专利名称：：质子泵抑制剂的冻干粉针剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及的是一种质子泵抑制剂的冻干粉针剂的制备方法，通过该方法制备的兰索拉唑冻干粉针剂可以作为胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性胃一食管反流疾病、幽门螺旋杆菌、卓艾氏(Zollimger—ellison)综合症的治疗药物。
背景技术：
：消化系统病症是常见的多发病之一，其中溃疡病为最常见，其总发病率约占人口总数的1012%，主要发病年龄为3050岁。美国每年有40万人次患消化性溃疡，主要是因为吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激(如ASP、消炎痛、炎痛喜康等)引起的，美国男性发病率为10%，女性为5%。曰本胃肠道发病率为510%，德国为12.3%。我国根据少数地调研结果为11.43%，上海居民患病率高达30.23%(北京、四川、辽宁省为23.66%)，其中消化道溃疡病发病率为4.54%。从全球销售市场来看，据IMSHEALTH的MIDS系统统计，治疗溃疡病药物一直稳居全球销售额首位。近十几年抗溃疡药物研究已趋向于能选择性抑制胃酸分泌的药物，80年代开发上市的质子泵抑制剂(PPI)—HVK+-APT酶抑制剂，因其作用机制独特，作用特异性高，作用强度大且时间长，广泛用于与酸有关的各种紊乱性疾病而曰益受到青睐。目前质子泵抑制剂国内外开发的品种主要有奥美拉唑钠、S—奥美拉唑钠、泮托拉唑钠、S—泮托拉唑钠、兰索拉唑、雷贝拉唑钠、来明拉唑和泰妥拉唑等。由于质子泵抑制剂在酸性环境中极易降解，所以通常的质子泵抑制剂口服制剂都采用肠溶包衣的方式防止活性成分在胃酸中降解，肠溶包衣在保护活性成分的同时也使得质子泵抑制剂的抑酸作用被推迟，不利于及时治疗和迅速解除患者的痛苦，因而需要将其制备成注射剂，但由于质子泵抑制剂溶液稳定性差，且不能高温灭菌，只能采用冷冻干燥法制备其注射剂。在研制过程中发现，釆用普通制剂方法制备的质子泵抑制剂冻干粉针剂复溶后可见异物和不溶性微粒检查结果不理想，特别是采用临床使用输液配伍时，有大量细小微粒出现，直径在5-204微米及以上的颗粒在通过肺毛细血管时可以阻塞血流，从而引起如肺栓塞并发症甚至悴死，外源性颗粒也可在注射部位形成静脉炎，还可能引起静脉血管阻塞和患者伤害，严重影响临床用药安全。美国上市的兰索拉唑(Prevacid)注射剂提出临床使用时加配微孔孔径为1.2pm—次性过滤器来滤除上述细小微粒，但没有从根本上解决上述缺陷，且大大提高了制剂的成本，给患者增加了经济负担，一次性过滤器的无菌保障水平也加大了染菌的风险，不是理想的解决方案；市售的奥美拉唑钠冻干粉针剂和泮托拉唑钠冻干粉针剂采用配备专用溶剂的办法，但给临床使用和包装运输带来了麻烦，其他公知技术也没有改善以上缺陷的建议。
发明内容本发明的目的是针对以上不足之处提供一种质子泵抑制剂冻干粉针剂的制备方法，通过该方法可以显著提高质子泵抑制剂冻干复溶性能，并且临床使用时与输液配伍更稳定，不会析出，可见异物和不溶性微粒检查结果更好，大大提高了临床使用的安全性，无需配备微孔孔径为1.2pm—次性过滤器制剂成本低，不会给患者增加经济负担，也无需配备专用溶剂，减少了包装运输和临床使用的麻烦。一种质子泵抑制剂冻干粉针剂，是以质子泵抑制剂为活性成分，并采用析晶过滤配制后冷冻干燥制备而成。一种质子泵抑制剂冻干粉针剂，所述的质子泵抑制剂包括奥美拉唑、S—奥美拉唑、泮托拉唑、S—泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、来明拉唑、泰妥拉唑及其盐中的一种。一种质子泵抑制剂冻干粉针剂，所述的析晶过滤的配制方法为先将质子泵抑制剂加碱溶解于注射用水中配制成浓溶液，再通过加酸反调溶液pH值为9.810.3，使之析晶，并用微孔滤膜将析出晶体过滤掉，最后加注射用水至全量得到稳定性更好的质子泵抑制剂溶液。一种质子泵抑制剂冻干粉针剂，所述的析晶过滤的配制方法还可以为先将质子泵抑制剂加碱溶解于注射用水中配制成浓溶液，再通过冻融使之析晶，并用微孔滤膜将析出晶体过滤掉，最后加注射用水至全量得到稳定性更好的质子泵抑制剂溶液。一种质子泵抑制剂冻干粉针剂，所述的析晶过滤的配制方法还可以为先将质子泵抑制剂加碱溶解于注射用水中配制成浓溶液，再通过加酸反调溶液pH值为9.810.3，并冻融使之析晶，用微孔滤膜将析出晶体过滤掉，最后加注射用水至全量得到稳定性更好的质子泵抑制剂溶液。