作为糖原合酶激酶3抑制剂的三唑并嘧啶衍生物的制作方法

专利名称：作为糖原合酶激酶3抑制剂的三唑并嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一组新的化合物、它们作为药物的用途、在制备用于治疗通过糖原合酶激酶3(GSK3)，特别是糖原合酶激酶3α和3β介导的疾病的药物中地应用；它们的制备方法和包含它们的药用组合物。
WO 00/62778描述环蛋白酪氨酸激酶抑制剂。具体地说，它公开了含有双环系的噻唑基衍生物。
WO 01/44246描述具有GSK3抑制活性的基于双环嘧啶和吡啶的化合物。
WO 99/65897描述具有GSK3抑制活性的基于嘧啶和吡啶的化合物。
WO 02/04450描述或具有抑制淀粉样β形成活性或具有刺激sβ-淀粉样前体蛋白质形成的活性的嘌呤衍生物。
WO 02/50073描述作为GSK-3抑制剂的吡唑并[3，4-c]吡啶。
WO 2004/018473涉及作为周期素依赖型蛋白质激酶(cyclin-dependent kinase)抑制剂的二-和三取代的8-氮杂嘌呤衍生物。
JP 59062594描述3，5-二取代的三唑并嘧啶化合物。
本发明涉及在结构、药理活性、功效、选择性、溶解性、渗透性、代谢稳定性方面与现有技术不同的化合物。
本发明涉及式(I)化合物
其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺及其立体化学异构形式，
其中
环A代表苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；
R1代表氢；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基；或任选被C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；
X代表直键；-(CH2)n3-或-(CH2)n4-X1a-X1b-；
其中n3代表数值为1、2、3或4的整数；
n4代表数值为1或2的整数；
X1a代表O、C(＝O)或NR5；以及
X1b代表直键或C1-2烷基；
R2代表C3-7环烷基；苯基；含至少一个选自O、S或N的杂原子的4、5、6-或7-元单环杂环；苯并噁唑基或下式的基团
其中-B-C-代表下式的二价基团
-CH2-CH2-CH2- (b-1)；
-CH2-CH2-CH2-CH2- (b-2)；
-X1-CH2-CH2-(CH2)n- (b-3)；
-X1-CH2-(CH2)n-X1- (b-4)；
-X1-(CH2)n，-CH＝CH-(b-5)；
-CH＝N-X1- (b-6)；
其中X1代表O或NR5；
n代表数值为0、1、2或3的整数；
n’代表数值为0或1的整数；
如可能，这里所述R2取代基可任选被选自下列的至少一个取代基所取代卤代；羟基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的至少一个取代基所取代的C1-6烷基；各自任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的至少一个取代基所取代的C2-6链烯基或C2-6炔基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的至少一个取代基所取代的多卤代C1-6烷基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基-氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的至少一个取代基所取代的C1-6烷氧基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的至少一个取代基所取代的多卤代C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；多卤代C1-6烷硫基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷基羰基氧基；C1-6烷基羰基；多卤代C1-6烷基羰基；氰基；羧基；NR6R7；C(＝O)NR6R7；-NR5-C(＝O)-NR6R7；-NR5-C(＝O)-R5；-S(＝O)n1-R8；-NR5-S(＝O)n1-R8；-S-CN；-NR5-CN；芳氧基；芳硫基；芳基羰基；芳基C1-4烷基；芳基C1-4烷氧基；含至少一个选自O、S或N的杂原子的5-或6-元单环杂环，且所述5-或6-元单环杂环任选被选自R9的至少一个取代基所取代；或
其中n2代表数值为0、1、2、3或4的整数；
X2代表O、NR5或直键；
X3代表O、CH2、CHOH、CH-N(R5)2、NR5或
N-C(＝O)-C1-4烷基；
R3代表卤代；羟基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6bR7b、-C(＝O)-NR6bR7b、-NR5-C(＝O)-NR6bR7b、-S(＝O)n1-R8a或-NR5-S(＝O)n1-R8a的至少一个取代基所取代的C1-6烷基；各自任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6bR7b、-C(＝O)-NR6bR7b、-NR5-C(＝O)-NR6bR7b、-S(＝O)n1-R8a或-NR5-S(＝O)n1-R8a的至少一个取代基所取代的C2-6链烯基或C2-6炔基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6bR7b、-C(＝O)-NR6bR7b、-NR5-C(＝O)-NR6bR7b、-S(＝O)n1-R8a或-NR5-S(＝O)n1-R8a的至少一个取代基所取代的多卤代C1-6烷基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基-羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6bR7b、-C(＝O)-NR6bR7b、-NR5-C(＝O)-NR6bR7b、-S(＝O)n1-R8a或-NR5-S(＝O)n1-R8a的至少一个取代基所取代的C1-6烷氧基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6bR7b、-C(＝O)-NR6bR7b、-NR5-C(＝O)-NR6bR7b、-S(＝O)n1-R8a或-NR5-S(＝O)n1-R8a的至少一个取代基所取代的多卤代C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；多卤代C1-6烷硫基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷基羰基氧基；C1-6烷基羰基；多卤代C1-6烷基羰基；氰基；羧基；芳氧基；芳硫基；芳基羰基；NR6bR7b；C(＝O)-NR6bR7b；-NR5-C(＝O)-NR6bR7b；-NR5-C(＝O)-R5；-S(＝O)n1-R8a；-NR5-S(＝O)n1-R8a；-S-CN或-NR5-CN；
R4代表氢；卤代；羟基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR10R11、-C(＝O)-NR10R11、-NR5-C(＝O)-NR10R11、-S(＝O)n1-R12或-NR5-S(＝O)n1-R12的至少一个取代基所取代的C1-4烷基；各自任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR10R11、-C(＝O)-NR10R11、-NR5-C(＝O)-NR10R11、-S(＝O)n1-R12或-NR5-S(＝O)n1-R12的至少一个取代基所取代的C2-4链烯基或C2-4炔基；多卤代C1-3烷基；任选被羧基取代的C1-4烷氧基；多卤代C1-3烷氧基；C1-4烷硫基；多卤代C1-3烷硫基；C1-4烷氧羰基；C1-4烷基羰基氧基；C1-4烷基羰基；多卤代C1-4烷基羰基；硝基；氰基；羧基；NR10R11；C(＝O)NR10R11；-NR5-C(＝O)-NR10R11；-NR5-C(＝O)-R5；-S(＝O)n1-R12；-NR5-S(＝O)n1-R12；-S-CN；或-NR5-CN；
R5代表氢；C1-4烷基或C2-4链烯基；
R6和R7各自独立代表氢；氰基；任选被C1-4烷氧基或羧基取代的C1-6烷基羰基；C1-6烷氧羰基；C3-7环烷基羰基；金刚烷基羰基；C1-4烷氧基C1-4烷基；被C1-4烷基-NR5-取代的C1-4烷基；任选被选自卤代、羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、NR6aR7a、C(＝O)NR6aR7a或
的至少一个取代基所取代的C1-6烷基，其中X4代表O、CH2、CHOH、CH-N(R5)2、NR5或N-C(＝O)-C1-4烷基；
R6a和R7a各自独立代表氢；C1-4烷基；C1-4烷基羰基或含至少一个选自O、S或N的杂原子的5-或6-元单环杂环；
R6b和R7b各自独立代表氢；氰基；任选被C1-4烷氧基或羧基取代的C1-6烷基羰基；C1-6烷氧羰基；C3-7环烷基羰基；金刚烷基羰基；C1-4烷氧基C1-4烷基；被C1-4烷基-NR5-取代的C1-4烷基；任选被选自卤代、羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、NR6cR7c或C(＝O)NR6cR7c的至少一个取代基所取代的C1-6烷基；
R6c和R7c各自独立代表氢；C1-4烷基或C1-4烷基羰基；
R8代表任选被羟基取代的C1-4烷基；多卤代C1-4烷基或NR6R7；
R8a代表任选被羟基取代的C1-4烷基；多卤代C1-4烷基或NR6bR7b；
R9代表卤代；羟基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的至少一个取代基所取代的C1-6烷基；各自任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的至少一个取代基所取代的C2-6链烯基或C2-6炔基；多卤代C1-6烷基；任选被羧基取代的C1-6烷氧基；多卤代C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；多卤代C1-6烷硫基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷基羰基氧基；C1-6烷基羰基；氰基；羧基；NR6R7；C(＝O)NR6R7；-NR5-C(＝O)-NR6R7；-NR5-C(＝O)-R5；-S(＝O)n1-R8；-NR5-S(＝O)n1-R8；-S-CN；或-NR5-CN；
R10和R11各自独立代表氢；C1-6烷基；氰基；C1-6烷基羰基；C1-4烷氧基C1-4烷基；或被C1-4烷基-NR5-取代的C1-4烷基；
R12代表C1-4烷基或NR10R11；
n1代表数值为1或2的整数；
芳基代表苯基或被选自卤代、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基或多卤代C1-6烷氧基的至少一个取代基所取代的苯基。
本发明也涉及式(I)化合物在制备用于预防或治疗通过GSK3介导的疾病的药物中的应用。
在本文使用的作为一个基团或基团的部分的C1-3烷基定义为含有从1至3个碳原子的直链或支链饱和烃基，诸如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基；作为一个基团或基团的部分的C1-4烷基定义为含有从1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基，诸如已定义的C1-3烷基的基团和丁基；作为一个基团或基团的部分的C1-6烷基定义为含有从1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，诸如已定义的C1-4烷基的基团和戊基、己基、2-甲基丁基等；作为一个基团或基团的部分的C2-4链烯基定义为含有从2至4个碳原子并包含一个双键的直链或支链烃基，诸如乙烯基、丙烯基、丁烯基等；作为一个基团或基团的部分的C2-6链烯基定义为含有从2至6个碳原子并包含一个双键的直链或支链烃基，诸如已定义的C2-4链烯基的基团和戊烯基、己烯基等；作为一个基团或基团的部分的C2-4炔基定义为含有从2至4个碳原子并包含一个三键的直链或支链烃基，诸如乙炔基、丙炔基、丁炔基等；作为一个基团或基团的部分的C2-6炔基定义为含有从2至6个碳原子并包含一个三键的直链或支链烃基，诸如已定义的C2-4炔基的基团和戊炔基、己炔基等；C3-7环烷基泛指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；含至少一个选自O、S或N的杂原子的4、5、6-或7-元单环杂环包括含至少一个选自O、S或N的杂原子的饱和的、部分饱和的或芳族的4、5、6-或7-元单环杂环；饱和的杂环是只含单键的杂环；部分饱和的杂环是含至少一个双键的杂环，条件是该环系统不是芳族环系统；术语芳族为本领域的专业技术人员所熟知且是指4n’+2个电子，即6、10、14等π电子的环状共轭系统(Hückel规则，n’是1、2、3等)。
4、5、6-或7-元饱和单环杂环的具体实例是氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、二氢噁唑基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、噁二唑烷基、三唑烷基、噻二唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪基、二噁烷基、吗啉基、二噻烷基、硫吗啉基、哌嗪基、高哌啶基(氮杂环庚烷基)、[1，3]二氮杂环庚烷基、高哌嗪基([1，4]二氮杂环庚烷基)、[1，2]二氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、二氧杂环庚烷基。
5-或6-元部分饱和的杂环的具体实例是吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基等。
4、5、6-或7-元芳族单环杂环的具体实例是吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基。
之前，在本文使用的术语(＝O)当连接到碳原子时形成羰基部分，当连接到硫原子时形成亚砜基部分以及当两个所述的术语连接到硫原子时形成砜基部分。
术语卤代一般是指氟代、氯代、溴代和碘代。如在上文及下文使用的，作为一个基团或基团的部分的多卤代C1-4烷基和多卤代C1-6烷基定义为单-或多卤代取代的C1-4烷基或C1-6烷基，例如被一个或多个氟原子取代的甲基，如二氟甲基或三氟甲基、1，1-二氟-乙基等。如果一个以上的卤素原子连接到多卤代C1-4烷基和多卤代C1-6烷基所定义的烷基时，它们可以相同或不同。
在例如R2的定义中，术语杂环是指包括杂环所有可能的异构体形式，例如吡咯基，也包括2H-吡咯基。
如果不另有所指，上文所提到的杂环可通过任何环碳或适当的杂原子与式(I)分子的其余部分相连接。因此，例如，当5-或6-元杂环是咪唑基时，它可以是1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等。
当任何变数(如R6、R7等)在任何成分中出现一次以上时，各定义是独立的。
从取代基划入环系统的线系指该键可连接到环系统的任何适合的环原子。例如，式(a-1)的基团，该基团可通过苯基部分的碳原子或通过-B-C-部分的碳原子或杂原子连接到式(I)化合物的其余部分。
至于医疗上的应用，式(I)化合物的盐是那些其中的抗衡离子是式(I)药学上可接受的盐。然而，例如，非药学上可接受的酸式盐或碱式盐也可发现在制备或纯化药学上可接受的化合物时有用。所有的盐，不管其药学上可接受与否，都包括在本发明的范围之内。
在本文上面提及的药学上可接受的加成盐意指包括式(I)化合物能形成的有治疗活性的无毒的酸加成盐的形式。后者可方便地得自用适当的酸处理碱的形式，所述酸有诸如无机酸，例如氢卤酸如盐酸、氢溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等酸。相反地，该盐形式可由用碱处理转化成游离碱形式。
通过用适当的无机碱或有机碱处理，含酸性质子的式(I)化合物可转化成其有治疗活性的无毒的金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括，例如铵盐、如锂、钠、钾、镁、钙盐等的碱金属或碱土金属盐，有机碱的盐例如伯、仲和叔脂肪族和芳族胺，诸如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉及异喹啉、苄星青霉素G(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇、海巴明盐(hydrabamine salts)，以及与诸如精氨酸、赖氨酸等氨基酸所成的盐。相反地，该盐形式可用酸处理转化成游离酸形式。
术语加成盐也包括式(I)化合物可以形成的水合物及溶剂加合物形式，此种形式的实例是例如水合物、醇化物等。
在本文上面所使用的术语“季胺”定义为通过使式(I)化合物的碱性氮与适当的季铵化剂反应，诸如任选取代的烷基卤化物、芳基卤化物或芳烷基卤化物，如甲基碘或苄基碘，可以形成的式(I)化合物的季铵盐。也可使用含有好的离去基团的其它反应物，诸如三氟甲基磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和对甲苯磺酸烷基酯。季胺含有正电荷的氮。药学上可接受的抗衡离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根及乙酸根。优选的抗衡离子可通过离子交换树脂加入。
本化合物的N-氧化物形式是指包括其中一个或数个叔氮原子被氧化成所谓的N-氧化物的式(I)化合物。
