专利名称：质子泵抑制剂的固体制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及质子泵抑制剂的稳定的固体制剂形式，特别涉及苯并咪唑类质子泵抑 制剂的胶囊形式。
背景技术：
HVK+-三磷酸腺苷酶(H+K+-ATP酶)抑制剂也称为质子泵抑制剂(PPIs)，特别是 吡啶-2-基甲基亚硫酰基-IH-苯并咪唑类质子泵抑制剂，这类化合物通过特异性抑制位于 胃壁细胞表面的H+，K+-ATPase体系(质子泵)而抑制胃酸分泌。这类物质可用于预防和 治疗与胃酸有关的哺乳动物和人的疾病，例如胃溃疡、十二指肠溃疡、回流性食管炎、胃炎、 十二指肠炎。此外，它们可用于治疗其它需要产生胃酸抑制作用的胃肠道疾病，例如治疗 那些接受NSAIDs治疗的患者、患有非溃疡性消化不良的患者、患有症状性胃-食管回流疾 病的患者以及患有促胃液素瘤的患者，它们还可用于治疗螺旋杆菌感染以及与此相关的疾 病。现有的质子泵抑制剂(PPIs)包含以下化合物奥美拉唑(om印razole)、兰索 拉唑(lansoprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、雷贝拉唑(rabeprazole)、泰妥拉唑 (tenatoprazole)、中白利拉唑(pariprazole)、兰米诺拉唑(Ieminoprazole)及其他。这些活 性化合物可以以中性形式或者以碱盐的形式使用，例如镁盐、钙盐、钠盐或钾盐的形式，还 可以使用该化合物的一种单一的对映体或者其碱盐，也可以溶剂化物的形式使用。PPIs在酸性和中性介质中对降解/转化敏感，用于口服时，应避免胃酸对其稳定 性的影响。因此，这类药物的口服剂型通常采用肠溶技术，即以肠溶材料包衣，制备为肠溶 微丸或片剂。在中国专禾IJ ZL96193594. 4、ZL96190090. 3、美国专利US4786505、欧洲专利 EP0519365等文献中，描述了这类肠溶包衣制剂的技术方案。在这种技术方案中，制剂包含 有丸芯或片芯、缓冲衣层以及外层的肠溶衣层。在丸芯或片芯中，通常需要使药物与碱化剂 (或称缓冲剂)共存，以保持小环境的高PH值，增加PPIs的稳定性。而为避免肠溶材料中 游离羧基对该类药物的稳定性的影响，在肠溶衣层内还需要具有一定厚度的缓冲衣层，这 导致多重包衣，增加了制剂的工序，也增加了制剂的重量而不利于患者服用。而制剂过程中 的一些操作，如长时间地高温操作，影响PPIs的稳定性，而包衣微粒在压制过程中产生的 变形，或包衣厚度不均勻，也易导致药物预期之外的不稳定。本发明提供一种能够避免上述不足，从而更好保护质子泵抑制剂不受胃酸降解、 服用方便的新型的质子泵抑制剂的固体制剂药物形式。
发明内容
本发明提供一种制备简单、成本低廉的质子泵抑制剂的稳定的固体制剂，能够达 到显著的保护质子泵抑制剂不受胃酸降解的效果，从而保证了药物的治疗效果，并提高了 患者的服药顺应性。本发明通过以下技术方案实现
(一 )本发明质子泵抑制剂的稳定的固体制剂的组成本发明质子泵抑制剂的稳定的固体制剂包含质子泵抑制剂作为活性成分，以及包 含有碱化剂、崩解剂，缓释剂，其中质子泵抑制剂分散于缓释剂中。本发明所述质子泵抑制剂选自奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑。本发明进一步还包含填充剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂中之一种或几种。所述 填充剂选自微晶纤维素、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、硫酸钙、磷酸钙中之 一种或几种，所述粘合剂选自聚维酮、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤 维素中之一种或几种，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基磺酸 镁、聚乙二醇中之一种或几种，所述表面活性剂选自吐温类表面活剂或十二烷基磺酸钠。