专利名称：用作钾通道抑制剂的噻吩并嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为钾通道抑制剂的噻吩并嘧啶化合物。本发明也提供了包含所述化合物的药物组合物和它们在治疗心律失常中的用途。
背景技术：
离子通道是跨越细胞膜脂双层的蛋白质，它们提供了含水通路，通过该含水通路，特定的离子诸如Na+、K+、Ca2+和Cl-能够穿过(Herbert，1998)。钾通道是离子通道中最庞大且最多样化的亚组，它们在调节膜电位和控制细胞兴奋性(cellularexcitability)中发挥首要的作用(Armstrong&Hille，1998)。根据钾通道的氨基酸序列和它们的生物物理学特性，钾通道已经被分类成多个基因家族(对各个基因家族的命名，参见Gutman et al.，2003)。
调节钾通道的化合物在若干疾病领域具有多种治疗应用，这些疾病包括心血管疾病、神经疾病、听觉疾病、肾脏疾病、代谢疾病和细胞增殖性疾病(Shieh et al.，2000；Ford et al.，2002)。更具体地，钾通道诸如Kv4.3、Kir2.1、hERG、KCNQ1/minK和Kv1.5与心脏肌细胞动作电位的复极化相(repolarisation phase)密切相关。这些钾通道亚型与心血管疾病和障碍有关，心血管疾病和障碍包括QT间期延长综合症(long QT syndrome)、肥大症、心室纤维性颤动和心房纤维性颤动，所有这些心血管疾病和障碍都会引起心脏衰竭和死亡(Marban，2002)。
人的延迟整流电压门控钾通道亚基(human delayed rectifier voltage gatedpotassium channel subunit)Kv1.5，专门在心房肌细胞中表达，并被认为为控制心房纤维性颤动提供了治疗机会(参见Brendel and Peukert，2002的综述)，理由有若干(i)有证据表明，基于类似的生物物理学和药理学特性，发现Kv1.5是人心脏超速延时整流(Kv(ur))生理电流的基础(Wang et al.，1993；和Fedida et al.，1993)。这已经得到Kv1.5的反义寡核苷酸的支持，已经表明Kv1.5的反义寡核苷酸可以降低人心房肌细胞的Kv(ur)幅度(Feng et al.，1997)；(ii)电生理学记录已经显示，Kv(ur)选择性地出现在心房肌细胞中，因此通过干扰心室复极化，可避免诱导潜在致命的心室心率失常(Amos et al.，1996；Li et al.，1996；和Nattel，2002)；(iii)相比起正常健康人的心房肌细胞，抑制心房纤颤型人心房肌细胞中的Kv(ur)可延长动作电位时程(Courtemanche et al.，1999)；(iv)相比起传统的III类抗心律失常药，通过延长心房不应期而保持心室不应性不变，选择性地抑制Kv1.5来延长动作电位时程可以提供更为安全的药理学干扰作用，从而预防心房折返型心律失常，诸如心房纤颤和心房扑动(Nattel et al.，1999，Knobloch et al.，2002；和Wirth et al.，2003)。已经广泛报道，III类抗心律失常药是治疗心脏心律失常的优选方法(Colatsky et al.，1990)。
已经报道，传统的和新型的III类抗心律失常钾通道阻断剂(blocker)具有直接调节Kv1.5或Kv(ur)的作用机理。已经报道，已知的III类抗心律失常药氨巴利特(Feng et al.，1997)、奎尼丁(Wang et al.，1995)、氯非铵(Malayev et al.，1995)和柏托沙米(Godreau et al.，2002)都是人心房肌细胞Kv(ur)的钾通道阻断剂。新型的苯并吡喃衍生物NIP-142，在犬体内模型中，封阻Kv1.5通道，延长心房不应期，并终止心房纤颤和扑动(Matsuda et al.，2001)；S9947抑制Kv1.5在蟾蜍卵母细胞和中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中的稳定表达，S9947也抑制在土生鼠和人心脏肌细胞中的Kv(ur)(Bachmann et al.，2001)。此外，已经描述了靶向Kv1.5或Kv(ur)的其他新型钾通道调节剂在治疗心脏心律失常中的应用，这些调节剂包括联苯类化合物(Peukert et al 2003)；噻吩羧酸酰胺类化合物(WO0248131)；双芳基衍生物(WO0244137，WO0246162)；碳酰胺衍生物(WO0100573，WO0125189)；邻氨基苯甲酸酰胺类化合物(WO2002100825，WO02088073，WO02087568)；二氢嘧啶类化合物(WO0140231)；环烷基衍生物(WO03063797)；茚满衍生物(WO0146155，WO9804521)；萘满苯并环庚烷衍生物(WO9937607)；噻唑烷酮和间噻嗪烷酮(metathiazanone)衍生物(WO9962891)；苯甲酰胺衍生物(WO0025774)；异喹啉衍生物(WO0224655)；哒嗪酮衍生物(WO9818475，WO9818476)；色满衍生物(WO9804542)；苯并吡喃衍生物(WO0121610，WO03000675，WO0121609，WO0125224，WO02064581)；苯并噁嗪衍生物(WO0012492)，以及从海洋物质中纯化得到的新型化合物A1998(Xu&Xu，2000)。
已经报道，噻吩并嘧啶可以与其他药剂一起用作抗炎症、抗真菌、抗骨质疏松和抗微生物药剂。尽管也已经报道噻吩并嘧啶是心血管药剂(通过调节磷酸二酯酶类酶或通过调节钠/质子交换系统来起作用)，但之前还没有报道过噻吩并嘧啶是调节离子通道的有用药剂。
在4-位置用任选地取代的苄胺或苯乙胺部分(moiety)取代的、在5-位置用甲基基团取代的噻吩并[2，3-d]-嘧啶可以用作抗炎症或抗骨质疏松剂(Katada et al.，1999)。此类化合物显示能够调节若干细胞类型的活性，包括由骨髓中的造血祖细胞产生的白细胞。白细胞活性的增加能够导致产生各种炎症性疾病；因此对白细胞具有细胞毒性的化合物能够发挥抗炎症药物的功能。此类化合物被认为是通过结合到白细胞表面上的整联蛋白，并阻断下游细胞信号传导来抑制细胞活性。在4-位置用杂芳基硫醇、芳基硫醇、芳基甲基硫醇、杂芳胺、苄胺、羟基和氯基团取代的噻吩并[2，3-d]嘧啶也可以用作抗炎药(Stewart et al.，2001)。该系列的化合物显示出能够抑制细胞粘附分子在血管内皮腔表面上的诱导型表达，因而阻止白细胞在炎症位置的粘附。
下列物质都已表明具有抗微生物活性在4-位置上带有取代的肼并在5位置带有苯基基团的噻吩并[2，3-d]嘧啶(Hozien et al.，1996)；四氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]嘧啶(Ismail et al.，1995)；在2-位置上带有氢、氯、肼、杂环、氨基、甲基、乙基或苯基基团，在4-位置上带有烷基氨基、烷芳基氨基、氨基、二烷基氨基或肼取代基，在5-位置上带有氢或甲基基团，在6-位置上带有氢、甲基乙酰胺或苯基基团，或在5，6-位置上带有四亚甲基的噻吩并[2，3-d]嘧啶(GB7549025)；在2-位置上带有甲基或苯基，在4-位置上带有烷基氨基或芳基氨基的一系列5-苯基-和5，6-四亚甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶(Konno et al.，1989)。在4-位置上带有2-氧代-3-吡咯烷基亚甲基-肼部分的四氢苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶对绒叶(velvet leaf)显示出一些除草活性(Ram et al.，1981)。也已报道，4-氯四氢苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶具有除草性；在4-位置带有硫醇、肼、2-氟苯胺、3-氟苯胺或4-二乙苯胺取代基的四氢苯并噻吩并-[2，3-d]嘧啶对粪便链球菌(Streptococcus fecales)具有杀菌性；在4-位置带有2，4-二氯苄基氨基或2-氟苯胺取代基的四氢苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶对腐霉菌(Pythium)具有杀真菌特性(Ram，1979)。已经报道，在2-位置带有氢、羟基、硫醇、卤素或氰基，在4-位置带有烷基氨基、芳基烷基氨基或羟基烷基氨基基团，在5-和/或6-位置带有氢、烷基或卤素，或在5，6-位置带有亚烷基的噻吩并[2，3-d]嘧啶是蜱抑制剂(tick-control agents)(AU 521790)。
此外，四氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]嘧啶显示出抗肿瘤活性(Shehata et al.，1996)和阿司匹林一半的止痛活性(Moneer et al.，1994)；一系列带有4-烷基氨基或芳基氨基、5-H或5-甲基、6-甲基或5，6-四亚甲基的噻吩并[2，3-d]嘧啶显示具有抗细胞分裂素的潜能(Jordis et al.，1986)；一系列的5，6-二甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶和5，6-四亚甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶——两者都在2-位置用芳胺或杂环胺取代并在4-位置用芳胺取代——显示出血小板凝集抑制特性(DD 226893)；4-位置用氨基、丁胺、苯胺、环己胺、苄胺、苯乙胺和2-羟乙胺取代的吡喃并-和噻喃并[3，4-b]噻吩并[5，4-d]嘧啶据报道具有抗痉挛活性(Noravyan et al.，1977)；4-[(苯并-2，1，3-噻二唑-4)氨基]-5，6，7，8-四氢苯并噻吩并-(2，3-d)-嘧啶据报道在幼虫泡球蚴病(larval alveolarechinococcosis)中具有驱虫活性(RU 2116309)。
在4-位置上带有取代的氨基基团，在5和6-位置上带有氢、烷基或卤素取代基，和在2-位置带有烷基链的噻吩并[2，3-d]嘧啶据说是磷酸二酯酶V的抑制剂，并可以用于治疗心血管疾病和效能障碍(disturbances in potency)(DE10104802)。
此外，发现在4-位置上具有哌嗪取代基的5-烷基噻吩并[2，3-d]嘧啶是钠/质子交换蛋白(sodium/proton exchanger)的抑制剂，并可以用于治疗各种心血管病症，包括心绞痛和心律失常(WO 01/27107)。
已经发现，带有5-苯硫基取代基和2-甲基取代基的4-[(苯基)氨基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶具有杀软体动物活性(Hosni et al，Acta Poloniae Pharmaceutica，1999，56(1)，49-56)。
最近已经报道，噻吩并嘧啶是强效VEGFR抑制剂(Munch hof，2004)。
若干公开出版物公开了可作用于钾通道的化合物。对此，US6531495公开了2′-氨基甲基联苯基-2-甲酰胺，WO2002/100825公开了邻氨基苯甲酸酰胺作为抗心律失常剂，WO2002/036556公开了酰基氨基烷基苯磺酰胺(acylaminoalkylbenzenesulfonamides)作为心血管药剂。
发明内容
本发明提供了作为钾通道抑制剂的化合物。这些化合物对于抑制钾通道Kv1.5或Kv(ur)特别有用，钾通道Kv1.5或Kv(ur)对于治疗心房心律失常诸如心房纤颤动来说是已知的靶标(Nattel et al.，1999；Wang et al.，1993)。本发明不限于治疗心脏心律失常，本发明化合物也可用于治疗需要对钾通道进行抑制的疾病(例如Shieh et al.，2000；Ford et al.，2002)。因此，在第一个方面，本发明提供了式(I)的化合物 其中，R1是芳基、杂芳基、环烷基或烷基；R2是H、烷基、硝基、CO2R7、C(O)NR4R5或卤素；R3是H、NR4R5、NC(O)R8、卤素、三氟甲基、烷基、腈基或烷氧基；R4和R5可以是相同的或不同的，可以是H、烷基、芳基、杂芳基或环烷基；或R4和R5可以一起形成饱和的、不饱和的或部分饱和的4至7元环，其中所述环可以还任选地包括一个或多个杂原子，所述杂原子选自N、O或S；
