苯基喹啉及其作为雌激素受体调节剂的用途的制作方法

专利名称：苯基喹啉及其作为雌激素受体调节剂的用途的制作方法
发明领域
本发明涉及苯基喹啉化合物、它们作为雌激素药物的用途和制备它们的方法。

背景技术：
已充分证明哺乳动物组织中雌激素的多效性作用，现认识到雌激素影响许多器官系统[Mendelsohn和Karas，New England Journal ofMedicine 3401801-1811(1999)，Epperson等，Psychosomatic Medicine61676-697(1999)，Crandall，Journal of Womens Health&Gender BasedMedicine 81155-1166(1999)，Monk和Brodaty，Dementia&GeriatricCognitive Disorders 111-10(2000)，Hurn和Macrae，Journal ofCerebral Blood Flow&Metabolism 20631-652(2000)，Calvin，Maturitas 34195-210(2000)，Finking等，Zeitschrift fur Kardiologie 89442-453(2000)，Brincat，Maturitas 35107-117(2000)，Al-Azzawi，Postgraduate Medical Journal 77292-304(2001)]。雌激素可以在几个方面影响组织。最典型的作用机理可能是它们与雌激素受体相互作用，导致基因转录改变。雌激素受体是配体活化转录因子，它们属于核激素受体超家族。该家族的其它成员包括黄体酮受体、雄激素受体、糖皮质激素和盐皮质激素受体。与配体结合后，这些受体二聚合，可通过直接与DNA的特异性序列(称为应答元件)结合或通过与其它转录因子(例如AP1)相互作用激活基因转录，其进而直接与特异性DNA序列结合[Moggs和Orphanides，EMBO Reports 2775-781(2001)，Hall，等，Journal of Biological Chemistry 27636869-36872(2001)，McDonnell，Principles of Molecular Regulation.第351-361页(2000)]。“共调节”类蛋白也可与配体结合受体相互作用，进一步调节其转录活性[McKenna等，Endocrine Reviews 20321-344(1999)]。还发现雌激素受体可以配体依赖性方式和独立方式抑制NFκB介导地转录[Quaedackers等，Endocrinology 1421156-1166(2001)，Bhat等，Journal of Steroid Biochemistry&Molecular Biology 67233-240(1998)，Pelzer等，Biochemical&Biophysical Research Communications 2861153-7(2001)]。
雌激素受体还可通过磷酸化激活。在不存在配体时，该磷酸化通过生长因子例如EGF介导并导致基因转录改变[Moggs和Orphanides，EMBO Reports 2775-781(2001)，Hall等，Journal ofBiological Chemistry 27636869-36872(2001)]。
通过特征化不很明显的方式，雌激素通过所谓膜受体可影响细胞。是否存在这种受体尚有争议，但已充分证明雌激素可引起细胞非常快速的非基因组应答。尚未完全分离出决定转导这些作用的分子实体，但有证据显示它至少与雌激素受体的核形式有关[Levin，Journal of Applied Physiology 911860-1867(2001)，Levin，Trends inEndocrinology&Metabolism10374-377(1999)]。
目前已发现两种雌激素受体。在约15年前克隆了第一个雌激素受体，现称为ERα[Green等，Nature 320134-9(1986)]。发现第二个称为ERβ受体的时间相对较晚[Kuiper等，Proceedings of the NationalAcademy of Sciences of the United States of America 935925-5930(1996)]。早期对ERβ的研究集中在其与多种配体的亲和力方面，确实发现其与ERα有些差异。已绘制了啮齿动物中ERβ的组织分布，它与ERα不同。组织例如小鼠和大鼠子宫主要表达ERα，小鼠和大鼠肺主要表达ERβ[Couse等，Endocrinology 1384613-4621(1997)，Kuiper等，Endocrinology 138863-870(1997)]。甚至在同一器官中，ERα和ERβ的分布可分隔在不同区域。例如在小鼠卵巢中，ERβ在粒层细胞中高度表达，ERα局限在泡膜细胞和基质细胞中[Sar和Welsch，Endocrinology 140963-971(1999)，Fitzpatrick等，Endocrinology 1402581-2591(1999)]。但是，有受体共表达的实例和ERα和ERβ可形成异源二聚体的体外研究证据[Cowley等，Journal ofBiological Chemistry 27219858-19862(1997)]。
效能最强的内源性雌激素是17β-雌二醇。已有多种模拟或抑制17β-雌二醇活性的化合物的报道。将基本上具有与17β-雌二醇相同生物作用的化合物称为“雌激素受体激动剂”。当与其联合给予时，阻断17β-雌二醇作用的那些化合物称为“雌激素受体拮抗剂”。实际上，雌激素受体激动剂和雌激素受体拮抗剂活性之间有连续性，在某些组织中某些化合物表现为雌激素受体激动剂，但在其它组织中表现为雌激素受体拮抗剂。具有混合活性的这些化合物称为选择性雌激素受体调节剂(SERMS)，是治疗有效的药物(例如EVISTA)[McDonnell，Journal of the Society for Gynecologic Investigation 7S10-S15(2000)，Goldstein等，Human Reproduction Update 6212-224(2000)]。尚未阐明同一化合物可具有细胞特异性作用的确切原因，但已提示受体构象和/或共调节蛋白环境中存在差异。
已知有时雌激素受体采取不同的构象与配体结合，但直到最近，才揭示出这些变化的结果和微秒之处。通过与各种配体共结晶，解析了ERα和ERβ的三维结构，在雌激素受体拮抗剂存在下，结构明确显示螺旋12重新定位，它在空间上阻碍了受体-共调节蛋白相互作用所需的蛋白序列[Pike等，Embo 184608-4618(1999)，Shiau等，Cell95927-937(1998)]。此外，噬菌体显示技术已用于鉴别在不同配体存在下与雌激素受体相互作用的肽[Paige等，Proceedings of theNational Academy of Sciences of the United States of America 963999-4004(1999)]。例如，鉴别出区分与完全雌激素受体激动剂17β-雌二醇和二乙基己烯雌酚结合的ERα之间的肽。表明另一种肽可区分与ERα和ERβ结合的氯米芬。这些数据表明每种配体可能将受体置于独特和不可预测的构象，且这类构象很可能具有独特的生物活性。
如上所述，雌激素影响生物过程的各个方面。此外，在论述性别差异(例如疾病发生的频次，对刺激的反应等)时，可能涉及雄性和雌性之间雌激素水平差异的解释。
发明概述
本发明提供可作为雌激素药物使用的苯基喹啉化合物。在某些实施方案中，此类化合物为式I化合物或其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其前药
其中
A和A′各自独立为OH或OP；
P为烷基、烯基、苄基、酰基、芳酰基、烷氧基羰基、磺酰基或磷酰基；
R1和R2各自独立为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基或C1-C6烷氧基；
R3为H、卤素或C1-C6烷基；
R4为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、酰基或杂芳基；
R5和R6各自独立为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、酰基、苯基、芳基或杂芳基，条件是R4、R5和R6中至少一个为卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、酰基、苯基、芳基或杂芳基；
其中R4、R5或R6的烷基或烯基部分可任选被卤素、OH、-CN、三氟(fluro)烷基、三氟烷氧基、-NO2或苯基取代；
其中R4、R5或R6的炔基部分可任选被卤素、-CN、-CHO、酰基、三氟烷基、三烷基甲硅烷基或任选取代的苯基取代；
其中R5或R6的苯基部分可任选被以下基团单-、二-或三-取代卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、OH、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、-NO2、氨基、C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、巯基或C1-C6烷硫基；
条件是R4、R5和R6各自为H、C1-C6烷基、C2-C7烯基或C1-C6烷氧基时，则R1和R2中的至少一个为卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基或C1-C6烷氧基；
条件是R4和R6中的至少一个不为H。
在另一个方面，本发明涉及含一种或多种本发明化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
在又另一个方面，本发明涉及本发明化合物在治疗或预防下列疾病中的用途，例如炎性肠病、节段性回肠炎、溃疡性直肠炎、结肠炎、雌激素依赖性癌、高胆固醇血症、高脂血症、心血管疾病、骨质疏松症、动脉粥样硬化、老年性痴呆、早老性痴呆、焦虑症、神经变性疾病、不育症或关节炎。
发明详述
本发明涉及苯基喹啉。在某些方面，本发明涉及取代的2-苯基喹啉化合物。本发明还涉及苯基喹啉化合物作为雌激素药物的用途。本发明化合物可用于治疗和预防与雌激素受体，特别是ERβ有关的疾病。
本发明提供式I雌激素样化合物或其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其前药
其中
A和A′各自独立为OH或OP；
P为烷基、烯基、苄基、酰基、芳酰基、烷氧基羰基、磺酰基或磷酰基；
R1和R2各自独立为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基或C1-C6烷氧基；
R3为H、卤素或C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、酰基、苯基、芳基或杂芳基；
其中R3、R4、R5或R6的烷基或烯基部分可任选被以下基团取代卤素、OH、-CN、三氟烷基、三氟烷氧基、-NO2或苯基；
其中R4、R5或R6的炔基部分可任选被以下基团取代卤素、-CN、-CHO、酰基、三氟烷基、三烷基甲硅烷基或任选取代的苯基；
其中R4、R5或R6的苯基部分可任选被以下基团单-、二-或三-取代卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、OH、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、-NO2、氨基、C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、巯基或C1-C6烷硫基。
在某些实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中
R4为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、酰基或杂芳基；
条件是当R4、R5和R6各自为H、C1-C6烷基、C2-C7烯基或C1-C6烷氧基时、则R1和R2中至少一个为卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基或C1-C6烷氧基；且
条件是R4和R6中至少一个不为H；
在某些方面，本发明涉及式I化合物或其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其前药，其中
R1和R2各自为H；和
R4、R5和R6各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C7烯基或C1-C6烷氧基，条件是R4、R5和R6中至少一个为C1-C6烷基、C2-C7烯基或C1-C6烷氧基；
其中R4、R5或R6的烷基或烯基部分可任选被以下基团取代卤素、OH、-CN、三氟烷基、三氟烷氧基、-NO2或苯基。
在其它方面，本发明涉及式I化合物或其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其前药，其中
R3为H；且
R4为H、芳基或取代芳基。
在某些式I化合物中，优选A和A′中至少一个为OH。在某些实施方案中，A和A′都为OH。在其它实施方案中，R1、R2和R3各自独立为H或卤素。R1和R2有时各自为卤素。在某些实施方案中，R4和R6各自独立为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、-CN、-CHO、酰基或任选取代的苯基；和/或R5为H、卤素或-CN。
在某些实施方案中，A和A′各自为OH，R1和R2中至少一个为卤素，R5为H，且R4和R6各自独立为卤素、C2-C7炔基或CN。
在式I的某些优选的实施方案中，R5为H、卤素或CN。在其它化合物中，R4为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、CN、CHO或酰基；且R6为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、CN、CHO、酰基或任选取代的苯基。
在式I的某些实施方案中，R4为卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基或CN。在某些化合物中，R6为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、CN或任选取代的苯基。在还其它实施方案中，R4和R6各自独立为卤素、C2-C7炔基或CN。在某些化合物中，R4和R6各自独立为卤素、C2-C7炔基或CN；且R5为H。
P为合适的烷基或酰基，例如甲基或乙酰基。R1和R2各自为合适的H或卤素，例如H或F。R3为合适的H或卤素，例如H或Cl。R5和R6各自为合适的H、卤素、CN或任选取代的苯基，例如H、Cl、Br、CN或4-氰基苯基。术语任选取代的烷基包括例如未取代和羟基取代的烷基，例如乙基和-CHOHMe。术语任选取代的烯基包括例如-CH＝CH2。术语任选取代的炔基包括例如-C≡CH、-C≡CPh、-C≡C-TMS和-C≡C-(CH2)3-Me。术语烷氧基包括例如甲氧基。术语酰基包括例如乙酰基。合适的杂芳基包括3-噻吩基、2-噻唑基、4-吡啶基和5-嘧啶基。
本文中使用的术语“磺酰基”指基团-S(＝O)2R13，其中R13为OH、烷基、烷氧基或芳基，且术语“磷酰基”指基团-P(＝O)(R14)2，其中R14独立为OH、烷基、烷氧基或芳基。
当本发明化合物含有碱性部分时，可用有机和无机酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和类似已知可接受的酸形成药学上可接受的盐。当本发明化合物含酸性部分时，也可用有机和无机碱形成盐，例如碱金属盐(例如钠、锂或钾盐)、碱土金属盐、铵盐、含1-6个碳原子的烷基铵盐或各烷基含1-6个碳原子的二烷基铵盐以及各烷基含1-6个碳原子的三烷基铵盐。
本发明还包括本文中公开化合物的N-氧化物衍生物。可通过已知制备类似化合物的方法制备这些N-氧化物。例如，此类化合物可用过酸、过氧化氢、碱金属过氧化物或烷基过氧化物氧化。一种有用的N-氧化物衍生物为其中喹啉环的氮原子形成N-氧化物基团的组合物。
本发明还包括前药衍生物。“前药衍生物”表示在体内转化为本发明化合物相应的非衍生化形式的本发明化合物的衍生物。
无论单独使用或作为其它基团的一部分使用，本文中使用的术语“烷基”指取代或未取代的脂烃链，除另有所指外，包括但不限于含1至12个碳原子、优选1至6个碳原子的直链和支链。例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基包括在术语“烷基”中。在“烷基”的定义中尤其包括任选取代的那些脂烃链。
用于本文定义中的碳原子数目指碳主链和碳支链的碳原子数目，但不包括取代基例如烷氧基取代基等的碳原子。
无论单独使用或作为其它基团的一部分使用，本文中使用的术语“烯基”指取代或未取代的脂族烃链，包括但不限于具有2至8个碳原子、含至少一个双键的直链和支链。优选烯基部分具有1或2个双键。这样的烯基部分可存在E或Z构象，且本发明化合物包括两种构象。在“烯基”的定义中，尤其包括任选取代的那些脂族烃链。与烯基连接的杂原子例如O、S或N-R不应与双键连接的碳原子连接。
术语酰基指烷基羰基。术语苄基包括取代的苄基。术语芳基包括任选取代的单环和多环芳族环系统，例如苯基、萘基等。术语芳酰基指任选取代芳基羰基，例如苯甲酰基。术语杂芳基指含最高达5个碳原子的任选取代的芳杂环环系统，并含至少一个选自O、N或S的杂原子。实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噻唑基等。
任选取代的烷基、烯基、芳基、杂芳基和苯基可被一个或多个可相同或不同的取代基取代。合适的任选取代基可独立选自硝基、氰基、-N(R11)(R12)、卤基、羟基、羧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷基烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基、全氟烷基、全氟烷氧基、芳基烷基、烷基芳基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、-S(O)2-N(R11)(R12)、-C(＝O)-N(R11)(R12)、(R11)(R12)N-烷基、(R11)(R12)N-烷氧基烷基、(R11)(R12)N-烷基芳氧基烷基、-S(O)s-芳基(其中s＝0-2)或-S(O)s-杂芳基(其中s＝0-2)。在本发明的某些实施方案中，烷基、烯基、炔基和环烷基的优选取代基包括硝基、氰基、-N(R11)(R12)、卤基、羟基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氧基烷基和烷氧基羰基。在本发明的某些实施方案中，芳基和杂芳基的优选取代基包括-N(R11)(R12)、烷基、卤基、全氟烷基、全氟烷氧基、芳基烷基和烷基芳基。
当烷基或烯基部分被取代时，例如它们通常可被单-、二-、三-或全取代。卤素取代基的实例包括1-溴乙烯基、1-氟乙烯基、1，2-二氟乙烯基、2，2-二氟乙烯基、1，2，2-三氟乙烯基、1，2-二溴乙烷、1，2-二氟乙烷、1-氟-2-溴乙烷、CF2CF3、CF2CF2CF3等。
术语卤素包括溴、氯、氟和碘。
术语“低级烷基”指具有1至6个碳原子的烷基，在某些实施方案中，优选1至3个碳原子。
本文中使用的术语“低级烷氧基”指R-O-基团，其中R为1至6个碳原子的烷基，在某些实施方案中，优选1至3个碳原子。
除另有说明外，可被一个或多个取代基取代的所有术语可被一个或多个相同或不同的取代基取代。
本发明中，有关提供包括在本发明中化合物或物质的术语“提供”表示直接给予这样的化合物或物质，或给予可在体内形成有效量的该化合物或物质的前药、衍生物或类似物。
可按有机化学领域已知的方法制备本发明化合物。用于制备本发明化合物的试剂可从市场获得或按文献中所述标准方法制备。
以下流程1-16描述本发明代表性实例的合成。
流程1
流程2
流程3
流程4
流程5
流程6
流程8
流程9
流程10
流程11
流程12
流程13
流程14
流程15
流程16
合成本发明的代表性化合物
通用方法-Aldrich Sure SealTM溶剂，无水，无需进一步纯化即可用于本文所述反应，可从Aldrich Chemical Company得到。所有反应均在氮气氛下进行。用230-400目硅胶(Merck 60级，Aldrich ChemicalCompany)进行层析。用EM Science的硅胶60F254板进行薄层色谱。在Bruker AM-400或Bruker DPX-300仪器上，氘代溶剂例如CDCl3、DMSO-d6或丙酮-d6中获取1H和19F NMR图谱。化学位移(δ)以距离四甲基硅烷(TMS)低场的百万分数(ppm)给出。在Thomas-Hoover仪上测定熔点，未经校正。在Perkin-Elmer衍射光栅或Perkin-Elmer 784分光光度计上记录IR光谱。在Kratos MS 50或Finnigan 8230质谱仪上记录质谱。一般使用Beilstein AutonomTM程序命名化合物。
注以下术语“Minor tautomer”表示次要互变异构体；“acetone”表示丙酮。
实施例1
方法A制备取代的苯甲酰基乙酸乙酯1。
描述制备(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯(1b)的典型方法
在氮气、回流下，通过加料漏斗向NaH(60％矿物油分散液，42g，1.05mol，3当量，用己烷洗涤)和CO(OEt)2(85mL，0.70mol，2当量)的1，4-二噁烷(300mL)的悬浮液中滴加入3-氟-4-甲氧基苯乙酮(58.9g，0.350mol)的1，4-二噁烷(150mL)溶液。加入结束后，回流下再搅拌混合物30min。冷却至室温后，缓慢加入冰醋酸，使反应混合物酸化，减压除去溶剂。然后加入水，混合物用EtOAc萃取。有机层用水、NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到纯粗产物，为黄色油状物，可在后续反应中直接使用。
收率78.90g(94％)。
实施例1a
(4-甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯(1a).
按方法A，用4-甲氧基苯乙酮制备该化合物。黄色油状物；收率95％；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.26(t，J＝7.3Hz，3H)，3.88(s，3H)，3.94(s，2H)，4.21(q，J＝7.3Hz，2H)，6.95(m，2H)，7.93(m，2H).Minortautomer1.33(t，J＝7.3Hz，3H)，3.86(s，3H)，4.27(q，J＝7.3Hz，2H)，5.57(s，1H)，6.92(m，2H)，7.74(m，2H)，12.65(s，1H)；MS(ESI)m/z 223([M+H]+)；
元素分析，C12H14O4理论值C64.85，H6.35。实测值C64.92，H6.11。
实施例1b
(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯(1b).
