专利名称：质子泵抑制剂的碱性盐的制作方法
发明主题本发明涉及质子泵抑制剂的碱性盐。该新盐可以应用于制备药物的医药工业。
背景技术：
吡啶-2-基甲基亚硫酰基-1H-苯并咪唑类，例如从EP-A-0 005 129、EP-A-0 166 287、EP-A-0 174 726和EP-A-0 268 956中已知的物质，由于它们的H+/K+-腺苷三磷酸酶-抑制作用，在治疗与胃酸分泌增加相关联的疾病时是相当重要的。
在这类物质中已经可以商业获得或者在临床开发的活性化合物实例有5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑(INN奥美拉唑)、(S)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN艾美拉唑)，5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑(INN泮托拉唑)、2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑(INN兰索拉唑)、2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基}-1H-苯并咪唑(INN雷贝拉唑)以及5-甲氧基-2-((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亚硫酰基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(INN替那拉唑)。
由于它们的作用机理，上述的亚磺酰基衍生物也被称为质子泵抑制剂，或者缩写作PPI。
现有技术第一次，欧洲专利申请80602描述了某些吡啶-2-基甲基亚硫酰基-1H-苯并咪唑化合物的钠盐和钙盐的具体制备。稍后，欧洲专利申请124495(US4738974)描述并要求专利保护带有阳离子例如Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+或Ti4+阳离子的奥美拉唑新盐。
所有上述PPI具有对酸敏感的通性(对于其有效性是十分重要的)，它们在中性、并且特别是酸性环境中变得十分易于分解，同时还产生颜色很深的分解产物。在过去，尽管PPI对酸敏感，已经进行相当大的努力来获得包含这些PPI稳定并且易于储存的口服剂型。为了给对酸不稳定的PPI提供pH值为7-12的微环境，将碱性反应化合物(例如碳酸钠)加入至口服剂型中是获得稳定的口服PPI剂型(例如片剂)的非常普通的方法(参照欧洲专利244380)。因此，现在可获得稳定并且耐储存的口服剂型(例如片剂或胶囊)。但是，这些口服剂型的制备相当复杂，并且还与包装有关，需要实施某些复杂的预防措施以便甚至在极端的储存条件下(例如在高温和大气高湿度的热带地区)剂型也十分地稳定。此外，过去人们一直努力适应以对各自需求最好可能的方式使PPI在人体中释放。
国际专利申请WO92/08716描述了拆分吡啶-2-基甲基亚硫酰基-1H-苯并咪唑类旋光对映体的化学方法。在例举方法中制备的可提及化合物尤其包括(+)和(-)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑[＝(+)-和(-)-泮托拉唑]化合物。国际专利申请WO92/08716提及吡啶-2-基甲基亚硫酰基-1H-苯并咪唑的旋光对映体，例如(+)-和(-)对映异构体或者(R)-和(S)-对映异构体，在治疗胃肠道疾病的药物中作为活性化合物是有用的。对于给药方式和活性化合物的剂量，尤其可参考欧洲专利166287。
在1993年9月蒙特利尔举行的专题讨论会中，Kohl等人的报告中公开了泮托拉唑对映异构体的合成以及生物学活性。
国际专利申请WO94/24867和WO94/25028要求专利保护化合物(-)-和(+)-泮托拉唑用于治疗人类胃的疾病的用途。所述的每一个立体异构体与各自其它的立体异构体相比具有药学优势。还描述了许多不同的立体异构体的可能的盐，特别优选的是钠盐。
在国际专利申请WO94/27988(US 5693818)中，公开了某些(+)-和(-)-奥美拉唑盐以及制备它们的方法。