X是O、S或NR6；R6是H或烷基；R7是氢、甲基或乙基；R8是甲基或乙基；L是(CH2)n，其中n是1、2或3；和Y是芳基、杂环基团、烷基、烯基或环烷基；或其药学上可接受的盐；其前提是，当Y是苯基、被Cl或甲氧基单取代的苯基、呋喃基、四氢呋喃基(tetrahydrofurayl)、嘧啶基、吡咯烷基或1，3-苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)时，R1不是苯基、被卤素单取代的苯基或被甲基取代的苯基；并且其中，该化合物不是N-丁基-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-苯基N-(吡啶-2-基-甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-氯苯基)N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-氯苯基)-N-(吡啶-2-基-甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-氯苯基)N-(2-环己-1-烯(en)-1-基-乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-氯苯基)N-(吡啶-3-基-甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-氯苯基)-N-(2-呋喃甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-氟苯基)-N-(吡啶-3-基-甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；N-烯丙基-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-甲基苯基)N-(2-噻吩-2-基-乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；N-(2-呋喃甲基)-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-氯苯基)N-(2-噻吩-2-基-乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-氟苯基)-N-(2-噻吩-2-基-乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；N-烯丙基-5-(4-氯苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-氯苯基)N-(四氢呋喃-2-基-甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-苯基N-(四氢呋喃-2-基-甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-溴苯基)N-(吡啶-3-基-甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；1-(2-{[5-(4-甲基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基)四氢咪唑(imidazolidin)-2-酮；和N-(2-呋喃甲基)-5-(4-甲基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺。
如本文中所使用地，烷基基团或烷基部分通常是直链或支链烷基基团或烷基部分，其含有1至6个碳原子，诸如C1-C4烷基基团或烷基部分，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。烷基基团或烷基部分可以是未取代的，或可以在任何位置被取代。通常，它是未取代的，或带有一个或两个取代基。合适的取代基包括卤素、氰基、硝基、NR9R10、烷氧基、羟基、未取代的芳基、未取代的杂芳基、CO2R7、C(O)NR9R10、NC(O)R8和SO2NR910。
如本文中所使用的，芳基基团通常是C6-C10芳基基团，诸如苯基或萘基。优选的芳基基团是苯基。芳基基团可以是未取代的，或可以在任何位置被取代。通常，它带有1、2、3或4个取代基。合适的取代基包括氰基、卤素、硝基、三氟甲基、烷基、烷硫基、烷氧基、NR9R10、CO2R7、C(O)NR9R10、NC(O)R8和SO2NR9R10和羟基。
如本文中所使用的，杂环基团是杂芳基基团，通常是5至10元芳香环，诸如5或6元环，其含有选自O、S和N的至少一个杂原子。例子包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡唑烷基、吡咯基和吡唑基基团。优选的杂芳基基团是呋喃基、噻吩基和吡啶基。多环杂环(polycyclic heterocycles)的例子包括吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和苯并间二氧杂环戊烯基。也包括非芳基的杂环基团，诸如四氢呋喃基和或吡咯烷基。杂环基团可以是未取代的，或可以是在任何位置被取代的。合适的取代基包括氰基、硝基、卤素、烷基、烷硫基、烷氧基、NR9R10、CO2R7、C(O)NR9R10、NC(O)R8和SO2NR9R10和羟基。
R9和R10可以是相同或不同的，可以选自H、未取代的烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基、未取代的环烷基、氨基乙基、甲基氨基乙基、二甲基氨基乙基、羟基乙基、烷氧基乙基，或R9和R10可以一起形成饱和的、不饱和的或部分饱和的4至7元环。
当R4和R5，或R9和R10一起形成饱和的、不饱和的或部分饱和的4至7元环时，环还可以任选地包括一个、两个或三个杂原子。
如本文中所使用的，烷氧基指C1-3烷氧基，环烷基指C3-6环烷基，卤素指Cl、F、Br或I，优选Cl、F或Br。
优选的式I化合物是这样的化合物其中R1是芳基或杂芳基，R2是H或烷基，R3是H、NR4R5、烷氧基或烷基，X是O或NR6，R6是H，n是1或2，以及Y是烷基、环烷基、芳基或杂芳基。
更优选地，式I化合物是这样一些化合物其中R1是芳基或杂芳基，R2是H或甲基，R3是H、NR4R5、烷氧基或烷基，X是NR6，R6是H，n是1，以及Y是杂芳基。优选Y是呋喃基、噻吩基或吡啶基。更优选地，Y是可任选地取代的呋喃-2-基，或可任选地取代的吡啶-2-基。
优选的化合物包括2-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}-丙烷-1，3-二醇；2-{5-(4-氟苯基)-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基}-乙醇；吡啶-2-基甲基-(5-p-甲苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；2-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基}-乙醇；2-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}乙醇；2-((2-羟基-乙基)-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}-氨基)-乙醇；2-甲基-N-(2-吡啶基)甲基-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；2-{4-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-5-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}-乙醇；[2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-2-基甲基-胺；(2-甲氧基-5-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-基甲基-胺；5-(4-氟苯基)-N2-(2-甲氧基-乙基)-N4-吡啶-2-基甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺；[5-(4-二甲基氨基-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-2-基甲基-胺；5-(4-氟苯基)-N2，N2-二甲基-N4-吡啶-2-基甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺；吡啶-2-基甲基-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；[5-(1H-吲哚-6-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-2-基甲基-胺；(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(dioxol)-5-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-基甲基-胺；2-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基}-丙烷-1，3-二醇；3-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基}-丙烷-1，2-二醇；N-甲基-2-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}乙酰胺；或6-甲基-N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；和它们药学上可接受的盐。
式I化合物——其中R3是H、烷基或三氟烷基——是通过式II化合物与合适的亲核试剂X-L-Y的反应而合成得到，亲核试剂中的X、Y和L在本文中作了定义，反应可任选地在溶剂和碱存在的条件下进行，可任选地在高温中或施用微波辐射进行。优选地，溶剂(如果存在)是醇类，优选是乙醇，碱是具有空间位阻的含氮碱(hindered nitrogen base)，诸如三乙胺。如果溶剂存在，反应则在溶剂的回流温度(reflux temperature)中进行，或在密闭条件下，于120-160℃的温度中施用微波辐射进行。
式II化合物可以通过式III化合物与氯化剂诸如苯膦酰二氯(phenylphosphonicdichloride)或氯氧化磷(phosphorous oxychloride)反应而得到，反应在合适的溶剂中或在无溶剂的条件下，加热进行。优选地，氯化剂是氯氧化磷，反应在回流温度，在无额外的溶剂的条件下实施。
式III化合物可以通过式IV化合物与合适的取代或未取代的式V脒或其盐等同物反应，而制备得到。反应可以在合适的溶剂存在的条件下，在高温中实施。优选地，溶剂是乙醇，反应在回流条件下进行。
在式III化合物的另一种合成方法中——也适用于R3是烷基基团的那些实施例，式VI化合物的反应在合适的溶剂中，在碱性条件下进行。合适的碱包括碱金属醇盐诸如甲醇钠。合适的溶剂包括醇类诸如甲醇。
VI化合物可以在酰化条件下，例如在酰基氯和碱存在的条件下，通过式VII化合物的反应制备而得。酰基氯的例子包括乙酰氯。合适的碱包括含氮碱(nitrogenous bases)诸如三乙胺和吡啶。
式VII化合物可从一般的商业渠道广泛获得，或可以由式IV化合物，通过简单的功能基团转化获得。
式V化合物可从一般的商业渠道广泛获得，或可以通过常规的有机化学方法合成而得。