按方法A制备该化合物。黄色油状物；收率94％；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，3.93(s，2H)，3.97(s，3H)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，7.01(dd，J＝8.4，8.5Hz，1H)，7.72(m，2H).Minor tautomer1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，3.94(s，3H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，5.57(s，1H)，6.99(t，J＝8.4Hz，1H)，7.54(m，2H)，12.62(s，1H)；MS(ESI)m/z 241([M+H]+)；
元素分析，C12H13FO4理论值C60.00，H5.45。实测值C60.12，H5.25。
实施例1c
(3，5-二氟-4-甲氧基苯甲酰基)乙酸甲酯(1c).
按方法A，用3，5-二氟-4-甲氧基苯乙酮和碳酸二甲酯制备该化合物。黄色固体；收率97％；熔点64-67℃；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.77(s，3H)，3.93(s，2H)，4.13(t，J＝1.7Hz，3H)，7.52(m，2H).Minor tautomer3.81(s，3H)，4.06(m，3H)，5.58(s，1H)，7.34(m，2H)，12.47(s，1H)；MS(ESI)m/z 243([M-H]-)，245([M+H]+)；
元素分析，C11H10F2O4理论值C54.10，H4.13。实测值C54.37，H4.08。
实施例2
方法B制备取代的2-苯基喹啉-4-酚2.
描述制备6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-酚(2a)的典型方法。
在80℃下，将(4-甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯(1a)(5.12g，23.0mmol)、对甲氧基苯胺(2.84g，23.0mmol)和p-TsOH(22mg，0.116mmol，0.5mol％)在甲苯(100mL)中的混合物加热16h。冷却后，减压除去溶剂。将得到的粗固体溶于Ph2O(50mL)，加热回流3h。冷却至室温后，将己烷(150mL)加入混合物。将形成的沉淀通过过滤收集，用Et2O和CHCl3洗涤，真空干燥。收率4.49g(69％)。
实施例2a
6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-酚(2a).
按方法B制备该化合物。白色固体；收率69％；熔点＞260℃；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.85(s，6H)，6.29(s，1H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，7.31(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.50(d，J＝2.7Hz，1H)，7.73(d，J＝9.0Hz，1H)，7.80(d，J＝8.5Hz，2H)，11.59(s，1H)；MS(ESI)m/z 280([M-H]-)，282([M+H]+)；
元素分析，C17H15NO3理论值C72.58，H5.37，N4.98。实测值C72.11，H5.31，N4.84。
实施例2b
2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹啉-4-酚(2b).
按方法B，用1b制备该化合物。白色固体；收率49％；熔点326-328℃；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.85(s，3H)，3.93(s，3H)，6.37(s，1H)，7.33(m，2H)，7.50(d，J＝2.9Hz，1H)，7.69(d，J＝8.5Hz，1H)，7.72(d，J＝9.0Hz，1H) 7.78(dd，J＝12.6，1.8Hz，1H) 11.60(s，1H)；MS(ESI)m/z 298([M-H]-)，300([M+H]+)；
元素分析，C17H14FNO3理论值C68.22，H4.71，N4.68。实测值C67.75，H4.78，N4.51。
实施例2c
2-(3，5-二氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹啉-4-酚(2c).
按方法B，用1c制备该化合物。白色固体；收率53％；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，4.03(s，3H)，6.42(br s，1H)，7.35(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.48(d，J＝2.8Hz，1H)，7.73(m，3H)，11.65(br s，1H)；MS(ESI)m/z 316([M-H]-)，318([M+H]+).
实施例3
方法C制备取代的4-氯-2-苯基喹啉3
描述制备4-氯-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉(3a)的典型方法。
将6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-酚(2a)(2.17g，7.70mmol)和POCl3(5mL)的混合物加热回流1h。冷却后，减压除去过量的POCl3。依次将水、K2CO3水溶液缓慢加入固体残渣，混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗固体，使其通过硅胶短柱，重结晶(CHCl3/己烷/-20℃)，得到纯产物，为白色固体。收率2.12g(92％)。
实施例3a
4-氯-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉(3a).
按方法C制备该化合物，白色固体；收率92％；熔点124-126℃；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.88(s，3H)，3.98(s，3H)，7.02(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.42(d，J＝2.7Hz，1H)，7.88(s，1H)，8.03(d，J＝9.3Hz，1H)，8.06(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(ESI)m/z 300/302([M+H]+)；
元素分析，C17H14ClNO2理论值C68.12，H4.71，N4.67。实测值C68.05，H4.52，N4.50。
实施例3b
4-氯-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹啉(3b).
按方法C，用2b制备该化合物。白色结晶；收率89％；熔点112-116℃；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.96(s，3H)，3.98(s，3H)，7.07(dd，J＝8.6，8.6Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.82(dd，J＝8.6，1.2Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.94(dd，J＝12.6，2.0Hz，1H)，8.03(d，J＝8.6Hz，1H)；MS(ESI)m/z 318/320([M+H]+)；
元素分析，理论值C17H13ClFNO2C64.26，H4.12，N4.41。实测值C64.03，H4.09，N4.37。
实施例4
方法D制备取代的4-溴-2-苯基喹啉4
描述制备4-溴-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-喹啉(4b)的典型方法。
在70℃下，将2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹啉-4-酚(2b)(10.48g，35.0mmol)和POBr3(20g，70mmol，2当量)在DMF(100mL)中的混合物加热1h。冷却至室温后，依次缓慢加入水和K2CO3水溶液，混合物用EtOAc萃取。有机层用水(2×)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，通过硅胶短柱过滤，浓缩，得到粗黄色固体，将该固体重结晶(CHCl3/己烷/-20℃)，得到纯产物，为白色固体。收率12.00g(95％)。
实施例4a
4-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉(4a)
按方法D，用2a制备该化合物。白色固体；收率94％；熔点157-158℃；
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ3.88(s，3H)，3.99(s，3H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.40(d，J＝2.7Hz，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，2H)，8.09(s，1H)；MS(ESI)m/z 344/346([M+H]+)；
元素分析，理论值C17H14BrNO2C59.32，H4.10，N4.07。实测值C59.37，H3.95，N4.03。
实施例4b
4-溴-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹啉(4b).
按方法D制备该化合物。白色固体；收率95％；熔点115-121℃；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.93(s，3H)，3.96(s，3H)，7.29(dd，J＝8.8，8.5Hz，1H)，7.35(d，J＝2.6Hz，1H)，7.49(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，7.99(d，J＝9.2Hz，1H)，8.09(m，2H)，8.47(s，1H)；MS(ESI)m/z 362/364([M+H]+)；
元素分析，理论值C17H13BrFNO2C56.37，H3.62，N3.87。实测值C56.44，H3.63，N3.80。
实施例4c
4-溴-2-(3，5-二氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹啉(4c).
按方法D，用2c制备该化合物。白色固体；收率66％；熔点170-172℃；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.00(s，3H)，4.08(s，3H)，7.41(m，2H)，7.71(m，2H)，8.01(m，2H).19F-NMR(400MHz，CDCl3)δ-128.34(d.J＝9.0Hz)；MS(ESI)m/z 380/382([M+H]+).
元素分析，理论值C17H12BrF2NO2C53.71，H3.18，N3.68。实测值C53.47，H3.17，N3.60。
实施例5
方法E用BBr3使O-脱甲基化的通用方法。
描述合成4-溴-2-(4-羟基苯基)喹啉-6-酚(6a)的典型方法。
向4-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉(4a)(241mg，0.70mmol)的1，2-二氯乙烷(5mL)溶液中缓慢加入BBr3的CH2Cl2溶液(1.0M，2.8mL，2.8mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌30min，然后在40℃下搅拌2h。在冰浴中冷却后，剧烈搅拌下，缓慢地加入NaHCO3水溶液，猝灭反应，得到的混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，通过短硅胶柱过滤，浓缩，得到黄色固体，将其重结晶(THF/己烷)。收率181mg(82％)。如需要，使该产物经硅胶层析或通过2N HCl萃取，然后用NaHCO3中和进一步纯化。
实施例5a
4-氯-2-(4-羟基苯基)喹啉-6-酚(5a).
按方法E，用3a制备该化合物。黄色固体；收率77％；熔点＞260℃(分解)；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.38(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，8.09(d，J＝8.8Hz，2H)，8.16(s，1H)，9.83(s，1H)，10.33(s，1H)；MS(ESI)m/z 270/272([M-H]-)，272/274([M+H]+)；
元素分析，理论值C15H10ClNO2C66.31，H3.71，N5.16。实测值C66.15，H3.78，N5.04。
实施例5b
4-氯-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚(5b).
按方法E，用3b制备该化合物。黄色粉末；收率70％；熔点＞320℃(分解)；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.08(dd，J＝8.9，8.7Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.40(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，7.95(m，2H)，8.06(dd，J＝13.0，1.8Hz，1H)，8.24(s，1H)，10.32(s，1H)，10.42(s，1H)；MS(ESI)m/z 288/290([M-H]-)，290/292([M+H]+)；
元素分析，理论值C15H9ClFNO2C62.19，H3.13，N4.83。实测值C61.95，H3.30，N4.64。
实施例6a
4-溴-2-(4-羟基苯基)喹啉-6-酚(6a).
按方法E制备该化合物。黄色粉末；收率82％；熔点＞260℃(分解)；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.89(d，J＝8.7Hz，2H)，7.35(s，1H)，7.36(dd，J＝9.5，2.6Hz，1H)，7.92(d，J＝9.5Hz，1H)，8.09(d，J＝8.7Hz，2H)，8.32(s，1H)，9.85(s，1H)，10.34(s，1H)；MS(ESI)m/z 314/316([M-H]-)，316/318([M+H]+)；
元素分析，理论值C15H10BrNO2C56.99，H3.19，N4.43。实测值C55.05，H3.61，N4.13。
实施例6b
4-溴-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚(6b).
按方法E，用4b制备该化合物。黄色粉末；收率73％；熔点＞230℃(分解)；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.07(dd，J＝8.9，8.6Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.39(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，2H)，8.06(dd，J＝13.0，2.0Hz，1H)，8.39(s，1H)，10.32(s，1H)，10.42(s，1H)；MS(ESI)m/z332/334([M-H]-)，334/336([M+H]+)；
元素分析，理论值C15H9BrFNO2C53.92，H2.71，N4.19。实测值C53.84，H2.72，N4.01。
实施例6c
4-溴-2-(3，5-二氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚(6c).
按方法E，用4c制备该化合物。黄色粉末；收率66％；熔点＞255℃(分解)；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.37(d，J＝2.6Hz，1H)，7.40(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.95(d，J＝8.9Hz，1H)，7.99(d，J＝10.1Hz，2H)，8.47(s，1H)，10.48(s，1H)，10.67(s，1H).19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-132.23(d，J＝9.5Hz)；MS(ESI)m/z 350/352([M-H]-)，352/354([M+H]+)；
元素分析，理论值C15H8BrF2NO2C51.16，H2.29，N3.98。实测值C50.80，H2.60，N3.75。
实施例7
6-乙酰氧基-4-溴-2-(3-氟-4-乙酰氧基苯基)喹啉(7)
方法F
向4-溴-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚(6b)(668mg，2.00mmol)的THF(20mL)溶液中加入Et3N(3.5mL)。5min后，缓慢加入乙酸酐(1.2mL)，在室温下搅拌混合物12h。将反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩滤液。将水加入固体残渣，混合物用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到乳白色固体，使其重结晶(CHCl3/己烷)。收率821mg(98％)；熔点208-209℃；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.38(s，3H)，2.40(s，3H)，7.29(dd，J＝8.5，7.6Hz，1H)，7.53(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，7.90(m，2H)，8.03(dd，J＝11.3，2.1Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.15(d，J＝9.0Hz，1H)；
元素分析，理论值C19H13BrFNO4C54.57，H3.13，N3.35。实测值C55.10，H2.96，N3.07。
实施例8
方法G描述合成2-(3-氟-4-羟基苯基)-4-碘喹啉-6-酚(8b)的典型方法。
将4-溴-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚(6b)(100mg，0.30mmol)、NaI(225mg，1.50mmol)和HI(57％，0.01mL，0.08mmol)在2-丁酮(1.5mL)中的混合物回流直至所有原料消耗完(24h)。冷却至室温后，将反应混合物浓缩，使其在NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)，通过硅胶垫过滤，浓缩，得到纯产物，为橙色粉末。通过重结晶(THF/己烷/-20℃)进行进一步纯化。收率95mg(定量)。
实施例8a
2-(4-羟基苯基)-4-碘喹啉-6-酚(8a)
按方法G，用6a制备该化合物。黄色固体；收率87％；熔点198℃(分解)；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.89(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26(d，J＝2.6Hz，1H)，7.32(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.84(d，J＝9.0Hz，1H)，8.06(d，J＝8.7Hz，2H)，8.51(s，1H)，9.83(s，1H)，10.30(s，1H)；MS(ESI)m/z 362([M-H]-)，364([M+H]+)；
元素分析，理论值C15H10INO2C49.61，H2.78，N3.86。实测值C47.52，H3.11，N3.54。
实施例8b
2-(3-氟-4-羟基苯基)-4-碘喹啉-6-酚(8b)
按方法G制备该化合物。橙色粉末；收率定量；熔点＞180℃(分解)；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.06(t，J＝8.8Hz，1H)，7.26(d，J＝2.6Hz，1H)，7.33(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，7.89-7.92(m，1H)，8.03(dd，J＝13.0，2.1Hz，1H)，8.56(s，1H)，10.26(s，1H)，10.33(s，1H)；MS(ESI)m/z 380([M-H]-)，382([M+H]+)；
元素分析，理论值C15H9FINO2C47.27，H2.38，N3.67。实测值C46.31，H2.83，N3.15。
实施例9
方法H将芳基溴转化为芳基氰化物
描述合成4-氰基-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉(9a)的典型方法。
在80℃、氮气下，将4-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉(4a)(172mg，0.50mmol)、Zn(CN)2(59mg，0.50mmol)和Pd(PPh3)4(29mg，0.025mmol，5mol％)在无水DMF(2.5mL)中的混合物加热，直至所有原料反应完(2-3h)。冷却至室温后，加入水和NH4OH(2N，5mL)，混合物用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗固体，使其重结晶(丙酮/-20℃)，得到纯产物，为白色固体。收率127mg(88％)。
实施例9a
4-氰基-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉(9a)
按方法H制备该化合物。白色固体；收率88％；熔点183-184℃；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，4.00(s，3H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，7.32(d，J＝2.7Hz，1H)，7.58(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，8.09(d，J＝9.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.8Hz，2H)，8.71(s，1H)；MS(ESI)m/z 291([M+H]+)；
元素分析，理论值C18H14N2O2C74.47，H4.86，N9.65。实测值C73.39，H4.60，N9.49。
实施例9b
4-氰基-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹啉(9b)
按方法H，用4b制备该化合物。白色固体；收率92％；熔点189-190℃；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.98(s，3H)，4.02(s，3H)，7.10(dd，J＝8.6，8.5Hz，1H)，7.36(d，J＝2.7Hz，1H)，7.48(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，7.84(m，1H)，7.98(dd，J＝12.5，2.2Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.09(d，J＝9.2Hz，1H)；MS(ESI)m/z 309([M+H]+)；
元素分析，理论值C18H13FN2O2C70.12，H4.25，N9.09。实测值C70.75，H4.64，N7.69。
实施例10
方法I用吡啶/HBr(或吡啶/HCl)进行O-脱甲基化的通用方法
描述合成4-氰基-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚(10b)的典型方法。
在200℃、沙浴中，将4-氰基-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹啉(9b)(93mg，0.30mmol)和吡啶/HBr(480mg，3.00mmol)的混合物在密封反应容器中加热，直至所有原料反应完(对于吡啶/HBr 10-30min，对于吡啶/HCl 4-7h)。冷却至室温后，加入水，溶解固体，混合物用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，通过硅胶垫过滤，浓缩，得到粗固体，使其重结晶(THF/乙醚/-20℃)，得到纯产物，为黄色粉末。收率80mg(95％)。
实施例10a
4-氰基-2-(4-羟基苯基)喹啉-6-酚(10a)
按方法I，以9a为原料，用吡啶/HBr制备该化合物。黄色固体；收率89％；熔点＞240℃(分解)；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.92(d，J＝8.7Hz，2H)，7.30(d，J＝2.6Hz，1H)，7.45(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，8.02(d，J＝9.1Hz，1H)，8.13(d，J＝8.7Hz，2H)，8.58(s，1H)，9.93(s，1H)，10.64(s，1H)；MS(ESI)m/z 261([M-H]-)，263([M+H]+)；
元素分析，理论值C16HxN2O2C73.27，H3.84，N10.68。实测值C71.75，H3.86，N10.14。
实施例10b
4-氰基-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚(10b)
按方法I，用吡啶/HBr制备该化合物。黄色粉末；收率95％；熔点＞280℃(分解)；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.10(dd，J＝9.0，8.8Hz，1H)，7.31(d，J＝2.7Hz，1H)，7.47(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.97(m，1H)，8.04(d，J＝9.0Hz，1H)，8.08(dd，J＝12.8，2.1Hz，1H)，8.62(s，1H)，10.36(s，1H)，10.68(s，1H)；MS(ESI)m/z 279([M-H]-)，281([M+H]+)；
元素分析，理论值C16HxFN2O2C68.57，H3.24，N10.00。实测值C67.26，H3.30，N9.58。
实施例11
方法JPd催化4-溴喹啉与锡试剂偶合反应的通用方法
描述合成2-(3-氟-4-羟基苯基)-4-乙烯基喹啉-6-酚(11b)的典型方法。
在氮气下，使4-溴-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚(6b)(84mg，0.25mmol)、三丁基(乙烯基)锡(110μL，0.376mmol，1.5当量)和Pd(PPh3)4(29mg，0.025mmol，10mol％)在甲苯(2.5mL)中的混合物回流，直至所有原料反应完并沉出黑色钯(0.5-1h)。通过硅藻土过滤，经硅胶短柱纯化，得到纯产物，为橙色固体。收率57mg(81％)。
实施例11a
2-(4-羟基苯基)-4-乙烯基喹啉-6-酚(11a)
按方法J，用6a和三丁基(乙烯基)锡制备该化合物。黄色固体；收率69％；熔点＞200℃(分解)；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.69(d，J＝11.7Hz，1H)，6.23(dd，J＝18.3，1.0Hz，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，2H)，7.31(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.35(d，J＝2.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝17.3，11.0Hz，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.11(d，J＝8.8Hz，2H)，9.73(s，1H)，9.98(s，1H)；MS(ESI)m/z 262([M-H]-)，264([M+H]+)；
元素分析，理论值C17H13NO2C77.55，H4.98，N5.32。实测值C74.26，H5.38，N4.82。
实施例11b
2-(3-氟-4-羟基苯基)-4-乙烯基喹啉-6-酚(11b)
按方法J制备该化合物。橙色固体；收率81％；熔点160℃(分解)；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.71(dd，J＝11.0，1.2Hz，1H)，6.27(dd，J＝17.3，1.2Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.8，8.8Hz，1H)，7.36(m，3H)，7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，7.96(m，1H)，8.06(s，1H)，8.08(dd，J＝13.1，2.0Hz，1H)，10.04(s，1H)，10.18(s，1H)；MS(ESI)m/z 280([M-H]-)，282([M+H]+)；
元素分析，理论值C17H12FNO2C72.59，H4.30，N4.98。实测值C70.18，H4.43，N4.61。
实施例12
方法K描述合成4-乙基-2-(4-羟基苯基)喹啉-6-酚(12a)的典型方法。
在氢气氛下(1atm，气球)，将2-(4-羟基苯基)-4-乙烯基喹啉-6-酚(11a)(17mg，0.064mmol)和Pd/C(10％重量)在EtOAc/THF(2mL)中的混合物搅拌1h。使反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩，得到黄色固体，使其重结晶(THF/己烷/-20℃)。收率16mg(94％)。
实施例12a
4-乙基-2-(4-羟基苯基)喹啉-6-酚(12a)
按方法K制备该化合物。黄色固体；收率94％；熔点140℃(分解)；
1H-NMR(400MHz，acetone-d6)δ1.38(t，J＝7.6Hz，3H)，3.06(q，J＝7.6Hz，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，7.31(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.35(d，J＝2.7Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.91(d，J＝9.0Hz，1H)，8.12(d，J＝8.8Hz，2H)，8.59(s，1H)，8.77(s，1H)；MS(ESI)m/z 264([M-H]-)，266([M+H]+).