在本文上述中使用的术语“立体化学异构形式”，定义为式(I)化合物及其N-氧化物、加成盐、季胺或生理功能衍生物可能具有的全部的立体化学的异构形式。除非另外提及或另有所指，化合物的化学命名是指全部可能的立体化学异构形式的混合物，该混合物含有基本分子结构的全部非对映异构体和对映体以及式(I)及其N-氧化物、盐类、溶剂化物或季胺类的充分游离的各单独的异构形式，即与其它的异构物的结合低于10％，优选低于5％，特别优选低于2％，最优选低于1％。具体地说，立体中心可有R-或S-构型；在二价环状(部分地)饱和基团上的取代基可有顺-或反-构型；含双键的化合物在该双键上可有E或Z-立体化学。式(I)化合物的立体化学异构形式明显地被规定包括在本发明的范围内。
某些式(I)化合物也可存在其互变异构形式(例如酮-烯醇互变异构体)。这种形式虽然没有在上式中明确指出，但也包括在本发明的范围内。
无论何时在下文使用，术语“式(I)化合物”是指也包括其N-氧化物形式、其盐类、其季胺类以及其立体化学异构形式。具有特别价值的是那些立体化学纯的式(I)化合物。
本发明的第一个有价值的实施方案是那些式(I)化合物，其中
环A代表苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；
R1代表氢；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基；或任选被C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；
X代表直键；-(CH2)n3-或-(CH2)n4-Xa-Xb-；
其中n3代表数值为1、2、3或4的整数；
n4代表数值为1或2的整数；
Xa代表O或NR5；以及
Xb代表直键或C1-2烷基；
R2代表C3-7环烷基；苯基或含至少一个选自O、S或N的杂原子的4、5、6-或7-元单环杂环；或下式的基团
其中-B-C-代表下式的二价基团
-CH2-CH2-CH2-(b-1)；
-CH2-CH2-CH2-CH2- (b-2)；
-X1-CH2-CH2-(CH2)n-(b-3)；
-X1-CH2-(CH2)n-X1- (b-4)；
-X1-(CH2)n’-CH＝CH- (b-5)；
其中X1代表O或NR5；
n代表数值为0、1、2或3的整数；
n’代表数值为0或1的整数；
如可能，这里所述R2取代基可任选被选自下列的至少一个取代基所取代卤代；羟基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的至少一个取代基所取代的C1-6烷基；各自任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的至少一个取代基所取代的C2-6链烯基或C2-6炔基；多卤代C1-6烷基；任选被羧基取代的C1-6烷氧基；多卤代C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；多卤代C1-6烷硫基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷基羰基氧基；C1-6烷基羰基；多卤代C1-6烷基羰基；氰基；羧基；NR6R7；C(＝O)NR6R7；-NR5-C(＝O)-NR6R7；-NR5-C(＝O)-R5；-S(＝O)n1-R8；-NR5-S(＝O)n1-R8；-S-CN；-NR5-CN；芳氧基；芳硫基；芳基羰基；芳基C1-4烷基、芳基C1-4烷氧基或含至少一个选自O、S或N的杂原子的5-或6-元单环杂环，且所述5-或6-元单环杂环任选被选自R9的至少一个取代基所取代；或
其中n2代表数值为0、1、2、3或4的整数；
X2代表O、NR5或直键；
X3代表O或NR5；
R3代表卤代；羟基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6bR7b、-C(＝O)-NR6bR7b、-NR5-C(＝O)-NR6bR7b、-S(＝O)n1-R8a或-NR5-S(＝O)n1-R8a的至少一个取代基所取代的C1-6烷基；各自任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6bR7b、-C(＝O)-NR6bR7b、-NR5-C(＝O)-NR6bR7b、-S(＝O)n1-R8a或-NR5-S(＝O)n1-R8a的至少一个取代基所取代的C2-6链烯基或C2-6炔基；多卤代C1-6烷基；任选被羧基取代的C1-6烷氧基；多卤代C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；多卤代C1-6烷硫基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷基羰基氧基；C1-6烷基羰基；多卤代C1-6烷基羰基；硝基；氰基；羧基；NR6bR7b；C(＝O)NR6bR7b；-NR5-C(＝O)-NR6bR7b；-NR5-C(＝O)-R5；-S(＝O)n1-R8a；-NR5-S(＝O)n1-R8a；-S-CN；或-NR5-CN；
R4代表氢；卤代；羟基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR10R11、-C(＝O)-NR10R11、-NR5-C(＝O)-NR10R11、-S(＝O)n1-R12或-NR5-S(＝O)n1-R12的至少一个取代基所取代的C1-4烷基；各自任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR10R11、-C(＝O)-NR10R11、-NR5-C(＝O)-NR10R11、-S(＝O)n1-R12或-NR5-S(＝O)n1-R12的至少一个取代基所取代的C2-4链烯基或C2-4炔基；多卤代C1-3烷基；任选被羧基取代的C1-4烷氧基；多卤代C1-3烷氧基；C1-4烷硫基；多卤代C1-3烷硫基；C1-4烷氧羰基；C1-4烷基羰基氧基；C1-4烷基羰基；多卤代C1-4烷基羰基；硝基；氰基；羧基；NR10R11；C(＝O)NR10R11；-NR5-C(＝O)-NR10R11；-NR5-C(＝O)-R5；-S(＝O)n1-R12；-NR5-S(＝O)n1-R12；-S-CN；或-NR5-CN；
R5代表氢或C1-4烷基；
R6和R7各自独立代表氢；氰基；C1-6烷基羰基；C14烷氧基C1-4烷基；被C1-4烷基-NR5-取代的C1-4烷基；任选被羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、NR6aR7a、C(＝O)NR6aR7a或
取代的C1-6烷基，其中X4代表O或NR5；
R6a和R7a各自独立代表氢；C1-4烷基；C1-4烷基羰基或含至少一个选自O、S或N的杂原子的5-或6-元单环杂环；
R6b和R7b各自独立代表氢；氰基；C1-6烷基羰基；C14烷氧基C1-4烷基；被C1-4烷基-NR5-取代的C1-4烷基；任选被羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、NR6aR7a或C(＝O)NR6aR7a取代的C1-6烷基；
R8代表C1-4烷基、多卤代C1-4烷基或NR6R7；
R8a代表C1-4烷基、多卤代C1-4烷基或NR6bR7b；
R9代表卤代；羟基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的至少一个取代基所取代的C1-6烷基；各自任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的至少一个取代基所取代的C2-6链烯基或C2-6炔基；多卤代C1-6烷基；任选被羧基取代的C1-6烷氧基；多卤代C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；多卤代C1-6烷硫基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷基羰基氧基；C1-6烷基羰基；氰基；羧基；NR6R7；C(＝O)NR6R7；-NR5-C(＝O)-NR6R7；-NR5-C(＝O)-R5；-S(＝O)n1-R8；-NR5-S(＝O)n1-R8；-S-CN；或-NR5-CN；
R10和R11各自独立代表氢；C1-6烷基；氰基；C1-6烷基羰基；C1-4烷氧基C1-4烷基；或被C1-4烷基-NR5-取代的C1-4烷基；
R12代表C1-4烷基或NR10R11；
n1代表数值为1或2的整数；
芳基代表苯基或被选自卤代、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基或多卤代C1-6烷氧基的至少一个取代基所取代的苯基。
本发明的第二个有价值的实施方案是那些式(I)化合物，其中
环A代表苯基或吡啶基；
R1代表氢；
X代表直键或-(CH2)n3-；
R2代表苯基或式(b-4)的基团，其中所述R2可任选被选自下列的至少一个，尤其是1、2或3个取代基所取代卤代；任选被选自羟基、氰基、羧基、NR6R7、C(＝O)-NR6R7、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基C1-4烷氧基的至少一个取代基所取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧羰基；C1-4烷氧基C1-6烷氧基、氰基；羧基；C(＝O)NR6R7；-S(＝O)n1-R8；芳基C1-4烷氧基；或含至少一个选自O、S或N的杂原子的5-或6-元杂环，且所述5-或6-元杂环任选被选自R9的至少一个取代基所取代；
R3代表卤代；羟基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、NR6bR7b或C(＝O)NR6bR7b的至少一个取代基所取代的C1-6烷基；任选被选自羧基或C1-4烷氧羰基的至少一个取代基所取代的C2-6链烯基；多卤代C1-6烷氧基；任选被C1-4烷氧基或NR6bR7b取代的C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷基羰基；氰基；羧基；NR6bR7b；C(＝O)NR6bR7b；-NR5-C(＝O)-R5；-S(＝O)n1-R8a；-NR5-S(＝O)n1-R8a；或-S-CN；
R4代表氢；卤代；C1-6烷基；氰基；羟基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷氧基；羧基；或NR6R7。
本发明的第三个有价值的实施方案是那些式(I)化合物，其中
R5代表氢或C2-4链烯基；
R6、R7、R6b和R7b各自独立代表氢；任选被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基羰基；C1-6烷氧羰基；C3-7环烷基羰基；金刚烷基羰基；任选被选自卤代、羟基、羧基、C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷基、分别为NR6aR7a或NR6cR7c、分别为C(＝O)NR6aR7a或C(＝O)NR6cR7c的至少一个取代基所取代的C1-6烷基；
R8和R8a各自独立代表任选被羟基取代的C1-4烷基，或分别为NR6R7或NR6bR7b。
第四个有价值的实施方案是那些式(I)化合物，其中R3取代基连接至A环的相对于NR1连接基的间位上。
第五个实施方案是那些式(I)化合物，其中R3取代基连接至A环的相对于NR1连接基的对位上。
本发明的第六个有价值的实施方案是那些式(I)化合物，其中R4取代基连接至A环的相对于NR1连接基的对位上。
本发明的第七个有价值的实施方案是那些式(I)化合物，其中-X-R2取代基是未取代的或被1、2或3个取代基取代，特别是，R2取代基是未取代的或被1或2个取代基取代，更特别是-X-R2取代基是被1个取代基取代，且相对于与三唑嘧啶环的三唑部分的氮相连接的-X-R2取代基，优选所述的取代基位于间位或对位，具体是在间位。
本发明的第八个有价值的实施方案是那些式(I)化合物，其中R3代表NR6bR7b，更具体为一甲氨基(NH(CH3))或二甲氨基(NH(CH3)2)。
本发明的第九个有价值的实施方案是那些式(I)化合物，其中
环A代表苯基或吡啶基；
R1代表氢；
X代表直键；
R2代表苯基，其中所述的R2可任选被选自下列的至少一个，具体是1、2或3个取代基所取代卤代；任选被选自羟基、氰基、NR6R7、C(＝O)NR6R7、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基C1-4烷氧基的至少一个取代基所取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧羰基；C1-4烷氧基C1-6烷氧基；C(＝O)NR6R7；-S(＝O)n1-R8；或含至少一个选自O、S或N的杂原子的5-或6-元杂环，且所述5-或6-元杂环任选被选自R9的至少一个取代基所取代；
R3代表卤代；羟基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、NR6bR7b或C(＝O)NR6bR7b的至少一个取代基所取代的C1-6烷基；任选被选自羧基、C1-4烷氧羰基的至少一个取代基所取代的C2-6链烯基；多卤代C1-6烷氧基；任选被C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷基羰基；氰基；羧基；NR6bR7b；C(＝O)NR6bR7b；-S(＝O)n1-R8；-NR5-C(＝O)-R5；或-NR5-S(＝O)n1-R8；
R4代表氢；卤代；C1-6烷基；羟基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷氧基；羧基；或NR6R7。
本发明的第十个有价值的实施方案是那些化合物，其中
环A代表苯基；
R1代表氢；
X代表直键；
R2代表苯基，其中所述的R2可任选被选自下列的至少一个，具体是1个取代基所取代卤代；任选被选自羟基、氰基、NR6R7(具体是NH-C(＝O)-环丙基)、C(＝O)NR6R7(具体是C(＝O)NH2)、C1-4烷氧基或C14烷氧基C1-4烷氧基的一个取代基所取代的C1-6烷基；或-S(＝O)n1-R8(具体是S(＝O)2-NH2)；
R3代表卤代；羟基；被羟基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷基羰基；氰基；羧基；NR6bR7b(具体是NH2)；C(＝O)NR6bR7b(具体是C(＝O)NH2)；-S(＝O)n1-R8(具体是-S(＝O)2-CH3或-S(＝O)2-NH2)；-NR5-S(＝O)n1-R8(具体是-NH-S(＝O)2-CH3)；或-NR5-C(＝O)-R5(具体是-NH-C(＝O)-CH3)；
R4代表氢；卤代；羟基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷氧基；羧基；或NR6R7(具体是NH2或NH-C(＝O)-CH3)。
本发明的第十一个有价值的实施方案是那些式(I)化合物，其中
环A代表苯基或吡啶基；
R1代表氢；
X代表直键；
R2代表苯基，其中所述的R2被卤代取代；被NR6R7取代的C1-6烷基；被羟基取代的C1-6烷基；被氰基取代的C1-6烷基；被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基或被C1-4烷氧基C1-4烷氧基取代的C1-6烷基；
R3代表卤代；被羟基取代的C1-6烷基；被NR6bR7b取代的C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；氰基；羧基；C(＝O)NR6bR7b；-S(＝O)n1-R8a；或-NR5-S(＝O)n1-R8a；
R4代表氢或NR6R7。
本发明的第十二个有价值的实施方案是那些式(I)化合物，其中X代表直键。
本发明的第十三个有价值的实施方案是那些式(I)化合物，其中R2代表苯基；含至少一个选自O、S或N的杂原子的4、5、6-或7-元单环杂环；苯并噁唑基或式
的基团，其中所述R2如上所述可任选被取代。
本发明的第十四个有价值的实施方案是那些式(I)化合物，其中R2代表C3-7环烷基；苯基；含至少一个选自O、S或N的杂原子的4、5、6-或7-元单环杂环；苯并噁唑基或式(a-1)的基团，其中所述R2取代基被至少一个选自由NR6R7取代的C1-6烷基的取代基取代；各自被NR6R7取代的C2-6链烯基或C2-6炔基；被NR6R7取代的多卤代C1-6烷基；被NR6R7取代的C1-6烷氧基；被NR6R7取代的多卤代C1-6烷氧基；或NR6R7。
本发明的第十五个有价值的实施方案是那些式(I)化合物，其中R3代表被NR6bR7b取代的C1-6烷基；各自被NR6bR7b取代的C2-6链烯基或C2-6炔基；被NR6bR7b取代的多卤代C1-6烷基；被NR6bR7b取代的C1-6烷氧基；被NR6bR7b取代的多卤代C1-6烷氧基；或NR6bR7b。
本发明的第十六个有价值的实施方案是那些式(I)化合物，其中R2代表C3-7环烷基；苯基；含至少一个选自O、S或N的杂原子的4、5、6-或7-元单环杂环；苯并噁唑基或式(a-1)的基团，其中所述R2取代基被至少一个选自由NR6R7取代的C1-6烷基的取代基取代；各自被NR6R7取代的C2-6链烯基或C2-6炔基；被NR6R7取代的多卤代C1-6烷基；被NR6R7取代的C1-6烷氧基；被NR6R7取代的多卤代C1-6烷氧基；或NR6R7。并且其中R3代表被NR6bR7b取代的C1-6烷基；各自被NR6bR7b取代的C2-6链烯基或C2-6炔基；被NR6bR7b取代的多卤代C1-6烷基；被NR6bR7b取代的C1-6烷氧基；被R6bR7b取代的多卤代C1-6烷氧基；或NR6bR7b。
本发明的第十七个有价值的实施方案是那些式(I)化合物，其中R1是氢。
本发明的第十八个有价值的实施方案是那些式(I)化合物，其中R2代表C3-7环烷基；苯基；含至少一个选自O、S或N的杂原子的4、5、6-或7-元单环杂环；苯并噁唑基或式(a-1)的基团，其中所述R2取代基被选自卤代的至少一个取代基，具体是至少一个氟原子所取代；多卤代C1-6烷基，具体是被一至三个氟原子取代的C1-6烷基，后者任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的至少一个取代基所取代；多卤代C1-6烷氧基，具体是被一至三个氟原子取代的C1-6烷氧基，后者任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的至少一个取代基所取代；