式IV化合物可通过式VIII化合物与硫粉的反应制备而得，反应在碱性条件下、在合适的溶剂中进行。优选地，碱是二乙胺，反应在25至65℃进行。溶剂可以是醇，优选乙醇。
式VIII化合物可以通过在酸和醋酸铵存在的条件下、在合适的溶剂中，加热式IX化合物与氰基乙酸乙酯(NCCH2CO2Et)制备而得，可任选地除去共沸水(azeotropic water)。优选地，酸是醋酸。
式IX化合物可从商业渠道广泛获得，或可以容易地用标准的有机化学合成方法合成而得。
或者，式I化合物——其中R3不是H、烷基和三氟烷基——可以通过用合适的亲核物质置换2-氯取代基，由式X化合物制备而得。此反应通过加热或微波辐射来进行。
式X化合物容易通过与合适的亲核试剂X-L-Y反应，由式XI化合物合成而得，反应可任选地在溶剂和碱存在的条件下进行，并且可任选地在高温中进行或施用微波辐射进行。优选地，溶剂(如果存在)是醇类，优选是2-丙醇(propan-2-ol)，碱是受阻含氮碱，诸如三乙胺。反应在环境温度中进行。
式XI化合物可以通过式XII化合物与氯化剂诸如苯膦酰二氯或氯氧化磷反应合成。
式XII化合物可由式IV化合物与碱金属氰酸盐反应制备而得，碱金属氰酸盐优选氰酸钾。
可替代地，式I化合物——其中R3是酯取代的烷基基团，特别是乙酸酯——可以通过式XIII化合物的反应制备而得，通过与合适的亲核试剂X-L-Y反应制备而得，反应可任选地在溶剂和碱存在的条件下进行，并且可任选地在高温中或施以微波辐射进行。优选地，溶剂(如果存在)是醇，优选乙醇，碱是受阻氮碱诸如三乙胺。如果溶剂存在，反应在溶剂的回流温度中进行，或在密封条件下于120-160℃的温度中，施用微波辐射进行。
式XIII化合物可以通过与式XIV化合物与氯化剂诸如苯膦酰二氯或氯氧化磷反应，合成得到。
式XIV化合物通过式IV化合物与氰基乙酸乙酯反应制备而得，反应在酸性条件中在溶剂存在或不存在的条件下进行。合适的酸包括气态氯化氢。
应该理解，使用本领域技术人员熟悉的方法，式I化合物——其中R3是乙氧羰基(carboethoxy group)——的酯部分可以进行功能基团转化。在优选的例子中，通过与烷基或二烷基胺反应，此类化合物可以进行酰胺化作用。在另一优选例子中，式I化合物——其中R3是1-羟基乙基基团——可以通过与还原剂诸如氢化二异丁基铝或氢化铝锂反应制备而得。在一个例子中，式I化合物——其中R3是乙氧羰基——可以在碱性条件下与二烷基碳酸盐(dialkyl carbonate)反应，得到其中R3是二烷基丙二酰基基团(dialkylmalonyl group)的式I化合物。此类化合物可以被还原，优选用还原剂诸如氢化二异丁基铝或氢化铝锂还原，从而给出其中R3是丙二醇基团的式I化合物。
式I化合物——其中R3是氯甲基基团——可以通过式XV化合物与合适的亲核试剂X-L-Y反应制备而得，反应可任选地在溶剂和碱存在下进行，并且可任选地在高温中，或施以微波辐射进行。优选地，溶剂(如果存在)是醇，优选2-丙醇，碱是受阻氮碱诸如三乙胺。反应在环境温度中进行。
式化合物XV通过式XVI化合物与氯化剂诸如苯膦酰二氯或氯氧化磷反应，由式化合物XVI合成。
式XVI化合物可以通过在酸性条件下、在合适的溶剂中，由式IV化合物与氯乙腈反应合成得到。合适的酸包括气态氯化氢。合适的溶剂包括烷基酯诸如1，4-二噁烷。
应该理解，使用本领域技术人员熟悉的方法，式I化合物——其中R3是氯甲基基团——的氯甲基部分可以进行常规的功能基团转化。在优选的例子中，进行与亲核基团的反应。合适的亲核试剂可以包括烷基或二烷基胺、醇或硫醇，或其阴离子衍生物。
在式I化合物的其它合成方法中——特别适用于那些其中R1包括芳基或杂芳基基团的实施例，式XVII化合物与芳基或杂芳基硼酸反应，反应优选在偶联条件下进行，诸如存在钯(O)催化剂，优选四(三苯基膦)合钯(O)，该钯(O)催化剂可以在原位产生或附着于聚合物树脂。可替代的偶联条件是本领域技术人员所熟悉的。如果溶剂存在，反应在溶剂的回流温度中进行，或在密闭条件下，于120-160℃的温度中施以微波辐射进行。
式XVII化合物可以通过式XVIII化合物与合适的亲核试剂X-L-Y反应，由式XVIII化合物合成而得，反应可任选地在溶剂和碱存在的条件下进行，可任选地在高温中进行或施用微波辐射进行。优选地，溶剂(如果存在)优选是醇类，优选是乙醇，碱是受阻氮碱，诸如三乙胺。如果溶剂存在，反应在溶剂的回流温度中进行，或在密闭条件下，于120-160℃的温度中施以微波辐射进行。
式XVIII化合物——其中R2是H——可以通过式XIX化合物的反应合成，反应在碱性条件下、在降低的温度中、于合适的溶剂中进行。优选地，碱是烷基锂，在最优选的例子中是二异丙基酰胺锂(lithium diisopropyl amide)，溶剂是烷基醚，在最优选的例子中是四氢呋喃。反应可以在-80℃至环境温度中进行。
式XIX化合物可以通过式XX化合物与氯化剂诸如苯膦酰二氯或氯氧化磷反应获得，反应在合适的溶剂中或在没有溶剂的情况下，加热进行。优选地，氯化剂是氯氧化磷，反应在回流温度中，在没有额外的溶剂的情况下进行。
式XX化合物可以通过式III化合物——其中R1是H和R2是H——与亲电子卤化剂优选溴，在合适的溶剂优选冰醋酸中反应而合成。
可替代地，式XVIII化合物——其中R3不是H、烷基和三氟烷基，R2不是氢——可以通过用合适的亲核物质置换2-氯取代基，由式XXI化合物制备而得。此反应通过加热或微波辐射来进行。
式XXI化合物通过式XXII化合物与合适的亲核试剂X-L-Y反应，容易合成得到，反应可任选地在溶剂和碱存在下进行，可任选地在高温中进行或施用微波辐射进行。优选地，溶剂(如果存在)优选是醇类，优选是乙醇，碱是受阻氮碱，诸如三乙胺。
式XXII化合物可以通过式XXIII化合物与氯化剂诸如苯膦酰二氯或氯氧化磷反应合成。
式XXIII化合物可以通过式XII化合物——其中R1是H，R2是烷基——与亲电子卤化剂优选溴，在合适的溶剂优选冰醋酸中反应而合成。
在上述反应中提及的起始物质可以从商业渠道获得，或可以用参考文献中引用的方法制备而得。合成方法也可以参见各综述文献；例如噻吩可以参见Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Eds Katritzky，A.R.，Rees，C.R.，(4)，863-934和Comprehensive Heterocyclic Chemistry(II)，Eds Katritzky，A.R.，Rees，C.W.，Scriven，E.F.V，(2).607-678中引用的文献。
合适的起始物质包括
如上所述，本发明的化合物能用于治疗各种症状。因此，在第二个方面，本发明提供了药物制剂，该药物制剂包括至少一种化合物，和可任选地包括一种或多种赋形剂、载体或稀释剂；其中所述化合物具有下述结构式
其中，R1是芳基、杂芳基、环烷基或烷基；R2是H、烷基、硝基、CO2R7、C(O)NR4R5或卤素；R3是H、NR4R5、NC(O)R8、卤素、三氟甲基、烷基、腈基或烷氧基；R4和R5可以是相同的或不同的，可以是H、烷基、芳基、杂芳基或环烷基；或R4和R5可以一起形成饱和的、不饱和的或部分饱和的4至7元环，其中所述环还可以任选地包括一个或多个杂原子，所述杂原子选自N、O或S；X是O、S或NR6；R6是H或烷基；R7是氢、甲基或乙基；R8是甲基或乙基；L是(CH2)n，其中n是1、2或3；和Y是芳基、杂环基团、烷基、烯基或环烷基；或其药学上可接受的盐；前提是，当Y是苯基、被Cl或甲氧基单取代的苯基、呋喃基、四氢呋喃基、嘧啶基、吡咯烷基或1，3-苯并间二氧杂环戊烯时，R1不是苯基、被卤素单取代的苯基和被甲基取代的苯基。
优选地，化合物是在第一方面中描述的化合物。
本发明的组合物可以以单位剂量形式(unit dose forms)提供，其中每剂药物组合物含有预先确定数量的每一种活性组分。可以对这样的单位进行调整，以提供5-100mg/天的化合物，优选地是5-15mg/天、10-30mg/天、25-50mg/天、40-80mg/天或者60-100mg/天。对于式I化合物，提供在100-1000mg/天范围内的剂量，优选地是100-400mg/天、300-600mg/天或者500-1000mg/天。这样的剂量可以以单个剂量(single dose)提供，或以多个分立剂量(discrete dose)提供。最终剂量将取决于待治疗的症状、给药途径、以及患者年龄、体重和状况，并将由医生判断。
本发明组合物可以进行调整，以便通过任何合适的途径给药，例如口服途径(包括口腔或舌下途径)，直肠、鼻、局部途径(包括口腔、舌下或经皮途径)，阴道或肠胃外途径(包括皮下、肌内、静脉内或皮内途径)。这样的制剂可以用制药领域任何已知的方法制备，例如通过将活性组分与载体或赋形剂结合起来制备。
用于口服给药的药物制剂可以以分立的单位(discrete units)提供，诸如胶囊或片剂；粉末或颗粒；含水或非水溶液或悬浮液；可食用的泡沫或泡剂(whips)；或水包油液体乳状液或油包水液体乳状液。
用于经皮给药的药物制剂可以是分立的膏贴，以便长时间地与接受者的皮肤保持紧密接触。例如，活性组分可以通过离子电渗方法由膏贴传递出来，参见Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中的描述。
用于局部给药的药物制剂可以配制成膏剂、乳剂、悬浮液、洗液、粉末、溶液、糊剂、胶、喷雾剂、气雾剂或油。
如果是用于眼睛或其他外部组织，例如嘴或皮肤，制剂优选是局部用软膏或乳剂。当配制成软膏时，活性组分可以与石蜡基质配合使用，或者可以与容易与水混合的软膏基质配合使用。可替代地，活性组分可以与水包油乳状基质或油包水基质配制成乳剂。
用于局部给药于眼睛的药物制剂包括眼药水，其中活性试剂溶于或悬浮在合适的载体中，特别是含水溶剂中。
用于在嘴中局部给药的药物制剂包括锭剂、软锭剂和洗嘴剂。
用于直肠投药的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式提供。
用于鼻内给药的药物制剂——其中载体是固体——包括粗粉末，该粗粉末具有例如20至500微米范围内的颗粒尺寸，该粗粉末以鼻吸的方式(snuff)给药，也就是说从装粉末的容器通过鼻道快速吸入给药，容器固定在靠近鼻子的地方。用作鼻内喷雾给药或滴鼻剂给药的合适的制剂——其中载体是液体——包括活性组分的水或油溶液。
用于吸入给药的药物制剂包括细颗粒(fine particle dusts)或雾，其利用各种类型的计量式剂量加压气雾产生器(metered dose pressurised aerosols)、喷雾器或吹入器产生。
用于阴道给药的药物制剂可以作为阴道栓剂、棉球、乳剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂来提供。
用于肠胃外给药的药物制剂包括含水和非含水无菌注射溶液，该溶液可以含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和溶质，其使得制剂与目标接受者的血液具有等渗性；用于肠胃外给药的药物制剂还包括含水和非含水无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以保存在单位剂量或多剂量容器中，容器例如密封的安瓿和小瓶，并且可以保存在冷冻-干燥(冻干)条件中，只需要在使用前即刻加入无菌液体载体，例如注射用水。临时调配的注射溶液和悬浮液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备而得。
优选的单位剂量制剂含有如上面所描述的日剂量或子剂量(sub-dose)的活性组分，或含有合适的等分剂量的活性组分。
应该理解，除了上面特别提到的组分之外，制剂也可以包括本领域常规的、与讨论的制剂类型有关的其他试剂，例如那些适合口服给药的制剂可以包括风味剂。
在另一个方面，本发明提供了化合物或药物组合物，其包括具有医学用途的所述化合物，其中所述化合物具有式 其中，R1是芳基、杂芳基、环烷基或烷基；R2是H、烷基、硝基、CO2R7、CONR4R5或卤素；R3是H、NR4R5、NC(O)R8、卤素、三氟甲基、烷基、腈基或烷氧基；R4和R5可以是相同的或不同的，可以是H、烷基、芳基、杂芳基或环烷基；或R4和R5可以一起形成饱和的、不饱和的或部分饱和的4至7元环，其中所述环还可以任选地包括一个或多个杂原子，所述杂原子选自N、O或S；X是O、S或NR6；R6是H或烷基；R7是氢、甲基或乙基；