实施例12b
4-乙基-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚(12b)
按方法K，用11b制备该化合物。黄色固体；收率97％；熔点118℃(分解)；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.35(t，J＝7.6Hz，3H)，3.02(q，J＝7.6Hz，2H)，7.07(dd，J＝9.0，8.5Hz，1H)，7.26(d，J＝2.2Hz，1H)，7.29(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，7.89(m，1H)，8.00(dd，J＝13.1，2.1Hz，1H)，9.95(s，1H)，10.16(s，1H)；MS(ESI)m/z 282([M-H]-)，284([M+H]+)；
元素分析，理论值C17H14FNO2C72.07，H4.98，N4.94。实测值C70.61，H4.86，N3.92。
实施例13a
2-(4-羟基苯基)-4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]喹啉-6-酚(13a)
按方法J，用6a和(三甲基甲硅烷基乙炔基)三丁基锡制备该化合物。黄色粉末；收率83％；熔点210℃(分解)；
1H-NMR(300MHz，acetone-d6)δ0.38(s，9H)，7.02(d，J＝8.7Hz，2H)，7.44(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，7.63(d，J＝2.7Hz，1H)，7.99(d，J＝9.1Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.18(d，J＝8.7Hz，2H)，8.70(s，1H)，9.15(s，1H)；MS(ESI)m/z 332([M-H]-)，334([M+H]+)；
元素分析，理论值C20H19NO2SiC72.04，H5.74，N4.20。实测值C71.67，H5.79，N4.07。
实施例13b
2-(3-氟-4-羟基苯基)-4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]喹啉-6-酚(13b)
按方法J，用6b和(三甲基甲硅烷基乙炔基)三丁基锡制备该化合物。红色粉末；收率94％；
1H-NMR(300MHz，acetone-d6)δ0.43(s，9H)，7.21(dd，J＝8.8，8.8Hz，1H)，7.51(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，7.68(d，J＝2.7Hz，1H)，8.05(m，1H)，8.07(d，J＝9.0Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.18(dd，J＝12.8，2.1Hz，1H)，9.05(s，1H)，9.26(s，1H)；MS(ESI)m/z 350([M-H]-)，352([M+H]+).
实施例14
方法L描述合成4-乙炔基-2-(4-羟基苯基)喹啉-6-酚(14a)的典型方法。
向2-(4-羟基苯基)-4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]喹啉-6-酚(13a)(88mg，0.26mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入K2CO3(146mg，1.06mmol，4当量)，将混合物在室温下搅拌30min。反应混合物用NH4Cl水溶液(5mL)猝灭，用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗固体，使其通过硅胶短柱纯化，得到纯产物，为黄色固体。收率66mg(96％)。
实施例14a
4-乙炔基-2-(4-羟基苯基)喹啉-6-酚(14a)
按方法L制备该化合物。黄色固体；收率96％；熔点260℃(分解)；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.96(s，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.34(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.44(d，J＝2.6Hz，1H)，7.91(d，J＝9.0Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.09(d，J＝8.7Hz，2H)，9.81(s，1H)，10.24(s，1H)；MS(ESI)m/z 260([M-H]-)，262([M+H]+)；
元素分析，理论值C17H11NO2C78.15，H4.24，N5.36。实测值C76.74，H4.05，N5.04。
实施例14b
4-乙炔基-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚(14b)
按方法L，用13b制备该化合物。黄色固体；收率91％；熔点222℃(分解)；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.98(s，1H)，7.07(dd，J＝8.8，8.8Hz，1H)，7.36(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，7.45(d，J＝2.6Hz，1H)，7.92(m，1H)，7.94(d，J＝9.0Hz，1H)，8.04(dd，J＝13.0，2.0Hz，1H)，8.14(s，1H)，10.28(s，1H)，10.31(s，1H)；19F-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ-136.44(dd，J＝13.2，8.8Hz)；MS(ESI) m/z 278([M-H]-)，280([M+H]+)；
元素分析，理论值C17H10FNO2C73.11，H3.61，N5.02。实测值C70.84，H3.84，N4.71。
实施例14c
2-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-4-乙炔基喹啉-6-酚(14c)
按方法J和L的组合，用6c和(三甲基甲硅烷基乙炔基)三丁基锡制备该化合物。黄色固体；收率87％；熔点220℃(分解)；
1H-NMR(300MHz，acetone-d6)δ4.39(s，1H)，7.45(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，7.60(d，J＝2.7Hz，1H)，7.95(d，J＝10.1Hz，1H)，7.96(d，J＝7.1Hz，1H)，8.00(d，J＝9.2Hz，1H)，8.14(s，1H)，9.18(s，1H)，9.31(s，1H)；MS(ESI) m/z 296([M-H]-)，298([M+H]+).
实施例15
2-(3-氟-4-羟基苯基)-4-(苯基乙炔基)喹啉-6-酚(15)
按方法J，用6b和三丁基(苯基乙炔基)锡制备该化合物。橙色粉末；收率92％；熔点125-129℃；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.08(dd，J＝8.8，8.8Hz，1H)，7.36(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.53(m，3H)，7.59(d，J＝2.6Hz，1H)，7.74(m，2H)，7.94(d，J＝9.1Hz，2H)，8.05(dd，J＝13.0，1.8Hz，1H)，8.18(s，1H)，10.23(s，1H)，10.26(s，1H)；19F-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ-136.48(dd，J＝13.7，9.2Hz)；MS(ESI) m/z 354([M-H]-)，356([M+H]+)；
元素分析，理论值C23H14FNO2C77.74，H3.97，N3.94。实测值C76.45，H3.88，N3.77。
实施例16
方法M描述合成4-乙酰基-2-(4-羟基苯基)喹啉-6-酚(16a)的典型方法。
在氮气下，将4-溴-2-(4-羟基苯基)喹啉-6-酚(6a)(111mg，0.350mmol)、(1-乙氧基乙烯基)三丁基锡(152mg，0.42mmol，1.2当量)和Pd(PPh3)4(40mg，0.035mmol，10mol％)在甲苯(3mL)中的混合物回流，直至所有的原料反应完和黑色钯沉淀出(0.5-1h)。通过硅藻土过滤，除去溶剂，得到深色残渣，将其再溶于THF(5mL)。向该溶液中加入HCl(1N，1mL)，将混合物在室温下搅拌30min。浓缩后，加入NaHCO3水溶液，混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗固体，使其通过硅胶短柱纯化，得到纯产物，为黄色固体。收率76mg(78％)。
实施例16a
4-乙酰基-2-(4-羟基苯基)喹啉-6-酚(16a)
按方法M制备该化合物。黄色固体；收率78％；熔点＞245℃(分解)；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.81(s，3H)，6.92(d，J＝8.7Hz，2H)，7.33(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，7.71(d，J＝2.7Hz，1H)，7.93(d，J＝9.1Hz，1H)，8.15(d，J＝8.7Hz，2H)，8.33(s，1H)，9.84(s，1H)，10.14(s，1H)；MS(ESI)m/z278([M-H]-)，280([M+H]+)；
元素分析，理论值C17H13NO3C73.11，H4.69，N5.01。实测值C71.75，H4.84，N4.47。
实施例16b
4-乙酰基-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚(16b)
按方法M，用6b制备该化合物。黄色固体；收率83％；熔点241-244℃(分解)；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.82(s，3H).7.11(dd，J＝8.9，8.7Hz，1H)，7.35(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，7.71(d，J＝2.7Hz，1H).7.95(d，J＝9.1Hz，1H)，8.00(m，1H)，8.12(dd，J＝12.9，2.1Hz，1H)，8.36(s，1H)，10.18(s，1H)，10.27(s，1H)；19F-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ-136.51(dd，J＝12.9，9.2Hz)；MS(ESI) m/z 296([M-H]-)，298([M+H]+)；
元素分析，理论值C17H12FNO3C68.68，H4.07，N4.71。实测值C74.32，H4.09，N4.87。
实施例17
方法N描述合成4-(1-羟基乙基)-2-(4-羟基苯基)喹啉-6-酚(17a)的典型方法。
向4-乙酰基-2-(4-羟基苯基)喹啉-6-酚(16a)(34mg，0.12mmol)的EtOH(3mL)溶液中加入NaBH4(5mg，0.13mmol)，在室温下搅拌混合物30min。缓慢加入NaHCO3水溶液猝灭反应，混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗固体，使其通过硅胶短柱纯化，得到纯产物，为黄色粉末。收率34mg(98％)。
实施例17a
4-(1-羟基乙基)-2-(4-羟基苯基)喹啉-6-酚(17a)
按方法N制备该化合物。黄色粉末；收率98％；熔点150-154℃；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.49(d，J＝6.4Hz，3H)，5.33(dq，J＝6.3，4.3Hz，1H)，5.55(d，J＝4.3Hz，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.25(d，J＝2.5Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.03(d，J＝8.7Hz，2H)，9.75(s，1H)，9.92(s，1H)；MS(ESI) m/z 280([M-H]-)，282([M+H]+)；
元素分析，理论值C17H15NO3C72.58，H5.37，N4.98。实测值C70.68，H5.16，N4.33。
实施例17b
2-(3-氟-4-羟基苯基)-4-(I-羟基乙基)喹啉-6-酚(17b)
按方法N，用16b制备该化合物。黄色粉末；收率98％；熔点155-165℃(分解)；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.49(d，J＝6.4Hz，3H)，5.32(dq，J＝6.1，4.2Hz，1H)，5.55(d，J＝4.2Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.8，8.8Hz，1H)，7.23(m，2H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，1H)，7.96(dd，J＝13.1，1.9Hz，1H)，8.00(s，1H)，9.98(s，1H)，10.22(s，1H)；19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-136.52(dd，J＝12.9，9.2Hz)；MS(ESI) m/z 298([M-H]-)，300([M+H]+)；
元素分析，理论值C17H14FNO3C68.22，H4.71，N4.68。实测值C67.50，H4.79，N4.07。
实施例18
2-(3-氟-4-羟基苯基)-4-噻唑-2-基-喹啉-6-酚(18)
按方法J，用6b和2-三丁基甲锡烷基噻唑制备该化合物。黄色粉末；收率56％；熔点＞280℃(分解)；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.10(t，J＝8.8Hz，1H)，7.38(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，7.95-8.00(m，2H)，8.07-8.12(m，3H)，8.21(m，2H)，10.18(s，1H)，10.26(s，1H)；MS(ESI) m/z 337([M-H]-)，339([M+H]+)；
元素分析，理论值C18H11FN2O2SC63.90，H3.28，N8.28。实测值C62.6，H3.43，N7.59。
实施例19
2-(4-羟基苯基)-4-甲氧基喹啉-6-酚(19)
方法O
在150℃下，将4-氯-2-(4-羟基苯基)喹啉-6-酚(5a)(36mg，0.132mmol)和NaOMe(71mg，1.32mmol)的MeOH(6mL)溶液在密封的反应容器中加热24h。冷却至室温后，缓慢加入NH4Cl水溶液，混合物用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗固体，使其通过硅胶层析纯化，得到纯产物，为黄色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.10(s，3H)，6.89(d，J＝8.7Hz，2H)，7.24(dd，J＝9.0，2.8Hz，1H)，7.30(d，J＝2.7Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.79(d，J＝9.0Hz，1H)，8.08(d，J＝8.7Hz，2H)，9.74(s，1H)，9.89(s，1H)；MS(ESI) m/z 266([M-H]-)，268([M+H]+).
实施例20
方法PPd催化4-溴喹啉与硼酸偶合反应的通用方法。
描述合成2-(3-氟-4-羟基苯基)-4-苯基喹啉-6-酚(20)的典型方法。
向Pd(PPh3)4(23mg，0.020mmol，10mol％)的DME(3mL)悬浮液中加入4-溴-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚(6b)(67mg，0.20mmol)，将混合物在室温下搅拌10min。向该混合物中依次加入苯基硼酸(30mg，0.24mmol，1.2当量)和Na2CO3水溶液(2M溶液，5当量)，将混合物回流直至所有原料反应完并沉淀出黑色钯(2-3h)。冷却后，加入NH4Cl水溶液，反应混合物用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗固体，使其通过硅胶短柱纯化，得到纯产物，为黄色粉末。收率60mg(91％)。
2-(3-氟-4-羟基苯基)-4-苯基喹啉-6-酚(20)
按方法P制备该化合物。黄色粉末；收率91％；熔点158-162℃；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.07(dd，J＝8.8，8.8Hz，1H)，7.10(d，J＝2.7Hz，1H)，7.32(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，7.57(m，5H)，7.85(s，1H)，7.94(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.97(d，J＝9.1Hz，1H)，8.08(dd，J＝12.9，2.1Hz，1H)，9.93(s，1H)，10.19(s，1H)；19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-136.61(dd，J＝13.0，8.7Hz)；MS(ESI) m/z 330([M-H]-)，332([M+H]+)；
元素分析，理论值C21H14FNO2C76.12，H4.26，N4.23。实测值C74.52，H3.57，N3.77。
实施例21
2-(3-氟-4-羟基苯基)-4-(4-甲基苯基)喹啉-6-酚(21)
按方法P，用对甲苯基硼酸和6b制备该化合物。橙色粉末；收率85％；熔点184-188℃；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.44(s，3H)，7.07(dd，J＝8.8，8.8Hz，1H)，7.12(d，J＝2.6Hz，1H)，7.31(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，2H)，7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.94(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.96(d，J＝9.0Hz，1H)，8.07(dd，J＝13.0，2.0Hz，1H)，9.91(s，1H)，10.21(s，1H)；MS(ESI) m/z 344([M-H])，346([M+H]+)；
元素分析，理论值C22H16FNO2C76.51，H4.67，N4.06。实测值C75.55，H4.50，N3.74。
实施例22
2-(3-氟-4-羟基苯基)-4-(4-氟苯基)喹啉-6-酚(22)
按方法P，用4-氟苯基硼酸和6b制备该化合物。橙色粉末；收率90％；熔点240-243℃；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.05(d，J＝2.6Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.9，8.7Hz，1H)，7.32(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.9，8.9Hz，2H)，7.63(m，2H)，7.86(s，1H)，7.95(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，7.97(d，J＝9.1Hz，1H)，8.08(dd，J＝13.0，2.0Hz，1H)，9.96(s，1H)，10.21(s，1H)；MS(ESI) m/z 348([M-H]-)，350([M+H]+)；
元素分析，理论值C21H13F2NO2C72.20，H3.75，N4.01。实测值69.48，H3.81，N3.68。
实施例23
4-(4-氯苯基)-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚(23)
按方法P，用4-氯苯基硼酸和6b制备该化合物。橙色粉末；收率87％；熔点140-147℃；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.03(d，J＝2.7Hz，1H)，7.06(t，J＝8.8Hz，1H)，7.32(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，2H)，7.67(d，J＝8.7Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.93-7.98(m，2H)，8.07(dd，J＝13.0，2.1Hz，1H)，9.94(s，1H)，10.20(s，1H)；MS(ESI) m/z364/366([M-H]-)，366/368([M+H]+)；
元素分析，理论值C21H13ClFNO2C68.95，H3.58，H3.83。实测值C68.23，H3.54，N3.78。
实施例24
4-(4-氰基苯基)-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚(24)
按方法P，用4-氰基苯基硼酸和6b制备该化合物。黄色粉末；收率52％；熔点266-267℃；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.97(d，J＝2.7Hz，1H)，7.07(t，J＝8.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.82(d，J＝8.5Hz，2H)，7.92(s，1H)，7.95-8.00(m，2H)，8.07-8.10(m，3H)，10.00(s，1H)，10.21(s，1H)；MS(ESI) m/z 355([M-H]-)，357([M+H]+)；
元素分析，理论值C22H13FN2O2C74.15，H3.68，N7.86。实测值C73.69，H3.53，N7.86。
实施例25
2-(3-氟-4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲基苯基)喹啉-6-酚(25)
按方法P，用4-三氟甲基苯基硼酸和6b制备该化合物。黄色结晶；收率76％；熔点299-300℃；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.07(dd，J＝8.8，8.8Hz，1H)，7.12(d，J＝2.6Hz，1H)，7.31(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，2H)，7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.94(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.96(d，J＝9.0Hz，1H)，8.07(dd，J＝13.0，2.0Hz，1H)，9.91(s，1H)，10.21(s，1H)；19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-136.58(dd，J＝13.2，9.3Hz)，-61.43(s)；MS(ESI)m/z 398([M-H]-)，400([M+H]+)；