一种质子泵抑制剂冻干粉针剂的制备方法是采用以下方案实现.-取质子泵抑制剂置容器中，加入总体积1050%的注射用水，加碱搅拌使其溶解并混合均匀制得质子泵抑制剂浓溶液，析晶过滤，测定溶液中质子泵抑制剂的含量，依据测定结果调节滤液pH值为10.512.0，并用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22um微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到-354(TC时，继续冷冻24小时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达45'C以下时，开启真空系统，开始升温升华，最后干燥温度品温为3(TC，保持该温度24小时后，压塞，出箱，轧口，质检，包装。一种质子泵抑制剂冻干粉针剂的制备方法，所述的析晶过滤的方法为通过加酸反调质子泵抑制剂浓溶液pH值为9.810.3，使之析晶，并用微孔滤膜将析出晶体过滤掉，最后加注射用水至全量得到稳定性更好的质子泵抑制剂溶液。一种质子泵抑制剂冻干粉针剂的制备方法，所述的析晶过滤的方法为通过将质子泵抑制剂浓溶液冻融使之析晶，并用微孔滤膜将析出晶体过滤掉，最后加注射用水至全量得到稳定性更好的质子泵抑制剂溶液。一种质子泵抑制剂冻干粉针剂的制备方法，所述的析晶过滤的方法为通过加酸反调质子泵抑制剂浓溶液pH值为9.810.3，并冻融使之析晶，用微孔滤膜将析出晶体过滤掉，最后加注射用水至全量得到稳定性更好的质子泵抑制剂溶液。一种质子泵抑制剂冻干粉针剂的制备方法，所述的配制过程中还加入辅料，辅料包括甘露醇、乳糖、右旋糖苷、葡萄糖中的一种或其混合物。本发明一种质子泵抑制剂冻干粉针剂，针对采用普通制剂方法制备的质子泵抑制剂冻干粉针剂复溶后可见异物和不溶性微粒检査结果不理想，特别是采用临床使用输液配伍时，有大量细小微粒出现，严重影响临床用药安全的缺陷，通过在制备过程中采用析晶过滤的配制方法获得稳定性更好的质子泵抑制剂溶液，该溶液经冷冻干燥后制得的质子泵抑制剂冻干粉针剂具有优异的复溶性能，并且临床使用时与输液配伍更稳定，不会析出，可见异物和不溶性微粒检查结果更好，大大提高了临床使用的安全性，无需配备微孔孔径为1.2nm—次性过滤器，制剂成本低，不会给患者增加经济负担，也没有一次性过滤器的无菌保障水平差异带来的染菌风险，无菌保障水平更高，也无需配备专用溶剂，减少了包装运输和临床使用的麻烦。同时大大提高了质子泵抑制剂干冻粉针剂在制备过程中的稳定性，制备所得的质子泵抑制剂冻干粉针剂有关物质含量低，质量稳定，水分干燥彻底，使质子泵抑制剂冻干粉针剂在贮存和运输过程更加稳定。本发明制备工艺简单，方便可行，重复性好，很容易实现工业化大生产，从而可以产生可观的经济和社会效益。具体实施方式下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。实施例1:普通方法制备兰索拉唑冻干粉针剂G0mg规格)处方兰索拉唑30g甘露醇50g注射用水加至3000ml共制成1000瓶取处方量兰索拉唑置容器中，加总体积80%量的注射用水，加碱搅拌使其溶解并混合均匀，再加入处方量甘露醇，搅拌使其溶解并混合均匀，测定溶液中兰索拉唑的含量后加入注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22um微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到-35'C时，继续冷冻3小时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达45'C以下时，开启真空系统，开始升温升华，最后干燥温度品温为30'C，保持该温度3小时后，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得兰索拉唑冻干粉针剂。实施例2:普通方法制备兰索拉唑冻干粉针剂(15mg规格)处方兰索拉唑15g甘露醇25g注射用水加至1500ml共制成1000瓶取处方量兰索拉唑置容器中，加总体积80%量的注射用水，加碱搅拌使其溶解并混合均匀，再加入处方量甘露醇，搅拌使其溶解并混合均匀，测定溶液中兰索拉唑的含量后加入注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22ym微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到-35'C时，继续冷冻2小时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达45'C以下时，开启真空系统，开始升温升华，最后干燥温度品温为3CTC，保持该温度3小时后，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得兰索拉唑冻干粉针剂。