R8是甲基或乙基；L是(CH2)n，其中n是1、2或3；和Y是芳基、杂环基团、烷基、烯基或环烷基；或其药学上可接受的盐；其前提是，当Y是苯基、被Cl或甲氧基单取代的苯基、呋喃基、四氢呋喃基、嘧啶基、吡咯烷基或1，3-苯并间二氧杂环戊烯基时，R1不是苯基、被卤素单取代的苯基或被甲基取代的苯基；优选地，化合物是在第一方面中描述的化合物。
本发明组合物可以用于治疗需要抑制钾通道的症状，例如用于治疗心律失常。因此，在还有一个方面，本发明提供了(i)治疗或预防需要抑制钾通道的病症例如心律失常的方法，包括给予对象有效数量的至少一种化合物或包含所述至少一种化合物的药物组合物，该药物组合物可任选地包括一种或多种赋形剂、稀释剂和/或载体，其中所述化合物具有式 其中，R1是芳基、杂芳基、环烷基或烷基；R2是H、烷基、硝基、CO2R7、CONR4R5或卤素；R3是H、NR4R5、NC(O)R8、卤素、三氟甲基、烷基、腈基或烷氧基；R4和R5可以是相同的或不同的，可以是H、烷基、芳基、杂芳基或环烷基；或R4和R5可以一起形成饱和的、不饱和的或部分饱和的4至7元环，其中所述环还可以任选地包括一个或多个杂原子，所述杂原子选自N、O或S；X是O、S或NR6；R6是H或烷基；R7是氢、甲基或乙基；R8是甲基或乙基；L是(CH2)n，其中n是1、2或3；和Y是芳基、杂环基团、烷基、烯基或环烷基；
或其药学上可接受的盐；和(ii)本发明的化合物在制备用于抑制钾通道的药物中的用途；其中化合物具有式 其中，R1是芳基、杂芳基、环烷基或烷基；R2是H、烷基、硝基、CO2R7、CONR4R5或卤素；R3是H、NR4R5、NC(O)R8、卤素、三氟甲基、烷基、腈基或烷氧基；R4和R5可以是相同的或不同的，可以是H、烷基、芳基、杂芳基或环烷基；或R4和R5可以一起形成饱和的、不饱和的或部分饱和的4至7元环，其中所述环还可以任选地包括一个或多个杂原子，所述杂原子选自N、O或S；X是O、S或NR6；R6是H或烷基；R7是氢、甲基或乙基；R8是甲基或乙基；L是(CH2)n，其中n是1、2或3；和Y是芳基、杂环基团、烷基、烯基或环烷基；或其药学上可接受的盐；特别地，所述药物用于治疗或预防心律失常。
优选地，所述化合物是在第一方面中描述的化合物。
实施例使用本文中描述的信息，可以合成下述化合物，其仅通过实施例的方式给出。本发明化合物的药理学特性可以容易地由本领域技术人员使用常规试验进行测评，诸如本文中举例的和Ford et al.，2002中详细描述的那些方法和技术。
实施例1.
2-氰基-3-苯基-2-丁烯酸乙酯(2-Cyano-3-phenyl-but-2-enoic acid ethyl ester)将乙酰苯(180g，1.5mol)、氰乙酸乙酯(170g，1.3mol)、醋酸铵(23.1g)、醋酸(72g)和甲苯(300ml)的搅拌混合物回流下加热18小时，同时通过共沸蒸馏的方法除去反应中的水。使混合物冷却到环境温度，加入甲苯(100ml)，然后用水(3×100ml)洗涤化合物。将合并的水相洗涤物(combined aqueous washings)与甲苯(50ml)一起振荡，然后将合并的甲苯溶液干燥(MgSO4)，并在真空中去除溶剂。在减压下蒸馏残留的油，得到油2-氰基-3-苯基-2-丁烯酸乙酯，其无需进一步纯化便使用。
实施例2至18使用合适的起始物质，按与实施例1中描述的方法同样的方法，制备下面列出的化合物。
实施例192-氨基-4-苯基-噻吩-3-羧酸乙酯在环境温度中，将2-氰基-3-苯基-2-丁烯酸乙酯(513.25g，2.3mol)加入到激烈搅拌的硫粉(76g，2.3mols)的乙醇(500ml)悬浮液中。在20分钟内分批加入二乙胺(200ml)，在这段时期间，反应的温度升高到62℃。使混合物冷却到36℃，然后加热到50℃，在50℃搅拌持续1小时。在这时，停止搅拌，通过倾析法(decantation)，将热溶液与未反应的硫分开，然后使它冷却环境温度。过滤收集所得到的溶液，用少量冷乙醇洗涤，真空中干燥，得到橙色固体2-氨基-4-苯基噻吩-3-羧酸乙酯，无需进一步纯化便可使用。
实施例20至36使用合适的起始物质，按与实施例19中描述的同样的方法，制备下面列出的化合物。
实施例375-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮将2-氨基-4-苯基噻吩-3-羧酸乙酯(350.43g，1.535mol)、醋酸甲脒(799.13g，7.7mol)和乙醇(1500ml)的搅拌混合物在回流下加热18小时，然后使其冷却到环境温度。过滤收集所得固体，用少量乙醇洗涤，然后从乙醇中结晶出来，得到黄色固体5-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，无需进一步纯化便使用。
实施例38至54使用合适的起始物质，按与实施例37中描述的同样的方法，制备下面列出的化合物。
实施例552-甲基-5-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶基-4-酮将2-氨基-4-苯基噻吩-3-羧酸乙酯(350.43g，1.54mol)、盐酸乙脒(725.13g，7.676mol)和乙醇(1500ml)的搅拌混合物回流下加热18小时，然后使其冷却到环境温度。过滤收集所得固体，用少量乙醇洗涤，然后从乙醇中结晶出来，得到黄色固体2-甲基-5-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶基-4-酮，无需进一步纯化便使用。
实施例56使用合适的起始物质，按与实施例55中描述的方法同样的方法，制备下面列出的化合物。
实施例574-苯基-2-丙酰氨基噻吩-3-羧酰胺将2-氨基-4-苯基噻吩-3-羧酸酰胺(3.0g，13.8mmol)和无水吡啶(12ml)的混合物用丙酰氯(1.32ml，15.2mmol)处理，在环境温度中搅拌3小时。在真空中去除过量的吡啶，得到残留物，残留物用乙醇(50ml)和甲醇钠(2.24g，41.4mmol)处理，在回流下加热所得的混合物18小时。然后冷却的混合物用水(300ml)稀释，用浓盐酸酸化。过滤收集所得固体，用水洗涤，真空中干燥，得到4-苯基-2-丙酰氨基噻吩-3-羧酰胺。
实施例582-乙基-5-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮将固体4-苯基-2-丙酰氨基噻吩-3-羧酰胺加入到乙醇(50ml)和甲醇钠(2.24g)的混合物中，在回流下搅拌加热所得混合物18小时。冷却的混合物用水(300ml)稀释，用浓盐酸酸化。过滤收集所产生的固体，用水洗涤，再用乙腈洗涤，真空中干燥，得到2-乙基-5-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(2.38g)，无需进一步纯化便使用。
实施例595-苯基-2-三氟甲基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮2-氨基-4-苯基噻吩-3-羧酸乙酯(350.43g，1.535mol)、三氟甲基盐酸乙脒(1167.36g，7.676mol)和乙醇(1500ml)的搅拌混合物回流下加热18小时，然后使其冷却到环境温度。过滤收集所得固体，用少量乙醇洗涤，然后从乙醇中结晶出来，得到黄色固体5-苯基-2-三氟甲基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，无需进一步纯化便使用。
实施例602-异丙基-5-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮2-氨基-4-苯基噻吩-3-羧酸乙酯(350.43g，1.54mol)、异丙基盐酸乙脒(958.75g，7.7mol)和乙醇(1500ml)的搅拌混合物回流下加热18小时，然后使其冷却到环境温度。过滤收集所得固体，用少量冷乙醇洗涤，然后从乙醇中结晶出来，得到黄色固体2-异丙基-5-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，无需进一步纯化便使用。
实施例614-氯-5-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶将5-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(294.6g，1.29mol)分批加入到搅拌的磷酰氯(1000ml)，然后将搅拌过的悬浮液温和加温到回流温度，在回流下加热4小时，并使其在环境温度中保持18小时。通过倾析的方法，将固体残留物与所产生的黑色溶液分开，在真空中浓缩黑色溶液，得到粘性固体。合并两固体，并加入到碎冰(crushed ice)(1000ml)中。将产物萃取入二氯甲烷(3×500ml)中，然后用水(2×300ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)洗涤合并的萃取物，干燥并脱色(MgSO4+炭)。真空中除去溶剂，得到黄色/橙色固体4-氯-5-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶，无需进一步纯化便使用。
实施例62至82使用合适的起始物质，按与实施例61中描述的同样的方法，制备下面列出的化合物。
实施例83呋喃-2-基-甲基-(5-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺4-氯-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶(2.2g，0.009mol)、糠胺(1.26g，0.013mol)、三乙胺(1.3g)和乙醇(20ml)的搅拌混合物回流下加热2小时，然后使其冷却到环境温度，倾倒入水(50ml)中。过滤收集所得固体，用水(30ml)洗涤，真空中干燥，然后从己烷和甲苯的混合物中结晶出来，得到浅黄色固体呋喃-2-基-甲基-(5-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺，m.pt.77-79℃。
实施例84至100使用合适的起始物质，按与实施例83中描述的同样的方法，制备下面列出的化合物。
实施例1012-甲基-N-(2-吡啶基)甲基1-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基胺在10ml玻璃管中，放置2-甲基-4-氯-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(0.076g，0.293mmol)、2-(氨基甲基)吡啶(0.0364g，0.03mmol)和乙醇(2.5ml)。将容器用膜(septum)密封，并放置于微波室(microwave cavity)中。施用200W的微波辐射，温度由室温猛升到150℃。一旦到达150℃，将反应混合物保留在该温度10分钟。冷却到室温之后，加入水(4ml)，将混合物搅拌2.5小时。过滤收集所得到的固体，用水洗涤，真空中干燥，得到白色固体2-甲基-N-(2-吡啶基)甲基-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(0.084g)，m.pt.110-112℃。
实施例102至167
使用合适的起始物质，按与实施例101中描述的同样的方法，制备下面列出的化合物。
实施例1685-苯基-1，3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮将在冰醋酸(20ml)中的2-氨基-4-苯基-噻吩-3-羧酸乙酯(2.0g，8.1mmol)和氰酸钾(2.0g，24.3mmol)的混合物在环境温度中搅拌72小时。过滤出所得到的固体物质。过滤物用水(50ml)稀释，将沉淀的固体过滤出。将两固体混合，悬浮在水(100ml)中，通过加入浓氢氧化钠使得变为碱性。将获得的悬浮液在100℃搅拌加热2小时，然后冷却到环境温度，通过加入冰醋酸进行酸化作用。过滤收集所得的固体，得到白色固体5-苯基-1，3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(1.1g)，无需进一步纯化便使用。