元素分析，理论值C22H13F4NO2C66.17，H3.28，N3.51。实测值C66.09，H3.41，o3.45。
实施例26
2-(3-氟-4-羟基苯基)-4-噻吩-3-基-喹啉-6-酚(26)
按方法P，用3-噻吩硼酸和6b制备该化合物。橙色粉末；收率95％；熔点＞160℃(分解)；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.06(t，J＝8.8Hz，1H)，7.30-7.33(m，2h)，7.50(dd，J＝4.9，1.2Hz，1H)，7.82(dd，J＝4.9，3.0Hz，1H)，7.90-7.95(m，4H)，8.06(dd，J＝13.0，2.1Hz，1H)，9.97(s，1H)，10.19(s，1H)；MS(ESI) m/z 336([M-H]-)，338([M+H]+)；
元素分析，理论值C19H12FNO2SC67.64，H3.59，N4.15。实测值C66.81，H4.14，N3.58。
实施例27
2-(3-氟-4-羟基苯基)-4-(4-吡啶基)喹啉-6-酚(27)
按方法P，用4-吡啶基硼酸和6b制备该化合物。黄色粉末；收率20％；熔点＞350℃(分解)；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.02(d，J＝2.6Hz，1H)，7.07(t，J＝8.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.64(d，J＝5.9Hz，2H)，7.93(s，1H)，7.95-8.00(m，2H)，8.08(dd，J＝13.0，2.1Hz，1H)，8.79(d，J＝3.9，2H)，10.02(s，1H)，10.22(s，1H)；MS(ESI)m/z 331([M-H]-)，333([M+H]+)；
元素分析，理论值C20H13FN2O2C72.28，H3.94，N8.43。实测值C70.79，H4.08，N7.87。
实施例28
2-(3-氟-4-羟基苯基)-4-(5-嘧啶基)喹啉-6-酚(28)
按方法P，用5-嘧啶基硼酸和6b制备该化合物。黄色粉末；收率34％；熔点＞340℃(分解)；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.00(d，J＝2.6Hz，1H)，7.08(t，J＝8.8Hz，1H)，7.36(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.98-8.02(m，2H)，8.08(s，1H)，8.11(dd，J＝13.1，2.2Hz，1H)，9.11(s，2H)，9.37(s，1H)，10.07(s，1H)，10.24(s，1H)；MS(ESI) m/z 332([M-H]-)，334([M+H]+)；
元素分析，理论值C19H12FN3O2C68.47，H3.63，N12.61。实测值C65.37，H3.98，N11.30。
实施例29
6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-喹啉(29)
方法Q
将对-甲氧基苯基溴(17.62g，94.2mmol)的乙醚(80mL)溶液冷却至-78℃。缓慢加入正丁基锂(42.8mL，2.5M的己烷溶液，107mmol)，搅拌15min，然后滴加入6-甲氧基喹啉(10.0g，62.8mmol)，使反应混合物升温至室温。反应用水猝灭，将有机层干燥(Na2SO4)，使其通过硅胶垫，浓缩。经硅胶柱层析(20％EtOAc/己烷)纯化，得到纯产物，为黄色固体。收率1.71g(10％)；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.84(s，3H)，3.91(s，3H)，7.09(d，J＝9.0Hz，2H)，7.37-7.41(m，2H)，7.94(d，J＝9.0，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，8.20(d，J＝9.0Hz，2H)，8.29(d，J＝8.1Hz，1H)；MS(ESI) m/z 266([M+H]+)；
元素分析，理论值C17H15NO2C76.96，H5.70，N5.28。实测值77.11，H5.53，N4.99。
实施例30
5-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-喹啉(30)
方法R
向6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-喹啉(29)(408mg，1.54mmol)的乙腈(5mL)溶液中分批加入NBS(288mg，1.62mmol，1.05当量)。加入结束后，在氮气、室温下，将反应混合物搅拌至所有原料反应完(2-4h)。减压除去溶剂。加入水和NaHCO3水溶液，混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，通过硅胶短柱过滤，浓缩，得到纯产物，为黄色固体。收率400mg(76％)；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.85(s，3H)，4.03(s，3H)，7.11(d，J＝9.0Hz，2H)，7.78(d，J＝9.5Hz，1H)，8.11(dd，J＝9.3，1.0Hz，1H)，8.20(d，J＝9.0Hz，1H)，8.23(d，J＝9.0Hz，2H)，8.47(dd，J＝9.0，0.7Hz，1H)；MS(ESI) m/z 344/346([M+H]+)；
元素分析，理论值C17H14BrNO2C59.32，H4.10，N4.07。实测值60.95，H4.43，N3.57。
实施例31
5-氯-2-(4-羟基苯基)喹啉-6-酚(31)
按方法I，用吡啶/HCl和30制备该化合物。棕褐色固体；收率80％；熔点215-216℃；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51(d，J＝9.0Hz，1H)，7.87(dd，J＝9.2，0.7Hz，1H)，8.09(m，3H)，8.41(dd，J＝9.0，0.7Hz，1H)，9.81(s，1H)，10.65(s，1H)；MS(ESI) m/z 270/272([M-H]-)，272/274([M+H]+)；
元素分析，理论值C15H10ClNO2C66.31，H3.71，N5.16。实测值65.27，H4.28，N4.94。
实施例32
5-溴-2-(4-羟基苯基)喹啉-6-酚(32)
按方法E，用30制备该化合物。黄色固体；收率71％；熔点187-188℃；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51(d，J＝9.0Hz，1H)，7.91(dd，J＝9.2，0.7Hz，1H)，8.09(d，J＝9.0Hz，3H)，8.38(dd，J＝8.9，0.7Hz，1H)，9.82(s，1H)，10.75(s，1H)；MS(ESI) m/z 314/316([M-H]-)，316/318([M+H]+)；
元素分析，理论值C15H10BrNO2C56.99，H3.19，N4.43。实测值C55.31，H3.39，N3.51。
实施例33
方法S描述合成3-氯-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-酚(33a)的典型方法。
在80℃、氮气、搅拌下，通过加料漏斗向6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-酚(2a)(1.83g，6.50mmol)的DMF(20mL)悬浮液中滴加N-氯琥珀酰亚胺(0.911g，6.82mmol，1.05当量)的DMF(10mL)溶液。加入完成后，在80℃下，将反应混合物再搅拌2h。冷却至室温后，将水加入反应混合物中。将形成的黄色沉淀过滤收集，用水洗涤，真空干燥。收率1.94g(95％)。
实施例33a
3-氯-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-酚(33a)
按方法S制备该化合物。白色固体；收率95％；熔点＞300℃(分解)；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，3.87(s，3H)，7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35(dd，J＝9.1，2.9Hz，1H)，7.53(d，J＝2.9Hz，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.64(d，J＝9.1Hz，1H)，12.14(s，1H)；MS(ESI) m/z 314/316([M-H]-)，316/318([M+H]+)；
元素分析，理论值C17H14ClNO3C64.67，H4.47，N4.44。实测值C64.18，H4.40，N4.35。
实施例33b
3-氯-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹啉-4-酚(33b)
按方法S，用2b制备该化合物。乳白色固体；收率98％；熔点320℃(分解)；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.87(s，3H)，3.95(s，3H)，7.36(dd，J＝9.1，3.0Hz，1H)，7.38(dd，J＝9.0，8.8Hz，1H)，7.49(m，1H)，7.53(d，J＝2.9Hz，1H)，7.61(dd，J＝12.1，2.1Hz，1H)，7.64(d，J＝8.9Hz，1H)，12.20(s，1H)；MS(ESI) m/z 332/334([M-H]-)，334/336([M+H]+)；
元素分析，理论值C17H13ClFNO3C61.18，H3.93，N4.20。实测值C60.72，H4.11，N4.38。
实施例34a
4-溴-3-氯-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉(34a)
按方法D，用33a制备该化合物。白色固体；收率87％；熔点184-185℃；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.88(s，3H)，4.00(s，3H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(dd，J＝9.1，2.8Hz，1H)，7.42(d，J＝2.7Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，2H)，8.00(d，J＝9.1Hz，1H)；MS(ESI) m/z 378/380/382([M+H]+)；
元素分析，理论值C17H13BrClNO2C53.92，H3.46，N3.70。实测值C53.99，H3.31，N3.53。
实施例34b
4-溴-3-氯-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹啉(34b)
按方法D，用33b制备该化合物。白色固体；收率84％；熔点197-199℃；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.97(s，3H)，4.00(s，3H)7.07(dd，J＝9.0，8.4Hz，1H)，7.39(dd，J＝9.1，2.8Hz，1H)，7.43(d，J＝2.6Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.99(d，J＝9.1Hz，1H)；19F-NMR(400MHz，CDCl3)δ-135.76(dd，J＝12.2，9.2Hz)；MS(ESI) m/z 396/398/400([M+H]+)；
元素分析，理论值C17H12BrClFNO2C51.48，H3.05，N3.53。实测值C51.63，H2.92，N3.38。
实施例35a
4-溴-3-氯-2-(4-羟基苯基)喹啉-6-酚(35a)
按方法E，用34a制备该化合物。黄色固体；收率90％；熔点＞300℃(分解)；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39(m，2H)，7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.93(d，J＝9.8Hz，1H)，9.81(s，1H)，10.59(s，1H)；MS(ESI)m/z 348/350/354([M-H]-)，350/352/354([M+H]+)；
元素分析，理论值C15H9BrClNO2C51.39，H2.59，N4.00。实测值C51.13，H2.69，N3.78。
实施例35b
4-溴-3-氯-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚(35b)
按方法E，用34b制备该化合物。黄色粉末；收率81％；熔点256℃(分解)；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.07(dd，J＝8.8，8.7Hz，1H)，7.38(m，3H)，7.49(dd，J＝12.2，2.0Hz，1H)，7.95(d，J＝9.8Hz，1H)，10.26(s，1H)，10.63(s，1H)；MS(ESI) m/z 366/368/370([M-H]-)，368/370/372([M+H]+)；
元素分析，理论值C15H8BrClFNO2C48.88，H2.19，N3.80。实测值C49.08，H2.24，N3.49。
实施例36
3-氯-4-(4-氟苯基)-2-(4-羟基苯基)喹啉-6-酚(36)
按方法P，用35a和4-氟苯基硼酸制备该化合物。白色固体；收率95％；熔点295-296℃；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.55(d，J＝2.6Hz，1H)，6.87(d，J＝8.6Hz，2H)，7.31(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，7.45(m，4H)，7.57(d，J＝8.6Hz，2H)，7.92(d，J＝9.1Hz，1H)，9.73(s，1H)，10.07(s，1H)；MS(ESI) m/z 364/66([M-H]-)，366/368([M+H]+)；
元素分析，理论值C21H13ClFNO2C68.96，H3.58，N3.83。实测值C68.19，H3.56，N3.74。
实施例37
3-氯-4-氰基-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚(37)
按方法F和方法G(用吡啶/HCl)，用34b制备该化合物。黄色固体；收率41％(两步合计)；熔点325-328℃(分解)；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.10(dd，J＝8.8，8.7Hz，1H)，7.27(d，J＝2.5Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.49(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝12.2，2.0Hz，1H)，8.04(d，J＝9.1Hz，1H)，10.37(s，1H)，10.97(s，1H)；MS(ESI) m/z 313([M-H]-)，315([M+H]+)；
元素分析，理论值C16H8ClFN2O2C61.07，H2.56，N8.90。实测值C60.80，H2.57，N8.55。
实施例38
2-乙酰基-对甲氧基苯胺(38)
WL-17840
方法T
向在2000-mL圆底烧瓶中的对甲氧基苯胺(40g，325mmol)的无水1，2-二氯乙烷(160mL)冰冷却溶液中缓慢加入三氯化硼(1.0M的CH2Cl2溶液，360mL，357mmol)。在0℃下搅拌20min后，加入无水乙腈(168mL)，将反应混合物加热至80℃过夜。加热期间通过Dean-Stark装置收集CH2Cl2。冷却至0℃后，加入2N HCl(300ml)，将混合物在80℃下加热、搅拌30min直至得到均相溶液。冷却至室温后，将反应混合物用固体NaHCO3缓慢中和，用CH2Cl2萃取(3×)。有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。粗残渣经硅胶层析纯化，得到纯产物，为黑色油状物，在室温下放置几天后固化。收率12g(22％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.57(s，3H)，3.78(s，3H)，5.96(br s，2H)，6.63(d，J＝8.9Hz，2H)，6.97(dd，J＝8.9Hz，2.9Hz，1H)，7.18(d，J＝2.9Hz，1H)；MS(ESI) m/z 166([M+H]+).
实施例39
方法U描述合成2-乙酰基-6-氯-对甲氧基苯胺(39a)的典型方法。
在55℃、氮气下，通过加料漏斗向2-乙酰基-对甲氧基苯胺(38)(1.165g，7.05mmol)的乙腈(10mL)溶液中滴加N-氯琥珀酰亚胺(0.942g，7.05mmol，1当量)的乙腈(7mL)溶液。滴加结束后，将反应混合物在55℃下再搅拌2h。冷却至室温后，减压除去溶剂。加入水和NaHCO3水溶液，混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗固体，使其经硅胶层析纯化，得到纯产物，为黄色针状物。收率0.351g(25％)。
实施例39a
2-乙酰基-6-氯-对甲氧基苯胺(39a)
按方法U制备该化合物。黄色针状物；收率25％；熔点88-89℃；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.59(s，3H)，3.78(s，3H)，6.43(br s，2H)，7.15(d，J＝2.8Hz，1H)，7.21(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI) m/z 200/202([M+H]+)；
元素分析，理论值C9H10ClNO2C54.15，H5.05，N7.02。实测值C54.50，H5.00，N6.94。
实施例39b
2-乙酰基-6-溴-对甲氧基苯胺(39b)
按方法U，在室温下用38和NBS制备该化合物。黄色针状物；收率81％；熔点93-94℃；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.59(s，3H)，3.78(s，3H)，6.49(br s，2H)，7.26(d，J＝2.8Hz，1H)，7.31(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI) m/z 244/246([M+H]+)；
元素分析，理论值C9H10BrNO2C44.29，H4.13，N5.74。实测值C44.47，H4.11，N5.63。
实施例40
方法V描述合成(2E)-1-(2-氨基-3-氯-5-甲氧基苯基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(40a)的典型方法。
向2-乙酰基-6-氯-对甲氧基苯胺(39a)(1.074g，5.38mmol)和3-氟-4-甲氧基苯甲醛(829mg，5.38mmol)在EtOH(10mL)中的混合物中加入NaOH颗粒和几滴水。在45℃下，将反应混合物搅拌过夜，期间形成橙色沉淀。冷却至室温后，将水加入反应混合物，将沉淀过滤收集，用10％EtOH/水洗涤，真空干燥。收率1.741g(96％)。
实施例40a
(2E)-1-(2-氨基-3-氯-5-甲氧基苯基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(40a)
按方法V制备该化合物。橙色固体；收率96％；熔点144-145℃；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.81(s，3H)，3.94(s，3H)，6.39(br s，2H)，6.98(dd，J＝8.5，8.5Hz，1H)，7.16(d，J＝2.8Hz，1H)，7.31(d，J＝2.8Hz，1H)；7.33(d，J＝8.6Hz，1H)；7.37(d，J＝15.4Hz，1H)；7.39(dd，J＝12.0，2.0Hz，1H)，7.67(d，J＝15.4Hz，1H)；MS(ESI) m/z 336/338([M+H]+)；
元素分析，理论值C17H15ClFNO3C60.81，H4.50，N4.17。实测值C60.93，H4.68，N4.07。
实施例40b
(2E)-1-(2-氨基-3-溴-5-甲氧基苯基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(40b)
按方法V，用39b制备该化合物。橙色固体；收率97％；熔点123-125℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.79(s，3H)，3.90(s，3H)，6.89(br s，2H)，7.23(t，J＝8.8Hz，1H)，7.45(d，J＝2.8Hz，1H)，7.62-7.67(m，2H)，7.70(d，J＝2.8Hz，1H)，7.86(d，J＝15.4Hz，1H)，7.97(dd，J＝12.9，2.0Hz，1H)；MS(ESI) m/z 380/382([M+H]+)；
元素分析，理论值C17H15BrFNO3C53.70，H3.98，N3.68。实测值C53.38，H3.81，N3.65。
实施例41
方法W描述合成8-氯-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹啉-4-酚(41a)的典型方法。
回流下，将(2E)-1-(2-氨基-3-氯-5-甲氧基苯基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(40a)(1.712g，5.10mmol)、乙酸(15mL)和磷酸(85％，4mL)的混合物搅拌，直至所有原料和反应中间体完全转化为需要的产物(3-4d)。冷却至室温后，将水加入反应混合物，将形成的灰色沉淀过滤收集，用NaHCO3水溶液和水洗涤，真空干燥。收率1.66g(97％)。
实施例41a
8-氯-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹啉-4-酚(41a)
按方法W制备该化合物。灰色固体；收率97％；熔点233-234℃；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.90(s，3H)，3.93(s，3H)，7.33(dd，J＝8.8，8.7Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.42(d，J＝2.4Hz，1H)，7.59(d，J＝2.5Hz，1H)，7.91(d，J＝8.5Hz，1H)，8.02(d，J＝13.1Hz，1H)，11.65(s，1H)；19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-135.46(dd，J ＝12.9，9.2Hz)；MS(ESI) m/z 332/334([M-H]-)，334/336([M+H]+)；
元素分析，理论值C17H13ClFNO3C61.18，H3.93，N4.20。实测值C60.97，H3.73，N3.96。
实施例41b
8-溴-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹啉-4-酚(41b)