实施例3:处方兰索拉唑30g甘露醇50g注射用水加至3000ml共制成1000瓶取兰索拉唑置容器中，加入总体积30%的注射用水，加碱搅拌使其溶解并混合均匀制得兰索拉唑浓溶液，再加入甘露醇，搅拌使其溶解并混合均匀，加酸反调溶液pH值至10.3，静置使溶液析晶，用微孔滤膜将析出晶体过滤掉，测定溶液中兰索拉唑的含量，依据测定结果调节滤液pH值至11.5并用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22ixm微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到4(TC时，继续冷冻4小时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达45'C以下时，开启真空系统，开始升温升华，最后干燥温度品温为30°C，保持该温度3小时后，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得兰索拉唑冻干粉针剂。实施例4:处方兰索拉唑15g甘露醇25g注射用水加至1500ml共制成1000瓶取兰索拉唑置容器中，加入总体积10%的注射用水，加碱搅拌使其溶解并混合均匀制得兰索拉唑浓溶液，再加入甘露醇，搅拌使其溶解并混合均匀，加酸反调溶液pH值至9.8，静置使之析晶，用微孔滤膜将析出晶体过滤掉，测定溶液中兰索拉唑的含量，依据测定结果调节滤液pH值至11.6并用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22^1111微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻千机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到-35'C时，继续冷冻2小时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达45'C以下时，开启真空系统，开始升温升华，最后干燥温度品温为30°C，保持该温度2小时后，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得兰索拉唑冻干粉针剂。实施例5:处方兰索拉唑30g乳糖80g注射用水加至3000ml共制成1000瓶取兰索拉唑置容器中，加入总体积50%的注射用水，加碱搅拌使其溶解并混合均匀制得兰索拉唑浓溶液，再加入乳糖，搅拌使其溶解并混合均匀，置-3(TC环境中冻结3小时，取出置室温下使之融化，用微孔滤膜将析出晶体过滤掉，测定溶液中兰索拉唑的含量，依据测定结果调节滤液pH值至10.5并用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22"111微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到40'C时，继续冷冻2小时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达45'C以下时，开启真空系统，开始升温升华，最后干燥温度品温为30'C，保持该温度4小时后，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得兰索拉唑冻干粉针剂。实施例6:<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>取兰索拉唑置容器中，加入总体积20%的注射用水，加碱搅拌使其溶解并混合均匀制得兰索拉唑浓溶液，再加入葡萄糖，搅拌使其溶解并混合均匀，置-35'C环境中冻结5小时，取出置室温下使之融化，用微孔滤膜将析出晶体过滤掉，测定溶液中兰索拉唑的含量，依据测定结果调节滤液pH值至11.8并用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22ym微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到4(TC时，继续冷冻3小时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达"45"C以下时，开启真空系统，开始升温升华，最后干燥温度品温为3(TC,保持该温度3小时后，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得兰索拉唑冻干粉针剂。