本发明的第十九个有价值的实施方案是那些式(I)化合物，其中X-R2代表3-氟苯基或4-氟苯基。
优选的式(I)化合物是列于下文表1的化合物29、3、1、22、6、30、31、11、34、27、36、35、43、52、54、56、45、58、63、97、98、99、103、104、109、111、124、126、133、136、139、145、152、158、167、168、171、172、173、175、201、218、248、254、255、257、261、259、260、265、266、267、270、273、275、276、277、278、268、301、304、307、311、313、329、330、336、38、2、44、62、81、84、125、134、137、138、146、169、202、256、258、264、268、269、272、274、287和298，其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺及立体化学异构形式。
更优选的式(I)化合物是列于下文表1的化合物38、2、44、62、81、84、125、134、137、138、146、169、202、256、258、264、268、269、272、274、287和298，其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺及立体化学异构形式。
最优选的式(I)化合物是列于下文表1的化合物32、79、101、125、146、202、214、269、285、287、293、313、316、334、339、306和340，其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺及立体化学异构形式。
在亚硝酸盐诸如NaNO2、适合的酸诸如盐酸，例如6N的HCl或1N的HCl、和/或乙酸等的存在下，且任选在适合的溶剂诸如水的存在下，环化式(II)的中间体，可制备式(I)化合物。
以上反应还可用于由其中R4代表氢的式(II)的中间体(所述中间体由式(II-a)表示)制备其中R4或者代表氢或者代表硝基的式(I)化合物(所述化合物由式(I-a)和式(I-b)表示)。
以上反应还可用于由其中R2代表被咪唑部分取代的苯基环的式(II)的中间体(所述中间体由式(II-b)表示)制备其中R2代表被氨基羰基取代的苯基环的式(I)化合物(所述化合物由式(I-c)表示)。
在适合的溶剂，诸如(CH3)2N-C(＝O)H、二甲亚砜、CH3-O-CH2-CH2-OH、例如2-丙醇等的醇的存在下，任选在适合的碱，诸如N，N-二异丙基乙胺、NaH或2，6-二甲基吡啶的存在下，通过使式(III)的中间体与式(IV)的中间体反应，也可制备式(I)化合物。
在适合的溶剂，诸如(CH3)2N-C(＝O)H、二甲亚砜、CH3-O-CH2-CH2-OH、例如2-丙醇等的醇的存在下，任选在适合的碱，诸如N，N-二异丙基乙胺、NaH或2，6-二甲基吡啶的存在下，通过使式(III’)的中间体与式(IV)的中间体反应，也可制备式(I)化合物。
在以上两个反应中，所得到的式(I)化合物可以分离，且如果需要，依据在本领域通常已知的方法诸如提取、结晶、蒸馏、研磨和色谱法纯化。如果式(I)化合物结晶出来，其可由过滤分离。另外，加入适当的溶剂，诸如水、乙腈、醇例如甲醇，以及所述这些溶剂的组合可引起结晶。作为备选，也可将反应混合物蒸发至干，随后经色谱法纯化残留物(例如反相HPLC、快速色谱法等)。也可在预先没有蒸发溶剂下将反应混合物经色谱法纯化。也可在蒸发溶剂后，在适合的溶剂诸如水、乙腈、醇例如甲醇、以及所述这些溶剂的组合中再结晶，分离式(I)化合物。
本领域的专业技术人员将会了解使用哪一种方法、哪种溶剂最适合使用，或者寻找最适合的分离方法属于常规的实验。
依据本领域已知的基团转化反应，通过使式(I)化合物彼此相互转化可进一步制备式(I)化合物。
依据本领域已知的、将三价氮转化为其N-氧化物形式的方法，可将式(I)化合物转化为相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常可由使式(I)的起始原料与适合的有机或无机过氧化物反应进行。适合的无机过氧化物可包括，例如过氧化氢、碱金属或碱土碱金属过氧化物如过氧化钠、过氧化钾；适合的有机过氧化物可包括过氧酸，诸如苯过氧酸或卤代取代的苯过氧酸如3-氯苯过氧酸、过氧烷酸如过氧乙酸、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢。适合的溶剂是例如水、低碳醇类如乙醇等、烃类如甲苯、酮类如2-丁酮、卤化烃类如二氯甲烷、以及这些溶剂的混合物。
在H2的存在下以及在适合的催化剂如披钯碳、适合的催化剂毒剂(poison)如噻吩溶液、适合的碱如N，N-二乙基乙胺和适合的溶剂如四氢呋喃的存在下，其中R2是被卤代例如溴取代的环系统的式(I)化合物，可转化为其中所述的R2取代基是未被取代的式(I)化合物。
在三(二亚苄基丙酮)二钯、1，1-双(二苯基膦基)二茂铁和N，N-二甲基乙胺的存在下，通过使其中R3是例如溴代的卤代的式(I)化合物，与Zn和Zn(CN)2反应，可转化为R3是氰基的化合物。
在1，3-双(二苯基膦基)丙烷、Pd(OAc)2、适合的碱如N，N-二乙基乙胺和适合的溶剂如四氢呋喃的存在下，通过使其中R3是例如溴代的卤代的式(I)化合物，与任选被C1-6烷氧羰基取代的C2-6链烯反应，可转化为其中R3是任选被C1-6烷氧羰基取代的C2-6链烯基的化合物。
在适合的溶剂如四氢呋喃的存在下，通过使其中R3是两者都被C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基或C2-6链烯基的式(I)化合物，与适合的碱如氢氧化钠反应，可转化为其中的R3是两者都被羧基取代的C1-6烷基或C2-6链烯基的式(I)化合物。
在适合的溶剂诸如乙醇等的醇的存在下，通过使其中R3是-NH-C(＝O)-R5的式(I)化合物，与适合的酸如HCl反应，可转化为其中的R3是NH2的式(I)化合物。
在适合的溶剂如N，N-二甲亚砜的存在下，其中R2被卤代取代的式(I)化合物，通过与适合的式为碱金属+-S-C1-6烷基如Na+-S-C1-6烷基的试剂反应，也可转化为其中的R2被C1-6烷硫基取代的式(I)化合物。后者的化合物，在适合的溶剂诸如乙醇等的醇的存在下，通过与适合的氧化剂诸如过氧化物例如3-氯苯过氧酸反应，可进一步转化为其中的R2是被C1-6烷基-S(＝O)-取代的式(I)化合物。
在适合的溶剂诸如甲醇的醇的存在下，通过使其中R3是卤代或其中R2被卤代取代的式(I)化合物，与醇盐例如LiOC1-6烷基反应，也可转化为其中R3是C1-6烷氧基或其中R2被C1-6烷氧基取代的式(I)化合物。
在适合的反应惰性溶剂如N，N-二甲亚砜的存在下，通过使其中R3是卤代或其中R2被卤代取代的式(I)化合物，与适合的羧酸盐例如乙酸钠反应，随后将所得的反应产物用适合的碱诸如吡啶处理，也可转化为其中R3是羟基或R2被羟基取代的式(I)化合物。
在适合的溶剂如环丁砜的存在下，通过使其中R3是氯代或其中R2被氯代取代的式(I)化合物，与适合的氟化物盐例如氟化钾反应，可转化为其中R3是氟代或其中R2被氟代取代的式(I)化合物。
在适合的去烷基化剂如三溴代硼烷和适合的溶剂如二氯甲烷的存在下，其中R3是C1-4烷氧基C1-6烷基或R2被C1-4烷氧基C1-6烷基取代的式(I)化合物，通过使醚去烷基化，可转化为其中R3是羟基C1-6烷基或R2被羟基C1-6烷基取代的式(I)化合物。
任选在适合的酸诸如盐酸的存在下，在适合的溶剂诸如甲醇的醇、四氢呋喃、N，N-二异丙基乙烷的存在下，通过使其中R3是C1-6烷氧羰基或其中R2被C1-6烷氧羰基取代的式(I)化合物，与适合的试剂诸如氨、NH2(C1-6烷基)、AlCH3[N(C1-6烷基)2]Cl反应，可转化为其中R3是氨基羰基或其中R2被氨基羰基或单-或双-(C1-6烷基)氨基羰基取代的式(I)化合物。
在适合的溶剂诸如二噁烷或N，N-二甲亚砜的存在下，通过使其中R3是C1-6烷氧羰基或其中R2被C1-6烷氧羰基取代的式(I)化合物，与适合的碱诸如氢氧化钠反应，也可转化为其中R3是羧基或其中R2被羧基取代的式(I)化合物。
在适合的溶剂诸如四氢呋喃、水、乙腈、氯仿的存在下和任选在适合的碱如N，N-二乙基乙胺的存在下，通过使其中R2是未被取代的式(I)化合物，与适合的卤化剂诸如Br2或1-(氯甲基)-4-氟代-1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷二[四氟硼酸盐]反应，可转化为其中R2被卤代取代的化合物。
通过使其中R3是C1-6烷氧羰基或其中R2被C1-6烷氧羰基取代的式(I)化合物，与适合的还原剂诸如LiAlH4反应，可转化为其中R3是羟甲基或其中R2被羟甲基取代的式(I)化合物。
在适合的催化剂诸如披钯碳、适合的催化剂毒剂诸如噻吩溶液和适合的溶剂诸如甲醇、乙醇等的醇的存在下，通过使其中R3是硝基的式(I)化合物，与适合的还原剂诸如H2反应，可转化为其中R3是氨基的式(I)化合物。
在适合的溶剂诸如N，N-二甲基乙酰胺和适合的碱诸如N，N-二乙基乙胺的存在下，通过使其中R2被NH2取代的式(I)化合物，与W1-S(＝O)2-NR6R7(其中W1代表适合的离去基团诸如卤原子例如氯原子)反应，可转化为其中R2被NH-S(＝O)2-NR6R7取代的式(I)化合物。
在适合的溶剂诸如二噁烷或醇例如乙醇、甲氧基乙醇、2-丙醇的存在下，通过使式(I)化合物，其中R3是NH-C(＝O)-C1-6烷基、NH-C(＝O)-O-C1-6烷基、被NH-C(＝O)-C1-6烷基或NH-C(＝O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基，或其中R2是被NH-C(＝O)-C1-6烷基取代的、NH-C(＝O)-O-C1-6烷基、被NH-C(＝O)-C1-6烷基或NH-C(＝O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基，与适合的酸诸如HCl反应，可转化为其中R3代表NH2或被NH2取代的C1-6烷基，或其中R2被NH2取代或是被NH2取代的C1-6烷基的式(I)化合物。
在NaH和适合的溶剂诸如N，N-二甲基甲酰胺的存在下，通过使其中R3是NH-S(＝O)n1-R8或其中R2被NH-S(＝O)n1-R8取代的式(I)化合物，与C2-4链烯基-W1(其中W1代表适合的离去基团诸如溴代等的卤代)反应，可转化为其中R3是N(C2-4链烯基)-S(＝O)n1-R8或其中R2被N(C2-4链烯基)-S(＝O)n1-R8取代的式(I)化合物。
在H2、适合的催化剂诸如披钯碳、适合的催化剂毒剂诸如噻吩溶液和适合的溶剂诸如甲醇的醇的存在下，通过用[-O-CH2-]n进行还原性烷基化，其中R3代表NH2或被NH2取代的C1-6烷基，或其中R2被NH2取代的或是被NH2取代的C1-6烷基的式(I)化合物，可转化为其中R3代表N(CH3)2或被N(CH3)2取代的C1-6烷基，或其中R2被N(CH3)2取代或是被N(CH3)2取代的C1-6烷基的式(I)化合物。
在适合的溶剂诸如N，N-二甲基甲酰胺的存在下，通过使其中R1是氢的式(I)化合物，与N，N-二乙基乙胺反应，可转化为其中R1是乙基的式(I)化合物。
通过使其中R3是C(＝O)-C1-6烷基的式(I)化合物，与N，N-二甲基甲酰胺反应，可转化为其中R3是C(＝O)-N(CH3)2的式(I)化合物。
通过使其中R2被C(＝O)-C1-6烷基取代的式(I)化合物，与N，N-二甲基甲酰胺反应，可转化为其中R2被C(＝O)-N(CH3)2取代的式(I)化合物。
在本发明中的某些式(I)化合物和某些中间体可包括立体化学的异构形式的混合物。通过运用本领域已知的方法，可获得所述化合物和中间体的纯的立体化学异构形式。例如，可使用物理方法诸如选择性结晶或色谱技术例如逆流分布法、液相色谱法等方法，分离非对映异构体。通过以下方法可从外消旋混合物得到对映体首先用适合的拆分剂(resolving agents)诸如手性酸将所述的外消旋混合物转化为非对映异构体的盐或化合物的混合物；然后使用诸如选择性结晶或色谱技术例如液相色谱法等方法将所述非对映异构体的盐或化合物的混合物进行物理分离；最后将所述分离的非对映异构体的盐或化合物转化为相应的对映体。还可从适当的中间体和起始原料的纯的立体化学异构形式获得纯的立体化学异构形式，条件是所述中间反应是立体专一性地进行。
作为备选的分离式(I)化合物和中间体的对映体形式的方法，包括液相色谱法，具体地是使用手性固定相的液相色谱法。
应该理解在上述或下列的制备中，反应产物可从反应介质中分离，如果需要，依据在本领域中通常已知的方法，诸如萃取法、结晶法、蒸馏法、研磨法和色谱法进一步纯化。
一些中间体和起始原料是已知的化合物并且可从商业上获得或依据本领域中已知的方法制备。
在适合的催化剂如披铂碳或披钯碳的存在下，任选在适合的催化剂毒剂如噻吩溶液的存在下，任选在NH2-NH2的存在下，在适合的溶剂如N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或适合的醇例如甲醇、乙醇等的存在下，以及任选在适合的碱如N，N-二乙基乙胺的存在下，通过用适合的还原剂如H2还原式(V)的中间体，可制备式(II)的中间体。
在适合的溶剂如N，N-二甲基乙酰胺或适合的醇例如乙醇等的存在下，以及任选在适合的碱如N，N-二异丙基乙胺的存在下，通过使其中W1代表适合的离去基团诸如氯等的卤素的式(VI)中间体与式(VII)的中间体反应，可制备式(V)的中间体。
在适合的碱如N，N-二异丙基乙胺或N，N-二乙基乙胺的存在下，以及任选在适合的溶剂如N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二噁烷的存在下，通过使其中W2代表适合的离去基团诸如氯等的卤素的式(VIII)中间体与式(IV)的中间体反应，可制备式(V)的中间体。
在适合的碱如N，N-二异丙基乙胺和适合的溶剂如N，N-二甲基-乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺或CH2Cl2的存在下，通过使其中W2如上述定义的式(IX)的中间体与Ra-NH2反应，可制备其中R2-X-NH-和
部分代表由Ra-NH-表示的相同的取代基的式(V)的中间体，所述中间体由式(V-a)表示。
在适合的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺的存在下，通过使式(IV)的中间体与式(VII)的中间体和式(IX)的中间体反应，可制备式(V)的中间体。
通过使式(X)的中间体与POCl3反应，可制备其中W1代表氯的式(VI)的中间体，所述中间体由式(VI-a)表示。
在适合的溶剂如四氢呋喃和水，或CH3-O-(CH2)2-OH的存在下，任选在适合的碱如N，N-二异丙基乙胺的存在下，通过使式(IV)的中间体与其中W3代表适合的离去基团诸如氯的卤素的式(XI)中间体反应，可制备式(X)的中间体。
在适合的催化剂如披铂碳或披钯碳，任选在适合的催化剂毒剂如噻吩溶液的存在下，在适合的溶剂如N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或适合的醇例如甲醇的存在下，以及任选在适合的碱如N，N-二乙基乙胺的存在下，通过使式(IV-b)的中间体与适合的还原剂如H2反应，可制备其中R1代表氢的式(IV)的中间体，所述中间体由式(IV-a)表示。
在适合的溶剂如丙酮等的存在下，通过使其中W4代表适合的离去基团诸如氯等的卤素的式(IV-c)中间体与式(XV)的中间体反应，可制备其中R3代表C(＝O)NR6bR7b的式(IV-b)的中间体，所述中间体由式(VI-b-1)表示。
在适合的碱如4-N，N-二甲基胺-吡啶的存在下，在适合的溶剂如二氯甲烷的存在下，通过使式(XVI)的中间体与式(XVII)的中间体反应，可制备式(IV-b)的中间体，其中R3代表被其中R6b代表C1-6烷氧羰基的NR6bR7b取代的C1-6烷基，所述中间体由式(VI-b-2)表示。
在适合的还原剂如NaBH(OAc)3、适合的酸如乙酸以及适合的溶剂如二氯甲烷的存在下，通过使式(XVIII)的中间体与式(XIX)的中间体反应，可制备式(IV-b)的中间体，其中R3代表任选被C1-6烷基(-CH2-NH-(取代的)C1-6烷基)取代的-CH2-NH-，所述中间体由式(VI-b-3)表示。
在适合的溶剂如N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、CH2Cl2或1，4-二噁烷的存在下，以及任选在适合的碱如N，N-二异丙基乙胺的存在下，通过使式(VII)的中间体与式(IX)的中间体反应，可制备式(VIII)的中间体。
在Fe和氯化氨溶液的存在下，使式(VII-a)的中间体还原，可制备式(VII)的中间体。
R2-X-NO2→R2-X-NH2
(VII-a) (VII)
在适合的溶剂如水和适合的酸如乙酸的存在下，通过使式(XII)的中间体与适合的氧化剂如KMnO4反应，可制备式(III)的中间体。作为备选，适合的氧化剂是间氯过苯甲酸，在适合的溶剂如CH2Cl2的存在下，任选在吗啉代甲基聚苯乙烯HL树脂和(聚苯乙烯基甲基)三甲铵碳酸氢盐树脂的存在下。
在适合的氧化剂如间氯过苯甲酸、适合的溶剂如CH2Cl2和适合的醇例如甲醇等的存在下，任选在吗啉代甲基聚苯乙烯HL树脂和(聚苯乙烯基甲基)三甲铵碳酸氢盐树脂的存在下，通过使其中R2被由NH2取代的C1-6烷基所取代的式(XII)的中间体(所述中间体由式(XII-a)表示)与其中W5代表适合的离去基团例如氯代的卤代的式(XXII)的中间体反应，可制备式(III)的中间体，所述中间体由式(III-a)表示，其中R2被由NR6H取代的C1-6烷基所取代。
通过使式(XIII)的中间体与亚硝酸盐如NaNO2、适合的溶剂如水和适合的酸如6N或1N的盐酸和/或乙酸等反应，可制备式(XII)的中间体。
在适合的溶剂如H2O的存在下，通过使式(XII-b)的中间体与适合的酸如HCl等反应，可制备式(XII-a)的中间体。