按方法W，用40b制备该化合物。灰白色固体；收率91％；熔点200-201℃；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.90(s，3H)，3.93(s，3H)，7.33(dd，J＝8.8，8.7Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.46(d，J＝2.3Hz，1H)，7.77(d，J＝2.4Hz，1H)，7.92(d，J＝8.6Hz，1H)，8.04(d，J＝13.2Hz，1H)，11.66(s，1H)；MS(ESI)m/z 376/378([M-H]-)，378/380([M+H]+)；
元素分析，理论值C17H13BrFNO3C53.99，H3.46，N3.70。实测值C54.13，H3.30，N3.66。
实施例42
8-溴-4-氯-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹啉(42)
按方法C，用41b制备该化合物。白色固体；收率38％；熔点176-177℃；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.94(s，3H)，3.98(s，3H)，7.35(t，J＝8.9Hz，1H)，7.48(d，J＝2.7Hz，1H)，7.96(d，J＝2.7Hz，1H)，8.19-8.25(m，2H)，8.50(s，1H)；MS(ESI) m/z 396/398/400([M+H]+)；
元素分析，理论值C17H12BrClFNO2C51.48，H3.05，N3.53。实测值52.34，H3.24，N3.27。
实施例43a
4-溴-8-氯-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹啉(43a)
按方法D，用41a制备该化合物。白色粉末；收率86％；熔点156-157℃；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.97(s，3H)，3.98(s，3H)，7.07(dd，J＝8.6，8.6Hz，1H)，7.35(d，J＝2.7Hz，1H)，7.56(d，J＝2.7Hz，1H)，7.91(ddd，J＝8.6，1.1，1.0Hz，1H)，8.04(dd，J＝12.7，2.1Hz，1H)，8.12(s，1H)，)；19F-NMR(400MHz，CDCl3)δ-134.87(dd，J＝13.2，10.0Hz)；MS(ESI) m/z 396/398/400([M+H]+)；
元素分析，理论值C17H12BrClFNO2C51.48，H3.05，N3.53。实测值C51.44，H2.85，N3.36。
实施例43b
4，8-二溴-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹啉(43b)
按方法D，用41b制备该化合物。棕褐色固体；收率60％；熔点178-179℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.94(s，3H)，3.98(s，3H)，7.34(t，J＝8.9Hz，1H)，7.43(d，J＝2.7Hz，1H)，7.95(d，J＝2.7Hz，1H)，8.19-8.25(m，2H)，8.63(s，1H)；19F NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-135.21(dd，J＝12.3Hz，8.8Hz)；MS(EI) m/z 440/442/444([M+H]+)；
元素分析，理论值C17H12Br2FNO2C46.29，H2.74，N3.18。实测值C46.31，H2.70，N3.09。
实施例44
8-溴-4-氯-2-(3-氟-4-羟基苯基)-喹啉-6-酚(44)
按方法E，用42制备该化合物。黄色固体；收率45％；熔点＞210℃(分解)；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.09(t，J＝8.8Hz，1H)，7.40(d，J＝2.6Hz，1H)，7.78(d，J＝2.6Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，8.15(dd，J＝12.9，2.2Hz，1H)，8.35(s，1H)，10.38(s，1H)，10.69(s，1H)；MS(ESI)m/z366/368/370([M-H]-)，368/370/372([M+H]+)；
元素分析，理论值C15H8BrClFNO2C48.88，H2.19，N3.80。实测值C47.03，H2.18，N3.58。
实施例45a
4-溴-8-氯-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚(45a)
按方法E，用43a制备该化合物。白色固体；收率99％；熔点184-186℃；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.10(dd，J＝8.8，8.8Hz，1H)，7.36(d，J＝2.6Hz，1H)，7.59(d，J＝2.6Hz，1H)，8.00(m，1H)，8.13(dd，J＝12.9，2.2Hz，1H)，8.50(s，1H)，10.38(s，1H)，10.71(s，1H)；19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-136.28(dd，J＝12.8，9.2Hz)；MS(ESI)m/z 366/368/370([M-H]-)，368/370/372([M+H]+)；
元素分析，理论值C15H8BrClFNO2C48.88H2.19N3.80。实测值C48.71H2.21N3.73。
实施例45b
4，8-二溴-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚(45b)
按方法E，用43b制备该化合物。棕色固体；收率75％；熔点180℃(分解)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.09(t，J＝8.8Hz，1H)，7.39(d，J＝2.6Hz，1H)，7.76(d，J＝2.6Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，8.14(dd，J＝12.9，2.1Hz，1H)，8.50(s，1H)，10.37(s，1H)，10.69(s，1H)；19F NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-136.22(dd，J＝12.7Hz，9.2Hz)；MS (EI) m/z 410/412/414([M-H]-)，412/414/416([M+H]+)；
元素分析，理论值C15H8Br2FNO2C43.62，H1.95，N3.39。实测值C43.45，H2.34，N3.07。
实施例46
方法X描述合成8-氯-4-氰基-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹啉(46)的典型方法。
在氮气下，将4-溴-8-氯-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹啉(43a)(1.556g，3.923mmol)、Zn(CN)2(470mg，4.00mmol，1.02当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3](180mg，0.197mmol，5mol％)、1，1′-二(二苯膦基)二茂铁(dppf)(218mg，0.392mmol，10mol％)、Zn粉(64mg，0.979mmol，25mol％)和无水DMF(15mL)的混合物在85℃下加热，直至所有原料反应完(1h)。冷却至室温后，加入水和NH4OH(2N，10mL)，混合物用(温)CHCl3萃取(2-3×)。有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，通过硅胶短柱过滤，浓缩，得到粗黄色固体，使其重结晶(热CHCl3/-20℃)，得到纯产物，为黄色针状物。收率1.295g(96％)。
8-氯-4-氰基-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹啉(46)
按方法X制备该化合物。黄色针状物；收率96％；熔点227-228℃；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.98(s，3H)，4.01(s，3H)，7.10(dd，J＝8.7，8.5Hz，1H)，7.30(d，J＝2.6Hz，1H)，7.63(d，J＝2.6Hz，1H)，7.91(ddd，J＝8.6，1.6，1.3Hz，1H)，8.07(dd，J＝12.6，2.2Hz，1H)，8.14(s，1H)，)；19F-NMR(400MHz，CDCl3)δ-134.34(dd，J＝12.5，8.3Hz)；MS(ESI) m/z 343/345([M+H]+)；
元素分析，理论值C18H12ClFN2O2C63.08，H3.53，N8.17。实测值C63.22，H3.43，N7.89。
实施例47
8-氯-4-氰基-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚(47)
按方法E，用46制备该化合物。黄色粉末；收率72％；熔点315℃(分解)；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.12(dd，J＝8.8，8.8Hz，1H)，7.29(d，J＝2.5Hz，1H)，7.66(d，J＝2.5Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，8.13(dd，J＝12.8，2.1Hz，1H)，8.74(s，1H)，10.45(s，1H)，10.97(s，1H)；19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-136.09(dd，J＝13.1，9.1Hz)；MS(ESI)m/z 313/315([M-H]-)，315/317([M+H]+)；
元素分析，理论值C16H8ClFN2O2C61.07，H2.56，N8.90。实测值C61.01，H2.48，N8.67。
实施例48
8-氯-4-乙炔基-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚(48)
按方法J和方法L的组合，用45a和(三甲基甲硅烷基乙炔基)三丁基锡制备该化合物。黄色固体；收率73％；熔点210℃(分解)；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.06(s，1H)，7.09(dd，J＝8.9，8.8Hz，1H)，7.45(d，J＝2.6Hz，1H)，7.56(d，J＝2.6Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，8.12(dd，J＝12.9，2.2Hz，1H)，8.26(s，1H)，10.34(s，1H)，10.60(s，1H)；19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-136.30(dd，J＝13.2，9.3Hz)；MS(ESI) m/z 312/314([M-H]-)，314/316([M+H]+)；
元素分析，理论值C17H9ClFNO2C65.09，H2.89，N4.46。实测值C64.86，H3.14，N4.05。
实施例49
8-氯-2-(3-氟-4-羟基苯基)-4-己-1-炔基喹啉-6-酚(49)
方法Y
在氮气、室温下，将4-溴-8-氯-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚(45a)(30mg，0.0814mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(3mg，0.0042mmol，5mol％)、CuI(1.6mg，0.0084mmol，10mol％)、1-己炔(13mg，0.158mmol，2当量)、Et3N(12mg，0.119mmol，1.5当量)和无水DMF(0.5mL)的混合物搅拌2h，然后在40℃下再搅拌2h，直至所有原料反应完。反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗产物，使其通过硅胶短柱，得到纯产物，为棕色固体。收率27mg(90％)；熔点172-173℃；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.97(t，J＝7.3Hz，3H)，1.53(hex J＝7.4Hz，2H)，1.67(p，J＝7.4Hz，2H)，2.65(t，J＝7.1Hz，2H)，7.08(dd，J＝8.9，8.7Hz，1H)，7.42(d，J＝2.6Hz，1H)，7.53(d，J＝2.6Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，8.11(dd，J＝13.1，2.2Hz，1H)，8.13(s，1H)，10.43(br s，2H)；19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-136.37(dd，J＝12.9，9.2Hz)；MS(ESI)m/z 368/370([M-H]-)，370/372([M+H]+)；
元素分析，理论值C21H17ClFNO2C68.20，H4.63，N3.79。实测值C65.08，H4.83，N3.28。
实施例50
8-氯-2-(3-氟-4-羟基苯基)-4-乙烯基喹啉-6-酚(50)
按方法J，在90℃下用45a和1.1当量三丁基(乙烯基)锡制备该化合物。红色固体；收率84％；熔点225℃(分解)；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.74(dd，J＝11.1，1.0Hz，1H)，6.30(dd，J＝17.3，1.1Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.8，8.8Hz，1H)，7.35(d，J＝2.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝17.3，11.1Hz，1H)，7.53(d，J＝2.5Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，8.16(dd，J＝13.1，2.1Hz，1H)，8.16(s，1H)，10.27(s，1H)，10.35(s，1H)；19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-136.51(dd，J＝13.2，9.3Hz)；MS(ESI)m/z 314/316([M-H]-)，316/318([M+H]+)；
元素分析，理论值C17H11ClFNO2C64.67，H3.51，N4.44。实测值C63.57，H3.61，N4.04。
实施例51
8-氯-4-(4-氰基苯基)-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚(51)
按方法P，用45a和4-氰基苯基硼酸制备该化合物。黄色固体；收率94％；熔点324℃(分解)；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.93(d，J＝2.5Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.8，8.8Hz，1H)，7.54(d，J＝2.6Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，8.03(s，1H)，8.04(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，2H)，8.17(dd，J＝12.9，2.1Hz，1H)，10.32(s，2H)；19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-136.43(dd，J 13.0，9.7Hz)；MS(ESI) m/z 389/391([M-H]-)，391/393([M+H]+)；
元素分析，理论值C22H12ClFN2O2C67.62，H3.09，N7.17。实测值C67.00，H3.74，N6.64。
实施例52
8-氯-2-(3-氟-4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)喹啉-6-酚(52)
按方法P，用45a和4-甲氧基苯基硼酸制备该化合物。橙色固体；收率97％；熔点140-142℃；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.87(s，3H)，7.09(dd，J＝8.8，8.8Hz，1H)，7.11(d，J＝2.7Hz，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51(d，J＝2.6Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.93(s，1H)，8.02(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，8.14(dd，J＝13.1，2.1Hz，1H)，10.21(s，1H)，10.27(s，1H)；19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-136.48(dd，J＝13.0，9.7Hz)；MS(ESI) m/z394/396([M-H]-)，396/398([M+H]+)；
元素分析，理论值C22H15ClFNO3C66.76，H3.82，N3.54。实测值C66.05，H4.01，N3.19。
实施例53
8-氰基-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹啉-4-酚(53)
按方法X，用41b制备该化合物。白色固体；收率85％；熔点218-220℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.93(s，3H)，3.94(s，3H)，7.36(t，J＝8.8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.72(d，J＝2.8Hz，1H)，7.95(d，J＝8.7Hz，1H)，8.02(d，J＝2.9Hz，1H)，8.03(dd，J＝13.1，2.1Hz，1H)，11.93(s，1H)；MS(ESI)m/z 325([M+H]+)；
元素分析，理论值C18H13FN2O2C66.66，H4.04，N8.64。实测值C66.51，H4.34，N7.69。
实施例54
4-氯-8-氰基-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹啉(54)
按方法C，用53制备该化合物。棕色固体；收率95％；熔点220℃(分解)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.95(s，3H)，4.02(s，3H)，7.38(t，J＝8.7Hz，1H)，7.71(d，J＝2.8Hz，1H)，8.20-8.24(m，3H)，8.57(s，1H)；MS(ESI) m/z 343/345([M+H]+)；
元素分析，理论值C18H12ClFN2O2C63.08，H3.53，N8.17。实测值C61.28，H3.51，N7.30。
实施例55
4-溴-8-氰基-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹啉(55)
按方法D，用53制备该化合物。黄色固体；收率48％；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.95(s，3H)，4.02(s，3H)，7.38(t，J＝8.7Hz，1H)，7.67(d，J＝2.8Hz，1H)，8.21-8.25(m，3H)，8.73(s，1H)；19F NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-135.11(dd，J＝12.1Hz，9.2Hz)；MS(ESI)m/z 387/389([M+H]+).
实施例56
4-氯-8-氰基-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚(56)
按方法E，用54制备该化合物。棕褐色固体；收率82％；熔点296-298℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.12(t，J＝8.8Hz，1H)，7.66(d，J＝2.6Hz，1H)，7.94(d，J＝2.7Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，8.14(dd，J＝12.8，2.1Hz，1H)，8.44(s，1H)，10.48(s，1H)，10.97(s，1H)；MS(ESI) m/z 313/315([M-H]-)，315/317([M+H]+)；
元素分析，理论值C16H8ClFN2O2C61.07，H2.56，N8.90。实测值C60.69，H2.82，N8.47。
实施例57
4-溴-8-氰基-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚(57)
按方法E，用55制备该化合物。黄色固体；收率54％；熔点＞290℃(分解)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.12(t，J＝8.8Hz，1H)，7.65(d，J＝2.7Hz，1H)，7.93(d，J＝2.7Hz，1H)，8.04(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.15(dd，J＝12.8，2.2Hz，1H)，8.60(s，1H)，10.47(s，1H)10.97(s，1H)；19F NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-136.10(dd，J＝12.9，8.8Hz)；MS(ESI)m/z 359/361([M+H]+)；
元素分析，理论值C16H8BrFN2O2C53.51，H2.25，N7.80。实测值C54.84，H2.65，N7.04。
实施例58
8-氰基-4-乙炔基-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚(58)
按方法J和方法L的组合，用56和(三甲基甲硅烷基乙炔基)三丁基锡制备该化合物。黄色固体；收率48％；熔点＞270℃(分解)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.14(s，1H)，7.11(t，J＝8.8Hz，1H)，7.73(d，J＝2.7Hz，1H)，7.91(d，J＝2.7Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，8.14(dd，J＝12.9，2.1Hz，1H)，8.35(s，1H)，10.44(s，1H)，10.87(s，1H)；MS(ESI) m/z 303([M-H]-)，305([M+H]+).
实施例59
8-(4-氰基苯基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹啉-4-酚(59)