实施例7:处方兰索拉唑30g右旋糖苷30g注射用水加至3000ml共制成1000瓶取兰索拉唑置容器中，加入总体积20%的注射用水，加碱搅拌使其溶解并混合均匀制得兰索拉唑浓溶液，再加入右旋糖苷，搅拌使其溶解并混合均匀，加酸反调溶液pH值至10.3，置-35'C环境中冻结3小时，取出置室温下使之融化，用微孔滤膜将析出晶体过滤掉，测定溶液中兰索拉唑的含量，依据测定结果调节滤液pH值至12.0并用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22"m微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到4(TC时，继续冷冻3小时，停止板冷，幵启冷凝器，当冷凝器温度达45'C以下时，开启真空系统，开始升温升华，最后干燥温度品温为3(TC，保持该温度4小时后，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得兰索拉唑冻干粉针剂。实施例8:处方兰索拉唑15g甘露醇100g注射用水加至2500ml共制成1000瓶取兰索拉唑置容器中，加入总体积25%的注射用水，加碱搅拌使其溶解并混合均匀制得兰索拉唑浓溶液，再加入甘露醇，搅拌使其溶解并混合均匀，加酸反调溶液pH值至lO.O,置-35'C环境中冻结2小时，取出置室温下使之融化，用微孔滤膜将析出晶体过滤掉，测定溶液中兰索拉唑的含量，依据测定结果调节滤液pH值至11.4并用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22ym微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到4(TC时，继续冷冻2小时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达"45r以下时，开启真空系统，开始升温升华，最后千燥温度品温为30。C,保持该温度2小时后，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得兰索拉唑冻干粉针剂。实施例9:处方兰索拉唑30g注射用水加至2000ml共制成1000瓶取兰索拉唑置容器中，加入总体积30%的注射用水，加碱搅拌使其溶解并混合均匀制得兰索拉唑浓溶液，搅拌使其溶解并混合均匀，置-35。C环境中冻结4小时，取出置室温下使之融化，用微孔滤膜将析出晶体过滤掉，测定溶液中兰索拉唑的含量，依据测定结果调节滤液pH值至11.3并用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22ixm微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到"4(TC时，继续冷冻3小时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达45'C以下时，开启真空系统，开始升温升华，最后干燥温度品温为3(TC，保持该温度3小时后，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得兰索拉唑冻干粉针剂。实施例10:处方兰索拉唑15g甘露醇25g葡糖糖25g注射用水加至2500ml共制成1000瓶取兰索拉唑置容器中，加入总体积10%的注射用水，加碱搅拌使其溶解并混合均匀制得兰索拉唑浓溶液，再加入甘露醇和葡糖糖，搅拌使其溶解并混合均匀，加酸反调溶液pH值至lO.O，静置使之析晶，用微孔滤膜将析出晶体过滤掉，测定溶液中兰索拉唑的含量，依据测定结果调节滤液pH值至11.7并用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22um微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到-35'C时，继续冷冻2小时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达"45'C以下时，开启真空系统，开始升温升华，最后干燥温度品温为3(TC，保持该温度2小时后，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得兰索拉唑冻干粉针剂。