专利名称：2－甲氧基甲基－3－(3,4－二氯苯基)－8－氮杂双环[3.2.1]辛烷酒石酸盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷酒石酸盐，诸如L-酒石酸盐单水合物及无水物。此盐类可用作单胺神经递质再摄取抑制剂。
在另一方面中，本发明涉及这些盐类在治疗方法上的用途以及涉及包含本发明盐类的医药组合物。
背景技术：
化合物(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷公开于WO 97/30997(NeuroSearch A/S)。其中，制备了柠檬酸盐(实施例15)。
然而，就商业用途而言，拥有一种具有稳定性、溶解度、非吸湿性、生物可利用性与诸如良好限定的熔点和可再生性的结晶形式的优良操作性质最佳组合的生理上可接受盐是很重要的。
发明概述在本发明的第一个方面中，本发明提供了一种选自(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷酒石酸盐的无水及水合形式的盐类。
在其第二个方面中，本发明提供了一种药物组合物，其中包含治疗有效量的本发明盐类，以及至少一种药物上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
在进一步的方面中，本发明提供了本发明盐类的用途，其用于制备治疗、预防或缓解包括人类的哺乳动物的疾病或障碍或病症的药物组合物，其中疾病、障碍或病症对中枢神经系统中单胺神经递质再摄取抑制作用有应答。
在更进一步的方面中，本发明涉及治疗、预防或缓解活的动物体的疾病或障碍或病症的方法，其中疾病、障碍或病症对中枢神经系统中单胺神经递质再摄取抑制作用有应答，该方法是包含给予有此需要的此种活的动物体治疗有效量的本发明盐类的步骤。
本发明其他目的将由以下详细叙述及实例而明示于本领域技术人员。
发明详述(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷酒石酸盐在本发明的第一个方面中，其提供了一种选自(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷酒石酸盐的无水及水合形式的盐类。
在一个实施方式中，所述盐类选自(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷L-酒石酸盐的无水及水合形式。
在第二个实施方式中，所述盐类是(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷L-酒石酸盐单水合物。
在进一步的实施方式中，所述盐类是(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷L-酒石酸盐的无水形式。
在更进一步的实施方式中，所述盐类是(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷L-酒石酸盐无水物的多晶型形式(形式II)，其特征在于其X-射线粉末衍射图样中具有以下所示主要峰
在进一步的实施方式中，所述盐类是(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷L-酒石酸盐无水物的多晶型形式(形式III)，其特征在于其X-射线粉末衍射图样中具有以下主要峰
在更进一步的实施方式中，盐类是(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷L-酒石酸盐无水物的多晶型形式(形式IV)，其特征在于其X-射线粉末衍射图样中具有以下主要峰
如上述两个或多个实施方式的任何组合被视为在本发明的范围内。
水合形式本发明的盐类可以无水形式或水合形式来提供。水合形式包括单水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。
标记化合物本发明的化合物可以它们的标记或未标记的形式使用。在本发明范围内，“标记”代表将标记物结合至感兴趣的盐类，从而使该盐类的定量检测容易。
本发明的标记的盐类可以用作多种诊断方法中的诊断工具、放射示踪剂或监测剂，并用于体内受体成像。
本发明的标记的盐类优选包含至少一个放射性核素作为标记。发射正电子的放射性核素是所有用途候选物。在本发明的范围内，放射性核素优选选自2H(氘)、3H(氚)、13C和14C。
制备方法本发明的化合物可以通过用于化学合成的常规方法，例如在实施例中所述的方法制备。用于本申请所述方法的原料是已知的，或者可以容易地通过常规方法由可商购得到的化学物质制备。
还可以用常规方法将本发明的一种盐转化成本发明的另一种盐。
本文所述的反应终产物可以通过常规技术，例如通过萃取、结晶、蒸馏、色谱处理等来分离。
