达到同步，以便更好的起到协同作用的复方制剂，减少用药次数和方便病人用药。
发明内容本发明的目的是提供一种能克服感冒相关的症状，且所有活性成分均呈缓释释放的复方制剂。本发明技术方案如下-本发明所述的以愈创木酚甘油醚、伪麻黄碱或其生理上可接受的盐为活性成分的缓释制剂，包括释放系统，所述释放系统由可以使药物缓慢释放的片芯和/或丸芯与包衣组成，所述活性成分一部分或全部存在于片芯和/或丸芯中，活性成分剩余部分存在于包衣中。所述愈创木酚甘油醚、伪麻黄碱或其生理上可接受的盐均呈缓释释放。所述的"部分"，可以是二种活性成分中之一或者之二，或者是二种活性成分中之一或之二的一部分。该释放系统由愈创木酚甘油醚、伪麻黄碱或其生理上可接受的盐、缓释材料、填充剂、粘合剂、着色剂、润滑剂、湿润剂、成膜材料、致孔剂、增塑剂中的一种或一种以上组成。本发明所述的特征在于愈创木酚甘油醚、伪麻黄碱或其生理上可接受的盐均呈缓释释放。本发明所述的特征在于每个剂量单位中含有愈创木酚甘油醚100—1200mg，伪麻黄碱或其生理上可接受的盐5—120mg。本发明所述的特征在于每个剂量单位中含有愈创木酚甘油醚200—800mg，伪麻黄碱或其生理上可接受的盐30—120mg。本发明所述的特征在于所述伪麻黄碱生理上可接受的盐是伪麻黄碱盐酸盐或伪麻黄碱硫酸盐。本发明所述的片芯和/或丸芯由羟丙甲基纤维素、苏丽丝水分散体、水溶性包衣粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维5素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、十六醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羟甲基纤维素、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、十八垸醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、聚乙二醇、海藻酸钠、壳聚糖、明胶、虫胶、果胶、瓜尔胶、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯比咯垸酮、交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、二氧化钛中的一种或一种以上制成。本发明所述的填充剂可选用微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙二醇、壳聚糖、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、二氧化钛中的一种或一种以上。本发明所述的粘合剂可选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、聚维酮、交联聚乙烯吡咯垸酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的一种或一种以上。本发明所述的润滑剂可选用硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月挂醇硫酸镁中的一种或一种以上。本发明所述的湿润剂可选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉桨、三氯甲烷、丙酮、聚维酮、交联聚乙烯吡咯垸酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的一种或一种以上。本发明所述的着色剂可选用氧化铁、苋菜红、胭脂红、赤藓红、新红、甜菜红、紫胶红、越桔红、辣椒红、红米红、柠檬黄、日落黄、靛黄、亮蓝，以及为增强上述水溶性酸性色素在油脂中分散性的各种色素一种或一种以上。本发明所述的成膜材料可选用乙基纤维素、淀粉、乙基纤维素水分散体、甲基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂、欧巴代、苏丽丝中的一种或一种以上。本发明所述的致孔剂可选用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、癸二酸二丁酯中的一种或一种以上。本发明所述的增塑剂选自邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、邻苯二甲酸二辛酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、癸二酸二丁酯中的一种或一种以上。本发明所述的复方缓释制剂，其特征在于所述制剂是片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂或混悬剂。本发明所述的复方缓释制剂，其特征在于愈创木酚甘油醚的释放特征为lh:10%—45%，2h:30%_55%，4h:45%—80%，8h:75%以上。本发明所述的复方缓释制剂，其特征在于伪麻黄碱或其生理上可接受的盐的释放特征为lh:20—65%，2h:40—85%，4h:60—90%，8h:75%以上。本发明所述的缓释制剂，不仅能全面克服感冒相关的症状，发挥复方药物协同增效的效果，而且本发明的缓释制剂二种活性成分的释放、吸收达到同步，其在体内外获得所期望的释药行为。这样的释药行为可以减少服用次数(由原来的一日4次，减少到一日两次，即早晚各服用一次)。因此这种制剂具有用药次数少、药物在体内缓慢释放、血药浓度平稳、波动小、生物利用度高、安全性高的特点。具体实施例通过以下实施例对本发明所述的以愈创木酚甘油醚、伪麻黄碱或其生理上可接受的盐为活性成分的缓释制剂做进一步具体说明，但不作为对本发明的限制。