在适合的催化剂如披铂碳或披钯碳、任选适合的催化剂毒剂如噻吩溶液、适合的溶剂如N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或适合的醇例如甲醇的存在下，以及任选在适合的碱如N，N-二乙基乙胺的存在下，通过使式(XIV)的中间体与适合的还原剂如H2反应，可制备式(XIII)的中间体。
在NaS-CH3的水溶液的存在下，通过使式(XIII)的中间体反应，可制备式(XIV)的中间体。
在NaCH2SH和适合的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺的存在下，通过使式(IX)的中间体与式(VII)的中间体反应，也可制备式(XIV)的中间体。
在亚硝酸盐如NaNO2、适合的酸如盐酸，例如6N HCl或1N HCl、和/或乙酸等的存在下，以及任选在适合的溶剂如水的存在下，通过使式(XX)的中间体环化，可制备式(III′)的中间体。
在适合的催化剂如披铂碳的存在下，在适合的催化剂毒剂如噻吩溶液的存在下，在适合的溶剂如N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或适合的醇例如甲醇、乙醇等的存在下，以及任选在适合的碱如N，N-二乙基乙胺的存在下，通过用适合的还原剂如H2使式(XXI)的中间体还原，可制备式(XX)的中间体。
在适合的溶剂如二氯甲烷、和适合的碱如N，N-二甲基苯胺的存在下，通过使式(VII)的中间体与其中W2代表卤代的式(IX)的中间体(所述中间体以式(IX-a)表示)反应，可制备式(XXI)的中间体。
式(I)化合物抑制糖原合酶激酶3(GSK3)，具体是糖原合酶激酶3α(GSK3α)和/或糖原合酶激酶3β(GSK3β)。它们是选择性的糖原合酶激酶3抑制剂。由于它们的特异性，其所具有较大的效应和较少的毒性的特征，所以特异性抑制剂化合物是高效的治疗剂。
GSK3的同系物为τ蛋白激酶1(TPK1)、FA(因子A)激酶、激酶FA和ATP-柠檬酸盐裂解酶激酶(ACLK)。
糖原合酶激酶3(GSK3)，其存在两种同工型已在上面陈述，即GSK3α和GSK3β，是脯氨酸导向的丝氨酸/苏氨酸激酶，最初鉴定为糖原磷酸化合酶的酶。然而，已经证明GSK3在体外使许多的蛋白质磷酸化，诸如糖原合酶、磷酸酯酶抑制剂I-2、cAMP依赖性蛋白激酶II型亚单位、磷酸酯酶1的G-亚单位、ATP-柠檬酸裂解酶、乙酰辅酶A羧化酶、髓磷脂碱性蛋白、微管关联蛋白、神经细丝蛋白、N-CAM细胞粘连分子、神经生长因子受体、c-Jun转录因子、JunD转录因子、c-Myb转录因子、c-Myc转录因子、L-Myc转录因子、结肠腺瘤性息肉肿瘤抑制蛋白、τ蛋白和β-连环素(β-catenin)。
上述所指出的可被GSK3磷酸化的蛋白质的多样性，意指GSK3涉及细胞中多种代谢作用和调节过程。
GSK3抑制剂由此可用于预防或治疗由GSK3的活性所介导的疾病，诸如双相情感障碍(具体是狂躁抑郁症)、糖尿病、阿尔茨海默氏病、白细胞减少症、FTDP-17(与帕金森氏病有关的额颞叶痴呆症(Fronto-temporal dementia))、皮质基底节变性、进行性核上神经麻痹、多系统萎缩、皮克氏病(Pick′s disease)、C型尼.皮二氏病(Niemann Pick′sdisease)、拳击员痴呆、仅伴有纤维束缠结(tangles)的痴呆、伴有纤维束缠结和钙质沉淀的痴呆、唐氏综合征(Downs syndrome)、肌强直性营养不良、关岛帕金森氏综合征—痴呆复症、艾滋病相关性痴呆、脑炎后帕金森氏综合征、伴有纤维束缠结的疯牛病(prion diseases withtangles)、亚急性硬化性全脑炎、额叶变性(FLD)、嗜银颗粒性病(argyrophilic grains disease)、亚急性硬化性全脑炎(SSPE)(中枢神经系统的病毒感染的迟发性并发症)、炎性疾病、抑郁症、癌症、皮肤性疾病诸如秃发、神经保护、精神分裂症、疼痛，特别是神经性疼痛。GSK3抑制剂还可用于抑制精子的活动性并由此用作男性避孕药。
具体地说，本发明化合物用于预防或治疗阿尔茨海默氏病；糖尿病，尤其是2型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)；双相情感障碍；癌症；疼痛，特别是神经性疼痛；抑郁症；炎性疾病。更具体地说，本发明化合物用于预防或治疗糖尿病，尤其是2型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)；疼痛，特别是神经性疼痛；抑郁症；炎性疾病。
在阿尔茨海默氏病中，主要的神经病理学特征是神经元损失、淀粉样蛋白纤维沉淀和成对的螺旋丝(PHF)沉积或神经原纤维缠结(NFT)。缠结形成显示为磷酸化的τ蛋白异常堆积的结果。此种异常磷酸化使得神经元的细胞骨架不稳定，其导致轴突输送减少、功能缺失且最终神经元死亡。神经原纤维缠结的密度已经显示在病程和严重性上与阿尔茨海默氏病平行。减低τ蛋白磷酸化的程度可提供神经保护并且能够预防或治疗阿尔茨海默氏病或能够减缓疾病进展。如上所述，GSK3使τ蛋白磷酸化，因此，对GSK3具有抑制活性的化合物可用于预防或治疗阿尔茨海默氏病。
胰岛素调节储存的多糖糖原的合成。糖原合成的限速步骤由酶糖原合酶催化。相信糖原合酶被磷酸化作用所抑制，这样，胰岛素通过引起此酶的磷酸化作用的净的降低而刺激糖原合酶。因此，为了活化糖原合酶，胰岛素必须活化磷酸酯酶或抑制激酶，或两者兼顾。
相信糖原合酶是糖原合酶激酶3的底物并且胰岛素灭活GSK3，因而促进糖原合酶的去磷酸化。
GSK3除了在胰岛素诱导的糖原合成中起作用外，GSK3还可在胰岛素抵抗中起作用。相信GSK3依赖性胰岛素受体底物-1磷酸化对胰岛素抵抗起作用。
因此，GSK3的抑制作用可导致增加糖原沉积并且伴随血葡萄糖的降低，这样，减低胰岛素的降低血糖的效应。GSK3抑制提供控制在非胰岛素依赖性糖尿病和肥胖症中经常观察到的胰岛素抵抗的替代的疗法。GSK3抑制剂由此可为治疗1型和2型糖尿病提供新的方式。
GSK3抑制剂还可被指出用于预防或治疗疼痛，特别是神经病性疼痛。
轴突切除术或者慢性阻塞性损伤后，神经元细胞通过细胞凋亡通路死亡，与痛觉过敏和/或异常性疼痛的发作相关的形态学发生了改变。
通过降低供应神经营养因子可能触发诱导细胞凋亡，因为通过给予神经营养素正相改变神经元损失的时间过程。已显示GSK参与引发细胞凋亡级联反应且营养因子的戒断效应刺激GSK3细胞凋亡通路。鉴于上述，GSK3抑制剂可减少神经病性疼痛的信号和平均预防水平。
由于其GSK3抑制特性，式(I)化合物、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺和立体化学异构形式，可用于预防或治疗GSK3介导的疾病，诸如双相情感障碍(具体是狂躁抑郁症)、糖尿病、阿尔茨海默氏病、白细胞减少症、FTDP-17(与帕金森氏病有关的额颞叶痴呆症)、皮质基底节变性、进行性核上(神经)麻痹、多系统萎缩、皮克氏病、C型尼.皮二氏病、拳击员痴呆、仅伴有纤维束缠结的痴呆、伴有纤维束缠结和钙质沉淀的痴呆、唐氏综合征、肌强直性营养不良、关岛帕金森氏综合征—痴呆复症、艾滋病相关性痴呆、颅内术后的帕金森氏病、伴有纤维束缠结的疯牛病、亚急性硬化性全脑炎、额叶变性(FLD)、嗜银颗粒性病、亚急性硬化性全脑炎(SSPE)(中枢神经系统的病毒感染的迟发性并发症)、炎性疾病、抑郁症、癌症、皮肤性疾病诸如秃发、神经保护、精神分裂症、疼痛特别是神经病性疼痛。本化合物还可用作男性避孕剂。一般地，本发明化合物可用于患有由GSK3介导的疾病的温血动物的治疗，或它们可用于预防温血动物罹患由GSK3介导的疾病。更具体地说，本发明化合物可用于治疗患有阿尔茨海默氏病；糖尿病，特别是2型糖尿病；癌症；炎性疾病；双相情感障碍；抑郁症；疼痛，特别是神经病性疼痛的温血动物。尤其更具体地，本发明化合物可用于治疗患有糖尿病，特别是2型糖尿病；炎性疾病；抑郁症；疼痛，特别是神经病性疼痛的温血动物。
鉴于上述的药理特性，式(I)化合物或其任何的亚组、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺和立体化学异构形式，可作为药物使用。具体地说，本化合物可用于制备治疗或预防由GSK3介导的疾病的药物。更具体地说，本化合物可用于制备治疗或预防阿尔茨海默氏病；糖尿病，特别是2型糖尿病；癌症；炎性疾病；双相情感障碍；抑郁症；疼痛，特别是神经病性疼痛的药物。尤其更具体地，本化合物可用于制备治疗或预防糖尿病，特别是2型糖尿病；炎性疾病；抑郁症；疼痛，特别是神经病性疼痛的药物。
鉴于式(I)化合物的效用，提供治疗患有由GSK3介导的疾病的包括人在内的温血动物的方法，或者预防包括人在内的温血动物罹患由GSK3介导的疾病的方法，更具体地是，治疗或预防阿尔茨海默氏病；糖尿病，特别是2型糖尿病；癌症；炎性疾病；双相情感障碍；抑郁症；疼痛，特别是神经病性疼痛的方法，尤其更具体的是治疗或预防糖尿病，特别是2型糖尿病；炎性疾病；抑郁症；疼痛，特别是神经病性疼痛的方法。所述方法包括给予，优选口服给予包括人在内的温血动物有效量的式(I)化合物、其N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐、季胺或可能的立体异构形式。
本发明还提供用于预防或治疗由GSK3介导的疾病的、包含有效治疗量的式(I)化合物、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺或立体化学异构形式，以及药学上可接受的载体或稀释剂的组合物。
为了给药目的，本发明的化合物或其任何亚组可被配制成多种药用形式。至于适当的组合物可被指为通常用于全身给药的所有组合物。为了制备本发明的药用组合物，将有效量的具体化合物，任选以加成盐的形式，作为活性成分与药学上可接受的载体以紧密混合的形式结合，所述载体依据想要给药的剂型而可采用多种不同的形式。这些药用组合物适宜做成单一剂量形式，以特别地适合口服、经直肠、经皮，或经肠胃外注射给药。例如，在制备口服剂型的组合物中，可采用任何常规的药用介质，诸如在制备口服液体制品如混悬剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液剂时，用水、二醇、油、醇等；或在制备散剂、丸剂、胶囊剂和片剂时，用固体载体诸如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、滑润剂、粘合剂、崩解剂等。由于其易于服用，片剂和胶囊剂显示为最优越的口服剂量单位形式，其中显然采用固体药用载体。对于肠胃外用的组合物，载体将通常由至少占大部分的无菌水组成，尽管可能包括其它成分，例如为了增加溶解性。例如，其中的载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐和葡萄糖的混合溶液，可制备注射溶液剂。在其中可采用适当的液体载体、助悬剂等，也可制备可注射的混悬剂。还包括的是欲意在使用前立即转变为液体形式制剂的固体形式的制剂。在适合经皮给药的组合物中，载体任选包括渗透增强剂和/或适合的润湿剂，任选结合适合的很小比例的任何性质的添加剂，此添加剂对皮肤不引起明显的有害作用。所述添加剂可便利地施用于皮肤和/或可有助于制备想要的组合物。这些组合物可由不同方式给药，例如透皮贴片(transdermal patch)、精准点剂(spot-on)、软膏剂。使用在本领域所使用的通过此方式给药的方法和配方，经吸入或吹入，也可给予本发明的化合物。因此，通常可以溶液剂、混悬剂或干粉剂的形式，给予本发明的化合物至肺部。已经开发的用于经口或鼻吸入或吹入传输的溶液剂、混悬剂或干粉剂的任何系统适合于给予本发明的化合物。
将上述的药用组合物配制为易于给药和剂量均一的单位剂量形式是特别有利的。在本文使用的单位剂量形式指的是适合于单一剂量的物理上不连续的单位，每个单位含有预先定量的经计算产生想要的治疗作用的活性成分，伴有必需的药用载体。这种单位剂量形式的实例是片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊剂、丸剂、袋装粉剂、薄片剂(wafers)、栓剂、可注射的溶液剂或混悬剂等，以及其分割的多重分剂量(segregated multiples)。
本发明化合物是口服活性化合物，且优选口服给药。
如本领域专业技术人员所熟悉的，精确剂量、有效治疗量和给药频率取决于所使用的具体式(I)化合物、所治疗的具体疾病、所治疗病情的严重程度、具体患者的年龄、体重、性别、疾病程度和一般身体状况以及患者可能服用的其它药剂。而且，明显地，依据被治疗对象的反应和/或依据开具本发明化合物处方的医生的评价，所述每日有效剂量可降低或增加。
当作为药剂用于预防或治疗阿尔茨海默氏病时，式(I)化合物可与其它用于对抗阿尔茨海默氏病的常规药物诸如加兰他敏、多奈哌齐(donepezil)、利伐斯的明或他克林(tacrine)合并使用。
因此，本发明还涉及式(I)化合物与其它可能预防或治疗阿尔茨海默氏病的药物联合。所述的联合可作药物使用。本发明还涉及包含(a)式(I)化合物，和(b)其它可能预防或治疗阿尔茨海默氏病的药剂的产品，作为组合的制剂供同时、分开或序贯用于预防或治疗阿尔茨海默氏病。这些不同的药物可与药学上可接受的载体一起组合于单个的制剂中。
当作为药剂用于预防或治疗2型糖尿病时，式(I)化合物可与其它用于对抗2型糖尿病的常规药物诸如格列本脲、氯磺丙脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、甲苯磺丁脲、二甲双胍、阿卡波糖、米格列醇、那格列奈、瑞格列奈、醋磺己脲、格列美脲、格列本脲、妥拉磺脲、曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、依萨格列酮(isaglitazone)合并使用。
因此，本发明还涉及式(I)化合物与其它可能预防或治疗2型糖尿病的药物联合。所述的联合可作药物使用。本发明还涉及包含(a)式(I)化合物，和(b)其它可能预防或治疗2型糖尿病的药剂的产品，作为组合的制剂供同时、分开或序贯用于预防或治疗2型糖尿病。这些不同的药物可与药学上可接受的载体一起组合于单个的制剂中。
当作为药剂用于预防或治疗癌症时，式(I)化合物可与其它用于对抗癌症的常规药物诸如铂族金属配合物(coordination compounds)如顺铂或卡铂；紫杉烷(taxane)化合物如紫杉醇或多西他宙；喜树碱化合物如依立替康或托泊替康；抗肿瘤的长春花生物碱如长春碱、长春新碱或长春瑞滨；抗肿瘤的核苷衍生物如5-氟尿嘧啶、吉西他滨或卡培他滨；氮芥或亚硝基脲烷化剂如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀或洛莫司汀；抗肿瘤的蒽环霉素衍生物如柔红霉素、多柔比星或依达比星；HER2抗体如曲妥单抗；以及抗肿瘤的鬼臼毒素衍生物如依托泊苷或替尼泊苷；和抗雌激素剂包括雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调制剂，优选他莫昔芬或备选托瑞米芬、屈洛昔芬、氟维司群(faslodex)和雷洛昔芬；芳香化酶抑制剂诸如依西美坦、阿那曲唑、来曲唑和氟氯唑(vorozole)；分化剂如类维生素A、维生素D和DNA甲基转移酶抑制剂如氮杂胞苷；激酶抑制剂如黄酮派力多(flavoperidol)和甲磺酸伊马替尼或法尼基转移酶抑制剂如R115777。
因此，本发明还涉及式(I)化合物与其它可能预防或治疗癌症的药物联合。所述的联合可作药物使用。本发明还涉及包含(a)式(I)化合物，和(b)其它可能预防或治疗癌症的药剂的产品，作为组合的制剂供同时、分开或序贯用于预防或治疗癌症。这些不同的药物可与药学上可接受的载体一起组合于单个的制剂中。
当作为药剂用于预防或治疗双相情感障碍时，式(I)化合物可与其它用于对抗双相情感障碍的常规药物诸如精神抑制剂、非典型抗精神病药、抗癫痫药、苯并二氮杂类、锂盐，例如奥氮平、利培酮(risperidone)、卡马西平、丙戊酸盐、托吡酯联合使用。
因此，本发明还涉及式(I)化合物与其它可能预防或治疗双相情感障碍的药物联合。所述的联合可作药物使用。本发明还涉及包含(a)式(I)化合物，和(b)其它可能预防或治疗双相情感障碍的药剂的产品，作为组合的制剂供同时、分开或序贯用于预防或治疗双相情感障碍。这些不同的药物可与药学上可接受的载体一起组合于单个的制剂中。
当作为药剂用于预防或治疗炎性疾病时，式(I)化合物可与其它用于对抗炎性疾病的常规药物诸如类固醇类、环氧化酶-2抑制剂、非甾体抗炎药、TNF-α抗体如乙酰水杨酸、丁苯羟酸、双氯芬酸钾、舒林酸、双氯芬酸钠、酮咯酸、托美丁、布洛芬、萘普生、萘普生钠、噻洛芬酸(tiaprofen acid)、氟比洛芬、甲芬那酸、尼氟酸、甲氯芬那酸盐、吲哚美辛、普路美辛(proglumetacine)、酮洛芬、萘丁美酮、对乙酰氨基酚、吡罗昔康(piroxicanum)、替诺昔康、尼美舒利(nimesulide)、保泰松、曲马多、倍氯米松双丙酸酯、倍他米松、丙酸倍氯米松(beclamethasone)、布地奈德、氟替卡松、莫美他松(mometasone)、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、氢化泼尼松、泼尼松、氟羟泼尼松龙、塞来考昔、罗非考昔、英夫利昔单抗、来氟米特、依那西普、CPH 82，甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶联合使用。
因此，本发明还涉及式(I)化合物与其它可能预防或治疗炎性疾病的药物联合。所述的联合可作药物使用。本发明还涉及包含(a)式(I)化合物，和(b)其它可能预防或治疗炎性疾病的药剂的产品，作为组合的制剂供同时、分开或序贯用于预防或治疗炎性疾病。这些不同的药物可与药学上可接受的载体一起组合于单个的制剂中。
当作为药剂用于预防或治疗抑郁症时，式(I)化合物可与其它用于对抗抑郁症的常规药物诸如去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI′s)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI′s)、单胺氧化酶可逆性抑制剂(RIMA′s)、5-羟色胺和甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI′s)、去甲肾上腺素能和特异性的5-羟色胺能抗抑郁药(NaSSA′s)、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、α-甲肾上腺素受体拮抗剂和非典型的抗抑郁药联合使用。