国际专利申请WO97/41114描述了制备吡啶-2-基甲基亚硫酰基-1H-苯并咪唑类镁盐的某些方法。其中以例举方式描述了尤其是泮托拉唑镁盐的制备。根据给出的分析数据，制备出的盐是无水形式的泮托拉唑镁。
国际专利申请WO00/10995(US 6410569)描述了外消旋泮托拉唑镁盐的二水合物。
美国专利6369085涉及一种奥美拉唑三水合物S-对映异构体镁盐的新形式，以及用于制备这种S-奥美拉唑的镁盐和包含它的药物组合物的方法。
国际专利申请WO02/045693(DE10061137)描述了一种适合生产药物剂型的新制剂。在新制剂中的活性成分例如PPI或者它的盐，基本上均匀地分散在包含一种或多种选自脂肪醇、甘油三酸酯、偏甘油酯和脂肪酸酯的赋形剂基质中。
美国专利5997903涉及泮托拉唑的口服形式，其含有一个核心，一个中间层和一个能够抵抗胃液的外层。
国际专利申请WO04/013126描述了(S)-泮托拉唑镁及其水合物。
发明详述现在已经发现可以生产PPI碱反应盐，由于它们的性质和高稳定性，其突出地适合进一步在口服剂型中加工，甚至不添加另外的碱反应化合物。
因此，本发明在总的方面提供具有H+/K+-腺苷三磷酸酶-抑制活性的吡啶-2-基甲基亚硫酰基-1H-苯并咪唑类的碱反应盐。
根据本发明，“碱反应盐”应被理解为包括具有H+/K+-腺苷三磷酸酶-抑制活性的吡啶-2-基甲基亚硫酰基-1H-苯并咪唑类的药学上可配伍的金属盐，其中通过氢氧离子平衡金属离子的至少一个当量正电荷。
根据本发明，“具有H+/K+-腺苷三磷酸酶-抑制活性的吡啶-2-基甲基亚硫酰基-1H-苯并咪唑类”应被理解为包括外消旋形式的泮托拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和替那拉唑，还有这些化合物的对映异构体，例如纯形式的(R)-和(S)-泮托拉唑、(R)-和(S)-奥美拉唑、(R)-和(S)-兰索拉唑、(R)-和(S)-雷贝拉唑以及(R)-和(S)-替那拉唑，及其以任何期望比率的混合物，特别是包括基本上不含各自其它对映异构体的对映异构体。
特别地，根据本发明具有H+/K+-腺苷三磷酸酶-抑制活性的吡啶-2-基甲基亚硫酰基-1H-苯并咪唑类的碱反应盐用通式1表征。
x[PPI]y[OH]z(1)其中Me是药学上可接受的二价金属离子，PPI是选自泮托拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和替那拉唑以及它们的对映异构体的化合物，
OH是氢氧离子，X是1至3的正整数，Y是1至5的正整数并且Z是1至5的正整数，满足等式(Y+Z)＝2X。
更特别地，本发明提供式1的化合物，其中Me是选自镁、钙和锌的药学上可接受的二价金属离子，PPI是选自泮托拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑以及它们的对映异构体的化合物，OH是氢氧离子，X是数字1或2，Y是1至3的正整数并且Z是1至3的正整数，满足等式(Y+Z)＝2X。
本发明优选的主题是分子式1的化合物，其中Me是镁，PPI是选自泮托拉唑、(R)-泮托拉唑、(S)-泮托拉唑的化合物，OH是氢氧离子，X是数字1或2，Y是数字1或3并且Z是数字1或3，满足等式(Y+Z)＝2X。
本发明特别优选的主题是式1的化合物，其中Me是镁，PPI是基本上不含(R)-泮托拉唑的(S)-泮托拉唑，OH是氢氧离子，X是数字1或2，Y是数字1或3并且Z是数字1或3，
满足等式(Y+Z)＝2X。
已经发现在国际专利申请WO94/24867中特别优选的(-)-或(S)-泮托拉唑钠盐，其不能形成稳定储存的形式。在为了获得稳定的(-)-泮托拉唑口服剂型的尝试中，已经发现(S)-泮托拉唑的碱反应镁盐，特别是以水合物的形式，具有非常令人惊讶的稳定性质，使它们在固体或口服剂型的用途中成为特别适合的候选。与(-)-泮托拉唑钠盐相比，它们具有相当大的改善的稳定性质。例如，在70℃式1的化合物，其中Me是镁，PPI是(S)-泮托拉唑，X是1，Y是，Z是1，为其水合物形式，在一周内完全稳定，并显示事实上没有变色或者分解，然而在相同的条件下经过相同的时间周期，(-)-泮托拉唑钠的水合物变为棕色，生成想当数量的分解产物。另外，式1的化合物，其中Me是镁，PPI是(S)-泮托拉唑，X是1，Y是1，Z是1，为其水合物形式，其与外消旋的泮托拉唑镁二水合物相比显示令人惊讶的和预料不到的更加快速的溶解。
