专利名称：一种复合涂层镁/镁合金生物医用器件及其制备方法
技术领域：
本发明涉及生物医用器件领域，具体的说，涉及一种具有复合涂 层的镁/镁合金医用器件及其制备方法。
背景技术：
1964年Dotter(Dotter CT, Judkins MD. Transluminal treatment of arteriosclerotic obatruction: a new technique and a preliminary report of its application^]. Circulation, 1964， 30: 654)提出了经皮腔内血管成 形术的概念，并拟用硅橡胶或塑料来支撑血管以便保持血管内血流畅 通。1976年德国学者安德里亚-格隆茨戈首次提出了动脉内安装支架 的设想，之后，该技术迅速发展，到90年代冠状动脉支架已广泛应 用于临床治疗，有近90%的冠状动脉介入性治疗包含了植入支架。 目前已发展到以不锈钢和钴铬合金为基材的药物洗脱支架，但仍不能 从根本上解决支架内血栓形成和再狭窄问题，存在手术后，特别是术 后6个月内，再狭窄率高、血栓源性强及支架永久存留于体内等缺陷， 远期效果不理想。因此，有必要开发一种可制成支架的可降解生物植 入材料。
镁是地球上储量最丰富的元素之一，也是人体内第四位、细胞内 第二位最丰富的阳离子，是人体中不可缺少的重要营养元素，在人体 中总量约20多克。镁在体内三大代谢中通过调节核糖体DNA和RNA 的结构来影响蛋白质的合成，在生命过程中可以促进骨及细胞的形 成，催化或激活机体300多种酶系，参与体内能量代谢，并且在能量 的输送、贮存和利用中起关键作用。
金属镁可在水介质中发生化学反应转变为镁离子，镁离子通过体 内的吸收和肾脏的代谢来调节平衡，从而使镁/镁合金材料在体内逐 渐被降解吸收。因此，镁/镁合金作为生物医用材料具有良好的医学 安全性，而且由于具有良好的力学性能、可控腐蚀性能和降解产物的 最小副作用等优点，镁/镁合金可用作可降解生物医用器件，但镁/镁
合金在生物体内的降解速率过快，大约2个月就已完全降解；而且在 X光下不能显示，做成支架植入时必须釆用血管内超声引导。
目前医学上应用的可降解材料多为高分子材料，具有无毒、无刺 激性，易加工成型，载药量大，在生物体内经酶解最终分解成水和二 氧化碳，植入体内后3 6个月可完全吸收等优点。但用作支架，可降 解高分子材料存在如下问题1.强度低，硬度和刚性低；2.降解可 控性差，降解时间和强度、刚性不成比例，降解过程中容易过早失去 强度从而使器件提前失效；3.加工稳定性差，降解高分子材料的加 工需要特殊的加工环境和设备。
将可降解镁/镁合金与可降解高分子材料结合使用， 一方面可以 延缓镁/镁合金的腐蚀速度，延长医用器件的使用寿命；另一方面可 以借助金属镁/镁合金的优点，解决高分子材料的强度刚度低，加工 稳定性差等缺点。但在生物体中，由于高分子材料层不能阻止水分子 的渗透，镁/镁合金将和高分子材料同时开始降解反应。镁降解过程 中产生的氢气直接导致其表面高分子膜的鼓泡，甚至脱落。
因此发展新型可控降解的生物医用器件，对于满足临床应用、病 患者的需求和生物材料的发展都有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种带有复合涂层的可降解镁合金或纯镁
的生物医用器件及其制备方法，该复合涂层包括厚度为20 50nm的 铁膜和厚度为10-4(Him的可降解高分子材料膜组成，可降解高分子 层位于镁/镁合金和铁膜之间。
具体的说，本发明釆用的技术方案为先将纯镁/镁合金加工成 特定形状的生物医用器件，然后以纯镁/镁合金材料为基体，在其表
面首先涂敷一层可降解的高分子材料(10-4(Him)，然后再沉积一层 致密的铁膜(20-50nrn)，其截面示意图见图1,其截面形状不限于 圆形。这种结构既可保证降解过程中材料的力学性能，又延长了镁合 金器件的使用寿命。
众所周知，铁对血液功能有重要作用，所以本发明人在涂敷有高 分子膜的镁/镁合金材料表面沉积一层致密的铁膜，来抑制高分子膜 的降解和镁/镁合金的快速腐蚀；同时，中间的高分子膜还能够阻止 镁、铁之间电偶腐蚀的发生；而且，镁、铁都是人体必需的营养元素， 由它们组成的支架材料具有良好的生物相容性，并能够满足力学性能 要求。