适合的去甲肾上腺素再摄取抑制剂的实例包括阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙咪嗪、曲米帕明、阿莫沙平、地昔帕明、马普替林、去甲替林、普罗替林、瑞波西汀(reboxetine)及其药学上可接受的盐。
适合的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的实例包括氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林及其药学上可接受的盐。
适合的单胺氧化酶抑制剂的实例包括异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺、司来吉兰及其药学上可接受的盐。
适合的可逆性单胺氧化酶抑制剂的实例包括吗氯贝胺(Moclobemide)及其药学上可接受的盐。
适合的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的实例包括文拉法辛及其药学上可接受的盐。
适合的非典型的抗抑郁药包括安非他酮、锂、奈法唑酮、曲唑酮、维洛沙秦、西布曲明及其药学上可接受的盐。
其它适合的抗抑郁药包括阿地唑仑、阿拉丙酯、阿米庚酸、阿米替林/氯氮卓组合、阿替美唑、米塔扎平(azamianserin)、巴嗪普令、苯呋拉林、二苯美仑、比诺达林、比培那醇、溴法罗明、安非他酮、卡罗沙酮、西文氯胺(cericlamine)、氰帕明(cianopramine)、西莫沙酮、西酞普兰、氯美醇、氯伏胺、氮尼尔、丹醇、地美替林、二苯西平、度硫平、屈昔多巴、乙非辛、艾司唑仑、依托哌酮、非莫西汀、酚加宾、非唑拉明、氟曲辛、咪唑克生、吲达品、茚洛秦(indeloxazine)、伊普吲哚、左丙替林、利托西汀、洛非帕明、美地沙明、美他帕明、美曲吲哚、米安色林、米萘普仑、苯哒吗啉、米氮平、莫尼瑞林(monirelin)、奈拉西坦、奈福泮、尼阿拉米、诺米芬新、去甲氟西汀、奥替瑞林、奥沙氟生、匹那西泮、比林多、苯噻啶、利坦色林、咯利普兰、塞咯明(sercloremine)、司普替林、西布曲明、舒布硫胺、舒必利、替尼沙秦、托扎啉酮、塞莫利林(thymoliberin)、噻萘普汀、替氟卡宾、托芬那辛、托非索泮、托洛沙酮、托莫西汀、维拉必利、维喹啉、齐美利定和佐美他平及其药学上可接受的盐，和圣约翰草(St.John′s wort herb)或贯叶金丝桃(Hypericum perforatum)，或其提取物。
因此，本发明还涉及式(I)化合物与其它可能预防或治疗抑郁症的药物联合。所述的联合可作药物使用。本发明还涉及包含(a)式(I)化合物，和(b)其它可能预防或治疗抑郁症的药剂的产品，作为组合的制剂供同时、分开或序贯用于预防或治疗抑郁症。这些不同的药物可与药学上可接受的载体一起组合于单个的制剂中。
当作为药剂用于预防或治疗疼痛时，式(I)化合物可与其它用于对抗疼痛的常规药物诸如非甾体抗炎药(NSAIDS)、中枢作用的镇痛药联合使用。
适合的非甾体抗炎药包括水杨酸盐类，诸如乙酰水杨酸、乙水杨胺、水杨酰胺；对氨基苯酚衍生物，诸如对乙酰氨基酚、丙帕他莫、芬尼定；邻胺基苯甲酸酯类，诸如依托芬那酯、氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸；芳基乙酸类，诸如阿西美辛、丁苯羟酸、双氯芬酸、吲哚美辛、氯那唑酸、舒林酸、托美丁、萘丁美酮；芳基丙酸类，诸如氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、噻洛芬酸；吡唑啉酮(pyrazolinone)衍生物，如安乃近、异丙安替比林；吡唑烷-3，5-二酮类，诸如酮保泰松、莫非布宗、羟基保泰松、苯基丁氮酮(保秦松)；芳基磺胺类，诸如伊素昔康、氯诺昔康、吡罗昔康、替诺昔康；酮咯酸；噁丙嗪；Cox-2抑制剂，如塞来考昔、依托度酸、美洛昔康(meloxicam)、尼美硫(nimesulfide)、罗非考昔。
适合的中枢作用的镇痛药包括阿片类激动剂，诸如吗啡和吗啡烷衍生物，例如吗啡、可待因、乙基吗啡、二乙酰吗啡、二氢可待因、埃托啡、氢可酮、氢吗啡酮、左吗啡、羟考酮、羟吗啡酮；诸如哌啶衍生物，例如哌替啶、凯托米酮、芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼；诸如美沙酮及其同系物，例如左美沙酮、左醋美沙朵、右吗拉胺、右旋丙氧芬、地芬诺酯、洛哌丁胺、哌腈米特；替利定；曲马多；维米醇(viminol)。
适合的中枢作用的镇痛药包括混合阿片类激动剂-拮抗剂和部分激动剂，诸如丁丙诺啡、布托啡诺、地佐辛、美普他酚、纳布啡、烯丙吗啡、喷他佐辛；阿片类拮抗剂，例如左洛啡烷、纳洛酮、纳曲酮；非阿片类化合物，例如卡巴咪嗪、可乐定、氟吡汀(flupirtine)、奈福泮。
因此，本发明还涉及式(I)化合物与其它可能预防或治疗疼痛的药物联合。所述的联合可作药物使用。本发明还涉及包含(a)式(I)化合物，和(b)其它可能预防或治疗疼痛的药剂的产品，作为组合的制剂供同时、分开或序贯用于预防或治疗疼痛。这些不同的药物可与药学上可接受的载体一起组合于单个的制剂中。
下列实施例阐述本发明。
实验部分
在此后的描述中，“DMF”定义为N，N-二甲基甲酰胺、“DIPE”定义为二异丙基醚、“DMSO”定义为二甲基亚砜、“THF”定义为四氢呋喃、“DMA”定义为N，N-二甲基乙酰胺。
A.中间体化合物的制备
实施例A1
a.中间体1的制备
将2，4-二氯代-5-硝基嘧啶(0.05mol)的DMA(400ml)的混合物冷却至-20℃，加入N-乙基-N-(1-甲基乙基)2-丙胺(0.05mol)，然后于-20℃，逐滴加入3-溴代-苯胺(0.05mol)的DMA(200ml)的混合物，将反应混合物于-20℃下搅拌2个小时。此含有中间体1的反应混合物原样地用于下一步骤。
b.中间体2的制备
将在H2O(0.05mol)中的21％的NaSCH3逐滴加至中间体1(0.05mol)中，且将反应混合物在室温下搅拌1.5个小时，然后将该混合物小心倒入H2O中。将形成的沉淀物搅拌过周末，过滤去掉沉淀物，洗涤并干燥(真空)。得到15.73g(92.5％)。使产物从CH3CN中结晶，然后过滤去掉形成的沉淀物，洗涤并干燥(真空)，得到中间体2。
c.中间体3的制备
于噻吩的DIPE(4％v/v，1ml)的存在下，用5％(2g)的Pt/C作为催化剂，将中间体2(0.028mol)的CH3OH(250ml)的混合物氢化。消耗H2(3当量)后，滤去催化剂并将滤液蒸发。使残留物从CH3CN中结晶，然后过滤去掉生成的沉淀物，洗涤并干燥(真空)，得到5.2g的中间体3。
实施例A2
a.中间体4的制备
于噻吩的DIPE(4％v/v，5ml)溶液的存在下，以10％(5g)的Pd/C作为催化剂，使
(依据A1.b制备)(0.07mol)和Et3N(10g)的THF(250ml)的混合物氢化。在消耗H2(3当量)后，过滤去掉催化剂并蒸发滤液。使残留物在伴有少量的CH3CN的DIPE中搅拌。滤去沉淀物，干燥，得到12.3g的中间体4(70.2％)。在边搅拌中，用HCl/2-丙醇使滤液酸化。搅拌该混合物30分钟。滤去所形成的沉淀物，干燥。得到5.17g的中间体4(25.7％)。
b.中间体5的制备
将中间体4(0.08mol)溶解于6N HCl(400ml)和HOAc，p.a.(400ml)的混合物中，并全部冷却至0-5℃。于30分钟内逐滴加入NaNO2(0.1mol)的水(40ml)溶液。然后，于冰浴上边冷却边搅拌另外30分钟。随后，于室温下将该混合物搅拌过夜。滤去形成的沉淀物，用水、2-丙醇，然后用DIPE冲洗，干燥，得到18.14g的中间体5(87％)。
c-1.中间体6的制备
将中间体5(15g，0.058mol)于HOAc(700ml)中搅拌并在冰浴中冷却。于冰浴上冷却时，在60分钟时间内滴加入KMnO4，p.a.(24g，0.15mol)的去矿物质的水(300ml)溶液。于冰浴上搅拌该混合物1个小时，然后在室温下搅拌2个小时。加入亚硫酸氢钠直到颜色变化结束。在边剧烈搅拌一段时间时加入EtOAc。将该混合物放置过夜。浓缩该混合物至±50-ml的体积。将该水性浓缩液搅拌一段时间，滤去形成的沉淀物并干燥。得到11.023g的中间体6(64.8％)。
c-2.中间体34的制备
将3-氯苯过氧酸(0.0125mol，干燥)的CH2Cl2(100ml)干燥(MgSO4)，过滤，并将滤液逐滴加入到中间体33
(依据A2.b制备)(0.0063mol)的CH2Cl2(100ml)溶液中，然后将该反应混合物于室温下搅拌过夜，用NaHCO3/H2O溶液洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，滤出，蒸发掉溶剂。于DIPE/CH3CN中悬浮残留物，然后滤出想要的产物，洗涤，干燥(真空)。得到1.9g的中间体34。
c-3.中间体36的制备
于室温下，将中间体35
(依据A2.b制备)(0.02mol)的在CH2Cl2，p.a.(250ml)和甲醇，p.a.(50ml)中的混合物搅拌直至完全溶解，然后分部分地加入3-氯苯过氧酸(0.04mol，70％)。于室温下将该反应混合物搅拌2个小时，再分部分地加入额外的3-氯苯过氧酸(2×2.5g，每半小时)。将所得的混合物于室温下搅拌过夜，用经计算的NaHCO3/H2O溶液洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，滤出，蒸发掉溶剂。使残留物从CH3CN中结晶，然后滤出想要的沉淀，干燥，蒸发掉滤液，残留物用快速柱色谱纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH98/2)。收集产物的部分，蒸发掉溶剂。残留物从伴有少量的H2O的CH3OH中再结晶，然后滤去形成的沉淀物并干燥。得到1.984g的中间体36(29％)。
c-4a.中间体38的制备
将中间体35
(依据A2.b制备)(0.020mol)的12N HCl，p.a.(100ml)和H2O(去矿物质)(200ml)的混合物搅拌并回流6个小时，然后，于室温下将该反应混合物搅拌过周末。滤出形成的沉淀物并干燥。得到3.61g的中间体38(58.5％，m.p.＞260℃)。
c-4b.中间体39的制备
于室温下，将中间体38(依据A2.c-4a制备)(0.001mol)和Et3N(0.0025mol)的CH2Cl2，p.a.(15ml)的混合物搅拌，并逐滴加入甲氧基乙酰氯(0.0012mol)的CH2Cl2，p.a.(1ml)混合液，然后，于室温下将该反应混合物搅拌过夜，用水洗涤。分离有机层，干燥，滤出，蒸发掉溶剂。将残留物溶解于CH2Cl2(15ml)中，加入3-氯苯过氧酸(0.002mol，70％)。将所得的混合物于室温下搅拌2小时，用NaHCO3溶液洗涤。分离有机层，干燥，滤出，蒸发掉溶剂。将残留物在DIPE中搅拌过夜，然后将形成的沉淀物滤掉，干燥。得到0.392g的中间体39(100％)。
c-5.中间体41的制备
于室温下，将中间体40
(依据A2.b制备)(0.010mol)在CH2Cl2(80ml)和甲醇(20ml)中的混合物搅拌，并逐滴加入3-氯苯过氧酸(0.024mol)。于室温下将该反应混合物搅拌3个小时，然后，加入NaHCO3(0.025mol)的水混合液，稳定地搅拌得到的混合物。当停止产生气体时，分离各层。将有机层干燥(MgSO4)，滤出，蒸发掉溶剂。将残留物在伴有少量的CH3CN的DIPE中搅拌，然后滤掉沉淀物，干燥。得到1.218g的中间体41(39％)。
c-6.中间体42的制备
于室温下，将中间体38(依据A2.c-4a制备)(0.005mol)的CH2Cl2(50ml)的混合物搅拌，并加入吗啉代甲基聚苯乙烯HL树脂(荷载4mmol/g)(200-400目)(0.020mol Novabiochem)，然后，于室温下逐滴加入氯甲酸乙酯(0.006mol)的CH2Cl2(20ml)混合物，并于室温下将该反应混合物搅拌过周末。将该混合物在玻璃滤器上过滤，并用CH2Cl2/CH3OH(30ml；80/20)清洗滤筛。将3-氯苯过氧酸(0.015mol，70％)加入滤液，将所得的混合物搅拌过夜，再加入额外的3-氯苯过氧酸(1g)且再搅拌该混合物8个小时，然后加入(聚苯乙烯基甲基)三甲基碳酸氢铵清除剂(0.045mol)(荷载3.5mmol/g；20-50目；Novabiochem)，于室温下将该反应混合物搅拌过夜。滤掉清除剂并蒸发掉滤液，得到中间体42。
实施例A2a
a.中间体20的制备
将2，4-二氯代-5-硝基嘧啶(0.047mol)的DMF(100ml)的溶液冷却至-50℃，并逐滴加入3-(甲氧基甲基)苯胺(0.047mol)的DMF(50ml)混合物，然后于-50℃搅拌该混合物4个小时并逐滴加入NaSCH3(0.1mol)。于室温下，将该反应混合物搅拌过周末，滤去形成的沉淀物，用水洗涤，干燥(真空)，得到中间体20。
b.中间体21的制备
于噻吩溶液(2ml)的存在下，用Pd/C(2g)作为催化剂，使中间体20(依据A2a.a制备)(0.029mol)在甲醇(150ml)和THF(100ml)中的混合物氢化。在消耗H2(3当量，2181ml)后，滤去催化剂并蒸发掉滤液。得到9g的中间体21。
c.中间体22的制备
于室温下，将中间体21(依据A2a.b制备)(0.029mol)在乙酸，p.a.(100ml)中搅拌，加入1N HCl，p.a.(30ml)，然后逐滴加入NaNO2(0.03mol)的水(20ml)的混合液，并于室温下搅拌反应混合物1个小时。加入水(200ml)和饱和的NaCl溶液(50ml)，用乙酸乙酯萃取该混合物3次。蒸发有机层，浓缩物在硅胶上纯化(洗脱剂梯度CH2Cl2/正己烷从50/50至100/0)。收集产物的部分，蒸发掉滤液。得到5g的中间体22(60％)。
d.中间体23的制备
于室温下，将中间体22(依据A2a.c制备)(0.017mol)在CH2Cl2(200ml)中的混合物搅拌并加入3-氯苯过氧酸(0.04mol)，然后于室温下搅拌该反应混合物并用经计算的NaHCO3/H2O溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发掉溶剂。使残留物从CH3CN中结晶，过滤去掉形成的沉淀物，干燥。得到3.04g(56％)的中间体23。蒸发滤液，使残留物从H2O/CH3OH中结晶。过滤去掉沉淀物，干燥。得到1.086g的中间体23(20％)。
实施例A2b
a.中间体51的制备
于-30℃/-40℃，搅拌2，4-二氯代-5-硝基嘧啶(5mmol)的CH2Cl2(20ml)的混合物。作为选择，于1个小时内，逐滴加入3-(5-噁唑基)-苯胺(5mmol)的CH2Cl2(10ml)的溶液和N，N-二乙基苯胺(5mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液，接着于-20℃/-30℃下搅拌2个小时。任由该混合物在边搅拌时升回至室温。加入50ml的CH2Cl2和50ml的冰水稀释该混合物。滤去沉淀物，干燥，得到490mg中间体51。在滤液中分离各层，干燥有机层，过滤并蒸发。将残留物在CH3CN中搅拌。滤除沉淀物，并干燥。得到305mg的中间体51。
b.中间体52的制备
在噻吩的DIPE(4％v/v，0.5ml)溶液的存在下和在三乙基胺(摩尔当量)的存在下，用Pt/C 5％(0.2g)作为催化剂，使中间体51(1mmol)的THF(50ml)混合物氢化。在消耗H2后，滤去催化剂，蒸发滤液，得到300mg的中间体52。
c.中间体45的制备
于室温下，搅拌中间体52(依据A2b.b制备)(0.001mol)和HCl1N(0.002mol)的乙酸(20ml)的混合物，然后逐滴加入NaNO2(0.001mol)的水(2ml)的混合液，于室温下，将该反应混合物搅拌过夜。蒸发掉溶剂，在CH3CN中搅拌残留物，滤掉形成的沉淀物，干燥，得到0.190g的中间体45。
实施例A3
a.中间体7的制备
于100-110℃，将2-氯代-5-硝基-4(1H)-嘧啶酮(0.005mol)和3-氨基-苄腈(0.005mol)的2-甲氧基乙醇(25ml，p.a.)混合物搅拌3个小时。蒸发溶剂，残留物在伴有少量CH3OH的CH3CN中搅拌。滤去形成的沉淀物，干燥，得到1.300g的中间体7(100％)。
b.中间体8的制备
于95℃，将中间体7(0.006mol)的POCl3(15ml)的混合物搅拌2个小时，然后，于室温下将该反应混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，残留物在2-丙醇/H2O/CH3OH中搅拌。滤去形成的沉淀物，干燥，得到1.143g的中间体8(69％)。
c.中间体9的制备
将3，5-二甲氧基苯胺(0.001mol)和中间体8(0.001mol)的甲醇(20ml)的混合物加热至回流(±10分钟)，且于室温下，将该反应混合物搅拌过夜。滤去形成的沉淀物，干燥，得到0.327g的中间体9(83％)。
实施例A4
a.中间体10的制备
于0℃，搅拌2，4-二氯代-5-硝基嘧啶(0.0127mol)的DMF(60ml)的溶液。加入N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0127mol)。逐滴加入3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯胺(0.0127mol)的DMF(20ml)的溶液，并于0℃将所得的反应混合物搅拌1个小时，然后于室温下，搅拌过夜。该含有中间体10的反应混合物以原样用于下一反应步骤。
b.中间体11的制备
将2，4，6-三甲基苯胺(0.0259mol)、2，4-二氯代-5-硝基嘧啶(0.0259mol)和1，4-二噁烷(25ml)混合于装配有搅拌器和回流冷凝器的RB烧瓶中，并于氩气氛下加热至回流16个小时。样品在硅胶上经旋转蒸发浓缩，用柱色谱法纯化两次(Biotage 40M，1∶1己烷∶二氯甲烷，第二次纯化洗脱剂25％--＞40％二氯甲烷在己烷中)得到中间体11。
实施例A5
a.中间体12的制备
将4-氨基苯磺酰胺(0.046mol)加入到N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(6g)的2-氯代-5-硝基-N-苯基-4-嘧啶胺(153ml)的溶液中，并于60℃加热反应混合物过夜，然后，逐滴加入反应混合物至冰水(500ml)中。过滤掉所得的固体物，于60℃的真空电炉中干燥，然后悬浮于DIPE/CH3OH中。使该悬浮液从二甘醇二甲醚(二乙二醇二甲醚)中再结晶并收集所得的固体，得到4.7g的中间体12。