(二)碱化剂本发明含有胃酸中和量的碱化剂，其选自氢氧化镁、碳酸氢钠、氧化镁、碳酸氢钾 之一种或几种，优选碳酸氢钠。在单位制剂中，其总量能够中和4 45mEq的盐酸。(三)崩解剂本发明崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低 取代羟丙基纤维素，其用量为片层A总重量的4% 10%。(四)缓释剂本发明缓释剂选自海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、黄原胶，其用量为制剂重量的 5% 10%。特别地，选自粘度为20 400cP的海藻酸钠，或粘度为5 130cP的羧甲基纤 维素钠，或100 400目的黄原胶。本发明质子泵抑制剂的稳定的固体制剂可用于制备治疗胃酸过多疾病的药物。本发明质子泵抑制剂的稳定的固体制剂的制备方法包括以下基本步骤1.粉碎处方中各成分；2.将活性成分与缓释剂均勻混合，加入部分填充剂，湿法制粒，干燥，整粒；3.加入处方中其他成分，充分混合；4.装入胶囊即得。制得的胶囊具有良好的溶出度和优良的耐酸力。本发明说明书中，相关术语解释如下质子泵抑制剂指苯并咪唑类化合物或其盐，如奥美拉唑，兰索拉唑、雷贝拉唑，泮 托拉唑，更优选奥美拉唑、兰索拉唑，以及它们的纯旋光异构体和它们任意混合比例的混合 物。此外，这些酸不稳定苯并咪唑类化合物优选以与碱形成的盐形式存在，可以提到的与碱 形成的盐为钠盐，钾盐、镁盐或钙盐。中和胃酸有效量成人禁食的胃中约有相当于12 30mEq的HC1，根据年龄和疾 病的差异，胃内的HCl量在8 60mEq范围内。本发明含有能够中和胃酸的碱化剂，其有效 量优选能中和8 45mEq HCl的量。实施例作为举例的目的给出，并不构成对本发明活性成分的选择、制剂处方组成、 制备方法、制剂形式和制剂性能参数的限制。对于其他的酸不稳定的药物，本领域内技术 人员可以类似方法计算得到碱化物的用量，以及根据活性成分和具有阻滞作用的载体的性 质，经过简单的实验，筛选得到合理的组合，因而亦适合于本发明固体制剂。具体实施例实施例1处方泮托拉唑钠44. 7g碳酸氢钠120g微晶纤维素200g硬脂酸镁6g交联羧甲基纤维素钠70g黄原胶40g制成1000 片制备粉碎处方中各成分；将活性成分与黄原胶均勻混合，加入部分微晶纤维素， 湿法制粒，干燥，整粒；加入处方中其他成分，充分混合；装入胶囊即得。实施例2处方奥美拉唑40g碳酸氢钠120g微晶纤维素200g硬脂酸镁6gPVPP 35g海藻酸钠45g制成1000 片制备粉碎处方中各成分；将活性成分与海藻酸钠均勻混合，加入部分微晶纤维 素，湿法制粒，干燥，整粒；加入处方中其他成分，充分混合；装入胶囊即得。实施例3处方兰索拉唑30g碳酸氢钠120g微晶纤维素200g硬脂酸镁6g低取代羟丙甲纤维素20g海藻酸钠45g制成1000 片制备粉碎处方中各成分；将活性成分与海藻酸钠均勻混合，加入部分微晶纤维 素，湿法制粒，干燥，整粒；加入处方中其他成分，充分混合；装入胶囊即得。实施例4对实施例1至3制得的胶囊进行耐酸力和溶出度测定。测定方法如下(一)溶出实验采用溶出度测定法(2005版药典附录X C第三法)装置，以酸溶液(取氯化钠 2. 0g，加盐酸7. 0ml，加水溶解并稀释至1000ml, pH值为1. 2) 150ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作。在投入胶囊开始计时，在45分钟时，取溶液适量，过滤，精密量取0. 5ml 用pHIO水溶液(1000ml水中加入0. 4mllmol/l的氢氧化钠，再用lmol/1的氢氧化钠或稀 醋酸液调节PH到10. 00士0. 10)稀释至10ml，以高效液相色谱仪测定成分含量，计算药物溶出度。( 二 )耐酸力测定取本品，采用溶出度测定法(2005版药典附录)(C第三法)装置，以150ml酸溶液 (取氯化钠2. 0g，加盐酸7. 0ml，加水溶解并稀释至1000ml，pH值为1.2)为溶出介质。转 速为每分钟100转，在投入胶囊开始计时，经120分钟时，将溶出杯中的混悬液全部转移 到250ml棕色量瓶中，用约90ml的乙醇碱溶液(IgNaOH溶解在IOml水中，用乙醇稀释到 1000ml)冲洗溶出杯，冲洗液一并转移到250ml的棕色量瓶中，超声IOmin使完全溶解。加 入水乙醇碱溶液(5 3)的溶液定容至刻度，摇勻，离心，过滤，精密量取续滤液細1置 IOml棕色量瓶中，加pHIO水溶液稀释至刻度，摇勻，以高效液相色谱仪测定成分含量，评价 制剂的耐酸力。对本发明固体制剂进行溶出度和耐酸力测定，结果如下表