生物活性可以测试本发明盐类抑制突触体中单胺多巴胺、去甲肾上腺素和五羟色胺的再摄取的能力，如在WO97/30997中所述。根据这些试验中观察到的平衡活性，认为本发明的盐类可用于治疗、预防或缓解哺乳动物、包括人的疾病或障碍或病症，所述疾病、障碍或病症对中枢神经系统中的单胺神经递质再摄取的抑制有应答。
在一个特定的实施方案中，认为本发明的盐类可用于治疗、预防或缓解情绪障碍、抑郁、非典型抑郁、继发于疼痛的抑郁、重度抑郁症、情绪恶劣、双相性精神障碍、I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍、循环性气质障碍、由一般医学病症导致的情绪障碍、物质导致的情绪障碍、假性痴呆、甘塞氏综合征、强迫方面与行为障碍、恐慌症、无广场恐怖症的恐慌症、有广场恐怖症的恐慌症、无恐慌症病史的广场恐怖症、惊恐发作、记忆缺陷、记忆丧失、注意力缺陷活动过多症、肥胖、焦虑、广泛性焦虑症、进食障碍、帕金森氏病、帕金森氏综合征、痴呆、老化性痴呆、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、获得性免疫缺陷综合征痴呆复合征、老化性记忆机能障碍、特定恐惧症、社交恐惧症、创伤后精神紧张障碍、急性精神紧张障碍、药物成瘾、药物滥用、可卡因滥用、烟碱滥用、烟草滥用、酒精成瘾、酒精中毒、疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神经病性疼痛、偏头痛、紧张型头痛、慢性紧张型头痛、与抑郁有关的疼痛、纤维肌痛、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、背部疼痛、癌痛、肠易激性疼痛、肠易激综合征、术后疼痛、中风后疼痛、药物导致的神经病、糖尿病性神经病、交感神经维持性疼痛、三叉神经痛、牙痛、肌筋膜疼痛、幻肢痛、贪食症、月经前综合征、晚黄体期综合征、创伤后综合征、慢性疲劳综合征、尿失禁、压迫性尿失禁、欲望性尿失禁、夜间尿失禁、性功能障碍、早泄、勃起困难、勃起障碍、进食障碍、神经性厌食、睡眠障碍、孤独症、哑症、拔毛发癖、发作性睡眠、中风后抑郁、中风诱导的脑损害、中风诱导的神经元损害或杜雷特症。
目前考虑活性药物成分(API)的适宜剂量范围为大约0.1至大约100mg API/天，更优选大约0.1至大约10mg API/天，最优选大约0.5至大约5mg API/天，但它取们于确切的给药方式、给药形式、考虑的适应症、对象并特别是所涉及对象的体重以及进一步地，主管内科医师或兽医的偏好和经验。
药物组合物在另一方面，本发明提供包含治疗有效量的本发明盐的新的药物组合物。
虽然用于治疗的本发明的盐可以原始盐的形式给药，但优选将活性成分和一种或多种助剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其它常规药物助剂一起引入药物组合物中。
在一个优选的实施方案中，本发明提供包含本发明盐和一种或多种药学上可接受的载体，以及任选的本领域中已知和使用的其它治疗和/或预防成分的药物组合物。该载体必须是“可接受的”的含义是与制剂的其它成分相容，并对其接受者无害。
本发明的药物组合物可以是适于口、直肠、支气管、鼻、肺、局部(包括颊和舌下)、透皮、阴道或肠胃外(包括皮肤、皮下、肌内、腹膜内、静脉内、动脉内、大脑内、眼内注射或输注)给药的药物组合物，或者是适于通过吸入或吹入给药、包括粉末或液体气溶胶给药或通过持续释放系统给药的形式。适宜的持续释放系统的实例包括包含本发明盐的固体疏水聚合物的半渗透性基质，所述基质可以是成形物品形式，例如薄膜或微囊。
可以将本发明盐与常规的助剂、载体或稀释剂一起放入药物组合物或其单位剂量的形式内。这些形式包括固体，特别是片剂、填充胶囊、粉末和丸剂形式，以及液体，特别是水溶液或非水溶液、悬浮液、乳液、酏剂和填充同样物质的胶囊(它们都用于口服)、用于直肠给药的栓剂和用于肠胃外应用的无菌注射溶液。这种药物组合物及其单位剂型可以包含常规比例的常规成分，并含有或不含有附加的活性化合物或成分，而且这种单位剂型可以包含任何适宜的与期望使用的日剂量范围相当的有效量的活性成分。
本发明的盐可以多种口服和肠胃外剂型给药。
为由本发明的盐制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、锭剂、栓剂或可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种还可以用作稀释剂、调味剂、稳定剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料的物质。
在粉末中，载体可以是细分的固体，它与细分的活性成分的混合。
在片剂中，活性成分与适量的具有必要粘合能力的载体混合，并压成目标形状和大小。