实施例1处方-<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制备方法:(1)颗粒的制备羟丙甲基纤维素E5、微晶纤维素，分别过筛，与愈创木酚甘油醚、盐酸伪麻黄碱和巴西棕榈蜡混合均匀，以5。/。聚维酮K:,。水溶液为粘合剂制软材，20目筛制湿颗粒，6CTC干燥，20目筛整粒，备用。(2)包衣液的制备将欧巴代加至纯水中，并加纯水至100ml,搅拌1小时，备用。(3)取(1)颗粒进行包衣，得到包衣颗粒。(4)在(3)所得颗粒中加入适量硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得片剂。(5)在(1)所得颗粒中加入适量硬脂酸镁，混合均匀，压片，取(2)包衣液，包于片剂之外，即可包衣片。(6)取(3)所得颗粒装填于空胶囊壳中，即得胶囊。(7)取(3)所得颗粒直接分装，即得颗粒剂。所得不同剂型中活性成分的释放特征如表1所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>制备方法(1)颗粒的制备羟丙甲基纤维素、微晶纤维素，分别筛，混合混匀，再与愈创木酚甘油醚和盐酸伪麻黄碱混合均匀，以8%聚维酮K3。水溶液为粘合剂制软材，20目筛制湿颗粒，60。C干燥，20目筛整粒，备用。(2)包衣液的制备取盐酸伪麻黄碱溶于水中，加入欧巴代，混合均匀，备用。(3)取(1)颗粒进行包衣，得到包衣颗粒。(4)在(3)所得颗粒中加入适量硬脂酸，混合均匀，压片，即得片剂。(5)在(1)所得颗粒中加入适量硬脂酸，混合均匀，压片，取(2)包衣液，包于片剂之外，即可包衣片。(6)取(3)所得颗粒装填于空胶囊壳中，即得胶囊。(7)取(3)所得颗粒直接分装，即得颗粒剂。所得不同剂型中活性成分的释放特征如表2所示。表2不同剂型中活性成分的释放特征<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>实施例3处方包衣处方:愈创木酚甘油醚600g硫酸伪麻黄碱60g预胶化淀粉110g羧甲基淀粉钠20g羟丙甲基纤维素K47g羟乙基纤维素72g微晶纤维素60g巴西棕榈蜡50g聚维酮K:,。水溶液适量滑石粉20g欧巴代n30g纯水1000ml制备方法(1)处方中各组份分别过IOO目筛，备用；(2)速释颗粒制备将处方量预胶化淀粉、1/2量羧甲基淀粉钠充分混匀，与愈创木酚甘油醚混合均匀，以5%聚维酮1(:,。水溶液为粘合剂制软材，20目筛制湿颗粒，5(TC鼓风干燥，20目筛整粒，加入l/2量羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混匀，测定中间体含量，计算出片重；(3)缓释颗粒制备将处方量羟丙甲基纤维素K4与预胶化淀粉、微晶纤维素的混合粉以等量递增法充分混匀，再以等量递增法与愈创木酚甘油醚混合均匀，以5%聚维酮K:,。水溶液为粘合剂制软材，20目筛制湿颗粒，5(TC鼓风干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，测定中间体含量，计算出片重；(4)将微晶纤维素、巴西棕榈蜡，分别过80目筛，混合混匀，再与硫酸伪麻黄碱混合均匀，以7%聚维酮1(:,。水溶液为粘合剂制软材，20目筛制湿颗粒，6(TC干燥，1020目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，测定中间体含量，计算出片重；(5)将上述三种颗粒用20H9mm冲头压制三层片。(6)包衣液的配制将欧巴代II30g加至纯水中，并加纯水至1000ml，搅拌1小时。(7)将(5)所得素片，放至包衣机内，鼓风加热至5(TC左右，匀速喷入包衣液包衣，边喷入包衣液边鼓风加热，使素片温度保持在45-50'C，直至均匀包上一层薄膜衣，干燥即得。所得剂型中活性成分的释放特征如表3所示。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>实施例4处方<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>包衣处方:欧巴代30g纯水加至lOOOml制备方法(1)愈创木酚甘油醚缓释微丸制备I、将适量聚维酮K30加适量无水乙醇配成5。/。(w/w)溶液，备用；II、将硬脂酸加适量无水乙醇配制成5%(W/W)溶液，备用；III、取适量处方量空白丸芯置包衣锅中；IV、称取配好的硬脂酸无水乙醇溶液喷洒于空白丸芯上；V、依次喷洒聚维酮K30无水乙醇溶液，喷液间歇期并加入愈创木酚甘油醚，待愈创木酚甘油醚粘附于丸芯表面再重复上述过程，直至加粉完毕；VI、取出制得微丸干燥12小时；W、用14目筛和20目进行筛分。即得愈创木酚甘油醚含药微丸，备用。(2)硫酸伪麻黄碱缓释微丸I、配制腦HPMCE5水溶液，备用；II、取苏丽丝水分散体加水，摇匀备用；III、配制含水溶性包衣粉10%、二氧化钛1%的水溶性包衣溶液；IV、配制40%硫酸伪麻黄碱水溶液，再加入上述HPMC溶液，搅匀备用；V、取空白丸芯包衣，喷步骤IV所得溶液至结束，收集微丸；VI、对硫酸伪麻黄碱微丸包衣，喷入苏丽丝水分散体后，再包水溶性包衣液。即得硫酸伪麻黄碱含药微丸，备用。(3)包衣液的配制将欧巴代30g加至纯水中，并加纯水至100ml，搅拌1小时。(4)取(1)、(2)微丸进行包衣，得到包衣颗粒。(5)在(4)所得颗粒中加入适量月挂醇硫酸镁，混合均匀，压片，即得片剂。(6)在(1)、(2)所得微丸中加入适量月挂醇硫酸镁，混合均匀，压片，取(3)包衣液，包于片剂之外，即可包衣片。12(7)取(1)、(2)所得颗粒装填于空胶囊壳中，即得胶囊。(8)取(1)、(2)所得颗粒直接分装，即得颗粒剂。所得不同剂型中活性成分的释放特征如表4所示。