按方法P，用41b和4-氰基苯基硼酸制备该化合物。橙色固体；收率56％；熔点248-250℃；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.89(s，3H)，3.94(s，3H)，7.28(t，J＝8.8Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.44(d，J＝2.9Hz，1H)，7.53(d，J＝2.9Hz，1H)，7.75-7.79(m，2H)，7.97(br s，4H)，11.50(s，1H)；MS(ESI) m/z 401([M+H]+).
元素分析，理论值C24H17FN2O3C71.99，H4.28，N7.00。实测值C71.55，H4.47，N6.60。
实施例60
4-氯-8-(4-氰基苯基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹啉(60)
按方法C，用59制备该化合物。白色固体；收率48％；熔点278-280℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.90(s，3H)，4.02(s，3H)，7.30(t，J＝8.8Hz，1H)，7.55(d，J＝2.8Hz，1H)，7.62(d，J＝2.7Hz，1H)，7.95-8.02(m，6H)，8.46(s，1H)；MS(ESI) m/z 419/421([M+H]+).
元素分析，理论值C24H16ClFN2O2C68.82，H3.85，N6.69。实测值C63.57，H3.38，N6.02。
实施例61
4-氯-8-(4-氰基苯基)-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚(61)
按方法E，用60制备该化合物。棕色固体；收率51％；熔点＞300℃(分解)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.03(t，J＝8.8Hz，1H)，7.46(d，J＝2.6Hz，1H)，7.48(d，J＝2.7Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.88(dd，J＝13.0，2.0Hz，1H)，7.93(d，J＝8.6Hz，2H)，8.00(d，J＝8.5Hz，2H)，8.31(s，1H)，10.31(s，1H)10.58(s，1H)；MS (ESI) m/z 389/391([M-H]-)，391/393([M+H]+)；
元素分析，理论值C22H12ClFN2O2C67.62，H3.09，N7.17。实测值C63.89，H2.87，N6.75。
实施例62
对本发明的代表性实例与17β-雌二醇竞争性结合ERα和ERβ的能力进行了评价。该测试方法为人们提供测定具体化合物是否与雌激素受体(因此为“雌激素样”)结合和是否具有ERα或ERβ选择性的方法。数值见下表，按IC50报道。用17β-雌二醇作为比较用标准对照品。所用方法简述如下。制备表达雌激素受体配体的大肠杆菌(E.coli)粗溶菌产物，该配体与人ERα或ERβ的域(D、E&F)结合。受体和化合物用补充1mM EDTA的1X Dulbecco氏PBS(DPBS)稀释。使用高度结合封闭的微量滴定板，将100μL受体(1μG/孔)与2nM[3H]-17β-雌二醇和各种浓度化合物混和。在室温下5至15小时后，各板用DPBS/1mM EDTA洗涤，通过液体闪烁计数测定结合放射性。IC50定义为减少总17β-雌二醇结合50％的化合物浓度。得到的结果见下表1。
表1.本发明代表性化合物的结合亲和力和受体选择性
表1续
用标准药理试验方法得到的结果证实本发明化合物是雌激素样化合物，其中许多具有优先结合ERβ受体的很强亲和力。本发明化合物的范围自对ERβ比对ERα具有更优先结合的亲和力至对两种受体具有几乎相同的结合亲和力。因此，本发明化合物包括基于至少部分基于受体亲合力选择性特征的活性范围。此外，因为每个新受体配体复合物是独特的，因此它与各种共调节蛋白的相互作用也是独特的，本发明化合物的不同调节行为取决于它们所在细胞序列。例如，在某些细胞类型中，化合物可能表现为雌激素激动剂，而在其它组织中表现为拮抗剂。具有这种活性的化合物有时称作SERMs(选择性雌激素受体调节剂)。但与许多雌激素不同，许多SERMs不会造成子宫湿重增加。这些化合物在子宫中是抗雌激素的，在子宫组织中可完全拮抗雌激素激动剂的营养作用。但这些化合物在骨骼、心血管和中枢神经系统中起雌激素激动剂的作用，由于这些化合物的这种组织选择性质，它们可用于治疗或预防哺乳动物的疾病或综合征，这类疾病或综合征由雌激素缺乏(在某些组织例如骨骼或心血管中)或雌激素过剩(在子宫或乳腺中)引起或与之相关。
甚至除了这种细胞特异性调节作用外，本发明化合物还具有在一种受体类型作用如激动剂，而在其它类型中作用如拮抗剂的潜力。例如，已证实化合物对ERβ可以是拮抗剂，而对ERα侧是激动剂(Meyers，Marvin J.；Sun，Jun；Carlson，Kathryn E.；Katzenellenbogen，Benita S.；Katzenellenbogen，John A..J.Med.Chem.(1999)，42(13)，2456-2468)。在该系列化合物中，这种ERSAA(雌激素受体选择性激动剂拮抗剂)活性提供药理独特的雌激素活性。
容易地利用标准药理测试方法测定提供的待测化合物的活性特征。以下简单总结几种代表性测试方法。美国专利4,418,068和5,998,402也提供了用于SERMs的标准药理测试方法。
实施例63
大鼠子宫增重(Uterotrophic)/抗子宫增重的试验方法
技术领域：
本发明化合物的雌激素样和抗雌激素样性质可用未成熟大鼠子宫增重试验测定(4天)(按L.J.Black和R.L.Goode，Life Sciences，26，1453(1980)所述)。未成熟Sprague-Dawley大鼠(雌性，18日龄)分六组测试。通过每日腹膜内注射10μG化合物、100μG化合物、(100μG化合物+1μG 17β-雌二醇)和1μG 17β-雌二醇处理动物，检查抗雌激素活性(antiestrogenicity)，用50％DMSO/50％盐水作为注射溶媒。第4日，通过CO2窒息处死动物，切除它们的子宫，除去过量的脂质，除去任何液体，测量湿重。将一角的小切片送交组织学检查，剩余部分用于分离总RNA，以评价补体组分3基因表达。
实施例64
6周龄卵巢切除大鼠试验方法-骨骼和心脏保护
在Taconic饲养场手术1天后，获得切除卵巢(ovx)或假切除卵巢的雌性Sprague Dawley CD大鼠(重量范围在240-275g)。按12/12(光照/黑暗)方案，按3或4只大鼠/笼将它们饲养在房间，自由进食(Purina5K96C大鼠食物)和饮水。动物到达后1天，开始所有研究的治疗，每周给药7天，按说明给药6周。将未进行任何治疗的一组年龄匹配的假手术大鼠作为完整的雌激素充足的对照组，用于每项研究。
所有治疗药物都用1％吐温80的标准盐水溶液制成规定浓度，使治疗体积达到0.1mL/100g体重。将17β-雌二醇溶于玉米油(20μg/mL)，按0.1mL/大鼠皮下给药。根据组平均体重测量值，每三周调整所有剂量。
开始治疗5周后，研究终止前一周，评价每只大鼠的骨矿物质密度(BMD)。用XCT-960M(pQCT；Stratec Medizintechnik，Pforzheim，Germany)评价麻醉大鼠的近胫骨总密度和小梁密度。测量进行如下扫描前15分钟，腹膜内注射45mg/kg氯胺酮、8.5mg/kg甲苯噻嗪和1.5mg/kg乙酰丙嗪，将每只大鼠麻醉。
使右后腿穿过直径25mm的聚碳酸酯管，用胶带将踝关节以90°、膝关节以180°角度包扎在丙烯酸框架上。将聚碳酸酯管固定在滑动的平台上，保持它与pQCT的孔径垂直。调节该平台，以使大腿骨的远端和径骨的近端处于扫描场内。按10mm长度、0.2mm行分辨率运行二维搜索视野。在监视器上显示出搜索视野后，定位径骨近端。在距离该点3.4mm处开始pQCT扫描。该pQCT扫描为1mm厚，具有0.140mm大小的体素(三维像素)，由通过切片的145个投影组成。
pQCT扫描完成后，影像显示在监视器上。有意义的区域包括径骨但不包括腓骨。用迭代算法自动除去软组织。剩余骨密度(总密度)按mg/cm3报道。用同心螺旋削去55％的骨外层。剩余骨密度(小梁密度)按mg/cm3报道。BMD评价一周后，通过二氧化碳窒息处死大鼠，采血，测定胆固醇。切除子宫，称重。用Boehringer-Mannheim Hitachi911临床分析仪、胆固醇/HP试剂盒测定总胆固醇。用单侧方差分析和Dunnet检验比较统计数据。
实施例65
MCF-7/ERE抗增殖试验方法
用DMSO制备待测化合物储备液(通常0.1M)，然后用DMSO稀释10至100倍制成1或10mM的工作溶液。在4℃下储存该DMSO储备液(0.1M)，或-20℃下储存(＜0.1M)。用生长培养基[含10％(v/v)热灭活的胎牛血清、1％(v/v)青霉素-链霉素和2mM谷氨酰胺Max-1的D-MEM/F-12培养基]使MCF-7细胞每周传代两次。在37℃下，在5％CO2/95％湿润空气培养箱内，将细胞保持在透气的烧瓶中。处理前一天，按25,000/孔，将细胞接种在96孔板中的生长培养基上，在37℃下温育过夜。
在37℃下，在实验培养基[不含酚红、含10％(v/v)热灭活的炭脱色胎牛血清、1％(v/v)青霉素-链霉素、2mM谷氨酰胺Max-1、1mM丙酮酸钠的D-MEM/F-12培养基]中，按50μl/孔，用1∶10的腺病毒5-ERE-tk-萤光素酶稀释液感染细胞2h。然后用150μl实验培养基洗涤孔一次。最后，将细胞按8孔/处理平行处理，在37℃下，用150μl/孔溶媒(≤0.1％v/v DMSO)或在实验培养基中稀释成≥1000倍的化合物处理细胞24h。
按单独测试(激动剂模式)或与0.1nM 17β-雌二醇联合(EC80；拮抗剂模式)的1μM单剂量开始筛选待测化合物。每个96孔板还包括溶媒对照组(0.1％v/v DMSO)和激动剂对照组(0.1或1nM 17β-雌二醇)。用激动剂和/或拮抗剂模式，对活性化合物进行剂量反应实验，剂量按阶数(log)从10-14增加至10-5M。根据这些剂量反应曲线，分别产生EC50和IC50值。各处理组的最后一个孔含5μL 3×10-5 M ICI-182,780(10-6M终浓度)作为ER拮抗剂对照。
处理后，在摇床上用25μl/孔1X细胞培养溶胞剂(PromegaCorporation)将细胞溶解15min。将细胞溶胞产物(20μl)转移至96孔发光计板，在MicroLumat LB 96P发光计(EG&G Berthold)中，用100μl/孔萤光素酶底物(Promega Corporation)测量萤光素酶活性。注射底物前，对各孔进行1秒钟背景测量。注射底物后，延迟1秒钟，测量萤光素酶活性10秒钟。将发光计的数据输入Macintosh个人电脑，用JMP软件(SAS Institute)分析；该程序扣除各孔萤光素酶测量的背景读数，然后确定各处理的平均值和标准偏差。
将萤光素酶数据转换为对数，用Huber M-估计值下调偏差太大的转换观测值的权重。用JMP软件分析用于单侧(one-way)ANOVA(Dunnett检验)的转换和加权数据。将化合物处理与激动剂模式中的溶媒对照结果相比较，或与拮抗剂模式中的阳性激动剂对照结果(0.1nM 17β-雌二醇)相比较。对于初始单剂量实验，如果化合物处理结果与适当的对照显著不同(p＜0.05)，则结果按相对于17β-雌二醇对照[即((化合物-溶媒对照)/(17β-雌二醇对照-溶媒对照))×100]的百分率报道。用JMP软件从非线性剂量-反应曲线中确定EC50和/或IC50值。
实施例66
抑制LDL氧化-抗氧化剂活性
冲洗从屠宰场得到的猪主动脉，用冷冻的PBS运输，收获主动脉内皮细胞。为收获这些细胞，将主动脉的肋间血管打结，夹住主动脉的一端。将新鲜、无菌过滤的0.2％胶原酶(Sigma I型)放入血管，然后夹紧血管的另一端，形成封闭系统。将主动脉在37℃保温15-20分钟，然后收集胶原酶溶液，以2000×g离心5分钟。将各沉淀悬浮于7mL内皮细胞培养基中，该培养基由不含酚红的DMEM/Ham氏F12培养基补加炭脱色的FBS(5％)、NuSerum(5％)、L-谷氨酰胺(4mM)、青霉素-链霉素(1000U/ml，100μg/ml)和gentimicin(75μg/ml)组成，在100mm皮氏培养皿中接种，在37℃下、5％CO2中温育。20分钟后，用PBS冲洗细胞，加入新的培养基，该过程在24小时时重复一次。约1周后，会合细胞。按惯例，每周饲养内皮细胞两次，会合时，用胰蛋白酶消化，按1∶7的比例接种。在待评价化合物(5μM)的存在下，使细胞介导的12.5μg/mL LDL氧化在37℃下进行4小时。结果以用分析游离醛的TBARS(硫代巴比妥酸活性物质)方法测量的抑制氧化过程百分率表示(Yagi K.，Biochem Med 15212-216(1976))。
实施例67
D12下丘脑细胞试验方法
从RCF17母细胞系亚克隆D12大鼠下丘脑细胞，冷冻储存。按惯例，使它们在DMEMF12(1∶1)、谷氨酰胺MAX-1(2mM)、青霉素(100U/ml)-链霉素(100mg/ml)加10％胎牛血清(FBS)中生长。在分会合密度(1-4×106细胞/150mm皿)下，在含2-10％炭脱色FBS、不含酚红的培养基(DMEMF12，谷氨酰胺MAX，青霉素-链霉素)中接种细胞。24h后，用含2％脱色血清的培养基再饲养这些细胞。为测试激动剂活性，细胞用10nM 17β-雌二醇或各种剂量的待测化合物(1mM或从1pM至1mM)处理。为测试拮抗剂活性，在各种剂量(100pM至1mM)待测化合物的存在下或不存在化合物下，用0.1nM 17β-雌二醇处理细胞。对照皿也用作为阴性对照的DMSO处理。48小时后加入激素，溶解细胞，进行结合试验。
对于各结合试验方法，将100-150mg蛋白与150ml 10nM3H-R5020+过量100倍R5020一起温育。在96孔板中制备三个平行反应物(有R5020的三个反应，无R5020的三个反应)。先加入蛋白提取物，然后加入3H-R5020或3H-R5020+100×未标记的R5020。在室温下，使反应进行1-2h。加入100ml冷5％炭(Norit SX-4)、0.5％葡聚糖69K(Pharmacia)的TE溶液(pH 7.4)终止反应。室温下5min后，通过离心(5min，1000RCF，4℃)分离结合、未结合的配体。倾出上清液(～150ml)，转移至闪烁小瓶中。加入闪烁液(Beckman ReadyProtein+)后，在闪烁计数器上对样品计数1min。
实施例68
CNS视前区中的孕酮受体
切除60日龄雌性Sprague-Dawley大鼠的卵巢。在动物饲养设施中饲养动物，光周期为12-h光照、12-h黑暗，自由饮水和食用啮齿动物饲料。
将卵巢切除的动物随机编组，给其注射溶媒(50％DMSO，40％PBS，10％乙醇溶媒)、17β-雌二醇(200ng/kg)或待测化合物。给其它动物注射待测化合物，1h后，注射17β-雌二醇，评价该化合物的拮抗性质。皮下(s.c)注射6h后，用致死剂量CO2无痛处死动物，收集和冷冻它们的脑。
在低温控制器上，-16℃下，切割收集的动物组织，收集在硅烷涂覆的显微镜载玻片上。然后在载玻片保温箱中、42℃，干燥载有切片的载玻片，在-80℃下，在干燥的载玻片盒中储存。处理前，使干燥的载玻片盒缓慢升温至室温(-20℃下保持12-16h；4℃下保持2h；室温下保持1h)，消除在载玻片上的浓缩形成物，且使组织和RNA降解最小。将干燥的载玻片放在金属架上，用4％低聚甲醛(pH 9.0)后固定5min，同前处理。
使含大鼠PR cDNA 9(配体结合域)815bp片断的质粒线性化，用于产生与大鼠PR mRNA部分互补的S 35-UTP标记的探针。将经处理的载有切片载玻片与200ml含核糖探针(4-6×106DPM/载玻片)和50％甲酰胺的杂交混合物杂交，在55℃下、潮湿室温育过夜。第二日早晨，将载玻片放入金属架，将其浸入2×SSC(0.15MNaCl，0.015M柠檬酸钠；pH 7.0)/10mM DTT。将所有架转移至大容器中，在室温、轻轻搅拌下，用2×SSC/10mM DTT洗涤15min。然后在37℃下，用RNA酶缓冲液洗涤载玻片30min，在37℃下，用RNA酶A(20mg/ml)处理30min，在室温下，用1×SSC洗涤15min。随后，在65℃下，载玻片用0.1×SSC洗涤(2×30min)，除去非特异性标记，在室温下，用0.1×SSC冲洗15min，用梯度系列醇乙酸铵(70％、95％和100％)脱水。使晾干的载玻片暴露于x射线胶片3日，然后进行摄影处理。同时使所有动物的切片载玻片杂交、洗涤、曝光和摄影处理，消除由于试验间条件不同导致的差异。
实施例69
大鼠潮热-CNS作用
手术后得到切除卵巢的雌性、60日龄Sprague-Dawley大鼠。在给予首次治疗前，至少提前8天进行手术。在12h光照/黑暗周期下，将动物单独饲养，自由进食标准大鼠饲料和饮水。
每项研究设置两个对照组。根据平均组体重mg/kg，用10％DMSO的芝麻油溶液(皮下给药研究)或1.0％吐温80的盐水溶液(腹膜内(p.o.)给药研究)制备剂量。给予动物的待测化合物剂量为0.01至10mg/kg平均组体重。每项试验包括溶媒和乙炔雌二醇(EE)对照(皮下0.1mg/kg或腹膜内0.3mg/kg)对照组。当测试化合物的拮抗活性时，同时分别给予EE 0.1或0.3mg/kg，用于皮下或腹膜内给药研究。给予待测化合物直至测量到日尾皮肤温度。
经过4日的适应期后，用目的化合物处理动物，每日一次。10只动物/治疗组。通过在颈的颈背皮下注射0.1ml或腹膜内给予0.5ml给予化合物。在治疗第3天，皮下植入吗啡微丸(75mg硫酸吗啡)。在治疗第5天，再植入1或2粒吗啡微丸。在治疗第8天，给约半数动物注射氯胺酮(80mg/kg，肌内)，将与MacLab数据采集系统(APIInstruments，Milford，MA)连接的热电偶包扎在距尾根部约1英寸处的尾部。该系统能连续测量尾皮肤温度。测量基础温度15min，然后皮下给予纳络酮(1.0mg/kg)(0.2ml)，阻断吗啡作用，随后测量尾皮肤温度1小时。第9天，开始对剩余的动物进行类似的试验和分析。
实施例70
分离大鼠主动脉环的血管舒缩功能
将Sprage-Dawley大鼠(240-260g)分为4组
1.未切除卵巢的(完整)正常组
2.切除卵巢溶媒处理组
3.切除卵巢17β-雌二醇处理组(1mg/kg/日)
4.用待测化合物(即1mg/kg/日)处理切除卵巢动物组
治疗前约3周，切除动物卵巢。通过灌胃给予每只动物1mg/kg/日硫酸17-β雌二醇或待测化合物的蒸馏水、去离子水和1％吐温-80悬浮液。给予溶媒处理动物组的溶媒体积大约与药物处理组相同。
通过吸入CO2和放血使动物无痛死亡。迅速切除它们的胸主动脉，将其置于具有以下成分(mM)的37℃生理溶液NaCl(54.7)、KCl(5.0)、NaHCO3(25.0)、MgCl22H2O(2.5)、D-葡萄糖(11.8)和CaCl2(0.2)，通入95％/5％的CO2-O2，使最终pH为7.4。去除外表面的外膜，将血管切成2-3mm宽的环。将环悬浮于10mL组织浴中，一端与浴底部相接，另一端与力传感器连接。给环施加1g静止张力。将环平衡1小时，采集信号，分析。
平衡后，将环暴露于浓度增加的脱羟肾上腺素(10-8至10-4M)，记录张力。然后用新鲜缓冲液冲洗浴3次。清洗后，将200mM L-NAME加入组织浴，平衡30分钟。然后重复脱羟肾上腺素浓度反应曲线。
实施例71
径向8臂谜宫-认知增强作用
使用刚获得的重200-250g雄性Sprague-Dawley、CD大鼠(CharlesRiver，Kingston，NY)。每笼饲养6只大鼠1周，自由进食标准实验室饲料和饮水。在同一房间饲养，房间保持22℃，光照/黑暗周期为12小时，早晨6:00开始光照。对环境习惯后，单独饲养动物，保持85％自由进食(free-feeding)重量。一但得到稳定的重量，使大鼠适应8-臂径向谜宫环境。
谜宫结构采用Peele和Baron结构(Pharmacology，Biochemistry，and Behavior，29143-150，1988)。将谜宫升至75.5cm高度，由环形区域组成，环形区域被自中心径向排列的8只臂环绕，彼此等间距。每只臂58cm长×13cm高。每次开始前，加装(loared)透明有机玻璃圆筒以封闭谜宫中心部分中的动物。谜宫的每只臂配有3套连接数据采集单元的光电池，采集单元又与电脑连接。用光电池跟踪谜宫中大鼠的活动。颗粒饲料器位于每只臂末端的食物杯上方，在任一次试验中，当臂外部的光电池第一次被激活时，分发两粒45mg巧克力颗粒。将谜宫置于实验室，在各墙壁上张贴黑色和白色几何图形，用作视觉提示。在所有训练和测试过程中，可听到白噪声(～70db)。
训练方法由5个阶段组成，各阶段每日试验进行5或10分钟。在将大鼠放入谜宫的中心部分和将圆筒升高开始试验过程中，停顿10秒。在第I阶段，将食物受控制的成对大鼠置于谜宫10分钟，将45mg巧克力食物颗粒散布于谜宫8壁。在第II阶段，将每只大鼠单独放入谜宫10分钟，将颗粒散布在中间的光电池至每只壁的食物杯之间。在第III阶段，将每只大鼠置于谜宫10分钟，食物颗粒只位于每只壁中的食物杯中或周围。在第IV阶段，让每只大鼠用10分钟从每只臂上收集两粒颗粒。重新进入臂视为错误。按该方式每日训练大鼠直至它们在三个连续天的训练中总错误数小于或等于2，达到行为标准。总适应和训练时间约3周。
待测化合物用磷酸盐缓冲盐水制备，按1ml/kg给予。用东莨菪碱HBr(0.3mg/kg皮下给药)作损伤剂，使大鼠出现的错误率增加(记忆缺失)。在任一试验日首次暴露谜宫前30分钟，同时腹膜内给予测试化合物和东莨菪碱。
为评价待测化合物，设计8×8平衡拉丁方，用于重复测量，以便用最少的动物获得高实验效率。用8个处理组(溶媒、东莨菪碱、与东莨菪碱联合的3个剂量的待测化合物)进行8次实验，每周2次，每次试验随机进行。每个处理后进行相同次数的其它处理。因此，可估计各处理的剩余效果，将其从直接处理效果中除去。按照ANOVA，用Dunnett双侧检验对调整的平均值进行多组比较。
将在首次暴露中、在5分钟内未能作出4次正确选择或在第二次暴露结束时未能作出总共8次选择的动物视为该次试验“超时”。将给予一个以上剂量待测化合物后的任何“超时”动物从分析中剃除。
实施例72
神经保护作用
抑制初生皮层神经元培养物中的时间依赖性细胞死亡
使用Monyer等1989，Brain Research 483347-354所述方法的改进方法，用0-1日龄大鼠脑制备初生皮层神经元。使分散的脑组织在DMEM/10％PDHS(怀孕马提供的血清)中生长3日，然后用阿糖胞苷(ARC)处理2日，除去污染的神经胶质细胞。第5日，除去ARC培养基，用DMEM/10％PDHS代替。使用前，将神经元细胞再培养4-7日。
对照初生神经元培养物在培养的第12日与18日期间出现细胞程序性死亡。在第9日，将待测化合物加入6个保持在DMEM和10％PDHS的培养物之后，在培养的第12日和第16日评价12个培养物的乳酸脱氢酶(LD)的酶水平，保持剩余的培养物作对照。用Wroblewski等1955，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.90210-213的改进方法评价LD。LD是通常用于临床和基础研究的测定组织成活力的胞质酶。培养基LD增加直接与细胞死亡相关。
抗低血糖诱导细胞毒的神经保护作用
将得自ATCC的浓度为1×10<6>细胞/ml的C6神经胶质瘤细胞接种在FALCON 25cm2组织培养瓶的含FBS RPMI培养基中。在低血糖发作4个小时前，弃去维持培养基，在合适的培养基中洗涤单层两次，然后在37℃下，无血清或无血清加待测化合物温育4小时。用Kreb氏Ringer磷酸盐缓冲液洗涤单层两次，然后加入适当的葡萄糖处理。RPMI培养基含2mg葡萄糖/ml；将培养瓶分为6组，分别向每组瓶中加入100％葡萄糖(2mg/ml)、80％葡萄糖(1.6mg/ml)、60％葡萄糖(1.2mg/ml)或0％葡萄糖(缓冲液)或用待测化合物补充。将所有的瓶保温20小时，然后利用锥虫蓝评价总细胞数、活细胞数和死亡细胞数。
抗兴奋毒性氨基酸的神经保护作用
用待测化合物处理含SK-N-SH成神经细胞瘤细胞的5个培养皿，然后5个培养皿用RPMI培养基处理。4小时后，所有细胞用NMDA(500mu M)处理5分钟。然后测定总活细胞数和死亡细胞数。
抗氧-葡萄糖缺乏的神经保护作用