根据本发明的化合物和它们的水合物可以用于治疗和预防能够通过使用PPI来预防或治疗的所有疾病。特别是，根据本发明的化合物和它们的水合物可以用于治疗胃的疾病。在本文中，应特别提及相对高稳定性的根据本发明的化合物和它们的水合物。例如，在大气条件的储存下，在[Mg][(S)-泮托拉唑][OH]xH2O中副产物的总数保持恒定，然而在(-)-泮托拉唑钠的情况下，在相同条件下(在60-70℃储存)，纯度(根据HPLC)从99.5降低到96-97％。根据本发明的化合物和它们的水合物因为相当高的储存稳定性，特别适合在药物中使用。
在碱性氢氧化物的存在下，通过将PPI与Me-盐反应，以具体的方法制备根据本发明的化合物和它们的水合物，或者在水中或者在水与极性有机溶剂(例如醇类、优选甲醇、乙醇或异丙醇，或者酮类、优选丙酮)的混合物中，由容易溶解的PPI盐(例如(-)-泮托拉唑钠)，使用例如镁盐，例如氯化镁、氢氧化钠溶液来制备根据本发明的化合物和它们的水合物。
在该方法中适合使用的Me-盐有例如氯化Me、溴化Me、氟化Me、碘化Me、甲酸Me、醋酸Me、丙酸Me、葡萄糖酸Me或者碳酸Me。还可以在碱性氢氧化物溶液存在下，在醇化物介质中用Me-醇盐(例如甲醇Me、乙醇Me、(异)丙醇Me、丁醇Me、己醇Me或者苯酚Me)与容易溶解的PPI盐反应，并且通过加入水，碱性PPI盐以它的水合物形式结晶。此外，可以从例如甲醇/水的混合物中将根据本发明的化合物和它们的水合物重结晶。
以下实施例是举例阐述本发明而不是限制本发明。m.p代表熔点，min.代表分钟，h代表小时。
实施例1.{[5-(二氟甲氧基)]-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑}羟基镁一水合物分子式[泮托拉唑-OH-Mg2+H2O]C16H17F2N3O6SMg在110ml水中溶解10.7g泮托拉唑钠倍半水合物。在25℃加入2.48g 40％的氢氧化钠并搅拌溶液1h。在20ml水中溶解5.01g氯化镁六水合物，在25℃搅拌下将该溶液滴加至泮托拉唑钠盐溶液中，连续搅拌1h。将得到的混悬液抽滤，用50ml水洗涤沉淀物。在100ml水中重新混悬该沉淀物并且再次过滤，在40-45℃真空干燥器中干燥(＜50毫巴)，获得10.76g(94.6％)m.p.184-187℃(分解)的灰白色固态目标化合物。
分析
2.(-)-{[5-(二氟甲氧基)]-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑}羟基镁一水合物分子式[(S)-泮托拉唑-OH-Mg2+H2O]C16H17F2N3O6SMg在110ml水中溶解10.9g(-)-泮托拉唑钠盐。在50℃加入2.48g40％的氢氧化钠并搅拌溶液1h。将溶液冷却至室温。在20ml水中溶解5.01g氯化镁六水合物，在25℃搅拌下将氯化镁溶液滴加至(-)-泮托拉唑钠盐溶液中，连续搅拌18h。将得到的混悬液抽滤，用50ml水洗涤沉淀物。在100ml水中重新混悬该沉淀物并且再次过滤，在40-45℃真空干燥器中干燥(＜50毫巴)，获得10.01g(88％)m.p.164-167℃(分解)的灰白色固态目标化合物。
比旋光值αD20°＝-123(c＝0.5，甲醇)分析
3.(+)-{[5-(二氟甲氧基)]-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑}羟基镁倍半水合物分子式[2(R)-泮托拉唑-2OH-2Mg2+H2O]C32H33F4N6O11S2Mg2在50ml水中溶解5.0g(+)-泮托拉唑钠盐。在35℃加入1.23g 40％的氢氧化钠并搅拌溶液1h。将溶液冷却至室温。在15ml水中溶解2.50g氯化镁六水合物，在25℃搅拌下将氯化镁溶液滴加至(+)-泮托拉唑钠盐溶液中，连续搅拌18h。将得到的混悬液抽滤，用50ml水分三份洗涤沉淀物，在50-55℃真空干燥器中干燥(＜50毫巴)，获得4.33g(74.6％)m.p.161-165℃(分解)的灰白色固态目标化合物。