实施例169至174使用合适的起始物质，按与实施例168中描述的同样的方法，制备下面列出的化合物。
实施例1752，4-二氯-5-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶将5-苯基-1，3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(1.07g，4.39mmol)和苯膦酰二氯(10ml)的搅拌混合物在150℃加热7小时，然后冷却到环境温度，并在环境温度中保持18小时。将所得的黑色溶液倾倒入冰水中，并用二氯甲烷(3×150ml)萃取。将合并的萃取物用饱和碳酸氢钠溶液(150ml)洗涤，并干燥(MgSO4)。真空中去除溶剂，用40-60℃汽油将油状残留物弄碎，得到浅黄色固体2，4-二氯-5-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶(0.82g)，无需进一步纯化便使用。
实施例176至180使用合适的起始物质，按与实施例175中描述的同样的方法，制备下面列出的化合物。
实施例181(2-氯-5-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-基甲基-胺将2，4-二氯-5-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶(0.82g，2.92mmol)、2-(氨基甲基)吡啶(0.35g，3.21mmol)、三乙胺(0.32g，0.45ml，3.21mmol)和2-丙醇(propan-2-ol)(20ml)的混合物在环境温度中搅拌72小时。将水(50ml)加入到反应混合物中，有机相用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并的萃取物用水洗涤，并干燥(MgSO4)。在真空中去除溶剂，得到白色固体2-氯-N-(2-吡啶基)甲基-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(1.0g)，无需进一步纯化便使用。
实施例182至187使用合适的起始物质，按与实施例181中描述的同样的方法，制备下面列出的化合物。
实施例188N2-环丙基甲基-5-苯基-N4-吡啶-2-基甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺在10ml玻璃管中，放置2-氯-N-(2-吡啶基)甲基-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基-胺(0.03g，0.0852mmol)和环丙基甲基胺(0.5ml)。将容器用隔膜密封，并放置在微波室中。施用200W的微波辐射，温度由室温猛升到200℃。一旦到达200℃，将反应混合物保留在该温度40分钟。冷却到室温之后，加入水(4ml)，将混合物搅拌2.5小时。过滤收集所得到的固体，用水洗涤，减压下干燥，得到黄色固体N2-环丙基甲基-5-苯基-N4-吡啶-2-基甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺(0.025g)，m.p.t.109-111℃。
实施例189至224使用合适的起始物质，按与实施例188中描述的同样的方法，制备下面列出的化合物。
实施例225(4-氧代-5-苯基-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)乙酸乙酯将氯化氢气体在含有2-氨基-4-苯基噻吩-3-羧酸乙酯(4.94g，0.02mol)的氰乙酸乙酯(50ml)的搅拌反应混合物中鼓泡(bubble)2小时。温和加温，最初形成的稠悬浮液缓慢溶解。将混合物在环境温度中保持18小时。通过将氮在反应混合物中鼓泡，除去过量的氯化氢，在减压下，蒸馏掉大部分过量的氰乙酸乙酯。将固体残留物从乙醇中结晶出来，得到(4-氧代-5-苯基-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)乙酸乙酯(3.64g)，无需进一步纯化便施用。
实施例226至230使用合适的起始物质，按与实施例225中描述的同样的方法，制备下面列出的化合物。
实施例231(4-氯-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶基-2-基)乙酸乙酯将(4-氧-5-苯基-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)乙酸乙酯(1.0g，3.185mmol)、磷酰氯(15ml)和N，N-二甲基苯胺(4.8ml)的搅拌溶液回流下加热6小时，然后在环境温度中放置18小时。在真空中除去过量的磷酰氯，得到黑色残留物，将残留物溶解在二氯甲烷(100ml)中，然后用水(2×50ml)洗涤，再用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，真空中去除溶剂，得到粗产物。粗产物通过急骤层析(硅石)纯化，用二氯甲烷和40°-60°石油醚(3∶1)洗脱，得到浅黄色固体(4-氯-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)乙酸乙酯(0.86g)。
实施例232至236使用合适的起始物质，按与实施例231中描述的同样的方法，制备下面列出的化合物。
实施例237{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}乙酸乙酯将(4-氯-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)乙酸乙酯(0.36g，1.08mmol)、2-氨基甲基吡啶(0.12ml，1.19mmol)、三乙胺(0.17ml，1.19mmol)和乙醇(8ml)的搅拌混合物回流下加热4小时。然后将溶液冷却到环境温度，倒入水(100ml)中，并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。将合并的有机相萃取物干燥(MgSO4)，并在真空中去除溶剂，得到粗产物。粗产物通过急骤层析(硅石)纯化，用乙酸乙酯和40°-60°石油醚(1∶2)洗脱，得到无色胶{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}乙酸乙酯(0.41g)。
实施例238至249使用合适的起始物质，按与实施例237中描述的同样的方法，制备下面列出的化合物。
实施例2502-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}乙醇将{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}乙酸乙酯(0.10g，0.248mmol)的无水四氢呋喃(1ml)搅拌溶液在冰浴中冷却，在氮气氛中，用氢化二异丁基铝(1M溶液，于己烷中，1.04ml，1.04mmol)处理约15分钟。将反应混合物加温，在环境温度中搅拌3小时。然后将获得的混合物在冰浴中冷却，然后通过缓慢加入甲醇(0.5ml)，再加入水(1ml)使反应猝灭。然后用2M氢氧化钠溶液(10ml)稀释混合物，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将合并的有机相萃取物干燥(MgSO4)，在真空中去除溶剂，得到粗产物。粗产物通过急骤层析(硅石)纯化，用乙酸乙酯和40°-60°石油醚(4∶1)洗脱，得到灰白色固体2-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}乙醇(0.05g)，m.p.90°-92℃。
实施例251至262使用合适的起始物质，按与实施例250中描述的同样的方法，制备下面列出的化合物。
实施例2632-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}丙二酸二乙酯将氢化钠(60％，分散于油中，4mg，1.59mmol)用{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}乙酸乙酯(0.43g，1.06mmol)的碳酸二乙酯(2.5ml)溶液处理。将所得的悬浮液在环境温度中搅拌5小时，并放置18小时。然后混合物用氯化铵水溶液(50ml)猝灭，用二乙醚(3×50ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，真空中除去溶剂，得到粗产物。粗产物通过急骤层析(硅石)纯化，用二氯甲烷洗脱，再用二氯甲烷和乙酸乙酯(5∶1)洗脱，得到无色胶2-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}丙二酸二乙酯(0.32g)。
实施例264至274使用合适的起始物质，按与实施例263中描述的同样的方法，制备下面列出的化合物。
实施例2752-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}-丙烷-1，3-二醇将2-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}丙二酸二乙酯(0.32g，0.672mmol)的无水四氢呋喃(10ml)搅拌溶液在冰浴中冷却，在氮气氛中，用氢化二异丁基铝(1M溶液，于己烷中，5.52ml，5.52mmol)处理15分钟。将反应混合物加温，在环境温度中搅拌3小时。然后将产生的混合物在冰浴中冷却，并通过缓慢加入甲醇(5ml)，再加入水(10ml)猝灭。混合物然后用2M氢氧化钠溶液(50ml)稀释，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有机萃取物进行干燥(MgS04)，真空去除溶剂得到粗产物。粗产物通过急骤层析(硅石)纯化，用含有5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到浅黄色固体2-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}丙烷-1，3-二醇(0.08g)，m.p.137-139℃。
实施例276至286使用合适的起始物质，按与实施例275中描述的同样的方法，制备下面列出的化合物。
实施例287N-甲基-2-{5-苯基-4-[{吡啶-2-基甲基}氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}乙酰胺在10ml玻璃管中，放置{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}乙酸乙酯(35mg，0.088mmol)和甲胺的饱和乙醇溶液(2.0ml)。将管用隔膜密封，并放置在微波室中。施用200W的微波辐射，温度由室温猛升到100℃。一旦到达100℃，将反应混合物保留在该温度30分钟。然后将温度猛升到150℃，然后将反应混合物保留在该温度30分钟。所得到的混合物用水(50ml)稀释，用二氯甲烷(3×50ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，真空中去除溶剂，得到残留物，残留物用急骤层析(硅石)纯化，用含有5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到N-甲基-2-{5-苯基-4-[{吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}乙酰胺(2mg)。
实施例288至298使用合适的起始物质，按与实施例287中描述的同样的方法，制备下面列出的化合物。