分析固缩核，测量程序性细胞死亡用E18大鼠胎儿制备皮层神经元，将其按100,000细胞/孔密度，接种在预涂有聚-D-赖氨酸(10ng/ml)和血清的8孔小室载玻片上。将细胞接种在含10％FCS的高浓度葡萄糖DMEM中，保存在37℃、10％CO2/90％空气的培养箱中。次日，通过用含B27加料的高浓度葡萄糖DMEM替换培养基以除去血清，将细胞保存在培养箱中，不再改变培养基直至实验日。第6日，将载玻片分为两组；对照组和OGD组。向对照组细胞加入DMEM、葡萄糖和常规B27(无抗氧化剂)。向OGD组细胞加入无葡萄糖的DMEM和常规B27，这些培养基真空脱气15min。向密封室中的细胞通入90％N2/10％CO2，保持10min，在37℃下温育6h。6h后，对照细胞和OGD细胞组均用含葡萄糖DMEM和常规B27替换含溶媒(DMSO)或待测化合物的培养基。将细胞送返含氧量正常的37℃培养箱。24h后，将细胞在4℃下、4％PFA中固定10min，用Topro(荧光核结合染料)染色。用激光扫描血细胞计数器测量固缩核评价程序性细胞死亡。
测量作为细胞死亡指标的LDH释放
用E18大鼠胎儿制备皮层神经元，将其按150,000细胞/孔密度，接种在预涂有聚-D-赖氨酸(10ng/ml)和血清的48孔培养板上。将细胞接种在含10％FCS的高浓度葡萄糖DMEM中，保存在37℃、10％CO2/90％空气的培养箱中。次日，通过用含B27补料的高浓度葡萄糖DMEM替换培养基除去血清。第6日，将细胞分为两组；对照组和OGD组。向对照组细胞加入DMEM、葡萄糖和常规B27(无抗氧化剂)。向OGD组细胞加入无葡萄糖的DMEM和常规B27，这些培养基真空脱气15min。向密封室中的细胞通入90％N2/10％CO2，保持10min，在37℃下温育6h。6h后，对照细胞和OGD细胞组均用含葡萄糖DMEM和常规B27替换含溶媒(DMSO)或待测化合物的培养基。将细胞送返含氧量正常的37℃培养箱。24h后，通过测量细胞释放至培养基中的LDH(乳酸脱氢酶)评价细胞死亡。对于LDH测定，将50μl等份培养基转移到96孔板中。加入140μl 0.1M磷酸钾缓冲液(pH 7.5)和100μl 0.2mg/ml NADH后，在室温下，将该板在黑暗中放置20min。加入10μl丙酮酸钠引发反应。在340nM处，用Thermomax板读出器(Molecular Devices)立即读板。每6秒，记录作为NADH浓度指标的吸收度，持续5分钟，用表示NADH消失速率的斜率计算LDH活性。
LDH活性(U/ml)＝(ΔA/min)(TCF)(20)(0.0833)/(.78)
其中0.0833＝比例常数
0.78＝仪器光程长度(cm)
实施例73
HLA大鼠试验方法-节段性回肠炎和炎性肠病
雄性HLA-B27大鼠得自Taconic，给它们提供自由进食(PMI Lab饲料5001)和饮水。研究开始时，大鼠为22-26周龄。
通过皮下给予大鼠下列制剂之一，每日一次，连续7日。每组有5只大鼠，在无痛处死前两小时，给予最后剂量。
●溶媒(50％DMSO/50％Dulbecco氏PBS)
●17α-乙炔基-17β-雌二醇(10μg/kg)
●待测化合物
每日观察大便质量，按以下标准评分腹泻＝3；软稀大便＝2；正常大便＝1。试验结束时，收集血清，在-70℃下储存。制备用于组织学分析的结肠切片，另一段用于髓过氧化物酶活性分析。
用下列方法测量髓过氧化物酶活性。收获结肠组织，在液氮中速冻。采用整个结肠作为代表性样品，确保样品间的一致性。将组织在-80℃下储存备用。下一步，称量组织(约500mg)，在1∶15w/v的5mM H2KPO4(pH 6)洗涤缓冲液中匀浆。在2-8℃下，在Sorvall RC5B离心机中，将组织以20,000×g离心45分钟。然后弃去上清液。将组织重悬浮于2.5ml(1∶5w/v)50mM H2KPO4、10mM EDTA和0.5％溴化六铵，匀浆，帮助溶解细胞内MPO。将组织冷冻在液氮中，在37℃-水浴中解冻，超声15秒，确保膜溶解。重复该过程3次。然后在冰上将样品保存20分钟，在2-8℃下，以12,000×g离心15分钟。上清液按以下步骤分析。
通过向反应管中加入2.9ml 50mM H2KPO4和0.167邻联茴香胺/ml和0.0005％H2O2制备试验混合物。当过氧化氢分解时，邻联茴香胺被氧化，以浓度依赖性方式在460nm处吸收。将混合物加热至25℃。将100μL组织上清液加入反应管，在25℃下温育1分钟，然后将1ml转移至一次性塑料试管中。反应每隔2分钟，在460nm处测量OD，以含2.9ml反应混合物和100μl 0.5％溴化铵溶液的空白为对照。
通过将@460处的吸收度与用31.1单位/瓶纯化人MPO制备的标准曲线比较，定量酶活性。将MPO重新组成，用50mM H2KPO4、10mM EDTA和0.5％溴化六铵连续稀释为4个已知浓度。将样品吸收度与该曲线对比以测定活性。
组织学分析进行如下。使结肠组织浸入10％中性甲醛缓冲液。将各结肠样本分为4个样品，用于评价。在用于石蜡包埋的真空浸润处理器中处理甲醛固定的组织。将样品制成5μm切片，然后用苏木素和曙红(H&E)染色，用Boughton-Smith标度修正后的盲法组织学评价。评分完成后，给样品揭盲，数据列表，用ANOVA线性模型和多组平均值比较分析数据。
根据标准药理试验方法得到的结果，本发明化合物是用于治疗或抑制病症、障碍或疾病的雌激素受体调节剂，这类病症、障碍或疾病至少部分由雌激素缺乏或过度介导或可通过使用雌激素药物治疗或抑制。本发明化合物特别用于治疗其中生成的内源性雌激素水平大幅度减少的邻近绝经、绝经或绝经后患者。通常，绝经定义为最后的自然月经，其特征在于卵巢功能终止，导致血流中循环雌激素大幅减少。本文中，绝经还包括雌激素生成下降的病症，该病症可由手术、化学品或导致卵巢功能早熟减少或停止的疾病引起。
因此，本发明化合物可用于治疗或抑制骨质疏松症以及抑制骨失矿物质化，个体形成新骨组织和旧组织吸收之间失衡可导致骨失矿物质化，导致骨质净流失。这种骨质缺失导致许多个体，尤其绝经后妇女、双侧卵巢切除的妇女、那些正在接受或长期接受皮质类固醇治疗的患者、那些经历性腺发育不全的患者和那些患有库兴综合征的患者。对骨质包括牙和口骨有特殊需要的包括骨折、骨结构缺陷的个体和那些接受骨相关手术和/或移植修复手术的患者也可用这些化合物作为替代治疗。除上述那些问题外，这些化合物可用于治疗或抑制骨关节炎、低钙血症、高钙血症、佩吉特病、骨软化症、骨钙质缺乏症、多发性骨髓瘤和对骨组织产生有害作用的其它形式的癌症。
本发明化合物还用于治疗或抑制良性或恶性异常组织生长，包括前列腺肥大、子宫平滑肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位症、子宫内膜癌、多囊性卵巢综合征、子宫内膜息肉、良性乳腺疾病、子宫内膜异位、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、结肠癌、CNS癌例如神经胶质瘤或成星形细胞瘤(astioblastomia)。
本发明化合物具有心脏保护作用，因此它们可用于降低胆固醇、甘油三酸脂、Lp(a)和LDL水平；抑制或治疗高胆固醇血症；高脂血症；心血管疾病；动脉粥样硬化；周围血管疾病；再狭窄和血管痉挛；以及抑制导致免疫介导血管损伤细胞事件的血管壁损伤。当用雌激素治疗绝经后患者来抑制骨质疏松症时和在需用雌激素治疗的男性中，这些心血管保护性质具有极其重要的意义。
本发明化合物还是抗氧化剂，因此可用于治疗或抑制自由基诱导的疾病。证明适用抗氧化剂疗法的特殊情况有癌症、中枢神经系统疾病、早老性痴呆、骨病、衰老、炎性疾病、周围血管疾病、类风湿性关节炎、自身免疫疾病、呼吸窘迫、肺气肿、预防再灌注损伤、病毒性肝炎、慢性活动性肝炎、肺结核、银屑病、系统性红斑狼疮、成人呼吸窘迫综合征、中枢神经系统创伤和中风。
本发明化合物还可用于提供认知增强，并用于治疗或抑制老年性痴呆、早老性痴呆、认知减退、神经变性疾病，提供神经保护或认知增强。
本发明化合物还可用于治疗或抑制炎性肠病、溃疡性直肠炎、节段性回肠炎和结肠炎；绝经相关病症例如血管舒缩症状，包括潮热、阴道或外阴萎缩、萎缩性阴道炎、阴道干燥、瘙痒症、交媾困难、排尿困难、尿频、尿失禁、尿道感染，血管舒缩症状包括潮热、肌痛、关节痛、失眠症、应激性等；男性型脱发；皮肤萎缩；痤疮；II型糖尿病；功能失调性子宫出血和不育症。
本发明化合物可用于治疗其中闭经有利的疾病，例如白血病、子宫内膜脱落、慢性肾或肝病或凝集性疾病或障碍。
本发明化合物可用作避孕药，尤其与孕酮联用时。
当用于治疗或抑制具体疾病或障碍给药时，应理解有效剂量可随具体使用的化合物、给药模式、所治疗的病症、病症严重性以及接受治疗个体有关的各种物理因素而变化。可按约0.1mg/日至约1,000mg/日口服剂量有效给予本发明化合物。优选给药剂量为约10mg/日至约600mg/日，更优选约50mg/日至约600mg/日，单剂量或两个分剂量或更多分剂量给药。预期设计的日剂量随给药途径变化。
此类剂量可按有效引导本文中活性化合物进入用药者血流的任何方式给予，包括口服、植入、肠胃外(包括静脉内、腹膜内和皮下注射)、直肠、鼻内、阴道和透皮。
含本发明活性化合物的口服制剂包括任何通常使用的口服剂型包括片剂、胶囊剂、口颊片、锭剂、糖锭剂和口服液体、混悬剂或溶液剂。胶囊可含活性化合物和惰性填充剂和/或稀释剂的混合物，填充剂和/或稀释剂有例如药学上可接受的淀粉(例如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人造甜味剂、粉状纤维素例如结晶和微晶纤维素、面粉、明胶、胶等。可通过常规压制、湿法制粒或干法制粒方法，用药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、悬浮剂或稳定剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、硅酸盐复合物、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、滑石粉、干淀粉和糖粉，制备有用的片剂。优选的表面改性剂包括非离子型和阴离子型表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包括但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、鲸蜡硬脂醇、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨醇酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。本文中的口服制剂可利用标准缓释或定时释放制剂以改变活性化合物的吸收。口服制剂还可按需要由含适当稳定剂或乳化剂的水或果汁和活性成分组成。
在某些情况下，可能需要将化合物以气雾剂的形式直接给予气道。
还可肠胃外或腹膜内给予本发明化合物。用水与表面活性剂例如羟丙基纤维素适当混和，可制备这些活性化合物的游离碱或药学上可接受的盐的溶液剂或混悬剂。也可用甘油、液体聚乙二醇及其油混合物制备分散体。在普通储存条件和使用下，这些制剂含防腐剂以防止微生物生长。
适用于注射使用的药物形式包括无菌水溶液，或分散体和用于临时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情形中，剂型必须无菌和必须处于易于注射的流动状态。在制备和储存条件下，它必须稳定，必须在防微生物例如细菌和真菌的污染作用下保存。载体可以是含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适混合物和植物油的溶剂或分散介质。
按照本发明公开内容，应理解透皮给药包括所有通过身体表面和身体通道内层包括上皮和粘膜组织的给药。可用本发明化合物或其药学上可接受的盐的洗剂、霜剂、泡沫剂、贴剂、混悬剂、溶液剂和栓剂(直肠和阴道)形式进行这样的给药。
可通过使用含活性化合物和载体的透皮贴剂实现透皮给药，载体对该活性化合物显惰性，对皮肤无毒，允许用于全身吸收的药物通过皮肤释放至血流中。载体可采用任何形式例如霜剂和软膏剂、糊剂、凝胶剂和吸贮装置。霜剂和软膏剂可以是粘性液体或水包油或油包水型的半固体乳剂。由分散在含活性成分的石油或亲水性石油中的吸收性粉末组成的糊剂也可能合适。还可用各种吸贮装置例如覆盖含活性成分和载体或不含载体的储库的半透膜、含活性成分的基质将活性成分释放到血流中。其它吸贮装置在文献中已知。
栓剂可用传统材料包括可可脂和甘油加或不加改变栓剂熔点的蜡来制备。也可以使用水溶性栓剂基质例如各种分子量的聚乙二醇。
本文中引用的所有专利、出版物及其它文献通过引用整体结合到本文中。
权利要求
1.一种下式化合物、其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其前药
其中
A和A′各自独立为OH或OP；
P为烷基、烯基、苄基、酰基、芳酰基、烷氧基羰基、磺酰基或磷酰基；
R1和R2各自独立为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基或C1-C6烷氧基；
R3为H、卤素或C1-C6烷基；
R4为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、酰基或杂芳基；
R5和R6各自独立为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、酰基、苯基、芳基或杂芳基；条件是R4、R5和R6中至少一个为卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、酰基、苯基、芳基或杂芳基；
其中R4、R5或R6的烷基或烯基部分可任选被以下基团取代卤素、OH、-CN、三氟烷基、三氟烷氧基、-NO2或苯基；
其中R4、R5或R6的炔基部分可任选被以下基团取代卤素、-CN、-CHO、酰基、三氟烷基、三烷基甲硅烷基或任选取代的苯基；
其中R5或R6的苯基部分可任选被以下基团单-、二-或三-取代卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、OH、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、-NO2、氨基、C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、巯基或C1-C6烷硫基；
条件是R4、R5和R6各自为H、C1-C6烷基、C2-C7烯基或C1-C6烷氧基时，R1和R2中至少一个为卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基或C1-C6烷氧基；
条件是R4和R6中至少一个不为H。
2.权利要求1的化合物，其中A和A′中至少一个为OH。
3.权利要求2的化合物，其中A和A′各自为OH。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1、R2和R3各自独立为H或卤素。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R5为H、卤素或CN。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R4为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、-CN、-CHO或酰基；R6为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、-CN、-CHO、酰基或任选取代的苯基；且R5为H、卤素或-CN。
7.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R4为卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基或-CN；且R6为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、-CN或任选取代的苯基。
8.权利要求7的化合物，其中R5为H、卤素或-CN。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R1和R2中至少一个为卤素。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R4和R6各自独立为卤素、C2-C7炔基或CN。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R5为H。
12.权利要求1的化合物，所述化合物为
(a)4-氯-2-(4-羟基苯基)喹啉-6-酚，
(b)4-氯-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚，
(c)8-溴-4-氯-2-(3-氟-4-羟基苯基)-喹啉-6-酚，
(d)4-溴-2-(4-羟基苯基)喹啉-6-酚，
(e)4-溴-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚，
(f)4-溴-2-(3，5--2-二氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚，
(g)4-氰基-2-(4-羟基苯基)喹啉-6-酚，
(h)4-氰基-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚，
(i)6-乙酰氧基-4-溴-2-(3-氟-4-乙酰氧基苯基)喹啉，
(j)2-(4-羟基苯基)-4-碘喹啉-6-酚，
(k)2-(3-氟-4-羟基苯基)-4-碘喹啉-6-酚，
(l)2-(3-氟-4-羟基苯基)-4-乙烯基喹啉-6-酚，
(m)4-乙基-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚，
(n)2-(4-羟基苯基)-4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]喹啉-6-酚，
(o)2-(3-氟-4-羟基苯基)-4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]喹啉-6-酚，
(p)4-乙炔基-2-(4-羟基苯基)喹啉-6-酚，
(q)4-乙炔基-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚，
(r)2-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-4-乙炔基喹啉-6-酚，
(s)2-(3-氟-4-羟基苯基)-4-(苯基乙炔基)喹啉-6-酚，
(t)4-乙酰基-2-(4-羟基苯基)喹啉-6-酚，
(u)4-乙酰基-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚，
(v)4-(1-羟基乙基)-2-(4-羟基苯基)喹啉-6-酚，
(w)2-(3-氟-4-羟基苯基)-4-(1-羟基乙基)喹啉-6-酚，
(x)2-(3-氟-4-羟基苯基)-4-噻唑-2-基-喹啉-6-酚，
(y)2-(3-氟-4-羟基苯基)-4-噻吩-3-基-喹啉-6-酚，
(z)2-(3-氟-4-羟基苯基)-4-(4-吡啶基)喹啉-6-酚，
(aa)2-(3-氟-4-羟基苯基)-4-(5-嘧啶基)喹啉-6-酚，
(bb)5-氯-2-(4-羟基苯基)喹啉-6-酚，
(cc)5-溴-2-(4-羟基苯基)喹啉-6-酚，
(dd)4-溴-3-氯-2-(4-羟基苯基)喹啉-6-酚，
(ee)4-溴-3-氯-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚，
(ff)3-氯-4-(4-氟苯基)-2-(4-羟基苯基)喹啉-6-酚，
(gg)3-氯-41-氰基-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚，
(hh)4-溴-8-氯-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚，
(ii)4，8-二溴-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚，
(jj)8-氯-4-氰基-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚，
(kk)8-氯-4-乙炔基-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚，
(ll)8-氯-2-(3-氟-4-羟基苯基)-4-己-1-炔基喹啉-6-酚，
(mm)8-氯-2-(3-氟-4-羟基苯基)-4-乙烯基喹啉-6-酚，
(nn)8-氯-4-(4-氰基苯基)-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚，
(oo)8-氯-2-(3-氟-4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)喹啉-6-酚，
(pp)4-氯-8-氰基-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚，
(qq)4-溴-8-氰基-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚，
(rr)8-氰基-4-乙炔基-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚，
(ss)4-氯-8-(4-氰基苯基)-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚，或
(tt)8-氰基-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚。
13.一种药用组合物，所述组合物包含
(a)权利要求1-12中任一项的化合物，和
(b)药用载体。
14.一种下式化合物或其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其前药
其中
A和A′各自独立为OH或OP；
P为烷基、烯基、苄基、酰基、芳酰基、烷氧基羰基、磺酰基或磷酰基；
R1和R2各自为H；
R3为H、卤素或C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C7烯基或C1-C6烷氧基，条件是R4、R5和R6中至少一个为C1-C6烷基、C2-C7烯基或C1-C6烷氧基；
其中R4、R5或R6的烷基或烯基部分可任选被以下基团取代卤素、OH、-CN、三氟烷基、三氟烷氧基、-NO2或苯基。
15.权利要求14的化合物，所述化合物为
(a)2-(4-羟基苯基)-4-甲氧基喹啉-6-酚，
(b)2-(4-羟基苯基)-4-乙烯基喹啉-6-酚，或
(c)4-乙基-2-(4-羟基苯基)喹啉-6-酚。
16.一种药用组合物，所述组合物包含
(a)权利要求14或权利要求15的化合物，和
(b)药用载体。
17.一种下式化合物或其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其前药
其中
A和A′各自独立为OH或OP；
P为烷基、烯基、苄基、酰基、芳酰基、烷氧基羰基、磺酰基或磷酰基；
R1和R2各自独立为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基或C1-C6烷氧基；
R3为H；
R4为H、芳基或取代芳基；
R5和R6各自独立为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、酰基、苯基、芳基或杂芳基；条件是R5和R6中至少一个为卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、酰基、苯基、芳基或杂芳基；
其中R5或R6的烷基或烯基部分可任选被以下基团取代卤素、OH、-CN、三氟烷基、三氟烷氧基、-NO2或苯基；
其中R5或R6的炔基部分可任选被以下基团取代卤素、-CN、-CHO、酰基、三氟烷基、三烷基甲硅烷基或任选取代的苯基；
其中R5或R6的苯基部分可任选被以下基团单-、二-或三-取代卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、OH、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、-NO2、氨基、C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、巯基或C1-C6烷硫基。