实施例11:处方奥美拉唑20g甘露醇40g注射用水加至2000ml共制成1000瓶取奥美拉唑置容器中，加入总体积20%的注射用水，加碱搅拌使其溶解并混合均匀制得奥美拉唑浓溶液，再加入甘露醇，搅拌使其溶解并混合均匀，加酸反调溶液pH值至10.2，置-35"C环境中冻结3小时，取出置室温下使之融化，用微孔滤膜将析出晶体过滤掉，测定溶液中奥美拉唑的含量，依据测定结果调节滤液pH值至11.8并用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22um微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到4(TC时，继续冷冻2小时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达45'C以下时，开启真空系统，开始升温升华，最后干燥温度品温为30'C，保持该温度2小时后，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得奥美拉唑冻干粉针剂。实施例12:处方奥美拉唑钠42.6g葡萄糖30g注射用水加至2000ml共制成1000瓶取奥美拉唑钠置容器中，加入总体积30%的注射用水，搅拌使其溶解并混合均匀制得奥美拉唑钠浓溶液，再加入葡萄糖，搅拌使其溶解并混合均匀，置-35r环境中冻结5小时，取出置室温下使之融化，用微孔滤膜将析出晶体过滤掉，测定溶液中奥美拉唑钠的含量，依据测定结果调节滤液pH值至11.5并用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用(X22ym微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到4(TC时，继续冷冻3小时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达^5t:以下时，开启真空系统，开始升温升华，最后干燥温度品温为30°C，保持该温度3小时后，压塞，出箱，13轧口，质检，包装即得奥美拉唑钠冻干粉针剂。实施例13:处方泮托拉唑钠44.3g甘露醇40g注射用水加至2000ml共制成1000瓶取泮托拉唑钠置容器中，加入总体积30%的注射用水，搅拌使其溶解并混合均匀制得泮托拉唑钠浓溶液，再加入甘露醇，搅拌使其溶解并混合均匀，加酸反调溶液pH值至9.9，静置使之析晶，用微孔滤膜将析出晶体过滤掉，测定溶液中泮托拉唑钠的含量，依据测定结果调节滤液pH值至11.5并用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22ym微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到-35'C时，继续冷冻2小时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达^5'C以下时，开启真空系统，开始升温升华，最后干燥温度品温为3(TC，保持该温度2小时后，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得泮托拉唑钠冻干粉针剂。实施例14:处方雷贝拉唑钠21.3g甘露醇100g注射用水加至2500ml共制成1000瓶取雷贝拉唑钠置容器中，加入总体积20%的注射用水，搅拌使其溶解并混合均匀制得雷贝拉唑钠浓溶液，再加入甘露醇，搅拌使其溶解并混合均匀，加酸反调溶液pH值至10.2，置-35。C环境中冻结2小时，取出置室温下使之融化，用微孔滤膜将析出晶体过滤掉，测定溶液中雷贝拉唑钠的含量，依据测定结果调节滤液pH值至11.4并用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用022iim微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到4(TC时，继续冷冻2小时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达-45'C以下时，开启真空系统，开始升温升华，最后干燥温度品温为30°C，保持该温度2小时后，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得雷贝拉唑钠冻干粉针剂。