实施例2992-氯甲基-5-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮将氯化氢气体在2-氨基-4-苯基噻吩-3-羧酸乙酯(4.94g，0.02mol)和氯乙腈(1.4ml，0.022mol)的无水1，4-二噁烷(60ml)搅拌溶液中鼓泡4小时。最初形成的稠悬浮液缓慢溶解。将混合物在环境温度中搅拌18小时，然后倒入水(250ml)中，加入碳酸氢钠进行碱化(pH8)。然后倒掉上清液，得到胶状固体，该胶状固体用无水乙醇弄碎，得到黄色固体2-氯甲基-5-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(3.70g)，无需进一步纯化便使用。
实施例3004-氯-2-氯甲基-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶2-氯甲基-5-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(1.5g，5.42mmol)和磷酰氯(23ml)的搅拌悬浮液回流下加热7小时，然后在环境温度中保持18小时。真空中去除过量的磷酰氯，得到黑色残留物，将残留物溶解在二氯甲烷(100ml)中，然后用水(2×100ml)洗涤，再用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤。将有机萃取物干燥(MgSO4)，真空中去除溶剂，得到粗产物。粗产物用急骤层析(硅石)纯化，用二氯甲烷洗脱，得到浅黄色固体4-氯-2-氯甲基-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶(1.42g)。
实施例301(2-氯甲基-5-苯基噻吩并[2，3d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基甲基胺将4-氯-2-氯甲基-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶(0.50g，1.69mmol)、2-氨基甲基吡啶(0.17ml，1.69mmol)、三乙胺(0.26ml，1.86mmol)和2-丙醇(15ml)的反应混合物在环境温度中搅拌4天。然后将溶液注入水(150ml)中，用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgS04)，真空去除溶剂，得到粗产物。粗产物通过急骤层析(硅石)纯化，用乙酸乙酯和40°-60°石油醚(1∶4)洗脱，得到黄色固体(2-氯甲基-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基甲基胺(0.17g)，m.p.97°-99℃。
实施例302(2-二甲基氨基甲基-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基甲基胺在10ml玻璃管中，放置(2-氯甲基-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基甲基胺(50mg，0.136mmol)和二甲胺的饱和乙醇(2.0ml)溶液。将管用隔膜密封，并放置下微波室中。施用200W的微波辐射，温度由室温猛升到150℃。一旦温度达到150℃，反应混合物在该温度保持10分钟。将产生的混合物用水(50ml)稀释，并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，并在真空去除溶剂，得到粗产物。粗产物通过急骤层析(硅石)纯化，用含有4％三乙胺的乙酸乙酯洗脱，得到黄色胶(2-二甲基氨基甲基-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基-甲基胺(36mg)。
实施例303至304使用合适的起始物质，按与实施例302中描述的同样的方法，制备下面列出的化合物。
实施例305(2-甲氧基甲基-5-苯基噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基甲基胺在10ml玻璃管中，放置无水甲醇(1ml)。将其在冰浴中冷却，用氢化钠(60％，分散于油中，6mg，0.147mmol)处理。搅拌约10分钟之后，加入(2-氯甲基-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基甲基胺(36mg，0.098mmol)。将管用隔膜密封，并放置下微波室中。施用200W的微波辐射，温度由室温猛升到150℃。一旦温度达到150℃，反应混合物在该温度保持10分钟。将产生的混合物用水(50ml)稀释，并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，并在真空去除溶剂得到粗产物。粗产物通过急骤层析(硅石)纯化，用乙酸乙酯和40°-60°石油醚(3∶2)洗脱，得到淡棕色胶(2-甲氧基甲基-5-苯基噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基甲基胺(1mg)。
实施例3066-溴-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮将3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(7.68g，0.056mol)在冰醋酸(75ml)中的悬浮液用溴(7.5ml)处理，在环境温度中搅拌4小时。过滤收集所得的固体，用水洗涤，真空中干燥，得到浅棕色固体6-溴-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(11.64g)，无需进一步纯化便使用。
实施例307使用合适的起始物质，按与实施例306中描述的同样的方法，制备下面列出的化合物。
实施例3086-溴-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶将6-溴-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(11.64g，0.05mol)分批加入到磷酰氯(220ml)中，将所得的混合物在回流下加热6小时。然后，真空中去除过量的磷酰氯，将得到的残留物溶解在二氯甲烷(250ml)中，然后用水洗涤(2×100ml)，再用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤。然后干燥有机层(MgSO4)，真空中去除溶剂得到黄色固体6-溴-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(9.06g)，无需进一步纯化便使用。
实施例309使用合适的起始物质，按与实施例308中描述的同样的方法，制备下面列出的化合物。
实施例3105-溴-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶将在无水四氢呋喃(100ml)中的6-溴-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(4.0g，0.016mol)的搅拌溶液在干冰/丙酮浴中冷却，并在氮气氛中，用二异丙基氨基锂(1.8M溶液，在四氢呋喃中，9.0ml，0.016mol)处理约20分钟。将所得黑色溶液在冷温中搅拌1小时，然后用水(5ml)和四氢呋喃(20ml)的混合物处理约20分钟。将混合物加温至约0℃，然后注入水(250ml)中，并用二氯甲烷(3×100ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，并在真空去除溶剂，得到粗产物。粗产物通过急骤层析(硅石)纯化，用二氯甲烷洗脱，得到淡棕色固体5-溴-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(3.8g)。
实施例311(5-溴噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基甲基胺将5-溴-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(3.8g，15.2mmol)、乙醇(250ml)、三乙胺(2.32ml，16.7mmol)和2-氨基甲基吡啶(1.72ml，16.7mmol)的搅拌混合物在回流下加热2.5小时。然后将溶液冷却到环境温度，注入水(300ml)中，用二氯甲烷(3×150ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，真空去除溶剂得到粗产物。通过急骤层析(硅石)纯化，用乙酸乙酯和40°-60°石油醚(1∶1)洗脱，得到黄色固体(5-溴噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基甲基胺(3.12g)，m.pt.127°-129℃。
实施例312[5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-基甲基胺在10ml玻璃管中，放置5-溴噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基甲基胺(47mg，0.146mmol)、N-甲基吲哚-5-硼酸(51mg，0.294mmol)、聚合物结合的三苯基膦-Pd(O)(Argonaut PS-PPh3-Pd，0.13mmol/g，146mg，0.0146mmol)、碳酸钠(46mg，0.440mmol)、二甲氧基乙烷(0.75ml)、乙醇(0.75ml)和水(0.5ml)。将管用隔膜密封，并放置在微波室中。施用200W的微波辐射，温度由室温猛升到150℃。一旦达到150℃，将反应混合物在该温度保持1小时。将获得的混合物通过Kieselguhr过滤，过滤得到的固体用水和二氯甲烷洗涤。然后将过滤物用二氯甲烷(3×50ml)萃取，干燥有机萃取物(MgSO4)。真空中去除溶剂，得到粗产物。通过急骤层析(硅石)纯化，用乙酸乙酯和40°-60°石油醚(2∶1)洗脱，得到黄色固体[5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-基甲基胺(25mg)，m.pt.184-185℃。
实施例313至333使用合适的起始物质，按与实施例312中描述的同样的方法，制备下面列出的化合物。
实施例3345-溴-6-甲基-1H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮在棕色圆底玻璃瓶中装入6-甲基-1H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(2.70g，14.8mmol)和冰醋酸(30ml)。加入溴(2.70ml)，混合物在环境温度中搅拌4小时。所得的混合物用水(30ml)稀释，过滤收集固体，用水充分洗涤，然后在真空中干燥，得到棕色固体5-溴-6-甲基-1H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(2.43g)，无需进一步纯化便使用。
实施例3355-溴-2，4-二氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶5-溴-6-甲基-1H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(2.43g，9.3mmol)和苯膦酰二氯(15ml)的搅拌混合物在150℃的温度中，在容器中加热6小时，用氯化钙干燥管进行保护。使反应混合物冷却到环境温度，并注入冰水(250ml)中。搅拌45分钟之后，所得的混合物用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并的有机萃取物用水(100ml)洗涤，再用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤，并干燥(MgSO4)。真空中去除溶剂得到粗产物，粗产物用急骤层析(硅石)纯化，用二氯甲烷洗脱，得到2.02g黄色固体5-溴-2，4-二氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶。