18.权利要求17的化合物，所述化合物为
(a)2-(3-氟-4-羟基苯基)-4-苯基喹啉-6-酚，
(b)2-(3-氟-4-羟基苯基)-4-(甲基苯基)喹啉-6-酚，
(c)2-(3-氟-4-羟基苯基)-4-(4-氟苯基)喹啉-6-酚，
(d)4-(4-氯苯基)-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚，
(e)4-(4-氰基苯基)-2-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-6-酚，或
(f)2-(3-氟-4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲基苯基)喹啉-6-酚。
19.一种药用组合物，所述组合物包含
(a)权利要求17或权利要求18的化合物，
和
(b)药用载体。
20.一种在有需要的哺乳动物中抑制骨质疏松症的方法，所述方法包括提供所述哺乳动物有效量的下式化合物或其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其前药
其中
A和A′各自独立为OH或OP；
P为烷基、烯基、苄基、酰基、芳酰基、烷氧基羰基、磺酰基或磷酰基；
R1和R2各自独立为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基或C1-C6烷氧基；
R3为H、卤素或C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、酰基、苯基、芳基或杂芳基；
其中R4、R5或R6的烷基或烯基部分可任选被以下基团取代卤素、OH、-CN、三氟烷基、三氟烷氧基、-NO2或苯基；
其中R4、R5或R6的炔基部分可任选被以下基团取代卤素、-CN、-CHO、酰基、三氟烷基、三烷基甲硅烷基或任选取代的苯基；
其中R4、R5或R6的苯基部分可任选被以下基团单-、二-或三-取代卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、OH、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、-NO2、氨基、C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、巯基或C1-C6烷硫基。
21.一种在有需要的哺乳动物中抑制骨关节炎、低钙血症、高钙血症、佩吉特病、骨软化症、骨钙质缺乏、多发性骨髓瘤或对骨组织有破坏作用的其它形式癌症的方法，所述方法包括提供所述哺乳动物有效量的下式化合物或其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其前药
其中
A和A′各自独立为OH或OP；
P为烷基、烯基、苄基、酰基、芳酰基、烷氧基羰基、磺酰基或磷酰基；
R1和R2各自独立为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基或C1-C6烷氧基；
R3为H、卤素或C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、酰基、苯基、芳基或杂芳基；
其中R4、R5或R6的烷基或烯基部分可任选被以下基团取代卤素、OH、-CN、三氟烷基、三氟烷氧基、-NO2或苯基；
其中R4、R5或R6的炔基部分可任选被以下基团取代卤素、-CN、-CHO、酰基、三氟烷基、三烷基甲硅烷基或任选取代的苯基；
其中R4、R5或R6的苯基部分可任选被以下基团单-、二-或三-取代卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、OH、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、-NO2、氨基、C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、巯基或C1-C6烷硫基。
22.一种在有需要的哺乳动物中抑制良性或恶性异常组织生长的方法，所述方法包括提供所述哺乳动物有效量的下式化合物或其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其前药
其中
A和A′各自独立为OH或OP；
P为烷基、烯基、苄基、酰基、芳酰基、烷氧基羰基、磺酰基或磷酰基；
R1和R2各自独立为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基或C1-C6烷氧基；
R3为H、卤素或C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、酰基、苯基、芳基或杂芳基；
其中R4、R5或R6的烷基或烯基部分可任选被以下基团取代卤素、OH、-CN、三氟烷基、三氟烷氧基、-NO2或苯基；
其中R4、R5或R6的炔基部分可任选被以下基团取代卤素、-CN、-CHO、酰基、三氟烷基、三烷基甲硅烷基或任选取代的苯基；
其中R4、R5或R6的苯基部分可任选被以下基团单-、二-或三-取代卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、OH、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、-NO2、氨基、C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、巯基或C1-C6烷硫基。
23.权利要求22的方法，其中所述异常组织生长为前列腺肥大、子宫平滑肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位症、子宫内膜癌、多囊性卵巢综合征、子宫内膜息肉、良性乳腺疾病、子宫内膜异位、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、结肠癌或CNS癌。
24.一种在有需要的哺乳动物中降低胆固醇、甘油三酸脂、Lp(a)或LDL水平；或抑制高胆固醇血症；高脂血症；心血管疾病；动脉粥样硬化；周围血管疾病；再狭窄或血管痉挛；或抑制导致免疫介导血管损伤细胞事件的血管壁损伤的方法，所述方法包括提供所述哺乳动物有效量的下式化合物或其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其前药
其中
A和A′各自独立为OH或OP；
P为烷基、烯基、苄基、酰基、芳酰基、烷氧基羰基、磺酰基或磷酰基；
R1和R2各自独立为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基或C1-C6烷氧基；
R3为H、卤素或C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、酰基、苯基、芳基或杂芳基；
其中R4、R5或R6的烷基或烯基部分可任选被以下基团取代卤素、OH、-CN、三氟烷基、三氟烷氧基、-NO2或苯基；
其中R4、R5或R6的炔基部分可任选被以下基团取代卤素、-CN、-CHO、酰基、三氟烷基、三烷基甲硅烷基或任选取代的苯基；
其中R4、R5或R6的苯基部分可任选被以下基团单-、二-或三-取代卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、OH、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、-NO2、氨基、C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、巯基或C1-C6烷硫基。
25.一种在有需要的哺乳动物中抑制自由基诱导的疾病的方法，所述方法包括提供所述哺乳动物有效量的下式化合物或其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其前药
其中
A和A′各自独立为OH或OP；
P为烷基、烯基、苄基、酰基、芳酰基、烷氧基羰基、磺酰基或磷酰基；
R1和R2各自独立为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基或C1-C6烷氧基；
R3为H、卤素或C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、酰基、苯基、芳基或杂芳基；
其中R4、R5或R6的烷基或烯基部分可任选被以下基团取代卤素、OH、-CN、三氟烷基、三氟烷氧基、-NO2或苯基；
其中R4、R5或R6的炔基部分可任选被以下基团取代卤素、-CN、-CHO、酰基、三氟烷基、三烷基甲硅烷基或任选取代的苯基；
其中R4、R5或R6的苯基部分可任选被以下基团单-、二-或三-取代卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、OH、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、-NO2、氨基、C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、巯基或C1-C6烷硫基。
26.一种提供有需要的哺乳动物认知增强或神经保护作用；或治疗或抑制老年性痴呆、早老性痴呆、认知减退或神经变性疾病的方法，所述方法包括提供所述哺乳动物有效量的下式化合物或其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其前药
其中
A和A′各自独立为OH或OP；
P为烷基、烯基、苄基、酰基、芳酰基、烷氧基羰基、磺酰基或磷酰基；
R1和R2各自独立为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基或C1-C6烷氧基；
R3为H、卤素或C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、酰基、苯基、芳基或杂芳基；
其中R4、R5或R6的烷基或烯基部分可任选被以下基团取代卤素、OH、-CN、三氟烷基、三氟烷氧基、-NO2或苯基；
其中R4、R5或R6的炔基部分可任选被以下基团取代卤素、-CN、-CHO、酰基、三氟烷基、三烷基甲硅烷基或任选取代的苯基；
其中R4、R5或R6的苯基部分可任选被以下基团单-、二-或三-取代卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、OH、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、-NO2、氨基、C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、巯基或C1-C6烷硫基。
27.一种在有需要的哺乳动物中抑制炎性肠病、溃疡性直肠炎、节段性回肠炎、结肠炎、潮热、阴道或外阴萎缩、萎缩性阴道炎、阴道干燥、瘙痒症、交媾困难、排尿困难、尿频、尿失禁、尿道感染、血管舒缩症状；男性型脱发；皮肤萎缩；痤疮；II型糖尿病；功能失调性子宫出血；或不育症的方法；所述方法包括提供所述哺乳动物有效量的下式化合物或其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其前药
其中
A和A′各自独立为OH或OP；
P为烷基、烯基、苄基、酰基、芳酰基、烷氧基羰基、磺酰基或磷酰基；
R1和R2各自独立为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基或C1-C6烷氧基；
R3为H、卤素或C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、酰基、苯基、芳基或杂芳基；
其中R4、R5或R6的烷基或烯基部分可任选被以下基团取代卤素、OH、-CN、三氟烷基、三氟烷氧基、-NO2或苯基；
其中R4、R5或R6的炔基部分可任选被以下基团取代卤素、-CN、-CHO、酰基、三氟烷基、三烷基甲硅烷基或任选取代的苯基；
其中R4、R5或R6的苯基部分可任选被以下基团单-、二-或三-取代卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、OH、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、-NO2、氨基、C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、巯基或C1-C6烷硫基。
28.一种在有需要的哺乳动物中抑制白血病、子宫内膜脱落、慢性肾或肝病或凝集性疾病或障碍的方法，所述方法包括提供所述哺乳动物有效量的下式化合物或其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其前药
其中
A和A′各自独立为OH或OP；
P为烷基、烯基、苄基、酰基、芳酰基、烷氧基羰基、磺酰基或磷酰基；
R1和R2各自独立为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基或C1-C6烷氧基；
R3为H、卤素或C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、酰基、苯基、芳基或杂芳基；
其中R4、R5或R6的烷基或烯基部分可任选被以下基团取代卤素、OH、-CN、三氟烷基、三氟烷氧基、-NO2或苯基；
其中R4、R5或R6的炔基部分可任选被以下基团取代卤素、-CN、-CHO、酰基、三氟烷基、三烷基甲硅烷基或任选取代的苯基；
其中R4、R5或R6的苯基部分可任选被以下基团单-、二-或三-取代卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、OH、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、-NO2、氨基、C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、巯基或C1-C6烷硫基。
29.权利要求1-28中任一项所定义的化合物，所述化合物用作药物。
30.权利要求1-28中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于
在有需要的哺乳动物中抑制骨质疏松症，包括抑制骨关节炎、低钙血症、高钙血症、佩吉特病、骨软化症、骨钙质缺乏、多发性骨髓瘤或对骨组织产生有害作用的其它形式的癌症；
在有需要的哺乳动物中抑制良性或恶性异常组织生长，所述异常组织生长包括前列腺肥大、子宫平滑肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位症、子宫内膜癌、多囊性卵巢综合征、子宫内膜息肉、良性乳腺疾病、子宫内膜异位、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、结肠癌或CNS癌；
在有需要的哺乳动物中降低胆固醇、甘油三酸脂、Lp(a)或LDL水平；或抑制高胆固醇血症；高脂血症；心血管疾病；动脉粥样硬化；周围血管疾病；再狭窄或血管痉挛；或抑制导致免疫介导血管损伤细胞事件的血管壁损伤；
在有需要的哺乳动物中抑制自由基诱导的疾病，
在有需要的哺乳动物中增强认知或提供神经保护；或治疗或抑制老年性痴呆、早老性痴呆、认知减退或神经变性疾病，
在有需要的哺乳动物中抑制炎性肠病、溃疡性直肠炎、节段性回肠炎、结肠炎、潮热、阴道或外阴萎缩、萎缩性阴道炎、阴道干燥、瘙痒症、交媾困难、排尿困难、尿频、尿失禁、尿道感染、血管舒缩症状；男性型脱发；皮肤萎缩；痤疮；II型糖尿病；功能失调性子宫出血；或不育症，
或在有需要的哺乳动物中抑制白血病、子宫内膜脱落、慢性肾或肝病或凝集性疾病或障碍。
31.一种制备下式化合物或其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其前药的方法
其中
A和A′各自独立为OH或OP；
P为烷基、烯基、苄基、酰基、芳酰基、烷氧基羰基、磺酰基或磷酰基；
R1和R2各自独立为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基或C1-C6烷氧基；
R3为H、卤素或C1-C6烷基；
R4为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、酰基或杂芳基；
R5和R6各自独立为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、酰基、苯基、芳基或杂芳基，条件是R4、R5和R6中至少一个为卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、酰基、苯基、芳基或杂芳基；
其中R4、R5或R6的烷基或烯基部分可任选被以下基团取代卤素、OH、-CN、三氟烷基、三氟烷氧基、-NO2或苯基；
其中R4、R5或R6的炔基部分可任选被以下基团取代卤素、-CN、-CHO、酰基、三氟烷基、三烷基甲硅烷基或任选取代的苯基；
其中R5或R6的苯基部分可任选被以下基团单-、二-或三-取代卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、OH、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、-NO2、氨基、C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、巯基或C1-C6烷硫基；
条件是R4、R5和R6各自为H、C1-C6烷基、C2-C7烯基或C1-C6烷氧基时，R1和R2中至少一个为卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基或C1-C6烷氧基；
条件是R4和R6中至少一个不为H；
所述方法包括
a)使下式化合物
其中R为烷基如甲基，且A′、R1和R2定义同上，
与下式化合物
其中A、R5和R6定义同上，
在合适的条件下反应，得到需要的式I化合物；
或b)使下式化合物
其中A、R3、R4、R5和R6定义同上，
与下式化合物
其中A′、R1和R2定义同上，
在合适的条件下反应，得到需要的式I化合物；
或c)使下式化合物
其中A、A′、R1、R2、R5和R6定义同上，
在合适的条件下环合，得到需要的式I化合物；
或d)将一种式I化合物转化为不同的式I化合物。
32.一种制备下式化合物或其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其前药的方法
其中
A和A′各自独立为OH或OP；
P为烷基、烯基、苄基、酰基、芳酰基、烷氧基羰基、磺酰基或磷酰基；
R1和R2各自为H；
R3为H、卤素或C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C7烯基或C1-C6烷氧基，条件是R4、R5和R6中至少一个为C1-C6烷基、C2-C7烯基或C1-C6烷氧基；
其中R4、R5或R6的烷基或烯基部分可任选被以下基团取代卤素、OH、-CN、三氟烷基、三氟烷氧基、-NO2或苯基；
所述方法包括
a)使下式化合物
其中R为烷基如甲基，且A′、R1和R2定义同上，
与下式化合物
其中A、R5和R6定义同上，
在合适的条件下反应，得到需要的式I化合物；
或b)使下式化合物
其中A、R3、R4、R5和R6定义同上，
与下式化合物
其中A′、R1和R2定义同上，
在合适的条件下反应，得到需要的式I化合物；
或c)使下式化合物
其中A、A′、R1、R2、R5和R6定义同上，
在合适的条件下环合，得到需要的式I化合物；
或d)将一种式I化合物转化为不同的式I化合物。
33.一种制备下式化合物或其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其前药的方法
其中
A和A′各自独立为OH或OP；
P为烷基、烯基、苄基、酰基、芳酰基、烷氧基羰基、磺酰基或磷酰基；
R1和R2各自独立为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基或C1-C6烷氧基；
R3为H；
R4为H、芳基或取代芳基；
R5和R6各自独立为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、酰基、苯基、芳基或杂芳基；条件是R5和R6中至少一个为卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、酰基、苯基、芳基或杂芳基；
其中R5或R6的烷基或烯基部分可任选被以下基团取代卤素、OH、-CN、三氟烷基、三氟烷氧基、-NO2或苯基；
其中R5或R6的炔基部分可任选被以下基团取代卤素、-CN、-CHO、酰基、三氟烷基、三烷基甲硅烷基或任选取代的苯基；
其中R5或R6的苯基部分可任选被以下基团单-、二-或三-取代卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、OH、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、-NO2、氨基、C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、巯基或C1-C6烷硫基；
所述方法包括
a)使下式化合物
其中R为烷基如甲基，且A′、R1和R2定义同上，
与下式化合物
其中A、R5和R6定义同上，
在合适的条件下反应，得到需要的式I化合物；
或b)使下式化合物
其中A、R3、R4、R5和R6定义同上，
与下式化合物
其中A′、R1和R2定义同上，
在合适的条件下反应，得到需要的式I化合物；
或c)使下式化合物
其中A、A′、R1、R2、R5和R6定义同上，
在合适的条件下环合，得到需要的式I化合物；
或d)将一种式I化合物转化为不同的式I化合物。
34.一种制备下式化合物或其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其前药的方法
其中
A和A′各自独立为OH或OP；
P为烷基、烯基、苄基、酰基、芳酰基、烷氧基羰基、磺酰基或磷酰基；
R1和R2各自独立为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基或C1-C6烷氧基；
R3为H、卤素或C1-C6烷基；
R4、R5和R6各自独立为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、酰基、苯基、芳基或杂芳基；
其中R4、R5或R6的烷基或烯基部分可任选被以下基团取代卤素、OH、-CN、三氟烷基、三氟烷氧基、-NO2或苯基；
其中R4、R5或R6的炔基部分可任选被以下基团取代卤素、-CN、-CHO、酰基、三氟烷基、三烷基甲硅烷基或任选取代的苯基；
其中R4、R5或R6的苯基部分可任选被以下基团单-、二-或三-取代卤素、C1-C6烷基、C2-C7烯基、OH、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、-NO2、氨基、C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、巯基或C1-C6烷硫基；
所述方法包括
a)使下式化合物
其中R为烷基如甲基，且A′、R1和R2定义同上，
与下式化合物
其中A、R5和R6定义同上，
在合适的条件下反应，得到需要的式I化合物；
或b)使下式化合物
其中A、R3、R4、R5和R6定义同上，
与下式化合物
其中A′、R1和R2定义同上，
在合适的条件下反应，得到需要的式I化合物；
或c)使下式化合物
其中A、A′、R1、R2、R5和R6定义同上，
在合适的条件下环合，得到需要的式I化合物；
或d)将一种式I化合物转化为不同的式I化合物。
全文摘要
本发明提供式(I)的雌激素受体调节剂或其N－氧化物、其药学上可接受的盐或其前药，其结构中R1、R2、R3、R4、R5和R6定义同说明书。
文档编号A61K31/407GK1823046SQ20048002015
公开日2006年8月23日 申请日期2004年5月13日 优先权日2003年5月16日
发明者A·T·伍, S·T·科恩, R·E·穆肖 申请人:惠氏公司