实施例15:处方S—奥美拉唑20g甘露醇80g注射用水加至3000ml共制成1000瓶取S—奥美拉唑置容器中，加入总体积25%的注射用水，加碱搅拌使其溶解并混合均匀制得S—奥美拉唑浓溶液，再加入甘露醇，搅拌使其溶解并混合均匀，加酸反调溶液pH值至10.1，置-35。C环境中冻结2小时，取出置室温下使之融化，用微孔滤膜将析出晶体过滤掉，测定溶液中S—奥美拉唑的含量，依据测定结果调节滤液pH值至11.6并用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22um微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到4(TC时，继续冷冻2小时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达45'C以下时，幵启真空系统，开始升温升华，最后干燥温度品温为3(TC，保持该温度2小时后，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得S—奥美拉唑冻干粉针剂。实施例16:处方来明拉唑20g右旋糖苷30g注射用水加至4000ml共制成1000瓶取来明拉唑置容器中，加入总体积20%的注射用水，加碱搅拌使其溶解并混合均匀制得来明拉唑浓溶液，再加入右旋糖苷，搅拌使其溶解并混合均匀，加酸反调溶液pH值至10.3，置-35r环境中冻结4小时，取出置室温下使之融化，用微孔滤膜将析出晶体过滤掉，测定溶液中来明拉唑的含量，依据测定结果调节滤液pH值至12.0并用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22iim微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到4(TC时，继续冷冻3小时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达45'C以下时，开启真空系统，开始升温升华，最后干燥温度品温为3(TC，保持该温度3小时后，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得来明拉唑冻干粉针剂。实施例17:处方泰妥拉唑20g右旋糖苷30g注射用水加至3000ml共制成1000瓶取泰妥拉唑置容器中，加入总体积20%的注射用水，加碱搅拌使其溶解并混合均匀制得泰妥拉唑浓溶液，再加入右旋糖苷，搅拌使其溶解并混合均匀，加酸反调溶液pH值至10.3，置-35'C环境中冻结3小时，取出置室温下使之融化，用微孔滤膜将析出晶体过滤掉，测定溶液中泰妥拉唑的含量，依据测定结果调节滤液pH值至11.8并用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22"m微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到40'C时，继续冷冻3小时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达45t:以下时，开启真空系统，开始升温升华，最后干燥温度品温为3CTC，保持该温度4小时后，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得泰妥拉唑冻干粉针剂。实施例18:质子泵抑制剂冻干粉针剂可见异物检査取质子泵抑制剂冻干粉针剂，用0.9%的氯化钠输液10ml溶解，照可见异物检査法(中国药典2005年版二部)检查，应符合规定。实施例19:质子泵抑制剂冻干粉针剂不溶性微粒检查取质子泵抑制剂冻干粉针剂，用0.9X的氯化钠输液100ml溶解，照不溶性微粒检査法(中国药典2005年版二部)检査，应符合规定。实施例20:按实施例117各分别制备质子泵抑制剂冻干粉针剂，再分别检查其性状、可见异物和不溶性微粒，统计上述检验结果，其结果见表l。表1实施例性状可见异物不溶性微粒1白色疏松块状物及粉末不合格不合格2白色疏松块状物及粉末不合格不合格3白色疏松块状物及粉末符合规定符合规定4白色疏松块状物及粉末符合规定符合规定5白色疏松块状物及粉末符合规定符合规定6白色疏松块状物及粉末符合规定符合规定7白色疏松块状物及粉末符合规定符合规定8白色疏松块状物及粉末符合规定符合规定9白色疏松块状物及粉末符合规定符合规定10白色疏松块状物及粉末符合规定符合规定U白色疏松块状物及粉末符合规定符合规定12白色疏松块状物及粉末符合规定符合规定13白色疏松块状物及粉末符合规定符合规定14白色疏松块状物及粉末符合规定符合规定15白色疏松块状物及粉末符合规定符合规定16白色疏松块状物及粉末符合规定符合规定17白色疏松块状物及粉末符合规定符合规定权利要求1、一种质子泵抑制剂冻干粉针剂，其特征是以质子泵抑制剂为活性成分，并采用析晶过滤配制后冷冻干燥制备而成。