专利名称：：氨氯地平硫辛酸盐及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及医药领域，具体涉及一种氨氯地平硫辛酸盐、氨氯地平硫辛酸盐的制备方法以及用途。
背景技术：
：氨氯地平是第三代二氢吡啶类的钙通道拮抗剂，能选择性地抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，有效地调节细胞内钙的水平，使保持正常的生理功能，具有直接舒张血管平滑肌，扩张外周小动脉、扩张冠状动脉、解除冠状动脉痉挛绞痛的作用，临床用于治疗各种心脏疾病，如髙血压、心绞痛等。氨氯地平是一种长效的钙拮抗剂，具有疗效显著，半衰期长，药理作用平缓、稳定、持久的特点，成为目前临床上治疗髙血压的首选药物。因此，氨氯地平自上市以来，国内外市场的销售额不断增长，已成为全球销售领先的药物之一。虽然氨氯地平是以其游离碱的形式表现出生物活性，但它以与药学上可接受的酸所形成的盐的形式被用在药物制剂中。目前市场上常见的有苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平及甲磺酸氨氯地平等。美国辉瑞公司在欧洲专利EP89167及美国专利US4572909中公布了氨氯地平及其草酸盐、马来酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐及葡萄糖酸盐的制备方法，并认为氨氯地平马来酸盐较为理想。然而，最终上市的商品化氨氯地平产品采用的是氨氯地平苯磺酸盐(苯磺酸氨氯地平，商品名为络活喜)而非氨氯地平的马来酸盐(马来酸氨氯地平)。此后的专利EP244944及相应的US4879303指出苯磺酸盐与其他已知的盐类相比具有某些优点，包括良好的配方特性。可见，由于氨氯地平马来酸盐在开发过程中遇到了压片和稳定性方面的问题，因而导致最终转向为氨氯地平苯磺酸盐。此外，也有研究表明，马来酸氨氯地平在水溶液中较为容易降解。但是，苯磺酸氨氯地平也有其不足之处。它在水中的溶解度较低，并且对光敏感。而且，苯磺酸氨氯地平在其制备过程中因使用有毒的苯磺酸而具有安全的问题。苯磺酸具有腐蚀性和毒性，其在工业处理上就较为困难。另外，它较髙的吸湿性要求在运输、传送和使用中有特殊的操作。硫辛酸(LipoicAcid，LA)是一种天然的抗氧化剂，人体内的硫辛酸可以在肝脏及其它组织合成。作为一种独特的氧化-还原双向的氧化应激的强效抑制剂，硫辛酸可以清除体内的多种活性氧自由基(ROS),如超氧阳离子(02-)，一氧化氮(NO，)等；螯合金属离子；还原人体内的抗氧化系统，延长普通抗氧化剂的寿命或促进其再生，如谷胱甘肽、维生素C、E、辅酶Q等。硫辛酸是已知天然抗氧剂中效果最强的一种。氧化应激存在于生命过程中的始终，它不仅使健康机体走向衰老，而且是许多疾病过程中的致病环节。特别在免疫功能低下的老人中将会诱发和促进许多疾病的发生发展，诸如动脉粥样硬化、脑卒中、冠心病、髙血压、老年痴呆症、糖尿病、帕金森病等。随着年龄的增长，人体天然抗自由基的能力，亦即抗氧化能力不断下降，加速了人体衰老的过程，当前增强抗氧化能力乃是防治衰老和老年病的根本手段。此外，硫辛酸由于其一端是半胱氨酸，一端是羟基酸的结构特点，使其具有双重(水溶/脂溶)的兼溶特性，容易透过细胞膜及血脑屏障，到达脑部组织，发挥抗氧化功能。目前，作为一种强效抗氧化应激制剂，硫辛酸广泛应用于预防和辅助治疗各种心脏疾病、糖尿病及老年痴呆症等大脑神经退行性疾病。特别是在各种脑血管和心血管疾病的治疗中产生有益的作用，如高血压、动脉粥样硬化、偏头痛、局部缺血性或出血性心或脑梗塞、局部缺血和血栓形成。在德国，目前将含有硫辛酸的产品列为用于治疗与糖尿病多发性神经病相关的感觉异常的产品。US-A-5990152中提出了硫辛酸的固体盐制剂。