实施例336(5-溴-2-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基甲胺将5-溴-2，4-二氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶(1.0g，3.35mmol)、乙醇(40ml)、2-氨基甲基吡啶(0.40ml，3.69mmol)和三乙胺(0.50ml，3.69mmol)的搅拌混合物在60℃的温度中加热1小时。然后将反应混合物冷却到环境温度，用水(100ml)稀释，用二氯甲烷(3×50ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，并在真空中去除溶剂，得到残留物。残留物利用急骤层析(硅石)纯化，用二氯甲烷洗脱，再用含有5％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱，得到白色固体(5-溴-2-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基甲基胺(0.99g)。
实施例337使用合适的起始物质，按与实施例336中描述的同样的方法，制备下面列出的化合物。
实施例3382-[{5-溴-6-甲基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}-(2-羟基乙基)氨基]乙醇在10ml玻璃管中，放置5-溴-2-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶基-4-基)吡啶-2-基甲基胺(0.10g，0.27mmol)和二乙醇胺(0.80ml)。将管用隔膜密封，并放置于微波室中。施用200W的微波辐射，温度由室温猛升到200℃。一旦到达200℃，将反应混合物保留在该温度30分钟。冷却到室温之后，加入水(50ml)，混合物用二氯甲烷(3×50ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，真空中去除溶剂，得到粗产物，将该粗产物从二氯甲烷中重结晶出来，得到白色固体2-[{5-溴-6-甲基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}-(2-羟基乙基)氨基]乙醇(0.71g)，m.pt.152℃。
实施例339至341使用合适的起始物质，按与实施例338中描述的同样的方法，制备下面列出的化合物。
实施例3422-((2-羟基乙基)-{6-甲基-5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}氨基)乙醇在10ml玻璃管中，放置2-[{5-溴-6-甲基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}-(2-羟基乙基)氨基]乙醇(32mg，0.073mmol)、苯基硼酸(20mg，0.166mmol)、碳酸钠(26mg，0.249mmol)、三苯基膦(7mg，0.025mmol)、醋酸钯(II)(2mg，0.008mmol)、二甲氧基乙烷(0.75ml)和水(0.25ml)。将管用隔膜密封，并放置在微波室中。施用200W的微波辐射，温度由室温猛升到150℃。一旦温度达到150℃，将反应混合物在该温度保持1小时。所得的混合物用水(50ml)稀释，萃取入二氯甲烷(3×50ml)，将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)。真空中去除溶剂得到粗产物，粗产物用急骤层析(硅石)纯化，用乙酸乙酯洗脱，再用含5％甲醇的乙酸乙酯洗脱，得到棕色胶2-((2-羟基乙基)-{6-甲基-5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}氨基)乙醇(7mg)。
实施例343至353使用合适的起始物质，按与实施例342中描述的同样的方法，制备下面列出的化合物。
实施例354上述实施例中的代表性化合物的分析数据显示在下表中。
实施例355生物分析-Kv1.5Rb+流量分析(Efflux Assay)钾通道的孔对其他单价阳离子诸如Rb+和Tl+具有可透性。通过对钾通道可透性离子的细胞流量进行的分析，能够直接监控钾通道活性。将用人Kv1.5的cDNA(已插入到pEF6::VA-His-TOPO中)稳定转染的细胞培养在DMEM培养基(Dulbecco’s Modified Eagle media(DMEM))α中，该培养基补充有10％胎牛血清(FCS)、20μl/ml青霉素(5000U/ml)、链霉素(5000μg/ml)、10μl/ml[100×]谷氨酰胺和杀稻瘟素(blasticidin)(7.5μg/ml)。将细胞分配到96孔Cellstar TC板中，让细胞生长，直到看见汇合的单层。在一轮测定的开始时，冷的培养基用TECAN洗板机吸走，使用Shallow-Well Matrix Platemate，将含有2μtCi/ml(37kBq/ml)86Rb+的50μl培养基(media spike)加入到含有细胞的每一个孔中。在37℃，将板放置于温育箱中最少3个小时。吸走“热”培养基中未加载的86Rb+，每一个孔用4×250μl的Earls Balanced Salt Solution(EBSS)洗涤，EBSS含有5mM KCl、140mM NaCl、2mM CaCl2、1mM MgSO4、10mM HEPES和5mM葡萄糖，pH 7.4，290-300mOsm。然后，在室温中，用50μl的EBSS+/-测试化合物预温育这些细胞10分钟。温育10分钟之后，加入50μl的改性EBSS，改性EBSS含有145mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgSO4、10mM HEPES、5mM葡萄糖，pH 7.4，290-300mOsm，然后在室温中再温育这些细胞10分钟。用高KCl的EBSS将细胞去极化至膜电位，该电位将激活Kv1.5通道。最终的温育之后，将80μl/100μl的反应物从每一个孔转移到Packard“Optiplate”白96孔板中的对应孔内，并利用Cerenkov发射在PackardTopCount液体闪烁计数器中计数。采用2.5mM的4氨基-吡啶对Kv1.5的对照阻断作用作为校准基准，计算出通过Kv1.5的86Rb+流量的抑制百分比。可替代地，细胞装载85Rb+，并通过原子吸收光谱法进行定量。使用上述方法，由10个点的浓度响应曲线n＝2(10point concentration response curves n＝2)测定出IC50。使用Graphpad Prism(V3.02)软件，数据按照变量斜率S形曲线拟合(variable slopesigmoidal fit)来进行拟合。
实施例356Kv1.5 Autopatch电生理学方法(Autopatch Electrophysiology Method)外部浴液(bather solution)含有(mM)150NaCl、10KCl、100葡萄糖酸钾、3MgCl2、1CaCl2、10HEPES，pH 7.4。膜片吸管(Patch pipettes)充满电极溶液，其组成为(mM)160KCl、0.5MgCl2、10HEPES、1EGTA，pH 7.4，用KOH调节。
将化合物溶解在DMSO(100％)中，在外部浴槽(external bather)中配置成1μM的浓度。所有实验在室温(22-24℃)中进行。
在使用之前约1小时，将密度为100,000个细胞/ml的细胞悬浮液(10ml)等份装入15ml离心管中，并转移到培养箱(37℃，5％CO2)中。温育60分钟之后，取出离心管，在室温中，以1000rpm的转速离心4分钟。弃掉9.5ml的上清夜，在管底留有细胞沉淀。然后用100μl冷的(4℃)、过滤的(0.22μm)、0.2％的BSA/浴液(0.02g BSA/10ml浴液)重新悬浮该细胞沉淀。手动温和搅拌管底，直到溶液与细胞混和。然后，将100μl细胞重悬浮溶液保存在工作台上，温度为4℃(使用基于珀尔帖(Peltier)的温度控制装置)，直到使用。
将一定长度的毛细管玻璃(1B150F-4，WPI)浸在细胞悬浮液中，这样，通过毛细管作用吸上～3cm体积的液体。将Ag/AgCl金属丝伸入毛细管的未浸端中。将毛细管充满溶液一端的外部进行干燥，并将毛细管装载入AutoPatchTM。使用DMZ吸管拉伸器(Zeitz Instruments)牵拉硼硅酸盐玻璃膜片吸管(来自1.Smm OD，薄壁丝化GC150-TF毛细管玻璃，Harvard)，用内部吸管溶液回填，小心不要将气泡留在吸管尖端或管内。膜片吸管通常具有2.3-3.5MΩ的电阻。充满之后，将吸管尖端和一部分的管身(～15mm)浸入Sigmacote(Sigma)中。然后将记录吸管(recordingpipette)装入AutoPatchTM。由操作员启动自动化膜片钳，如果预设的条件和标准令人满意的话，随后由AutoPatch.exe继续进行实验操作。
全细胞膜片钳记录在室温(22-24℃)中使用AutoPatchTM设备获得，AutoPatchTM设备整合有由脉冲软件(Pulse software)(v8.54，HEKA，Germany)控制的EPC9放大器(HEKA，Germany)、具有2个翻译器的运动控制器(Newport，UK)、阀控制器(VFl)和c-级抽吸装置(c-level suction device)。该设备完全在AutoPatch-exe控制下进行，仅当需要对药剂容器进行再充满时，或防止由于技术故障引起的细胞损失时，才需要操作人员介入。Rseries大于18MΩ的细胞从实验中扣除。
在灌输和药物应用之前，质量鉴定步骤确保被观测的电流满足实验标准。只有IK＞500pA的那些细胞才可以用于实验。细胞持续用外部溶液以1.8-2ml/分钟的流速进行灌注。灌注室的工作容量为80-85μl，并允许药物溶液的快速交换。借助于AutoPatchTM软件，在应用化合物期间，对hKv1.5电流进行在线分析。按常规电生理学中描述的方法，实施电压阶方案(Voltage-step protocols)和数据分析。
电生理学电压阶方案和数据分析按下述方法进行数据在5kHz时被取样，并以2.5kHz的-3dB带宽滤过。细胞保持在电压-80mV。每5秒0mV，将电流激发至持续时间为1000ms的电压阶跃。电流用Pulsefit software(v8.54，HEKA，Germany)分析，在整个电压阶跃期间测量总荷。所有其它的图都用Igor Pro(WaveMetrics)产生。
缩写Kv(ur)心脏超速延迟整流(Cardiac Ultrarapid Delayed Rectifier)CHO 中国仓鼠卵巢细胞(Chinese Hamster Ovary Cells)DMEM杜伯科氏改良伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle media)FCS 胎牛血清(Fetal CalfSerum)EBSSEarls平衡盐溶液(Earls Balanced Salt Solution)WCPC全细胞膜片钳(Whole-Cell Patch-Clamp)
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权利要求