粉末和片剂优选包含5或10％至大约70％的活性化合物。适宜的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可油等。术语“制剂”意指包括含有包囊材料作为载体的活性化合物的制剂从而提供胶囊，其中用载体包围含有或不含有载体的所述活性成分，由此使其结合。类似地，本发明包括锭剂和糖锭。片剂、粉末、胶囊、丸剂、锭剂和糖锭可以用作适于口服给药的固体剂型。
为制备栓剂，首先将低熔点蜡，例如脂肪酸甘油或可可油的混合物熔化，并通过搅拌将活性组分均匀地分散于其中。然后将熔化的均匀混合物倾入常规大小的模具，使其冷却，从而使其凝固。
适于阴道给药的组合物可以作为包含活性成分和本领域中已知的适宜载体的阴道栓、棉球、霜剂、凝胶、糊、泡沫或喷雾剂提供。
液体制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可以制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。
因此，本发明的盐可制备用于肠胃外给药(例如通过注射，如一次性推注或连接灌输)，并可以在安瓿、预填充的注射、含加入的防腐剂的小体积输注或多剂量容器的单位剂型提供。该组合物可以是栓剂、溶液或者在油或赋形剂中的乳液的形式，并可以包含制剂试剂如助悬剂、稳定剂和/或分粉末。作为可替代的选择，活性成分可以通过无菌分离无菌固体或通过冻干溶液获得的粉末形式，用于在使用前与适宜的赋形剂如无菌、不含热原的水组合。
如果需要，适于口用的水溶液可以通过将活性成分溶于水，并加入适宜的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适于口用的水悬浮液可以通过将细分的活性组分溶于含粘性物质、例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它已知的助悬剂的水中来制备。
本发明还包括意在使用前短时间内转化成用于口服的液体制剂的固体剂型。这些液体剂型包括溶液、悬浮液和乳液。除了活性组分之外，这些制剂可以包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和合成增甜剂、分粉末、增稠剂、助溶剂等。
为对表皮进行局部给药，可以将本发明的化合物制成软膏、霜剂或洗液，或者制成透皮贴剂。例如，软膏和霜剂可以用水性或油性基质，并加入适宜的增稠和/或胶凝试剂来制备。洗液可以用水性或油性基质制备，并一般还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。
适于在口中进行局部给药的组合物包括含有在调味基质、通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性试剂的锭剂；包含在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的锭剂(pastilles)；和包含在适宜的液体载体中的活性成分的嗽口水。
通过常规方法，例如用滴管、吸管或喷雾将溶液或悬浮液直接应用于鼻腔。所述组合物可以单一或多剂量形式提供。
呼吸道给药还可以通过气溶剂制剂来完成，其中在含有适宜的推进剂，例如含氯氟烃(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体的压力包装中提供。所述气溶胶还可以便利地包含表面活性剂，例如卵磷脂。药物的剂量可以通过提供计量阀来控制。
作为可替代的选择，活性成分可以无水粉末，例如在适宜的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的盐的粉末混合物的形式提供。常规的粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。该粉末组合物可以单元剂型提供，例如在明胶胶囊或药筒中，或者在可以通过吸入器施用粉末的泡罩包装中。
在欲用于对呼吸道给药的组合物、包括鼻内组合物中，该化合物一般具有小粒径，例如粒径数量级(order)为5微米或更小。这种粒径可以通过本领域中已知的方法获得，例如通过微粉化获得。
如果需要的话，可以使用适于持续释放活性成分的组合物。
该药物制剂优选为单元剂型。在这种剂型中，将制剂细分成包含适量活性组分的单元剂量。单位剂型可以为包装制剂，包含分离数量的制剂的包装，例如包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。而且，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是适宜数量的任何这些包装形式。
用于口服的片剂或胶囊以及用于静脉内给药和连续输注的液体是优选的组合物。
涉及制剂和给药技术的进一步细节可以见于Remington′sPharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)的最新版本。