b.中间体13的制备
于60℃，将2-氯代-5-硝基-N-(苯基甲基)-4-嘧啶胺(0.012mol)、3-氨基苯甲酰胺(0.012mol)和N，N-二乙基乙胺(0.012mol)的DMF(50ml)的溶液搅拌2个小时。任由该混合物冷却至室温并加入甲醇(10ml)。搅拌该混合物10分钟，过滤掉形成的沉淀物，洗涤，干燥。得到3.3g的中间体13(77％)。
c.中间体14的制备
将中间体11(0.0547mol)、4-氨基苄腈(0.01367mol)和1，4-二噁烷(30ml)混合并加热至60℃4天。采用旋转蒸发除去1，4-二噁烷。用1N NaOH调节该反应混合物的pH至＞10。加入CH2Cl2至反应混合物中，将所得的乳化液过滤并用大量的二氯甲烷洗涤黄色的固体，得到中间体14。
实施例A6
a.中间体15的制备
将2，4-二氯代-5-硝基嘧啶(0.038mol)的CH2Cl2(100ml)的混合物冷却至0℃并加入N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.038mol)。逐滴加入3-氨基苯甲酰胺(0.038mol)的DMF(30ml)溶液。然后任由该混合物回暖至室温并搅拌过周末。滤去形成的沉淀物，洗涤。浓缩滤液，得到2.7g的中间体15。
实施例A6a
中间体24的制备
将2，4-二氯代-5-硝基嘧啶(0.005mol)的DMF(25ml)溶液冷却至-60℃，然后缓慢逐滴加入3-氟苯胺(0.005mol)的DMF(12.5ml)的混合液中，并于-40℃至-60℃搅拌该混合物2个小时。于-50℃，缓慢逐滴加入4-氨基-2-甲氧基苯甲酸(0.005mol)的DMF(12.5ml)混合液且搅拌该反应混合物过夜。加入H2O和CH3CN，然后滤去形成的沉淀物，洗涤，干燥(真空)，得到中间体24。
实施例A7
a.中间体16的制备
在噻吩的DIPE(4％v/v，0.05ml)溶液的存在下，用Pt/C 5％(0.050g)作为催化剂，使中间体9(0.0008mol)的甲醇(40ml)的混合物氢化。在消耗氢(3当量)后，滤去催化剂，蒸发掉滤液。得到10.5g的中间体16(100％)。
b.中间体17的制备
于室温下，在噻吩的DIPE(4％v/v，2ml)溶液的存在下，用Pd/C 10％(2g)作为催化剂，使
(0.0127mol；依据A5a.-A5b.由中间体10(A4a)制备)在DMF(80ml)中氢化。在消耗氢(3当量)后，滤去催化剂，蒸发掉溶剂。得到中间体17。
c.中间体18的制备
将中间体14(0.001mol)、Pd/C 10％(0.025g)、乙醇(20ml)和NH2-NH2(0.030mol)混合形成浆状物，并于室温下搅拌16个小时。采用旋转蒸发除去溶剂。将残留物溶解在THF(20ml)和甲醇(1ml)中。加入第二部分的NH2-NH2(0.5g)，反应于室温下搅拌16个小时。加入第三部分的NH2-NH2(0.5ml)，于室温下再搅拌反应物16个小时。上述样品在硅胶(1g)上采用旋转蒸发浓缩，并用快速色谱法纯化(Biotage40S，洗脱剂0.5，1，2％，10％(NH4OH在CH3OH中)在CH2Cl2中)得到％固体。以不同的溶剂进行研磨，重新合并各部分，并用制备型HPLC纯化，在合并HPLC洗脱的部分冷冻干燥后，得到最终的固体。得到0.24g的中间体18(70％)。
实施例A8
中间体19的制备
于回流温度下，搅拌在0.78N NH4Cl溶液(70ml)中的Fe(0.12mol)的混合物。以分批的方式加入4-硝基-2-(苯基甲氧基)苄腈(0.047mol)。将所得的反应混合物搅拌并回流4个小时，然后冷却，过滤，将该残留物在Soxhlet上以甲苯萃取。蒸发掉萃取的溶剂。于真空中干燥该残留物。得到8.2g的中间体19(78％)。
实施例A9
a.中间体25的制备
于室温下，将3-硝基苯甲酰氯(18.6g，0.10mol)的丙酮(100ml)溶液逐滴加入到搅拌的盐酸甘氨酰胺溶液(11.1g，0.10mol)和碳酸氢钠(16.8g，0.20mol)的水(50ml)溶液中。再搅拌反应物2个小时，其后采用旋转蒸发除去溶剂。将残留物在水中研磨，真空中干燥。得到18.2g的中间体25(82％)。
b.中间体26的制备
在氢气氛下，将中间体25(依据A9.a制备)(18.2g，0.082mol)的甲醇(250ml)溶液与Pd/C(5％，2g)搅拌16个小时。将该混合物通过硅藻土过滤，并用甲醇清洗硅藻土。采用旋转蒸发除去溶剂，将残留物在乙醚中研磨，残留物在真空中干燥。得到14.4g的中间体26。
实施例A10
a.中间体27的制备
于室温下，将3-硝基苯甲酰氯(18.6g，0.10mol)的丙酮(100ml)溶液逐滴加入到搅拌的2-乙酰基氨基乙胺溶液(11.1g，0.10mol)和碳酸氢钠(8.4g，0.10mol)的水(50ml)溶液中。再搅拌反应物2个小时，其后采用旋转蒸发除去溶剂。将残留物在水中研磨，真空中干燥。得到14.2g的中间体27(57％)。
b.中间体28的制备
在氢气氛下，将中间体27(依据A10.a制备)(14.2g，0.082mol)的甲醇(250ml)溶液与Pd/C(5％，2g)搅拌16个小时。将该混合物通过硅藻土过滤，并用甲醇清洗硅藻土。采用旋转蒸发除去溶剂，将残留物在乙醚中研磨，残留物在真空中干燥。得到10.6g的中间体28(85％)。
实施例A11
a.中间体29的制备
于20℃，将4-硝基苯甲醛(0.045mol)、2，2，2-三氟乙胺(0.050mol)、HOAc(q.s.)和分子筛(q.s.)在CH2Cl2(q.s.)中的混合物搅拌1个小时，然后加入NaBH(OAc)3(q.s.)，将该反应混合物搅拌48个小时。将该混合物在硅藻土上过滤，并将滤液在EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液中分配。用水和盐水洗涤有机层，然后干燥(MgSO4)，蒸发掉滤液。得到10g的中间体29。
b.中间体30的制备
在冰浴上，将双(1，1-二甲基乙基)二碳酸酯(0.043mol)逐滴加入到中间体29(依据A11.a制备)(0.043mol)的CH2Cl2(500ml)溶液中，然后任由反应混合物到达20℃并搅拌16个小时。再加入额外的双(1，1-二甲基乙基)二碳酸酯(9g)，随后加入N，N-二甲基-4-嘧啶胺(1g)，并将所得的混合物搅拌24个小时。再另外加入双(1，1-二甲基乙基)二碳酸酯(5g)和N，N-二甲基-4-嘧啶胺(2g)，在搅拌24小时后，将混合物冷却至0℃。加入NH3/CH3OH(7M)(淬灭残留的双(1，1-二甲基乙基)二碳酸酯)，用80％饱和的NaHCO3水溶液、水、然后盐水洗涤该混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，蒸发除去溶剂。在硅胶上(洗脱剂CH2Cl2)过滤残留物，收集所得的残留物。得到12g的中间体30。
c.中间体31的制备
于50℃，在噻吩，4％在DIPE(1ml)中的溶液的存在下，将中间体30(依据A11.b制备)(0.036mol)在甲醇(250ml)中的混合物用作为催化剂的Pd/C 10％(2g)氢化。在消耗H2(3当量)后，滤去催化剂，蒸发除去溶剂。将残留物用快速柱色谱法(洗脱剂梯度CH2Cl2/CH3OH100/0至98.5/1.5)纯化。收集产物洗脱部分，蒸发除去溶剂。得到10g的中间体31(91％)。
B.最终化合物的制备
实施例B1
a-1).化合物1的制备
于100℃，将中间体6(依据A2.c-1制备)(0.00034mol)和3-氨基苯磺酰胺(0.00034mol)的DMSO(2ml)的混合物搅拌过夜，然后加入H2O和CH3CN并加温该反应混合物。滤去形成的沉淀物，洗涤，干燥(真空)。得到0.032g的化合物1(m.p.177℃)。
a-2).化合物32的制备
于100℃，将中间体6(依据A2.c-1制备)(0.0001mol)和6-氯代-3-吡啶胺(0.0002mol)的DMSO(0.5ml)的混合物搅拌3个小时，然后将该反应化合物冷却，并用反相LCMS进一步纯化。收集产物洗脱部分，蒸发除去溶剂。得到化合物32。
b-1).化合物2的制备
将中间体6(依据A2.c-1制备)(0.001mol)和1-(3-氨基苯基)乙酮(0.002mol)的2-甲氧基乙醇(10ml)的混合物搅拌并回流16个小时，使溶液冷却。过滤掉形成的沉淀物，用EtOH/DIPE清洗并干燥，得到0.250g的化合物2(72％，m.p.220-224℃)。蒸发滤液，残留物于CH3CN/CH3OH(2ml/2ml)中搅拌。将该混合物搅拌一段时间，然后过滤掉沉淀物，干燥，得到0.098g的化合物2(28％)。
b-2).化合物287的制备
于100℃，将中间体49(依据A2a.d制备)
(0.00028mol)和4-氟苯胺(0.00055mol)的2-甲氧基乙醇(2ml)的混合物搅拌过夜，使该混合物冷却至室温，然后加入H2O和CH3CN。结晶后，过滤掉形成的沉淀物，洗涤，干燥(真空)。得到0.0739g的化合物287(m.p.148℃)。
b-3).化合物214的制备
于120℃，将中间体42(依据A2.c-6制备)(0.0002mol)和3-氨基苄腈(0.0004mol)的2-甲氧基乙醇(2ml)的混合物搅拌20个小时，然后采用高效液相色谱将该粗品混合物纯化。收集流洗液的纯品产物部分，蒸发掉溶剂。将所得的残留物溶解于CH3OH中，然后蒸发掉溶剂。得到0.006g的化合物214。
b-4).化合物27的制备
于80℃，将中间体6(依据A2.c-1制备)(0.0005mol)和3-氨基苯基甲醇(0.001mol)的2-甲氧基乙醇(2ml)的混合物搅拌30分钟，蒸发掉溶剂。使残留物从CH3CN中结晶；过滤掉形成的沉淀物，干燥。得到0.155g的化合物27，(m.p.150-154℃)。
b-5).化合物28的制备
于80℃，将中间体6(依据A2.c-1制备)(0.0005mol)和3-(1-甲基乙氧基)苯胺(benzenamine)(0.001mol)的2-甲氧基乙醇(2ml，p.a.)的混合物搅拌30分钟，然后任由该反应混合物冷却并于N2下吹干直至其起先体积的1/2。用CH3OH(2ml)稀释该浓缩物，并将该混合物再结晶。过滤掉形成的沉淀物并蒸发掉溶剂。得到0.134g的化合物28(74％，m.p.142-146℃)。
b-6).化合物55的制备
于100℃，将中间体50
(依据A2a.d制备)(0.0005mol)和3-氨基苄腈(0.0005mol)的2-甲氧基苯胺(2ml)的混合物搅拌10个小时，然后于70℃搅拌48个小时。用CH3OH(2ml)稀释该反应混合物，并于室温下搅拌。过滤掉形成的沉淀物，从CH3CN(3ml)、EtOH(2ml)和DMF(1ml)中结晶。最后，过滤掉形成的沉淀物，干燥。得到0.068g的化合物55(40％，m.p.228-231℃)。
b-7a).化合物148的制备
于80℃，将中间体23(依据A2a.d制备)(0.0003mol)、3-(甲基亚硫酰基)苯胺(0.0003mol)和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0003mol)的2-丙醇(3ml)的混合物搅拌16个小时，然后蒸发掉溶剂。将该残留物溶解于H2O中，并用CH2Cl2萃取该混合物。分离有机层，干燥，过滤，蒸发掉溶剂。用快速柱色谱法(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH 98/2)纯化该残留物。收集洗脱的产物部分，并蒸发掉溶剂。使该残留物从伴有少量的H2O的CH3CN中结晶，然后过滤掉形成的沉淀物，干燥。得到0.037g的化合物148(31％，m.p.142-146℃)。
b-7b).化合物152的制备
将中间体6(依据A2.c-1制备)(0.0005mol)和3-(甲基亚硫酰基)苯胺(0.0005mol)的2-甲氧基乙醇(3ml，p.a.)的混合物搅拌，加入N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0005mol)，然后，于80℃，将该反应混合物搅拌16个小时，蒸发掉溶剂。用柱色谱法(洗脱剂梯度CH2Cl2/CH3OH 100/0-98/2)在硅胶上纯化该残留物。收集洗脱的产物部分，并蒸发掉溶剂。使该残留物从CH3CN中结晶，然后过滤掉形成的沉淀物，干燥。得到0.102g的化合物152(55％，m.p.168-172℃)。
b-8).化合物297的制备
于100℃，将中间体6(依据A2.c-1制备)(0.00025mol)和4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯胺(0.0005mol)的2-甲氧基乙醇(2ml)的混合物搅拌90分钟，然后蒸发掉溶剂。用高效液相色谱纯化该残留物。于Genevac中蒸发想要的流分，并将每个残留的流分溶解于CH3OH中，然后合并各流分，并蒸发掉溶剂。得到0.0388g的化合物297(m.p.137℃)。
b-9).化合物313的制备
于温和加热下，将中间体32
(依据A2a.d制备)(0.00040mol)和[(4-氨基苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.00060mol)的2-甲氧基乙醇(0.8ml)的混合物振摇直至完全溶解，然后，将该反应混合物于100℃振摇1个小时。冷却后，过滤该混合物，用CH3CN和DIPE洗涤。所得的残留物溶解于温热的2-甲氧基乙醇(q.s.)，然后将该溶液加热至60℃。加入6M HCl的2-丙醇(0.5ml)溶液，在16个小时内，边搅拌中，任由所得的混合物冷却至20℃。蒸发溶剂，用CH3CN研磨获得的残留物，然后将想要的产物滤出，用CH3CN和DIPE洗涤，于真空电炉中干燥16个小时，得到化合物313。
b-10).化合物202的制备
于至少80℃，将中间体43
(依据A2.c-6制备)(0.0002mol)、N-(3-氨基苯基)甲磺酰胺(0.0004mol)的2-甲氧基乙醇(2ml)的混合物搅拌至少过夜，然后，将该粗品混合物采用高效液相色谱法纯化。收集洗脱的产物部分，蒸发(Genevac)溶剂。将所得的残留物溶解于CH3OH中，然后蒸发(Genevac)溶剂。得到化合物202。
h-11).化合物231的制备
于120℃，将中间体44
(0.0002mol)和3-氨基苄腈(0.0004mol)的2-甲氧基乙醇(2ml)的混合物搅拌至少48个小时，然后，采用高效液相色谱法将该粗品混合物纯化。收集洗脱的产物部分，蒸发溶剂。将所得的残留物溶解于EtOH中，然后蒸发溶剂。得到0.017g化合物231。
c).化合物3的制备
于室温下，将4-氨基-2-氯苄腈(0.00034mol)和NaH(0.00034mol)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)的混合物搅拌1个小时并加入中间体6(0.00034mol)，然后，将该反应混合物于室温下搅拌过夜。加入H2O和CH3CN并加热该混合物直至完全溶解，然后于室温下搅拌几个小时。滤掉形成的沉淀物，洗涤，干燥(真空)。得到0.0275g化合物3(m.p.＞260℃)。
d).化合物57的制备
于100℃，将中间体45
(依据A2b.c制备)(0.0002mol)和3-氨基-苯磺酰胺(0.0004mol)的2-甲氧基乙醇(2ml)的混合物搅拌1个小时，然后将该反应混合物于沸腾的伴有EtOH(1ml)的CH3CN(1ml)中搅拌，并将该混合物搅拌过夜。滤掉形成的沉淀物，干燥。得到0.043g化合物57(49％，m.p.＞250℃)。
e).化合物249的制备
于60℃，将中间体23(依据A2a.d制备)(0.0002mol)、4-氨基-2-甲基苯甲酸(0.0004mol)和2，6-二甲基吡啶(0.0006mol)的DMF，p.a.(2ml)的混合物搅拌20个小时，蒸发溶剂。采用高效液相色谱法将残留物纯化，然后，收集所需的流分。蒸发溶剂，使残留物从H2O中结晶，然后滤掉形成的沉淀物，干燥。得到0.011g化合物249。
实施例B2
a).化合物4的制备
将在HCl 6N(50ml)中的中间体17(依据A7.b制备)(0.0127mol)冷却至0℃。逐滴加入亚硝酸钠(0.015mol)的水(10ml)溶液。于室温下，将该混合物搅拌18个小时；然后用NaOH溶液中和。过滤形成的沉淀物，洗涤，干燥。将该部分溶解于MeOH/HCl/H2O中，过滤沉淀物，将滤液用高效液相色谱法在hyperprep C18BDS(洗脱剂(0.5％NH4OAc的H2O/CH3CN)/MeOH/CH3CN 75/25/0；0/50/50；0/0/100)上纯化。收集所需的流分，蒸发溶剂。将残留物于DIPE中搅拌。滤去沉淀物，洗涤，干燥(真空；50℃)。得到0.22g化合物4。
b.化合物5的制备
将亚硝酸钠(0.00290mol)加入到中间体18(依据A7.c制备)(0.00290mol)的浓HCl(60ml)中。于室温下将该混合物搅拌4个小时。将样品于冰浴中冷却，并用固体NaOH自由地碱化。采用过滤收集固体，将该固体风干2.5天。将样品吸附于硅胶(2.0g)并采用柱色谱法(Biotage 40M，洗脱剂为10％、50％、60％EtOAc的己烷溶液)纯化。旋转蒸发想要的洗脱部分得到固体物，于室温下真空干燥18个小时得到0.56g的化合物5(54％)。
c.化合物6的制备
C2H4O2
于室温下，将中间体16(依据A7.a制备)(0.0008mol)在HCl 6N(10ml)和乙酸(10ml)中搅拌。将亚硝酸钠(0.0010mol)的水(1ml)溶液逐滴加入并将该反应混合物搅拌1个小时。过滤沉淀物，用H2O、CH3OH和DIPE洗涤，然后干燥。得到0.184g的化合物6(62％，m.p.228-232℃)。
d-1.化合物46的制备
将中间体46
(依据A7.a制备)(0.00022mol)悬浮于HOAc(5ml)中，加入HCl 6N(1.1ml；30当量)，且将该混合物冷却至0℃。缓慢逐滴加入NaNO2(0.000275mol；1.25当量)的水(0.5ml)溶液。于0℃，将该反应混合物搅拌1个小时，然后于室温下搅拌1个小时。蒸发该混合物。将残留物在水和一些2-丙酮下研磨、过滤、在漏斗上用水洗涤，然后干燥。得到0.060g的化合物46(64％)。