比旋光值αD20°＝+112(c＝0.5，甲醇)分析
4.三-{[5-(二氟甲氧基)]-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑}羟基二镁四水合物分子式[3泮托拉唑-OH-2Mg2+4H2O]C48H51F6N9O17S3Mg2在250ml水中溶解25.0g泮托拉唑钠倍半水合物。在25℃加入1.33ml 40％的氢氧化钠并搅拌溶液15min。在31ml水中溶解3.92g氯化镁六水合物，在25℃搅拌下将氯化镁溶液滴加至泮托拉唑钠盐溶液中，连续搅拌2.5h。将得到的混悬液抽滤，用150ml水分三份洗涤沉淀物。在40-45℃真空干燥器中干燥该沉淀物(＜50毫巴)，获得12.47g(52.7％)m.p.182-185℃(分解)的灰白色固态目标化合物。
分析
*以四水合物计算5.(-)-三-{[5-(二氟甲氧基)]-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑}羟基二镁五水合物分子式[3(S)-泮托拉唑-OH-2Mg2+5H2O]C48H53F6N9O18S3Mg2在60ml水中溶解6.0g(-)-泮托拉唑钠。在30-35℃加入0.49g40％的氢氧化钠并搅拌溶液15min。在8ml水中溶解1.02g氯化镁六水合物，在25℃搅拌下将氯化镁溶液滴加至(-)泮托拉唑钠盐溶液中，连续搅拌18h。抽滤得到的混悬液，用50ml水分两份洗涤沉淀物。在60℃真空干燥器中干燥该沉淀物(＜50毫巴)，获得2.41g(48.3％)m.p.162-166℃(分解)的灰白色固态目标化合物。
比旋光值αD20°＝-125(c＝0.5，在甲醇中)分析
*以五水合物计算
6.(+)-三-{[5-(二氟甲氧基)]-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑}羟基二镁五水合物分子式[3(R)-泮托拉唑-OH-2Mg2+5H2O]C48H53F6N9O18S3Mg2在50ml水中溶解5.0g(+)-泮托拉唑钠。在30-35℃加入0.27ml40％的氢氧化钠并搅拌溶液15min。在6ml水中溶解0.78g氯化镁六水合物，在25℃搅拌下将氯化镁溶液滴加至(+)-泮托拉唑钠盐溶液中，连续搅拌2天。将得到的混悬液抽滤，用25ml水分三份洗涤沉淀物。在40℃真空干燥器中干燥该沉淀物(＜50毫巴)，获得2.10g(40.1％)m.p.161-166℃(分解)的灰白色固态目标化合物。
比旋光值αD20°＝+114.5(c＝0.5，在甲醇中)分析
*以五水合物计算7.{[5-(二氟甲氧基)]-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑}羟基钙一水合物分子式[泮托拉唑-OH-Ca2+H2O]C16H17F2N3O6SCa在250ml水中溶解21.6g泮托拉唑钠倍半水合物。在25℃加入2.00g氢氧化钠并搅拌溶液1h。在50ml水中溶解5.55g氯化钙(干燥的)。在25℃搅拌下将氯化钙溶液滴加至泮托拉唑钠溶液中，连续搅拌20h。将得到的混悬液抽滤，用200ml水洗涤沉淀物，在40-45℃真空干燥器中干燥该沉淀物(＜50毫巴)，获得21.86g(91.8％)灰白色固态目标化合物。
水分(Karl-Fischer滴定法)7.6％熔点157-160℃(分解)分析
8.(-)-{[5-(二氟甲氧基)]-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑}羟基钙一水合物分子式[泮托拉唑-OH-Ca2+H2O]C16H17F2N3O6SCa在250ml水中溶解22.7g(-)-泮托拉唑钠(湿的，0.05mol)。在25℃加入2.00g氢氧化钠并且在40℃搅拌溶液1h。在50ml水中溶解5.55g氯化钙(干燥的)。在25℃搅拌下将氯化钙溶液滴加至泮托拉唑钠溶液中，连续搅拌20h。将得到的混悬液抽滤，用200ml水洗涤沉淀物，在40-45℃真空干燥器中干燥该沉淀物(＜50毫巴)，获得21.44g(89.9％)灰白色固态目标化合物。