治疗有效剂量指缓解症状或病症的活性成分的数量。治疗效力和毒性，例如ED50和LD50可以通过标准的细胞培养物或实验动物药理学方法来确定。治疗作用和毒性作用之间的剂量比是治疗指数，它可以用比率LD50/ED50表示。优选表现大治疗指数的药物组合物。
给药剂量当然必须根据治疗个体的年龄、重量和病症和给药途径、剂型和方案以及期望的结果而小心地调整，而确切的剂量应该由执业医生确定。
实际的剂量取决于所治疗的疾病的性质和严重程度，并在内科医师的判断力范围内，并且可以根据本发明的特定情况滴定剂量来改变，以产生目标治疗效果。但是，目前认为包含大约0.1至大约10mg的活性成分/单独剂量，优选大约0.5至大约5mg的药物组合物是适于治疗的。
活性成分可以每天一或几个剂量给药。在某些情况下，可以在低至0.1μg/kg i.v.和1μg/kg p.o的剂量下获得满意的结果。目前剂量范围的上限为大约10mg/kg i.v.和100mg/kg p.o。优选的范围为大约0.1μg/kg至大约10mg/kg/天i.v.，以及大约1μg/kg至大约100mg/kg/天p.o。
治疗方法在另一方面，本发明提供一种用于治疗、预防或缓解活的动物体，包括人的疾病或障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症对中枢神经系统中的单胺神经递质再摄取的抑制有应答，而所述方法包括给有此需要的活动物体、包括人施用有效量的本发明的盐。
目前认为，适宜的剂量范围通常取决于确切的给药方式、给药剂型、给药针对的适应症、涉及的受试者、涉及的受试者的体重，以及进一步地，主管内科医师或兽医的偏好与经验。
实施例进一步参考以下实施例说明本发明，所述实施例不意在以任何方式限定要求专利保护的本发明的范围。
实施例1(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷柠檬酸盐(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的柠檬酸盐是如WO 97/30997(实施例15)所述而合成。
(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷自由碱获自将柠檬酸盐溶解于水中并用含水碱调整pH到10-13，接着以甲苯萃取。收集甲苯相，干燥并蒸发至干。留下呈油状的自由碱。
实施例2(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷L-酒石酸盐单水合物(形式I)。
向经加热的含水乙醇中的(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(自由碱)的溶液中添加L-酒石酸。将温热混合物用活化活性炭处理并过滤。将过滤物冷却并分离(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，其为L-酒石酸盐单水合物。
形式I的特征在于其X-射线粉末衍射图样中具有以下所示主要峰
实施例3(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷L-酒石酸盐无水物(形式II)此形式通过热脱水作用制备。将(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷为L-酒石酸盐单水合物(形式I)在TGA AlO2坩埚中加热到125℃，10℃/分钟。在打开TGA加热炉前使盐类冷却。在加热及冷却期间，用50毫升/分钟干燥氮气吹扫加热炉。
形式II的特征在于其X-射线粉末衍射图样中具有以下所示主要峰
实施例4(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷L-酒石酸盐无水物(形式III)此形式通过热脱水作用制备。将(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷为L-酒石酸盐单水合物(形式I)在TGA AlO2坩埚中加热到160℃，10℃/分钟。在打开TGA加热前使盐类冷却。在加热及冷却期间，用50毫升/分钟干燥氮气吹扫的加热炉。
形式III的特征在于其X-射线粉末衍射图样中具有以下主要峰
实施例5
(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷L-酒石酸盐无水物(形式IV)此形式是将新鲜制备的形式II悬浮于无乙醇水中而制备的。24小时后分离所述的悬浮物，接着在真空干燥。
形式IV还可通过使用与形式II所述相同的方法由形式III的悬浮液而获得。
明显地，形式IV是物理性亚稳态的。连续制备形式IV得到形式IV和形式III的混合物，表明制备形式IV的困难性。
形式IV的特征在于其X-射线粉末衍射图样中具有以下所示主要峰
权利要求