d-2).化合物7的制备
将6N HCl(0.144mol)加入到中间体47
(依据A7制备)(0.0048mol)的乙酸(24ml)中，将所形成的稠厚的悬浮液冷却至0℃。然后，缓慢逐滴加入NaNO2(0.006mol)的水(6ml)溶液，加到一半时，加入额外的乙酸(10ml)和H2O(10ml)。在加完NaNO2溶液后，再加入额外的乙酸(70ml)，于0℃，将该反应混合物搅拌1个小时，然后于室温下搅拌过夜。过滤所形成的固体物，用水洗涤，然后在漏斗上用2-丙酮/H2O研磨并再用H2O洗涤。将粗品固体(盐酸盐)溶解于DMF并加入饱和的NH4OH溶液(1ml)碱化该溶液。加入水，滤去所形成的沉淀物，然后用水洗涤，干燥(真空)。得到1.67g的化合物7(90％，m.p.212-213℃)。
e).化合物298的制备
将1N HCl(0.00027mol)加入到中间体48
(依据A2a.b制备)(0.00027mol)的乙酸(2.7ml)溶液中，然后逐滴加入NaNO2(0.0003mol)的水(0.30ml)溶液，并将该反应混合物于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残留物用Biotage柱色谱法(洗脱剂梯度CH2Cl2/CH3OH 100/0至95/5)纯化。收集含有产物的流分并蒸发溶剂。将所得的残留物悬浮于DIPE中，过滤，洗涤，干燥(真空)。得到0.0020g的化合物298(m.p.232℃)。
实施例B3
化合物8的制备
按照以下的程序，使化合物7(依据B2.d-2制备)(0.00052mol)、Pd2(dba)3(0.025g)、1，1′-双(二苯膦基)二茂铁(0.033g)和Zn+Zn(CN)2(0.012g+0.105g)的DMA(10ml)混合物反应。将反应混合物在微波炉内于150℃反应15分钟，然后将该混合物在淡水硅藻土(dicalite)上过滤，边用DMF充分清洗。蒸发溶剂，将残留物于CH3CN中搅拌。过滤形成的沉淀物，干燥。将所得的部分在硅胶(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH 98/2)上纯化。收集洗脱的产物部分，蒸发溶剂。将残留物于DIPE/CH3CN(1/1)中搅拌，然后过滤所形成的沉淀物，干燥。得到0.127g的化合物8(73％，m.p.228-230℃)。
实施例B4
a).化合物9的制备
将化合物7(依据B2.d-2制备)(0.0013mol)、2-丙烯酸乙酯(0.025mol)、Pd(OAc)2(0.0002mol)和1，3-双(二苯膦基)丙烷(0.0004mol)的Et3N(3ml)和THF(100ml)中的混合物于125℃的高压容器内搅拌16个小时，蒸发溶剂并将残留物于沸腾的CH3CN中搅拌。过滤形成的沉淀物，干燥。得到0.374g的化合物9(71％，m.p.214-218.1℃)。
b).化合物10的制备
于室温下，将中间体9(依据B4.a制备)(0.001mol)和NaOH(1N)(0.015mol)的THF，p.a.(35ml)中的混合物搅拌20个小时，然后，于60℃将该反应混合物搅拌4个小时，并在室温下将该溶液搅拌过夜。蒸发有机溶剂(THF)，将水性的浓缩物用H2O(20ml)稀释并用HCl(15ml，1N)中和。将该混合物搅拌几个小时，滤去形成的沉淀物。将该部分溶解于H2O/DMSO中，并加入NaOH(10ml，1N)，然后将混合物温热直至完全溶解，通过折叠滤纸滤器过滤并冷却。用乙酸乙酯洗涤残留物5次，用HCl(10ml，1N)中和水层。将该混合物搅拌过夜，然后滤去形成的沉淀物，干燥(真空)。得到0.202g的化合物10(54％，m.p.＞250℃)。
实施例B5
a).化合物12的制备
于90℃，将
(化合物11且依据B1.b-2制备)(0.00019mol)的HCl 12N(2ml)和乙醇(3ml)的混合物搅拌2个小时，然后将反应混合物冷却，并蒸发溶剂。使残留物从CH3OH中结晶，滤去形成的沉淀物，干燥。得到0.027g的化合物12(m.p.224℃)。
b).化合物305的制备
将化合物302(依据B1.b-2制备)(0.0002mol)加入到2-甲氧基乙醇(3ml)中，并加热直至完全溶解，然后，加入HCl/2-丙醇(几滴)到该溶液中，且于80℃，将反应混合物搅拌2个小时。于室温下搅拌过夜后，加入H2O和数滴1M NaOH。过滤形成的沉淀物，洗涤，干燥(真空)，得到化合物305(m.p.157℃)。
实施例B6
化合物69的制备
搅拌化合物62(依据B1.b-2制备)(0.0003mol)的DMF，p.a.(5ml)的混合物，并于N2气氛下加入NaH(60％)(0.0003mol)，然后于室温下将该混合物搅拌30分钟，逐滴加入3-溴代-1-丙烯(0.0003mol)的DMF，p.a.(1ml)的混合物。于室温下，将反应混合物搅拌2个小时，然后将该混合物倒入冰水中，并用CH2Cl2萃取3次。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。将残留物在伴有少量CH3CN的DIPE中搅拌，滤去所形成的沉淀物，然后干燥。蒸发滤液，采用柱色谱法使残留物在硅胶上(洗脱剂CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2)纯化。收集含有产物的流分，并蒸发溶剂。将残留物从CH3OH中结晶，然后滤去形成的沉淀物，干燥。得到0.067g化合物69(50％，m.p.158-162℃)。
实施例B7
化合物279的制备
于室温下，将化合物270(依据B1.b-1制备)(0.00015mol)的2-丙醇/HCl(6M)(1ml)和二噁烷/HCl(4M)(3ml)的混合物搅拌20个小时，然后滤去所形成的沉淀物，干燥，得到化合物279。
实施例B8
化合物322和323的制备
化合物322
化合物323
将化合物295(依据B5.b制备)溶解于(尽可能少量的水)/CH3OH/KOAc中。用CH2Cl2萃取该混合物。分离有机层，用80％NaHCO3/H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂得到游离碱残留物A*。于50℃，以Pd/C 10％(0.1g)作为催化剂，在4％噻吩的DIPE(0.1ml)溶液的存在下，将A*(0.000388mol)和聚(甲醛)(0.2g)的甲醇(50ml)的混合物氢化16个小时。在消耗H2(2当量)后，滤去催化剂，蒸发溶剂。将残留物溶解于CH2Cl2(100ml)并以80％饱和的Na2CO3溶液(水溶液)洗涤，然后干燥(MgSO4)，采用快速柱色谱法，在Redisep柱筒上，将粗产物纯化。收集含有产物的流分，并蒸发溶剂。将残留物在CH3CN/DIPE下研磨，收集所需的流分。得到部分1最终化合物323(m.p.192-196℃)。得到部分20.061g最终化合物322(39％)。
实施例B9
化合物76的制备
于室温下，将化合物74(依据B1.b-1制备)(0.00016mol)和NaOH(1N，p.a.)(0.0005mol)的二噁烷，p.a.(3.5ml)和DMSO，p.a.(0.5ml)的混合物搅拌24个小时，蒸发溶剂，然后将残留物于H2O中搅拌，用HCl(1N，0.5ml)中和混合物。滤去所形成的沉淀物，干燥。得到0.013g化合物76(20％，m.p.＞260℃)。
表1列出依据上述实施例的一种制备的化合物。
在以下表中Co.No.代表化合物编号；Ex.表示实施例
表1
C.分析数据
化合物的质量是用LCMS(液相色谱质谱仪)记录，使用下文说明的两种方法，数据汇总在下表2和3中。
LCMS条件
方法BM001
HPLC梯度由装配有设定于45℃的柱加热器的Waters 600系统提供。从柱流动至Waters 996光电二极管阵列(PDA)检测器和配备正离子化模式操作的电子喷雾离子源的Waters-Micromass LCT质谱仪。反相HPLC是在流速1.6ml/分钟的Xterra MS C18柱(3.5mm，4.6×100mm)上进行的，使用三种流动相(流动相A95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B乙腈；流动相C甲醇)以实施以下的梯度条件，即用3分钟从100％A至35％B和35％C、用3.5分钟至50％B和50％C、用0.5分钟至100％B，100％B进行1分钟并用100％A再平衡1.5分钟。使用10μL注射体积。通过从100至1200扫描而得到质谱，毛细管针电压为3kV且源温度维持在120℃。使用氮气作为喷雾器气体。正离子化模式的锥电压为10V。通过使用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统获取数据。
表2LCMS母峰和滞留时间值
方法B1001
HPLC梯度由装配有设定于40℃的柱加热器的Waters AllianceHT 2790系统提供。从柱流动至Waters 996光电二极管阵列(PDA)检测器和配备正和负离子化模式操作的电子喷雾离子源的Waters-Micromass ZQ质谱仪。反相HPLC是在流速1.6ml/分钟的Xterra MSC18柱(3.5mm，4.6×100mm)上进行的，使用三种流动相(流动相A95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B乙腈；流动相C甲醇)，以实施以下的梯度条件即用6.5分钟从100％A至50％B和50％C、用1分钟至100％B，100％B进行1分钟并用100％A再平衡1.5分钟。使用10μL的注射体积。使用驻留时间0.1秒钟，通过1秒钟从100至1000扫描而得到质谱，毛细管针电压为3kV且源温度维持在140℃。使用氮气作为喷雾器气体。正离子化模式的锥孔电压为10V以及负离子模式的是20V。通过使用Waters-MicromassMassLynx-Openlynx数据系统获取数据。
表3LCMS母峰和滞留时间值
D.药理学的实施例
使用下列试验方法检验本发明化合物的药理活性。
于室温下，在100μl反应体积的25mM Tris(pH 7.4)中进行GSK3β实验，所述Tris液含有10mM MgCl2·6H2O、1mM DTT、0.1mg/mlBSA、5％丙三醇，并含有5.7ng/μl GSK3β、5μM生物素酰化磷酸化的(biotinylated phosphorylated)CREB肽、1μM ATP、0.85μCi/mlATP-P33和适合量的试验式(I)化合物。1个小时后，加入70μl的Stopmix(0.1mM ATP，5mg/ml链亲和素(streptavidin)包被的PVT SPA珠(beads)pH 11.0)终止反应。任由附着磷酸化的CREB肽的珠沉降过夜，用微量滴定板闪烁计数器计算珠的放射性，并且与对照实验(不存在试验化合物)中所得到的结果作比较，以确定GSK3β抑制百分率。从上述所进行的存在有不同量的试验化合物的GSK3β实验中，得出剂量反应曲线，计算IC50值，即50％的GSK3β被抑制时的试验化合物的浓度(M)。
GSK3α实验以上述与GSK3β实验的相同方式同样进行，只是其中GSK3α的浓度为0.25ng/μl。
表4列出得自于以上描述的本化合物的实验的pIC50值(-logIC50(M)范围(即pIC50＞8；pIC50为在7至8之间；pIC50＜7)。
在表4中，beta＝β，alpha＝α。
表4
nd＝未检测
权利要求
1.一种式(I)化合物
其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺及其立体化学异构形式，其中
环A代表苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；
R1代表氢；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基；或任选被C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；
X代表直键；-(CH2)n3-或-(CH2)n4-X1a-X1b-；
其中n3代表数值为1、2、3或4的整数；
n4代表数值为1或2的整数；
X1a代表O、C(＝O)或NR5；以及
X1b代表直键或C1-2烷基；
R2代表C3-7环烷基；苯基；含至少一个选自O、S或N的杂原子的4、5、6-或7-元单环杂环；苯并噁唑基或下式的基团
其中-B-C-代表下式的二价基团
-CH2-CH2-CH2-(b-1)；
-CH2-CH2-CH2-CH2- (b-2)；
-X1-CH2-CH2-(CH2)n-(b-3)；
-X1-CH2-(CH2)n-X1- (b-4)；
-X1-(CH2)n’-CH＝CH- (b-5)；
-CH＝N-X1-(b-6)；
其中X1代表O或NR5；
n代表数值为0、1、2或3的整数；
n’代表数值为0或1的整数；
如果可能，其中所述R2取代基可任选被选自下列的至少一个取代基所取代卤代；羟基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的至少一个取代基所取代的C1-6烷基；各自任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的至少一个取代基所取代的C2-6链烯基或C2-6炔基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的至少一个取代基所取代的多卤代C1-6烷基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基-氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的至少一个取代基所取代的C1-6烷氧基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的至少一个取代基所取代的多卤代C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；多卤代C1-6烷硫基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷基羰基氧基；C1-6烷基羰基；多卤代C1-6烷基羰基；氰基；羧基；NR6R7；C(＝O)NR6R7；-NR5-C(＝O)-NR6R7；-NR5-C(＝O)-R5；-S(＝O)n1-R8；-NR5-S(＝O)n1-R8；-S-CN；-NR5-CN；芳氧基；芳硫基；芳基羰基；芳基C1-4烷基；芳基C1-4烷氧基；含至少一个选自O、S或N的杂原子的5-或6-元单环杂环，且所述5-或6-元单环杂环任选被选自R9的至少一个取代基所取代；或
其中n2代表数值为0、1、2、3或4的整数；
X2代表O、NR5或直键；
X3代表O、CH2、CHOH、CH-N(R5)2、NR5或
N-C(＝O)-C1-4烷基；
R3代表卤代；羟基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6bR7b、-C(＝O)-NR6bR7b、-NR5-C(＝O)-NR6bR7b、-S(＝O)n1-R8a或-NR5-S(＝O)n1-R8a的至少一个取代基所取代的C1-6烷基；各自任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6bR7b、-C(＝O)-NR6bR7b、-NR5-C(＝O)-NR6bR7b、-S(＝O)n1-R8a或-NR5-S(＝O)n1-R8a的至少一个取代基所取代的C2-6链烯基或C2-6炔基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6bR7b、-C(＝O)-NR6bR7b、-NR5-C(＝O)-NR6bR7b、-S(＝O)n1-R8a或-NR5-S(＝O)n1-R8a的至少一个取代基所取代的多卤代C1-6烷基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基-羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6bR7b、-C(＝O)-NR6bR7b、-NR5-C(＝O)-NR6bR7b、-S(＝O)n1-R8a或-NR5-S(＝O)n1-R8a的一个取代基所取代的C1-6烷氧基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6bR7b、-C(＝O)-NR6bR7b、-NR5-C(＝O)-NR6bR7b、-S(＝O)n1-R8a或-NR5-S(＝O)n1-R8a的至少一个取代基所取代的多卤代C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；多卤代C1-6烷硫基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷基羰基氧基；C1-6烷基羰基；多卤代C1-6烷基羰基；氰基；羧基；芳氧基；芳硫基；芳基羰基；NR6bR7b；C(＝O)-NR6bR7b；-NR5-C(＝O)-NR6bR7b；-NR5-C(＝O)-R5；-S(＝O)n1-R8a；-NR5-S(＝O)n1-R8a；-S-CN；或-NR5-CN；
R4代表氢；卤代；羟基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR10R11、-C(＝O)-NR10R11、-NR5-C(＝O)-NR10R11、-S(＝O)n1-R12或-NR5-S(＝O)n1-R12的至少一个取代基所取代的C1-4烷基；各自任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR10R11、-C(＝O)-NR10R11、-NR5-C(＝O)-NR10R11、-S(＝O)n1-R12或-NR5-S(＝O)n1-R12的至少一个取代基所取代的C2-4链烯基或C2-4炔基；多卤代C1-3烷基；任选被羧基取代的C1-4烷氧基；多卤代C1-3烷氧基；C1-4烷硫基；多卤代C1-3烷硫基；C1-4烷氧羰基；C1-4烷基羰基氧基；C1-4烷基羰基；多卤代C1-4烷基羰基；硝基；氰基；羧基；NR10R11；C(＝O)NR10R11；-NR5-C(＝O)-NR10R11；-NR5-C(＝O)-R5；-S(＝O)n1-R12；-NR5-S(＝O)n1-R12；-S-CN；或-NR5-CN；