水分(Karl-Fischer滴定法)7.8％熔点137-147℃(分解)分析
9.{[5-(二氟甲氧基)]-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑}羟基锌一水合物分子式[泮托拉唑-OH-Zn2+H2O]C16H17F2N3O6SZn在250ml水中溶解21.6g泮托拉唑钠倍半水合物。在25℃加入2.00g氢氧化钠并搅拌溶液1h。在50ml水中溶解6.80g氯化锌(干燥的)。在25℃搅拌下将氯化锌溶液滴加至泮托拉唑钠溶液中，连续搅拌20h。将得到的混悬液抽滤，用200ml水洗涤沉淀物，在40-45℃真空干燥器中干燥该沉淀物(＜50毫巴)，获得23.08g(94.2％)灰白色固态目标化合物。
水分(Karl-Fischer滴定法)5.1％熔点167-179℃(分解)分析
10.(-)-{[5-(二氟甲氧基)]-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑}羟基锌一水合物分子式[(S)-泮托拉唑-OH-Zn2+H2O]C16H17F2N3O6SZn在250ml水中溶解22.7g(-)-泮托拉唑钠(湿的，0.05mol)。在25℃加入2.00g氢氧化钠并且搅拌溶液1h。在50ml水中溶解6.80g氯化锌(干燥的)。在25℃搅拌下将氯化锌溶液滴加至泮托拉唑钠溶液中，连续搅拌20h。将得到的混悬液抽滤，用200ml水洗涤沉淀物，在40-45℃真空干燥器中干燥该沉淀物(＜50毫巴)，获得22.87g(94.2％)灰白色固态目标化合物。
水分(Karl-Fischer滴定法)4.3％熔点169-173℃(分解)分析
11.(-)-{[5-(二氟甲氧基)]-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑}羟基镁一水合物分子式[(S)-泮托拉唑-OH-Mg2+H2O]C16H17F2N3O6SMg在64L水中溶解6.20kg(-)-泮托拉唑钠盐(湿的，14.06mol)。在室温加入0.56kg氢氧化钠并且在40℃搅拌溶液1h。将溶液冷却至室温。在11.4L水中溶解2.86kg氯化镁六水合物，在25℃搅拌下将氯化镁溶液滴加至(-)-泮托拉唑钠溶液中，连续搅拌18h。将得到的混悬液离心，用41L水洗涤沉淀物，在40-45℃真空干燥器中干燥(＜50毫巴)，获得3.97kg(58.84％灰白色固态目标化合物)。
纯度(HPLC) 99.4％ee ＞99％水分(Karl-Fischer滴定法)7.7％分析
商业用途根据本发明的化合物和它们的水合物具有有用的药理学性质，这些性质使得它们在商业上具有可利用性。特别地，在温血动物中，特别是人类，它们呈现显著的抑制胃酸分泌作用和极好的胃肠保护作用。由于它们的独特稳定性特点，根据本发明的化合物和它们的水合物特别适合用于稳定的口服PPI剂型的生产。通过在本发明的化合物中存在氢氧离子，对酸不稳定并且对痕量的酸敏感的PPI，具有防止储存中不期望分解的自身保护作用。
在本文中，“胃肠的保护作用”可以理解为胃肠道疾病的预防和治疗，特别是胃肠道炎性疾病和损害(例如胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、由于产酸增加或药物结果的应激性肠疾病、GERD、Crohn氏病、IBD)的预防和治疗，这些疾病可以由例如微生物(例如幽门螺杆菌)、细菌毒素、药物(例如某些抗炎药和抗风湿病药)、化学品(例如乙醇)、胃酸或紧张状态引起。
以其优良性质，根据本发明选择的化合物和它们的水合物在测定抗致溃疡和抗分泌性质的各种模型中，令人惊讶地显著地优于先有技术的化合物，特别是关于它们的稳定性和它们的药理学性质。由于这些性质，例如化合物[Mg][(S)-泮托拉唑][OH]xH2O和[Mg]2[(S)-泮托拉唑]3[OH]xH2O非常适合用于人类和兽用药物，特别是将它们用于治疗和/或预防胃肠道疾病。