权利要求
1.一种质子泵抑制剂的稳定的固体制剂，其特征在于，包含质子泵抑制剂作为活性成 分，以及包含有碱化剂、崩解剂、缓释剂、填充剂，其中质子泵抑制剂分散于缓释剂中。
2.如权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述质子泵抑制剂选自奥美拉唑、泮托 拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑。
3.如权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述碱化剂选自氢氧化镁、碳酸氢钠、 氧化镁、碳酸氢钾之一种或几种，在单位制剂中，其总量能够中和4 45mEq的盐酸。
4.如权利要求3所述的固体制剂，其特征在于，所述碱化剂选自选自碳酸氢钠。
5.如权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素 钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素，其用量为片层A总重量的 4% 10%。
6.如权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述缓释剂选自海藻酸钠、羧甲基纤维 素钠、黄原胶，其用量为制剂重量的5% 10%。
7.如权利要求6所述的固体制剂，其特征在于，所述缓释剂选自粘度为20 400cP的海藻酸钠。
8.如权利要求6所述的固体制剂，其特征在于，所述缓释剂选自粘度为5 130cP的羧甲基纤维素钠。
9.如权利要求6所述的固体制剂，其特征在于，所述缓释剂选自100 400目的黄原胶。
10.如权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述固体制剂进一步包含粘合剂、润 滑剂、表面活性剂中之一种或几种。
11.如权利要求10所述的双单元片剂，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、甘 露醇、淀粉、预胶化淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、硫酸钙、磷酸钙中之一种或几种，所述粘合剂选 自聚维酮、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素中之一种或几种，所述 润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基磺酸镁、聚乙二醇中之一种或几 种，所述表面活性剂选自吐温类表面活剂或十二烷基磺酸钠。
12.如权利要求1至11任一所述的固体制剂用于制备治疗胃酸过多疾病的药物的用途。
全文摘要
本发明提供了一种质子泵抑制剂的稳定的固体制剂，其包含有碱化剂、崩解剂，缓释剂，其中质子泵抑制剂分散于缓释剂中，碱化剂选自氢氧化镁、碳酸氢钠、氧化镁、碳酸氢钾，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素，缓释剂选自海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、黄原胶。本发明固体制备工艺简单，在储存过程中稳定性好，特别适合于酸不稳定的质子泵抑制剂类药物。
文档编号A61K47/32GK102038633SQ20091020170
公开日2011年5月4日 申请日期2009年10月22日 优先权日2009年10月22日
发明者刘俐, 张相革, 王小蕾, 裴桂君 申请人:上海天龙药业有限公司