R5代表氢；C1-4烷基或C2-4链烯基；
R6和R7各自独立代表氢；氰基；任选被C1-4烷氧基或羧基取代的C1-6烷基羰基；C1-6烷氧羰基；C3-7环烷基羰基；金刚烷基羰基；C1-4烷氧基C1-4烷基；被C1-4烷基-NR5-取代的C1-4烷基；任选被选自卤代、羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、NR6aR7a、C(＝O)NR6aR7a或
的至少一个取代基所取代的C1-6烷基，其中X4代表O、CH2、CHOH、CH-N(R5)2、NR5或N-C(＝O)-C1-4烷基；
R6a和R7a各自独立代表氢；C1-4烷基；C1-4烷基羰基或含至少一个选自O、S或N的杂原子的5-或6-元单环杂环；
R6b和R7b各自独立代表氢；氰基；任选被C1-4烷氧基或羧基取代的C1-6烷基羰基；C1-6烷氧羰基；C3-7环烷基羰基；金刚烷基羰基；C1-4烷氧基C1-4烷基；被C1-4烷基-NR5-取代的C1-4烷基；任选被选自卤代、羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、NR6cR7c或C(＝O)NR6cR7c的至少一个取代基所取代的C1-6烷基；
R6c和R7c各自独立代表氢；C1-4烷基或C1-4烷基羰基；
R8代表任选被羟基取代的C1-4烷基；多卤代C1-4烷基或NR6R7；
R8a代表任选被羟基取代的C1-4烷基；多卤代C1-4烷基或NR6bR7b；
R9代表卤代；羟基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的至少一个取代基所取代的C1-6烷基；各自任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的至少一个取代基所取代的C2-6链烯基或C2-6炔基；多卤代C1-6烷基；任选被羧基取代的C1-6烷氧基；多卤代C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；多卤代C1-6烷硫基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷基羰基氧基；C1-6烷基羰基；氰基；羧基；NR6R7；C(＝O)NR6R7；-NR5-C(＝O)-NR6R7；-NR5-C(＝O)-R5；-S(＝O)n1-R8；-NR5-S(＝O)n1-R8；-S-CN；或-NR5-CN；
R10和R11各自独立代表氢；C1-6烷基；氰基；C1-6烷基羰基；C1-4烷氧基C1-4烷基；或被C1-4烷基-NR5-取代的C1-4烷基；
R12代表C1-4烷基或NR10R11；
n1代表数值为1或2的整数；
芳基代表苯基或被选自卤代、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基或多卤代C1-6烷氧基的至少一个取代基所取代的苯基。
2.一种依据权利要求1的化合物，其中
X代表直键；-(CH2)n3-或-(CH2)n4-Xa-Xb-；
其中n3代表数值为1、2、3或4的整数；
n4代表数值为1或2的整数；
Xa代表O或NR5；以及
Xb代表直键或C1-2烷基；
R2代表C3-7环烷基；苯基或含至少一个选自O、S或N的杂原子的4、5、6-或7-元单环杂环；或下式的基团
其中-B-C-代表下式的二价基团
-CH2-CH2-CH2- (b-1)；
-CH2-CH2-CH2-CH2- (b-2)；
-X1-CH2-CH2-(CH2)n- (b-3)；
-X1-CH2-(CH2)n-X1-(b-4)；
-X1-(CH2)n’-CH＝CH- (b-5)；
其中X1代表O或NR5；
n代表数值为0、1、2或3的整数；
n’代表数值为0或1的整数；
可能时，其中所述R2取代基可任选被选自下列的至少一个取代基所取代卤代；羟基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的至少一个取代基所取代的C1-6烷基；各自任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的至少一个取代基所取代的C2-6链烯基或C2-6炔基；多卤代C1-6烷基；任选被羧基取代的C1-6烷氧基；多卤代C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；多卤代C1-6烷硫基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷基羰基氧基；C1-6烷基羰基；多卤代C1-6烷基羰基；氰基；羧基；NR6R7；C(＝O)NR6R7；-NR5-C(＝O)-NR6R7；-NR5-C(＝O)-R5；-S(＝O)n1-R8；-NR5-S(＝O)n1-R8；-S-CN；-NR5-CN；芳氧基；芳硫基；芳基羰基；芳基C1-4烷基、芳基C1-4烷氧基或含至少一个选自O、S或N的杂原子的5-或6-元单环杂环，且所述5-或6-元单环杂环任选被选自R9的至少一个取代基所取代；或
其中n2代表数值为0、1、2、3或4的整数；
X2代表O、NR5或直键；
X3代表O或NR5；
R3代表卤代；羟基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6bR7b、-C(＝O)-NR6bR7b、-NR5-C(＝O)-NR6bR7b、-S(＝O)n1-R8a或-NR5-S(＝O)n1-R8a的至少一个取代基所取代的C1-6烷基；各自任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6bR7b、-C(＝O)-NR6bR7b、-NR5-C(＝O)-NR6bR7b、-S(＝O)n1-R8a或-NR5-S(＝O)n1-R8a的至少一个取代基所取代的C2-6链烯基或C2-6炔基；多卤代C1-6烷基；任选被羧基取代的C1-6烷氧基；多卤代C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；多卤代C1-6烷硫基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷基羰基氧基；C1-6烷基羰基；多卤代C1-6烷基羰基；硝基；氰基；羧基；NR6bR7b；C(＝O)NR6bR7b；-NR5-C(＝O)-NR6bR7b；-NR5-C(＝O)-R5；-S(＝O)n1-R8a；-NR5-S(＝O)n1-R8a；-S-CN；或-NR5-CN；
R5代表氢或C1-4烷基；
R6和R7各自独立代表氢；氰基；C1-6烷基羰基；C14烷氧基C1-4烷基；被C1-4烷基-NR5-取代的C1-4烷基；任选被羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、NR6aR7a、C(＝O)NR6bR7a或
取代的C1-6烷基，其中X4代表O或NR5；
R6a和R7a各自独立代表氢；C1-4烷基；C1-4烷基羰基或含至少一个选自O、S或N的杂原子的5-或6-元单环杂环；
R6b和R7b各自独立代表氢；氰基；C1-6烷基羰基；C14烷氧基C1-4烷基；被C1-4烷基-NR5-取代的C1-4烷基；任选被羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、NR6aR7a或C(＝O)NR6aR7a取代的C1-6烷基；
R8代表C1-4烷基；多卤代C1-4烷基或NR6R7；
R8a代表C1-4烷基；多卤代C1-4烷基或NR6bR7b。
3.一种权利要求1所要求的化合物，其中环A代表苯基或吡啶基；R1代表氢；X代表直键或-(CH2)n3-；R2代表苯基或式(b-4)的基团，其中所述R2可任选被选自下列的至少一个，具体是1、2或3个取代基所取代卤代；任选被选自羟基、氰基、羧基、NR6R7、C(＝O)-NR6R7、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基C1-4烷氧基的至少一个取代基所取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧羰基；C1-4烷氧基C1-6烷氧基、氰基；羧基；C(＝O)NR6R7；-S(＝O)n1-R8；芳基C1-4烷氧基；或含至少一个选自O、S或N的杂原子的5-或6-元杂环，且所述5-或6-元杂环任选被选自R9的至少一个取代基所取代；R3代表卤代；羟基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、NR6bR7b或C(＝O)NR6bR7b的至少一个取代基所取代的C1-6烷基；任选被选自羧基或C1-4烷氧羰基的至少一个取代基所取代的C2-6链烯基；多卤代C1-6烷氧基；任选被C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷基羰基；氰基；羧基；NR6bR7b；C(＝O)NR6bR7b；-NR5-C(＝O)-R5；-S(＝O)n1-R8；-NR5-S(＝O)n1-R8；或-S-CN；
R4代表氢；卤代；C1-6烷基；氰基；羟基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷氧基；羧基；或NR6R7。
4.一种权利要求1或3所要求的化合物，其中环A代表苯基或吡啶基；R1代表氢；X代表直键；R2代表苯基，其中所述R2可任选被选自下列的至少一个，具体是1、2或3个取代基所取代卤代；任选被选自羟基、氰基、NR6R7、C(＝O)-NR6R7、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基C1-4烷氧基的一个取代基所取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧羰基；C1-4烷氧基C1-6烷氧基；C(＝O)NR6R7；-S(＝O)n1-R8；或含至少一个选自O、S或N的杂原子的5-或6-元杂环，且所述5-或6-元杂环任选被选自R9的至少一个取代基所取代；R3代表卤代；羟基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、NR6bR7b或C(＝O)NR6bR7b的至少一个取代基所取代的C1-6烷基；任选被选自羧基或C1-4烷氧羰基的至少一个取代基所取代的C2-6链烯基；多卤代C1-6烷氧基；任选被C1-4烷氧基或NR6bR7b取代的C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷基羰基；氰基；羧基；NR6bR7b；C(＝O)NR6bR7b；-S(＝O)n1-R8；-NR5-C(＝O)-R5；或-NR5-S(＝O)n1-R8；R4代表氢；卤代；C1-6烷基；羟基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷氧基；羧基；或NR6R7。
5.一种权利要求1至4中任何一项所要求的化合物，其中R3取代基连接在环A的相对于NR1连接基的间位上。
6.一种权利要求1至4中任何一项所要求的化合物，其中R3取代基连接在环A的相对于NR1连接基的对位上。
7.一种权利要求1至6中任何一项所要求的化合物，其中R3代表NR6bR7b。
8.一种权利要求1至7中任何一项所要求的化合物，其中X代表直键。
9.一种权利要求1、5至8中任何一项所要求的化合物，其中R2代表C3-7环烷基；苯基；含至少一个选自O、S或N的杂原子的4、5、6-或7-元单环杂环；苯并噁唑基或式(a-1)的基团，其中所述R2取代基被至少一个选自由NR6R7取代的C1-6烷基的取代基取代；各自被NR6R7取代的C2-6链烯基或C2-6炔基；被NR6R7取代的多卤代C1-6烷基；被NR6R7取代的C1-6烷氧基；被NR6R7取代的多卤代C1-6烷氧基；或NR6R7。
10.一种权利要求1、5、6、8或9任何一项所要求的化合物，其中R3代表被NR6bR7b取代的C1-6烷基；各自被NR6bR7b取代的C2-6链烯基或C2-6炔基；被NR6bR7b取代的多卤代C1-6烷基；被NR6bR7b取代的C1-6烷氧基；被NR6bR7b取代的多卤代C1-6烷氧基；或NR6bR7b。
11.一种权利要求1、5、6、7、8或10任何一项所要求的化合物，其中R2代表C3-7环烷基；苯基；含至少一个选自O、S或N的杂原子的4、5、6-或7-元单环杂环；苯并噁唑基或式(a-1)的基团，其中所述R2取代基被选自卤代的至少一个取代基所取代；任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的至少一个取代基所取代的多卤代C1-6烷基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的至少一个取代基所取代的多卤代C1-6烷氧基。
12.一种权利要求1所要求的化合物，其中所述化合物选自
其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺及其立体化学异构形式。
13.一种权利要求1至12中任何一项所要求的化合物，它用作药物。
14.权利要求1至12中任何一项所定义的化合物在制备用于预防或治疗通过GSK3介导的疾病的药物中的应用。
15.权利要求1至12中任何一项所定义的化合物在制备用于预防或治疗下列疾病的药物中的应用双相情感障碍(具体是狂躁抑郁症)、糖尿病、阿尔茨海默氏病、白细胞减少症、FTDP-17(与帕金森氏病有关的额颞叶痴呆症)、皮质基底节变性、进行性核上神经麻痹、多系统萎缩、皮克氏病、C型尼.皮二氏病、拳击员痴呆、仅伴有纤维束缠结的痴呆、伴有纤维束缠结和钙质沉淀的痴呆、唐氏综合征、肌强直性营养不良、关岛帕金森氏综合征-痴呆复症、艾滋病相关性痴呆、脑炎后帕金森氏综合征、伴有纤维束缠结的疯牛病、亚急性硬化性全脑炎、额叶变性(FLD)、嗜银颗粒性病、亚急性硬化性全脑炎(SSPE)(中枢神经系统的病毒感染的迟发性并发症)、炎性疾病、抑郁症、癌症、皮肤性疾病、神经保护、精神分裂症、疼痛。
16.权利要求14所要求的化合物的用途，所述用途为预防或治疗阿尔茨海默氏病、糖尿病、癌症、炎性疾病、双相情感障碍、抑郁症、疼痛。
17.一种药用组合物，它含有药学上可接受的载体和作为活性成分的有效治疗量的权利要求1至12中任何之一所要求的化合物。
18.一种制备权利要求17中所要求的药用组合物的方法，所述方法的特征在于有效治疗量的权利要求1至12中任何一项所要求的化合物与药学上可接受的载体紧密地混合。
19.一种制备权利要求1所要求的化合物的方法，其特征在于
a)在亚硝酸盐、适合的溶剂和适合的酸的存在下，使式(II)的中间体环化，
其中环A、R1至R4以及X如权利要求1中所定义；
b)在亚硝酸盐、适合的溶剂和适合的酸的存在下，使式(II-a)的中间体环化，
其中环A、R1至R3以及X如权利要求1中所定义；
c)在亚硝酸盐、适合的溶剂和适合的酸的存在下，使式(II-b)的中间体环化，
其中环A、R1、R3、R4以及X如权利要求1中所定义；
d)在适合的溶剂的存在下，使式(III)的中间体与式(IV)的中间体反应，
其中环A、R1至R4以及X如权利要求1中所定义；
e)在适合的溶剂的存在下，且任选在适合的碱的存在下，使式(III’)的中间体与式(IV)的中间体反应，
或，如果需要，依据本领域已知转化方法，使式(I)化合物之间相互转化，且如果需要，通过用酸处理进一步使式(I)化合物转化为有治疗活性的无毒的酸加成盐，或通过用碱处理转化为有治疗活性的无毒的碱加成盐；或者反过来，通过用碱处理，使酸加成盐的形式转化为游离碱，或通过用酸处理，使碱加成盐转化为游离酸；并且如果需要，制备其立体化学的异构形式、季胺或N-氧化物形式。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物、其N－氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺及其立体化学异构形式，它们的用途、包含它们的药用组合物以及它们的制备方法。在式(I)化合物中，环A代表苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；R1代表氢；芳基；甲酰基；C1－6烷基羰基；C1－6烷基；C1－6烷氧羰基；被甲酰基、C1－6烷基羰基、C1－6烷氧羰基、C1－6烷基羰基氧基取代的C1－6烷基；或任选被C1－6烷氧羰基取代的C1－6烷氧基C1－6烷基羰基；X代表直键；－(CH2)n3或－(CH2)m4－X1a－X1b－；R2代表C3－7环烷基；苯基；含至少一个选自O、S或N的杂原子的4、5、6－或7－元单环杂环；苯并噁唑基或式(a－1)的基团，其中所述的R2取代基可任选被取代；R3代表卤代；羟基；任选被取代的C1－6烷基；各自任选被取代的C2－6链烯基或C2－6炔基；任选被取代的多卤代C1－6烷基；任选被取代的C1－6烷氧基；任选被取代的多卤代C1－6烷氧基；C1－6烷硫基；多卤代C1－6烷硫基；C1－6烷氧羰基； C1－6烷基羰基氧基；C1－6烷基羰基；多卤代C1－6烷基羰基；氰基；羧基；芳氧基；芳硫基；芳基羰基；NR6bR7b；C(=O)－NR6bR7b；－NR5－C(=O)R5；－S(=O)n1－R8a；－NR5S(=O)n1－R8a；－NR5－S(=O)n1－R8a；－S－CN；－NR5－CN；R4代表氢；卤代；羟基；任选被取代的C1－4烷基；各自任选被取代的C2－4链烯基或C2－4炔基；多卤代C1－3烷基；任选被取代的C1－4烷氧基；多卤代－C1－3烷氧基；C1－4烷硫基；多卤代C1－3烷硫基；C1－4烷氧羰基；C1－4烷基羰基氧基；C1－4烷基羰基；多卤代C1－4烷基羰基；硝基；氰基；羧基；NR10R11；C(=O)NR10－R11；NR5－C(=O)－NR10R11；－NR5－C(=O)－R5；－S(=O)n1－R12；－NR5－S(=O)n1－R12；－S－CN；－NR5－CN。
文档编号A61P25/24GK1823068SQ200480020148
公开日2006年8月23日 申请日期2004年7月12日 优先权日2003年7月16日
发明者E·J·E·法兰尼, C·J·洛弗, L·P·库曼斯, N·梵德梅森, P·J·J·A·布伊恩斯特斯, M·威廉斯, W·C·J·安布雷 申请人:詹森药业有限公司