因此，本发明进一步提供用于治疗和/或预防上述疾病的根据本发明的化合物和它们的水合物。
本发明还包括根据本发明的化合物和它们的水合物用于制备治疗和/或预防上述疾病的药物中的用途。
此外，本发明包括根据本发明的化合物和它们的水合物用于治疗和/或预防上述疾病的用途。
本发明还提供包含根据本发明的化合物和它们的水合物的药物。
可通过本领域技术人员熟悉的本身已知的方法制备所述药物。作为药物，根据本发明的化合物和它们的水合物可原样使用，或优选与适宜的药用辅料或载体组合以片剂、包衣片剂、胶囊剂、栓剂、贴剂(例如作为TTS)、乳剂、悬浮液或溶液的形式使用，其中活性化合物的量最好从0.1至95％并且通过辅料或载体的适宜选择，可以生产特制的适用于所述活性化合物和/或所期望的作用开始和/或作用持续时间的药物剂型(例如缓释的形式或肠溶的形式)。
由于其专业知识，本领域的技术人员已知适合所需药物制剂的辅料或载体。除了溶剂、胶凝剂、栓剂基质、片剂辅料和其它的活性化合物载体之外，还可能使用例如，抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂、着色剂或特别是渗透促进剂和配位剂(如环糊精)。
可以口服、胃肠外或经皮施用根据本发明的化合物和它们的水合物。
在人类医学中，通常已经发现当口服时以大约0.1至2mg/kg体重，优选0.2至1.5mg/kg体重和特别是0.3至1.1mg/kg体重[基于PPI]的日剂量给予根据本发明的化合物和它们的水合物是有利的，如果适合，以多个单剂量的形式，优选1到4个单剂量给药以便获得期望的结果。为了胃肠外治疗，可以使用类似的或(特别是在静脉给予活性化合物时)通常是较低的剂量。由于其专业知识，本领域的技术人员可以容易地确定在每种情形下给予所需活性化合物的最佳剂量和类型。
本发明的另一方面是包含根据本发明的化合物或其水合物以及常规辅料的药物，其中单次剂量包含10至100mg的PPI。
本发明的另一方面是包含根据本发明的化合物或其水合物以及常规辅料的药物，其中单次剂量包含20至80mg的(-)-泮托拉唑。
本发明的另一方面是根据本发明的化合物或其水合物用于治疗胃肠道疾病的用途。
本发明的另一方面是根据本发明的化合物或其水合物用于治疗在慢性新陈代谢患者中的胃肠道疾病的用途。
本发明的另一方面是根据本发明的化合物或其水合物用于治疗在具有药物交互作用危险性的患者中的胃肠道疾病的用途。
本发明的另一方面是根据本发明的化合物和或其水合物用于治疗在需要长时间抑制酸分泌的患者中的胃肠道疾病的用途。
本发明的另一方面是包含根据本发明的化合物或其水合物以及常规辅料的药物，用于治疗在慢性新陈代谢的患者中的胃肠道疾病，其中单次剂量包含10至100mg的PPI。
本发明的另一方面是包含根据本发明的化合物或其水合物以及常规辅料的药物，用于治疗在慢性新陈代谢的患者中的胃肠道疾病，其中单次剂量包含20至80mg的PPI。
本发明的另一方面是包含根据本发明的化合物或其水合物以及常规辅料的药物，用于治疗在具有药物交互作用危险性的患者中的胃肠道疾病，其中单次剂量包含10至100mg的PPI。
本发明的另一方面是包含根据本发明的化合物或其水合物以及常规辅料的药物，用于治疗在具有药物交互作用危险性的患者中的胃肠道疾病，其中单次剂量包含20至80mg的PPI。
本发明的另一方面是包含根据本发明的化合物或其水合物以及常规辅料的药物，用于治疗在需要长时间抑制酸分泌的患者中的胃肠道疾病，其中单次剂量包含10至100mg的PPI。
本发明的另一方面是包含根据本发明的化合物或其水合物以及常规辅料的药物，用于治疗在需要长时间抑制酸分泌的患者中的胃肠道疾病，其中单次剂量包含20至80mg的PPI。
如果将根据本发明的化合物或其水合物用于治疗上述疾病，药物制剂还可以包含其它类药物的一种或多种药理学上的活性成分。可以提及的例子是镇静剂(例如苯并二氮类，如地西泮)、解痉药(例如比坦维林或卡米罗芬)、抗胆碱能药(如羟苄利明或苯卡巴胺)、局麻药(如丁卡因或普鲁卡因)，任选地还包括酶、维生素或氨基酸。