所述生物医用器件可以是血管支架，骨缝合线、骨钉、骨连接件， 脊推骨盘，缝合用锚等生物医用植入器件，以及止血钳、止血螺丝、 止血板、止血夹等医疗器械，优选血管支架。
所述纯镁为医用纯镁(299% )或高纯镁(299.99% );镁合金为 镁含量大于50%的镁铝合金、镁锰合金、镁锌合金、镁锆合金、镁稀 土合金、镁锂合金、镁钙合金、或镁银合金等不同的合金体系的一种 或由这些体系组合而成的三元系和多元系镁合金，其中合金元素的含 量应该满足生物医用的要求，即其在降解过程中的降解量应在不引起 组织毒性反应的剂量范围内。
本发明所涉及的可降解高分子材料主要包括聚乳酸(PLA)、聚 左旋乳酸(PLLA)、聚乙交酯(聚羟基乙酸，PGA)、聚氰基丙烯酸 酯(PACA)、聚己酸内酯(PCL)、聚酸酐(包括脂肪族聚酸酐，芳 香族聚酸酐，杂环族聚酸酐，聚酰酸酐及可交联聚酸酐等)、聚乳酸 共聚物(PLGA)、聚羟基丁酸戊酯(PHBV)、聚乙酰谷氨酸(PAGA)、 聚正酯(POE)、聚氧化乙烯/聚丁烯共聚物(PEO/PBTP)，聚原酸酯、 聚己内酯、聚羟基乙酸、聚氧化乙烯/聚对苯二甲酸丁二酯共聚物、 异丁烯酸盐[酯](甲基丙烯酸盐[酯])、聚亚安酯、硅树脂、聚乙烯乙
醇、乙烯基乙醇、聚羟基乙酸、聚磷酸酯酶等，以及上述聚合物之间 的共聚物等合成可降解高分子材料。此外还有胶原蛋白、明胶、甲壳 素等天然可降解高分子材料。
本发明还提供该可降解镁合金或纯镁的生物医用器件的制备方
法，其特征在于包含以下制备过程，见图2:
1、 将镁/镁合金材料加工成特定形状的生物医用器件
釆用的加工方法可以是镁/镁合金常用的加工方法，优选激光雕 刻或机械加工法。
2、 表面清洗
表面清洗为可选步骤，包括机械清理和化学清洗，可根据纯镁/ 镁合金的表面氧化程度，釆用常见的机械清理、化学清洗以及超声清 洗方法进行将纯镁/镁合金表面经砂带打磨，机械去除表面的氧化 物，调整表面粗糙度；使用浓度15~60g/L，温度343 373K的氢氧 化钠溶液浸泡5 10分钟清洗，去除油脂和氧化皮；在乙醇、丙酮或 去离子水中超声清洗；或直接使用乙醇、丙酮或去离子水清洗；也可 以将上述方法联合使用。
根据镁合金的特点，所述清洗包括(i)使用浓度15-60 g/L， 温度343 ~373K的氢氧化钠溶液浸泡5 ~ 10分钟清洗，去除油脂和 氧化皮；(ii)在浓度为75%的乙醇中清洗；(iii)在浓度为99.5%的 丙酮中清洗；(iv)使用去离子水在超声波中进行清洗，其中超声波 频率为28~ 100khz,清洗时间为每步骤IO分钟。
所述镁/镁合金的选用范围与上文相同。
3、 涂敷可降解高分子材料膜
用氯仿、四氢呋喃、丙酮等溶剂溶解可降解高分子材料，浓度为 1~5% (质量百分比)，用摇床摇匀，喷涂至清洗后的镁合金支架表 面，在空气中自然干燥后放入真空干燥机中，负压处理聚合物膜层， 负压值为l~10Pa。
本发明所涉及的可降解聚合物膜的表面涂覆工艺还可釆用浸涂、
静电涂敷、溶胶凝胶涂敷、超临界液态涂敷等方法。 所述可降解高分子材料的选用范围与上文相同。
4、磁控溅射镀铁膜
磁控溅射铁膜所用的靶材是直径6cm、厚度2mm、纯度99.99% 的铁靶材；所用磁控溅射设备的镀膜室本底真空度低于7.0xl(rspa, 充入工作气体氩气(Ar)，设定溅射功率为IOOW，溅射时间为30min， 镀铁膜。
在惰性气体下进行磁控溅射产生的铁膜层致密、均匀，对器件表 面破坏少，有效阻隔生物体液与高分子层和镁/镁合金基体的接触， 防止医用器件的表面降解。
本发明提供的带有复合涂敷层的可降解镁合金或纯镁的生物医 用器件具有以下优点
1、 优异的机械性能经过表面涂覆处理的可降解镁/镁合金生物 植入器件保持了金属材料所具备的优异的机械性能，使其在服役期间 能够有效保持良好的力学性能；
2、 镁材料降解速率降低，使用寿命延长镁合金表面铁膜层的 存在，阻止水分子到达镁合金表面，防止镁/镁合金与高分子材料同 时开始降解，并极大地降低了镁合金的降解速率，延长了植入器件的 使用寿命，避免了因镁材料降解而导致的提前失效的问题。