2、根据权利要求1所述的质子泵抑制剂冻干粉针剂，其特征在于所述的质子泵抑制剂包括奥美拉唑、S—奥美拉唑、泮托拉唑、S—泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、来明拉唑、泰妥拉唑及其盐中的一种。3、根据权利要求1所述的质子泵抑制剂冻干粉针剂，其特征在于所述的析晶过滤的配制方法为先将质子泵抑制剂加碱溶解于注射用水中配制成浓溶液，再通过加酸反调溶液pH值为9.810.3，使之析晶，并用微孔滤膜将析出晶体过滤掉，最后加注射用水至全量得到稳定性更好的质子泵抑制剂溶液。4、根据权利要求1所述的质子泵抑制剂冻干粉针剂，其特征在于所述的析晶过滤的配制方法还可以为先将质子泵抑制剂加碱溶解于注射用水中配制成浓溶液，再通过冻融使之析晶，并用微孔滤膜将析出晶体过滤掉，最后加注射用水至全量得到稳定性更好的质子泵抑制剂溶液。5、根据权利要求1所述的质子泵抑制剂冻干粉针剂，其特征在于所述的析晶过滤的配制方法还可以为先将质子泵抑制剂加碱溶解于注射用水中配制成浓溶液，再通过加酸反调溶液pH值为9.810.3，并冻融使之析晶，用微孔滤膜将析出晶体过滤掉，最后加注射用水至全量得到稳定性更好的质子泵抑制剂溶液。6、一种质子泵抑制剂冻干粉针剂的制备方法，其特征在于制备过程为取质子泵抑制剂置容器中，加入总体积1050%的注射用水，加碱搅拌使其溶解并混合均匀制得质子泵抑制剂浓溶液，析晶过滤，测定溶液中质子泵抑制剂的含量，依据测定结果调节滤液pH值为10.512.0，并用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22"111微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到-354(TC时，继续冷冻24小时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达45'C以下时，开启真空系统，开始升温升华，最后干燥温度品温为30°C，保持该温度24小时后，压塞，出箱，轧口，质检，包装。7、根据权利要求6所述的质子泵抑制剂冻干粉针剂的制备方法，其特征在于所述的析晶过滤的方法为通过加酸反调质子泵抑制剂浓溶液pH值为9.810.3，使之析晶，并用微孔滤膜将析出晶体过滤掉，最后加注射用水至全量得到稳定性更好的质子泵抑制剂溶液。8、根据权利要求6所述的质子泵抑制剂冻干粉针剂的制备方法，其特征在于所述的析晶过滤的方法为通过将质子泵抑制剂浓溶液冻融使之析晶，并用微孔滤膜将析出晶体过滤掉，最后加注射用水至全量得到稳定性更好的质子泵抑制剂溶液。9、根据权利要求6所述的质子泵抑制剂冻干粉针剂的制备方法，其特征在于所述的析晶过滤的方法为通过加酸反调质子泵抑制剂浓溶液pH值为9.810.3，并冻融使之析晶，用微孔滤膜将析出晶体过滤掉，最后加注射用水至全量得到稳定性更好的质子泵抑制剂溶液。10、根据权利要求6所述的质子泵抑制剂冻干粉针剂的制备方法，其特征在于所述的配制过程中还加入辅料，辅料包括甘露醇、乳糖、右旋糖苷、葡萄糖中的一种或其混合物。全文摘要本发明涉及的是一种质子泵抑制剂冻干粉针剂及其制备方法，通过该方法制备的质子泵抑制剂冻干粉针剂可以作为胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性胃-食管反流疾病、幽门螺旋杆菌、卓艾氏综合症的治疗药物。一种质子泵抑制剂冻干粉针剂，以质子泵抑制剂为活性成分，并采用析晶过滤配制后冷冻干燥制备而成。其制备过程为取质子泵抑制剂加入注射用水和碱搅拌使其溶解并混匀，析晶过滤，测定含量后调节滤液pH值，并用注射用水定容，用0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，部分加塞，装盘，冻干，压塞，出箱，轧口，质检，包装。制得的质子泵抑制剂冻干具有更优异的复溶性能，并且临床使用时与输液配伍更稳定，不会析出，可见异物和不溶性微粒检查结果更好。文档编号A61K31/4439GK101313894SQ200810122760公开日2008年12月3日申请日期2008年6月26日优先权日2008年6月26日发明者东叶,戴建国,俊赵,陈卫东申请人:江苏奥赛康药业有限公司