在本文中，特别强调的是根据本发明的化合物与缓冲或中和胃酸或者抑制酸分泌的其它药物例如抗酸剂(例如氢氧化镁铝)或者H2阻滞剂(例如西咪替丁、雷尼替丁)的联合用药，以及为了在增加的或过度增加的意义上增强主要作用和/或消除或降低副作用或获得快速起效作用，与胃泌素拮抗剂的联合用药。为了防止由NSAIDs引起的胃肠道损伤，可以提及固定的或自由的与NSAIDs(例如依托芬那酯、双氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬或者吡罗昔康)的联合给药，或者与用于控制幽门螺旋杆菌的抗茵物质(例如头孢菌素类、四环素类、青霉素类、大环内酯类、硝基咪唑类或其它的铋盐)的联合给药。可以提及的抗茵组合的成员有例如美洛西林、氨苄西林、阿莫西林、头孢噻吩、头孢西丁、头孢噻肟、亚胺培南、庆大霉素、阿米卡星、红霉素、环丙沙星、甲硝唑、克拉霉素、阿奇霉素及其组合(例如克拉霉素+甲硝唑，阿莫西林+克拉霉素)。
权利要求
1.具有H+/K+-腺苷三磷酸酶-抑制活性的吡啶-2-基甲基亚硫酰基-1H-苯并咪唑类的药学上可配伍的金属盐及其水合物，其中用氢氧离子平衡金属离子的至少一个当量正电荷。
2.根据权利要求1的药学上可配伍的金属盐，其中具有H+/K+-腺苷三磷酸酶-抑制活性的吡啶-2-基甲基亚硫酰基-1H-苯并咪唑类选自泮托拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和替那拉唑，(R)-和(S)-泮托拉唑、(R)-和(S)-奥美拉唑、(R)-和(S)-兰索拉唑、(R)-和(S)-雷贝拉唑、(R)-和(S)-替那拉唑，以及它们的水合物。
3.根据权利要求1的药学上可配伍的金属盐，特征在于具有下述通式1[Me]x[PPI]y[OH]z(1)其中Me是药学上可接受的二价金属离子，PPI是选自泮托拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和替那拉唑以及它们的对映异构体的化合物，OH是氢氧离子，X是1至3的正整数，Y是1至5的正整数并且Z是1至5的正整数，满足等式(Y+Z)＝2X，及其水合物。
4.根据权利要求1的药学上可配伍的金属盐，特征在于具有权利要求3的通式1，其中Me是选自镁、钙和锌的药学上可接受二价金属离子，PPI是选自泮托拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和替那拉唑以及它们的对映异构体的化合物，OH是氢氧离子，X是数字1或2，Y是1至3的正整数并且Z是1至3的正整数，满足等式(Y+Z)＝2X，及其水合物。
5.根据权利要求1的药学上可配伍的金属盐，特征在于具有权利要求3的通式1，其中Me是镁，PPI是选自泮托拉唑、(R)-泮托拉唑、(S)-泮托拉唑的化合物，OH是氢氧离子，X是数字1或2，Y是数字1或3并且Z是数字1或3，满足等式(Y+Z)＝2X，及其水合物。
6.根据权利要求1的药学上可配伍的金属盐，特征在于具有权利要求3的通式1，其中Me是镁，PPI是(S)-泮托拉唑，OH是氢氧离子，X是数字1或2，Y是数字1或3并且Z是数字1或3，满足等式(Y+Z)＝2X，及其水合物。
7.根据权利要求1的药学上可配伍的金属盐，它是Mg[泮托拉唑]OH及其水合物。
8.根据权利要求1的药学上可配伍的金属盐，它是Mg[(S)-泮托拉唑]OH及其水合物。
9.根据权利要求1的药学上可配伍的金属盐，它是Mg2[泮托拉唑]3OH及其水合物。
10.根据权利要求1的药学上可配伍的金属盐，它是Mg2[(S)-泮托拉唑]3OH及其水合物。
11.包含根据权利要求1至10任一项的化合物与常规辅料的药物。
12.权利要求1至10任一项的化合物用于治疗胃肠疾病的应用。
全文摘要
本发明涉及质子泵抑制剂的碱性盐和包含这些化合物的药物。
文档编号A61P1/04GK1822835SQ200480020260
公开日2006年8月23日 申请日期2004年7月22日 优先权日2003年7月23日
发明者E·斯图姆, R·-P·胡梅, B·科尔, B·穆尔勒 申请人:奥坦纳医药公司