发明内容本发明的目的是提供一种氨氯地平硫辛酸盐及其制备方法和用途，所述氨氯地平硫辛酸盐具有良好的理化性质、较髙的安全性及增强的药理作用。本发明的技术方案是一种氨氯地平硫辛酸盐，其特征在于具有如下的结构式hrs〉一种氨氯地平硫辛酸盐的制备方法，包括以下步骤将氨氯地平溶解在有机溶剂中，再加入溶于有机溶剂中的硫辛酸，于080C下搅拌1~5小时后，蒸去部分溶剂，放置冷却，析出固体，过滤、洗涤并干燥。一种氨氯地平硫辛酸盐在制备血管舒张药物方面的用途。一种氨氯地平硫辛酸盐在制备治疗心脑血管疾病药物方面的用途。本发明进一步的技术方案是一种氨氯地平硫辛酸盐，其特征在于具有如下的结构式本发明的氨氯地平硫辛酸盐的制备方法步骤如下将氨氯地平溶解在有机溶剂中，再加入溶于有机溶剂中的硫辛酸，于0~80C下搅拌l5小时(优选l2小时)后，蒸去部分溶剂，放置冷却，析出固体，过滤、洗涤并干燥。其中，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙醚或石油醚中的一种或几种。本发明的氨氯地平硫辛酸盐具有血管舒张的药理作用，可用于制备治疗各种脑血管和心血管疾病的药物，如髙血压、心绞痛、动脉粥样硬化、偏头痛、心或脑梗塞(特别是局部缺血性或出血性心或脑梗塞)、脑血栓或脑卒中。本发明优点是1.本发明的氨氯地平硫辛酸盐具有良好的理化性质，包括溶解度、不吸湿性、化学和光稳定性以及剂型的加工性能；并且硫辛酸是人体本身具有的一种有益物质，不同于具有毒性和腐蚀性的苯磺酸，因此氨氯地平硫辛酸盐安全性很好。2.由于硫辛酸本身具有抗氧化应激的药理作用，可预防和协同治疗各种心脑血管类疾病。因此，本发明的氨氯地平硫辛酸盐具有比其他氨氯地平有机盐更好的药理作用。3.由于硫辛酸本身具有双重(水溶/脂溶)的兼溶特性，容易透过细胞膜及血脑屏障。这使得氨氯地平硫辛酸盐也具有一定的双重(水溶/脂溶)的兼溶特性，相比较于其他的氨氯地平有机盐更容易穿透血脑屏障，具有更好的脑血管疾病的治疗效果，如脑卒中、脑缺血、脑血栓、偏头痛等。具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步描述实施例l:氨氯地平硫辛酸盐的合成将1摩尔的氨氯地平溶解在石油醚中，边搅拌边加入溶于石油醚中的等摩尔的硫辛酸。于35X:下搅拌一个小时后蒸去部分溶剂，放置冷却，析出固体。过滤、洗涤并干燥该固体，即得氨氯地平硫辛酸盐。产率85%90%，熔点102103"C。'H-隱(CDC13)S/ppm:1.17—1.19(t,3H，OCH2Cg3),1.44—1.49(m,2H，CH2CH2CH2CH2COOH，硫)，1.60—1.69(m,4H,2CH2COOH,硫)，1.87-1.91(m，1H，SCH2Cg2,硫)，2.24-2.27(t,2H,Cg2COOH,硫)，2.35(s，3H,CH3),2.42-2.45(m,1H，SCH2Cg2，硫)，3.06-3.16(m,4H,CH2Qi2NH2，SQi2CH2,硫)，3.54-3.56(m，1H，CH，硫)，3.61(s,3H，0CH3)，3.67-3.70(m,2H，Cg2CH2NH2),4.02-4.07(m,2H,OCH2CH3)，4.68-4.72(d,1H,CH20),4.79-4.82(d,1H,CH20),5.00(brs,3H,CH2CH2NH2，COOH，硫)，5.41(s,1H,CH),7.02—7.38(m,4H，Ar—H)，7.69(s，1H,NH)。MS:[M-H+]205.45(硫辛酸):[M-H+]407.85(氨氯地平)。实施例2:氨氯地平硫辛酸盐的合成将1摩尔的氨氯地平溶解在乙醇中，边搅拌边加入溶于乙醇中的等摩尔的硫辛酸。于70'C下搅拌2个小时后蒸去部分溶剂，放置冷却，析出固体。过滤、洗涤并干燥该固体，即得氨氯地平硫辛酸盐。产率80%85%，烙点102103C实施例3:血管条舒张实验以苯磺酸氨氯地平为阳性对照药，对硫辛酸氨氯地平(即氨氯地平硫辛酸盐)进行了初步的体外血管条舒张试验。首先是制备大鼠胸主动脉环250—300g雄性Wistar大鼠断颈处死、剪开胸骨、暴露出心脏、用镊子轻轻夹起心脏、沿胸椎取下胸主动脉。