3、 使用安全，满足临床需要:镁及镁合金在体内生理环境下可 逐步被腐蚀降解并被肌体吸收或代谢，其降解产物主要是人体所需的 镁离子，镁合金材料所含其他合金元素含量均在生物医用范围之内， 因此采用纯镁及镁合金制备可降解医用植入器件是安全的。铁对血液 功能有重要作用，镁、铁都是人体必需的营养元素。同时，生物可降 解高分子材料在生物体内，通过水解反应逐渐降解，产物为C02和 H20，降解产物对人体同样是安全的。所以本发明的医用器件满足医 学使用要求。
本发明提供的带有涂敷层的可降解镁合金或纯镁的生物医用器 件的制备方法简单，应用此方法可制备血管支架，骨缝合线、骨钉、 骨连接件，脊推骨盘，缝合用锚等多种生物植入器件和止血钳、止血 螺丝、止血板、止血夹等多种医用器械，在惰性气体下进行磁控溅射 产生的铁膜层与高分子材料间的结合力强，铁膜层致密、均匀，能有 效防止器件表面的迅速降解。
图1复合涂层的镁/镁合金生物医用器件截面示意图，其中1为
镁/镁合金基体，2为可降解高分子材料膜；3为铁膜。
图2为制备本发明复合涂层的镁/镁合金生物医用器件的流程图。
具体实施例方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。 实施例l
复合涂层镁合金医学支架的制法，主要包括1)镁合金支架的加 工制备；2)镁合金表面的可降解高分子膜的涂敷；3)磁控溅射铁膜 的制备。
将AZ31B镁合金经抛光后，用激光雕刻成血管支架。然后清洗， 包括(1 )使用浓度为75%的医用乙醇溶剂清洗；(2)使用浓度为99.5% 的丙酮分析纯溶液清洗；(3)使用去离子水在超声波中清洗，超声波 频率为50khz。每步清洗时间为IO分钟，将清洗后的支架放置在干 燥机中干燥。
用四氢呋喃作溶剂溶解可降解高分子聚合物PLGA,浓度为1.5% (质量百分比)，用摇床摇匀，喷涂至干燥后的镁合金支架表面，在 空气中自然干燥后，放入LGJ-12真空冷冻干燥机，负压处理聚合物 膜层30分钟，负压值为5个帕斯卡。喷涂次数由涂层厚度决定，本 实施例涂层厚度为27.5 jum。
用中国科学院沈阳科学仪器研制中心生产的JGP450型双室超真
空多功能磁控溅射设备进行溅射镀膜，其镀膜室的本底真空度低于
7.0xl(T5Pa，然后充入工作气体氩气(Ar)，设定溅射功率为100W, 溅射时间为30min。靶材是北京蒙泰有研技术开发中心制作的直径为 6cm、厚度为2mm、纯度99.99%的铁耙材。铁膜厚度约为40nm。
由上述方法制备的镁合金医学支架，包括1)AZ31B镁合金支 架基体；2)镁合金表面厚度为27.5jum的PLGA可降解高分子膜；3) 降解高分子膜外表面厚度为40nm的铁膜。 实施例2
将AZ91D镁合金经抛光后，激光雕刻成血管支架。然后清洗， 包括(l)使用浓度为75%的医用乙醇溶剂清洗；(2)使用浓度为99.5% 的丙酮分析纯溶液清洗；(3)使用去离子水在超声波中进行清洗，超 声波频率为28 100khz。每步清洗时间为10分钟，将清洗后的支架
放置在干燥机中干燥。
用氯仿作溶剂溶解可降解高分子聚合物聚左旋乳酸(PLLA),浓 度为1.5% (质量百分比)，用摇床摇匀，喷涂至清洗后的镁合金支架 表面，在空气中自然干燥后放入LGJ-12真空冷冻干燥机中，负压聚 合物膜层30分钟，负压值为6个帕斯卡。喷涂次数由涂层厚度决定， 本实施例涂层厚度约为25nm。
中国科学院沈阳科学仪器研制中心生产的JGP450型双室超 真空多功能磁控溅射设备进行溅射镀膜，所用磁控溅射设备的镀 膜室本底真空度低于7.0xl0-spa，充入工作气体氩气(Ar),设定溅射 功率为100W,溅射时间为30min,镀铁膜，本实施例铁膜厚度约为 39.8nrn。
靶材是北京蒙泰有研技术开发中心制作的直径为6cm、厚度 为2mm、纯度99.99%的铁耙材。
由上述方法制备的镁合金医学支架，包括1)AZ91D镁合金支 架基体；2)镁合金表面厚度为25iam的PLLA可降解高分子膜；3) 降解高分子膜外表面厚度为39.8nm的铁膜。