表4不同剂型中活性成分的释放特征释放度(％)1小时2小时4小时8小时愈创木酚甘油醚伪麻黄碱愈创木酚甘油醚伪麻黄碱愈创木酚甘油醚伪麻黄碱愈创木酚甘油醚伪麻黄碱片28.5935,2042.5454.5564.7763.8988.4883.42包衣片29.5831.6445.2351.2667.0166,6891.0780.58胶囊37.2644,5850.1161.4472.8175.6196.0196.25颗粒41.0743.4748.1865.1074.4583.93100.38100.411权利要求1、一种以愈创木酚甘油醚、伪麻黄碱或其生理上可接受的盐为活性成分的复方缓释制剂，其包括一种释放系统，其特征在于所述的释放系统由可以使药物缓慢释放的片芯和/或丸芯和/或包衣组成，所述活性成分一部分或全部存在于片芯和/或丸芯中，活性成分的剩余部分存在于包衣中。所述愈创木酚甘油醚、伪麻黄碱或其生理上可接受的盐均呈缓释释放。所述的“部分”，可以是二种活性成分中之一或者之二，或者是二种活性成分中之一或之二的一部分。该释放系统由愈创木酚甘油醚、伪麻黄碱或其生理上可接受的盐、缓释材料、填充剂、粘合剂、着色剂、润滑剂、湿润剂、成膜材料、致孔剂、增塑剂中的一种或一种以上组成。2、上述权利要求所述的复方缓释制剂，其特征在于愈创木酚甘油醚、伪麻黄碱或其生理上可接受的盐均呈缓释释放。3、上述权利要求所述的复方缓释制剂，其特征在于每个剂量单位中含有愈创木酚甘油醚100—1200mg，伪麻黄碱或其生理上可接受的盐5—120mg。4、上述权利要求所述的复方缓释制剂，其特征在于每个剂量单位中含有愈创木酚甘油醚200—800mg，伪麻黄碱或其生理上可接受的盐30—120mg。5、上述权利要求所述的复方缓释制剂，其特征在于所述伪麻黄碱生理上可接受的盐是伪麻黄碱盐酸盐或伪麻黄碱硫酸盐。6、上述权利要求所述的复方缓释制剂，其特征在于所述的片芯和/或丸芯由羟丙甲基纤维素、苏丽丝水分散体、水溶性包衣粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、十六醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羟甲基纤维素、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、十八垸醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、聚乙二醇、海藻酸钠、壳聚糖、明胶、虫胶、果胶、瓜尔胶、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯比咯垸酮、交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、二氧化钛中的一种或一种以上制成。所述填充剂可选用微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙二醇、壳聚糖、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、交联聚乙烯比咯垸酮、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、二氧化钛中的一种或一种以上制成。所述粘合剂可选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、聚维酮、交联聚乙烯吡咯垸酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的一种或一种以上。所述润滑剂可选用硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月挂醇硫酸镁中的一种或一种以上。所述湿润剂可选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、三氯甲垸、丙酮、聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的一种或一种以上。所述着色剂可选用氧化铁、苋菜红、胭脂红、赤藓红、新红、甜菜红、紫胶红、越桔红、辣椒红、红米红、柠檬黄、日落黄、靛黄、亮蓝，以及为增强上述水溶性酸性色素在油脂中分散性的各种色素一种或一种以上。所述成膜材料可选用乙基纤维素、淀粉、乙基纤维素水分散体、甲基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂、欧巴代、苏丽丝中的一种或一种以上。所述致孔剂可选用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、癸二酸二丁酯中的一种或一种以上。所述增塑剂选自邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、邻苯二甲酸二辛酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、癸二酸二丁酯中的一种或一种以上。7、根据上述权利要求所述的复方缓释制剂，其特征在于所述制剂是片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂或混悬剂。8、根据上述权利要求所述的复方缓释制剂，其特征在于愈创木酚甘油醚的释放特征为lh:10%_45%，2h:30%_55%，4h:45%—80%，8h:75%以上。9、根据上述权利要求所述的复方缓释制剂，其特征在于伪麻黄碱或其生理上可接受的盐的释放特征为lh:20—65%,2h:40—85%，4h:60—90%,8h:75%以上。全文摘要本发明涉及一种以愈创木酚甘油醚、伪麻黄碱或其生理上可接受的盐为活性成分的缓释制剂。提供了一种能克服感冒相关的症状，且所有活性成分均呈缓释释放的复方制剂。文档编号A61K9/28GK101658507SQ20081011886公开日2010年3月3日申请日期2008年8月26日优先权日2008年8月26日发明者郑顺利申请人:北京科信必成医药科技发展有限公司