立即在K一H缓冲液中将胸主动脉与其它组织分离，并保持血管内皮完整。在K—H缓冲液中把胸主动脉剪成2mm宽的数段血管环待用。以待测样品浓度为10—7mol/L进行试验，测定样品对髙K+引起的大鼠胸主动脉条收縮的抑制(舒张)作用，测3次。所有实验数据均经统计处理，数据以均数士标准误差(；土s)表示。初步的药理试验表明，在10—'mol/L浓度下，硫辛酸氨氯地平对高K+引起的大鼠胸主动脉条收縮均有一定的抑制(舒张)作用，且其抑制作用略髙于苯磺酸氨氯地平，见表l。表l:对髙K+引起的大鼠胸主动脉条收縮的抑制(舒张)作用<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>可见，相比较于氨氯地平苯磺酸盐，氨氯地平硫辛酸盐的血管舒张作用更加明显。血管平滑肌舒张，可以增加血管内的血流量，扩张外周小动脉、扩张冠状动脉、解除冠状动脉痉挛绞痛、改善动脉粥样硬化。这也是氨氯地平可以临床用于治疗各种心脑血管疾病(高血压、心绞痛、动脉粥样硬化、偏头痛、局部缺血性或出血性心或脑梗塞、脑卒中、局部缺血和脑血栓)的基本原理之实施例4:对自发性高血压大鼠(SHR)的降压作用研究将SHR大鼠16只，随机分为2个治疗组；分别给予苯磺酸氨氯地平(10mg/kg/d)、氨氯地平硫辛酸盐(10mg/kg/d)，加生理盐5ml/kg灌胃，每天l次，雌雄分笼饲养，治疗20周。另有，年齡、性别配对的wistar大鼠作对照组。各组大鼠均在给药20周后处死，治疗及处死前称取体重和测尾动脉收縮压。以MRB-fflA型大鼠血压测定仪(上海髙血压研究所制造)测量大鼠安静、清醒状态尾动脉收縮压(mmHg),连续测量3次，取均值。所有数据均经统计处理，以S土s表示，组间均数采用t检验。实验结果表明，氨氯地平硫辛酸盐具有更好的降血压效果，见表2。表2SHR治疗前后收縮压变化<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>本发明具有良好的理化性质，包括溶解度、不吸湿性、化学和光稳定性以及剂型的加工性能并且硫辛酸是人体本身具有的一种有益物质，安全性好；由于硫辛酸本身具有抗氧化应激的药理作用，可预防和协同治疗各种心脑血管类疾病，因此，本发明的氨氯地平硫辛酸盐具有比其他氨氯地平有机盐更好的药理作用；由于硫辛酸本身具有双重(水溶/脂溶)的兼溶特性，容易透过细胞膜及血脑屏障。这使得氨氯地平硫辛酸盐也具有一定的双重(水溶/脂溶)的兼溶特性，相比较于其他的氨氯地平有机盐更容易穿透血脑屏障，具有更好的脑血管疾病的治疗效果。权利要求1.一种氨氯地平硫辛酸盐，其特征在于具有如下的结构式2.—种氨氯地平硫辛酸盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤将氨氯地平溶解在有机溶剂中，再加入溶于有机溶剂中的硫辛酸，于osot:下搅拌1~5小时后，蒸去部分溶剂，放置冷却，析出固体，过滤、洗涤并干燥。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙醚或石油醚中的一种或几种。4.一种氨氯地平硫辛酸盐在制备血管舒张药物方面的用途。5.—种氨氯地平硫辛酸盐在制备治疗心脑血管疾病药物方面的用途。全文摘要本发明公开了一种氨氯地平硫辛酸盐，其制备方法包括以下步骤将氨氯地平溶解在有机溶剂中，再加入溶于有机溶剂中的硫辛酸，于0～80℃下搅拌1～5小时后，蒸去部分溶剂，放置冷却，析出固体，过滤、洗涤并干燥。该氨氯地平硫辛酸盐可用于制备血管舒张药物和治疗心脑血管疾病药物。该氨氯地平硫辛酸盐具有良好的理化性质、较高的安全性及增强的药理作用。文档编号A61K31/385GK101307020SQ200810123139公开日2008年11月19日申请日期2008年6月6日优先权日2008年6月6日发明者佳余,民吉,吴晓晴申请人:苏州东南药物研发有限责任公司