1.式(I)的化合物 其中，R1是芳基、杂芳基、环烷基或烷基；R2是H、烷基、硝基、CO2R7、CONR4R5或卤素；R3是H、NR4R5、NC(O)R8、卤素、三氟甲基、烷基、腈基或烷氧基；R4和R5是相同的或不同的，为H、烷基、芳基、杂芳基或环烷基；或者R4和R5可以一起形成饱和的、不饱和的或部分饱和的4至7元环，其中所述环还可以任选地包括一个或多个杂原子，所述杂原子选自N、O或S；X是O、S或NR6；R6是H或烷基；R7是氢、甲基或乙基；R8是甲基或乙基；L是(CH2)n，其中n是1、2或3；和Y是芳基、杂环基团、烷基、烯基或环烷基；或其药学上可接受的盐；其前提是，当Y是苯基、被Cl或甲氧基单取代的苯基、呋喃基、四氢呋喃基、嘧啶基、吡咯烷基或1，3-苯并间二氧杂环戊烯基时，R1不是苯基、被卤素单取代的苯基和被甲基取代的苯基；并且其中所述化合物不是N-丁基-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-苯基-N-(吡啶-2-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-氯苯基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-氯苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-氯苯基)-N-(2-环己-1-烯-1-基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-氯苯基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-氯苯基)-N-(2-呋喃甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-氟苯基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；N-烯丙基-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-甲基苯基)-N-(2-噻吩-2-基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；N-(2-呋喃甲基)-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-氯苯基)-N-(2-噻吩-2-基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-氟苯基)N-(2-噻吩-2-基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；N-烯丙基-5-(4-氯苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-氯苯基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-苯基N-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-溴苯基)N-(吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；1-(2-{[5-(4-甲基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基)四氢咪唑-2-酮；和N-(2-呋喃甲基)-5-(4-甲基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是芳基或杂芳基，R2是H或烷基，R3是H、NR4R5、烷氧基或烷基，X是O或NR6，R6是H，n是1或2，和Y是烷基、环烷基、芳基或杂芳基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R1是芳基或杂芳基，R2是H或甲基，R3是H、NR4R5、烷氧基或烷基，X是NR6，R6是H，n是1，和Y是杂芳基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中Y是呋喃基、噻吩基或吡啶基。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中Y是任选地取代的呋喃-2-基，或是任选地取代的吡啶-2-基。
6.如权利要求1所述的化合物，其为2-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}-丙烷-1，3-二醇；2-{5-(4-氟苯基)-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基}-乙醇；吡啶-2-基甲基-(5-p-甲苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；2-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基}-乙醇；2-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}乙醇；2-((2-羟基-乙基)-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}-氨基)-乙醇；2-甲基-N-(2-吡啶基)甲基-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；2-{4-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-5-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}-乙醇；[2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-2-基甲基-胺；(2-甲氧基-5-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-基甲基-胺；5-(4-氟苯基)-N2-(2-甲氧基-乙基)-N4-吡啶-2-基甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺；[5-(4-二甲基氨基-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-2-基甲基-胺；5-(4-氟苯基)-N2，N2-二甲基-N4-吡啶-2-基甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺；吡啶-2-基甲基-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；[5-(1H-吲哚-6-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-2-基甲基-胺；(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-基甲基-胺；2-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基}-丙烷-1，3-二醇；3-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基}-丙烷-1，2-二醇；N-甲基-2-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}乙酰胺；或6-甲基-N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；和它们药学上可接受的盐。
7.制备权利要求1至6中任一项所述的化合物的方法，包括(i)将式II化合物与合适的亲核试剂X-L-Y反应，所述反应任选地在溶剂和碱存在的条件下进行，并且任选地在高温中或施用微波辐射进行； 或(ii)通过置换2-氯取代基，将式X化合物与合适的亲核物质反应； 或(iii)将式XVII化合物与芳基或杂芳基硼酸反应，所述反应任选地在钯催化剂存在的条件下进行，并且任选地在高温下或施用微波辐射进行
8.药物组合物，其包括至少一种化合物，以及任选的一种或多种赋形剂、稀释剂和/或载体，其中所述化合物具有下式结构 其中，R1是芳基、杂芳基、环烷基或烷基；R2是H、烷基、硝基、CO2R7、CONR4R5或卤素；R3是H、NR4R5、NC(O)R8、卤素、三氟甲基、烷基、腈基或烷氧基；R4和R5是相同的或不同的，为H、烷基、芳基、杂芳基或环烷基；或者R4和R5可以一起形成饱和的、不饱和的或部分饱和的4至7元环，其中所述环还可以任选地包括一个或多个杂原子，所述杂原子选自N、O或S；X是O、S或NR6；R6是H或烷基；R7是氢、甲基或乙基；R8是甲基或乙基；L是(CH2)n，其中n是1、2或3；和Y是芳基、杂环基团、烷基、烯基或环烷基；或其药学上可接受的盐；其前提是，当Y是苯基、被Cl或甲氧基单取代的苯基、呋喃基、四氢呋喃基、嘧啶基、吡咯烷基或1，3-苯并间二氧杂环戊烯基时，R1不是苯基、被卤素单取代的苯基和被甲基取代的苯基。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述化合物是权利要求1至6任一项所述的化合物。
10.化合物或包含所述化合物的药物组合物，其用于医学用途，其中所述化合物具有下式 其中，R1是芳基、杂芳基、环烷基或烷基；R2是H、烷基、硝基、CO2R7、CONR4R5或卤素；R3是H、NR4R5、NC(O)R8、卤素、三氟甲基、烷基、腈基或烷氧基；R4和R5是相同的或不同的，为H、烷基、芳基、杂芳基或环烷基；或者R4和R5可以一起形成饱和的、不饱和的或部分饱和的4至7元环，其中所述环还可以任选地包括一个或多个杂原子，所述杂原子选自N、O或S；X是O、S或NR6；R6是H或烷基；R7是氢、甲基或乙基；R8是甲基或乙基；L是(CH2)n，其中n是1、2或3；和Y是芳基、杂环基团、烷基、烯基或环烷基；或其药学上可接受的盐；其前提是，当Y是苯基、被Cl或甲氧基单取代的苯基、呋喃基、四氢呋喃基、嘧啶基、吡咯烷基或1，3-苯并间二氧杂环戊烯基时，R1不是苯基、被卤素单取代的苯基和被甲基取代的苯基。
11.如权利要求10所述的化合物或药物组合物，其中所述化合物是权利要求1至6中任一项所述的化合物。
12.治疗或预防需要抑制钾通道的病症的方法，所述方法包括给予对象有效数量的至少一种化合物或药物组合物，所述药物组合物包含所述至少一种化合物，并且任选地包含一种或多种赋形剂、稀释剂和/或载体，其中所述化合物具有下式 其中，R1是芳基、杂芳基、环烷基或烷基；R2是H、烷基、硝基、CO2R7、CONR4R5或卤素；R3是H、NR4R5、NC(O)R8、卤素、三氟甲基、烷基、腈基或烷氧基；R4和R5是相同的或不同的，为H、烷基、芳基、杂芳基或环烷基；或者R4和R5可以一起形成饱和的、不饱和的或部分饱和的4至7元环，其中所述环还可以任选地包括一个或多个杂原子，所述杂原子选自N、O或S；X是O、S或NR6；R6是H或烷基；R7是氢、甲基或乙基；R8是甲基或乙基；L是(CH2)n，其中n是1、2或3；和Y是芳基、杂环基团、烷基、烯基或环烷基；或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述病症是心律失常。
14.具有下式的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制钾通道的药物中的用途 其中，R1是芳基、杂芳基、环烷基或烷基；R2是H、烷基、硝基、CO2R7、CONR4R5或卤素；R3是H、NR4R5、NC(O)R8、卤素、三氟甲基、烷基、腈基或烷氧基；R4和R5是相同的或不同的，为H、烷基、芳基、杂芳基或环烷基；或者R4和R5可以一起形成饱和的、不饱和的或部分饱和的4至7元环，其中所述环还可以任选地包括一个或多个杂原子，所述杂原子选自N、O或S；X是O、S或NR6；R6是H或烷基；R7是氢、甲基或乙基；R8是甲基或乙基；L是(CH2)n，其中n是1、2或3；和Y是芳基、杂环基团、烷基、烯基或环烷基。
15.如权利要求14所述的用途，其中所述药物用于治疗或预防心律失常。
全文摘要
本发明提供了作为钾通道抑制剂的噻吩并嘧啶化合物。本发明也提供了包括所述化合物的药物组合物，和它们在治疗心律失常中的用途。
文档编号A61P9/00GK1823071SQ200480020195
公开日2006年8月23日 申请日期2004年6月10日 优先权日2003年6月11日
发明者J·福特, N·J·帕默, J·F·加塞罗尔, D·J·马奇, B·谢伯恩, M·布什费尔得, E·B·史蒂文斯 申请人:润生开发有限公司