权利要求
1、一种复合涂层的镁/镁合金生物医用器件，包括1)镁/镁合金基体；2)镁/镁合金基体表面的高分子材料膜；3)高分子材料膜表面的铁膜，所述高分子材料膜的厚度为10～40μm，所述铁膜的厚度为20～50nm。
2、 如权利要求1所述的生物医用器件，其特征在于，所述镁基 体是纯镁或高纯镁。
3、 如权利要求l或2所述的生物医用器件，其特征在于，所述 镁合金基体为镁含量大于50%的镁铝合金、镁锰合金、镁锌合金、镁 锆合金、镁稀土合金、镁锂合金、镁钙合金和镁银合金中的一种或由 这些体系组合而成的三元系和多元系镁合金中的一种。
4、 如权利要求1所述的生物医用器件，其特征在于，所述高分 子材料是合成高分子可降解材料或天然高分子可降解材料。
5、 如权利要求4所述的生物医用器件，其特征在于，所述合成 高分子可降解材料是聚乳酸、聚左旋乳酸、聚乙交酯、聚氰基丙烯酸 酯、聚己酸内酯、聚酸酐、聚乳酸共聚物、聚羟基丁酸戊酯、聚乙酰 谷氨酸、聚正酯、聚氧化乙烯聚丁烯共聚物，聚原酸酯、聚己内酯、 聚羟基乙酸、聚氧化乙烯聚对苯二甲酸丁二酯共聚物、异丁烯酸盐、 聚亚安酯、硅树脂、聚乙烯乙醇、乙烯基乙醇、聚羟基乙酸、聚磷酸 酯酶或上述聚合物之间的共聚物，其中所述聚酸酐是脂肪族聚酸酐， 芳香族聚酸酐，杂环族聚酸酐，聚酰酸酐及可交联聚酸酐。
6、 如权利要求4所述的生物医用器件，其特征在于，所述天然 可降解高分子材料是胶原蛋白、明胶或甲壳素。
7、 一种权利要求1所述的复合涂层镁/镁合金生物医用器件的制 备方法，包括如下步骤1) 将镁/镁合金材料加工成特定形状的生物医用器件2) 涂敷可降解高分子材料膜.3 )磁控溅射镀铁膜。
8、 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)之 后，步骤2)之前，还包括清洗。
9、 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述清洗包括 (i)使用浓度15~60g/L，温度343 -373K的氢氧化钠溶液浸泡5~IO分钟清洗，去除油脂和氧化皮；(ii)在浓度为75%的乙醇中清洗； (iii)在浓度为99.5%的丙酮中清洗；(iv)使用去离子水在超声波中 进行清洗，其中超声波频率为28- 100khz，清洗时间为每步骤10分 钟。
10、 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤l) 的加工是激光雕刻或机械加工。
11、 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2) 的涂敷是喷涂、浸涂、静电涂敷、溶胶凝胶涂敷或超临界液态涂敷。
12、 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2) 的涂敷是使用浓度为1 5wt。/。的可降解高分子材料溶液喷涂。
13、 一种权利要求1所述的复合涂层镁/镁合金生物医用器件的 应用，其特征在于，镁/镁合金材料可用于制作医用植入器件和包括 止血钳、止血螺丝、止血板、止血夹的医疗器件。
14、 如权利要求13所述的应用，其特征在于，所述生物医用植 入器件为血管支架。
全文摘要
本发明涉及一种具有复合涂层的镁/镁合金生物医用器件及其制备方法。该复合涂层的镁/镁合金生物医用器件，包括1)镁/镁合金基体；2)镁/镁合金基体表面的可降解高分子材料膜；3)可降解高分子材料膜表面的铁膜；其制备方法包括1)将镁/镁合金材料加工成特定形状的生物医用器件2)涂敷可降解聚合物膜3)磁控溅射镀铁膜。本发明提供的复合涂层镁/镁合金生物医用器件既保持了金属材料和可降解高分子材料所具备的优异性能，又有效延长了器件的使用寿命，使用安全，满足医疗临床需要。
文档编号A61L27/34GK101337090SQ20081011923
公开日2009年1月7日 申请日期2008年8月29日 优先权日2008年8月29日
发明者刘小刚, 董飒英, 蒲忠杰, 赵丽晓, 钭一伟 申请人:乐普(北京)医疗器械股份有限公司