1.一种盐类，选自(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷酒石酸盐的无水及水合形式。
2.根据权利要求1的盐类，选自(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷L-酒石酸盐的无水及水合形式。
3.根据权利要求1的盐类，其为(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷L-酒石酸盐单水合物。
4.根据权利要求1的盐类，其为(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷L-酒石酸盐的无水形式。
5.根据权利要求4的盐类，其为(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷L-酒石酸盐无水物的多晶型形式(形式II)，其特征在于其X-射线粉末衍射图样中具有以下主要峰
6.根据权利要求4的盐类，其为(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷L-酒石酸盐无水物的多晶型形式(形式III)，其特征在于其X-射线粉末衍射图样中具有以下主要峰
7.根据权利要求4的盐类，其为(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷L-酒石酸盐无水物的多晶型形式(形式IV)，其特征在于其X-射线粉末衍射图样中具有以下主要峰
8.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-7任一项的盐类以及至少一种药物上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
9.权利要求1-7任一项的盐类用于制备药物的用途。
10.根据权利要求9的用途，用于制备治疗、预防或缓解包括人类的哺乳动物的疾病或障碍或病症的药物药物组合物，其中的疾病、障碍或病症对中枢神经系统中单胺神经递质再摄取的抑制作用有应答。
11.根据权利要求10的用途，其中的疾病、障碍或病症是情绪障碍、抑郁、非典型抑郁、继发于疼痛的抑郁、重度抑郁症、情绪恶劣、双相性精神障碍、I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍、循环性气质障碍、由一般医学病症导致的情绪障碍、物质导致的情绪障碍、假性痴呆、甘塞氏综合征、强迫方面与行为障碍、恐慌症、无广场恐怖症的恐慌症、有广场恐怖症的恐慌症、无恐慌症病史的广场恐怖症、惊恐发作、记忆缺陷、记忆丧失、注意力缺陷活动过多症、肥胖、焦虑、广泛性焦虑症、进食障碍、帕金森氏病、帕金森氏综合征、痴呆、老化性痴呆、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、获得性免疫缺陷综合征痴呆复合征、老化性记忆机能障碍、特定恐惧症、社交恐惧症、创伤后精神紧张障碍、急性精神紧张障碍、药物成瘾、药物滥用、可卡因滥用、烟碱滥用、烟草滥用、酒精成瘾、酒精中毒、疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神经病性疼痛、偏头痛、紧张型头痛、慢性紧张型头痛、与抑郁有关的疼痛、纤维肌痛、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、背部疼痛、癌痛、肠易激性疼痛、肠易激综合征、术后疼痛、中风后疼痛、药物导致的神经病、糖尿病性神经病、交感神经维持性疼痛、三叉神经痛、牙痛、肌筋膜疼痛、幻肢痛、贪食症、月经前综合征、晚黄体期综合征、创伤后综合征、慢性疲劳综合征、尿失禁、压迫性尿失禁、欲望性尿失禁、夜间尿失禁、性功能障碍、早泄、勃起困难、勃起障碍、进食障碍、神经性厌食、睡眠障碍、孤独症、哑症、拔毛发癖、发作性睡眠、中风后抑郁、中风诱导的脑损害、中风诱导的神经元损害或杜雷特症。
12.治疗、预防或缓解包括人的活的动物体的疾病或障碍或病症的方法，其中的疾病、障碍或病症对中枢神经系统中单胺神经递质再摄取的抑制作用有应答，该方法包含给予有此需要的此种活的动物体治疗有效量的根据权利要求1-7任一项的盐类的步骤。
全文摘要
本发明涉及新颖(1R，2R，3S，5S)－2－甲氧基甲基－3－(3，4－二氯苯基)－8－氮杂双环[3.2.1]辛烷酒石酸盐，诸如L－酒石酸盐单水合物及无水物。所述盐类可用作单胺神经递质再摄取抑制剂。在另一方面中，本发明涉及这些盐类在治疗方法上的用途以及涉及包含本发明盐类的药物组合物。
文档编号A61P25/00GK1822837SQ200480019895
公开日2006年8月23日 申请日期2004年7月29日 优先权日2003年7月31日
发明者B·弗勒斯特鲁普, F·沃特詹恩, K·S·詹森 申请人:神经研究公司