专利名称：：一种新型可降解型泪道栓子及其制备方法一种新型可降解型泪道栓子及其制备方法
技术领域：
-本发明涉及一种用于治疗干眼的泪道栓子及其制备方法，尤其是涉及以海藻酸钠为主要原料，制备出以海藻酸、壳聚糖、海藻酸钙为主要成分的可降解型泪道栓子及其制备方法。
背景技术：
：现今，干眼的发生率逐年增加。干眼，是指由于泪液的量或质的异常引起的泪膜不稳定和眼表面损害，从而导致眼部不适症状的一类疾病。美国的调查显示，在6584岁的人群中，有14.6%，即430万的人口患干眼病。在我国至今虽无明确的干眼流行病学调查结果，但基于我国的卫生条件和环境状态，其发病率可能会比美国更高。对此类眼病患者治疗的主要方法为①补充泪液，即泪液成分的替代治疗，包括人工泪液及自家血清的应用；②保存泪液，如配戴湿房镜、行泪道栓塞等。对于顽固性的干眼症，泪道栓塞仍是目前临床上的最好方法。泪道是眼泪从眼表排出至鼻腔的解剖通道，通过对其阻塞，更多的在眼表保留了自身的泪液而起到治疗的作用。最初封闭泪道的方法是使用热性泪点烧灼，该方法简单而有效，但是会引起疤痕，而且有疼痛，同时不可逆转。近年来出现了用于阻塞泪道的泪道栓子，植入泪道后，其机械阻塞作用减少了泪液的排出，现用于临床的主要有两种(均产自美国)永久型及可降解型。前者由硅胶制成，植入后，泪道栓塞的作用是永久的；后者为胶原制成，植入后一定时期可降解而使泪道再通，主要用于短期试验性治疗及季节性干眼。泪道栓子的出现使得泪道栓塞术成为可逆手术，可随时取出。现有泪道栓子均为进口商品，价格昂贵，制备工艺复杂，降解型栓子多为动物胶原为原料，植入后容易滑脱，且降解周期较短(约一周)，另外有一定的植入后局部炎症、包裹等并发症的发生。因此，研制一种新型可降解型泪道栓子及其制备方法一直是国内国外急待解决的新课题。
发明内容为了解决上述存在的问题，本发明了提供了一种新型的降解型泪道栓子，主要用于中度干眼患者的泪道栓塞治疗、重度干眼患者植入永久栓子前的实验性治疗和季节性干眼的治疗，栓子内可以载入药物，减少局部炎症、包裹并发症，且植入后经复水可以膨胀，降低栓子滑脱情况的发生，栓子的制备方法简单、成本较低、较易实现产业化的一种新型可降解型泪道栓子及其制备方法。本发明的目的是这样实现的一种新型可降解型泪道栓子及其制备方法，所述泪道栓子以海藻酸钠为制备原料，成品的成分包括海藻酸、壳聚糖和海藻酸钙，其重量比为海藻酸壳聚糖海藻酸钙为1:0.1:0.31:1:0.7;泪道栓子可载入抗炎及抗菌药物，其重量比为海藻酸壳聚糖海藻酸钙药物1:0.1:0.3:0.0051:1:0.7:0.3，所述的药物为抗炎药物中地塞米松、氢化可的松，抗菌素中庆大霉素、妥布霉素的一种或一种以上的组合；泪道栓子的海藻酸、海藻酸钙分子量为2065万，壳聚糖分子量为1555万，脱乙酰度为7095%;泪道栓子其物理形状为长1.02.5mm，直径0.21.0mm的圆柱形，吸水后体积可膨胀为原来的2.02.5倍；可降解型泪道栓子的制备方法如下(1)采用分子量为2065万生物学可吸收的海藻酸钠溶解于生理盐水，得到浓度为310wty。的高粘度溶液，将溶液离心或抽真空脱气泡得到制备原液，用特制的压力泵以0.20.8Mpa的空气压力将其逐渐压入浓度为510wt。/。的CaCl2溶液中；静置30分钟得到连续的直径0.52.Omm的海藻酸一海藻酸钙细丝；将细丝洗涤，然后置于脱乙酰度为7095%的浓度为0.53.5wt。/。壳聚糖与0.55wt。/。稀醋酸的水溶液中浸泡修饰，至海藻酸壳聚糖海藻酸钙重量比为1:0.1:0.31:1:0.7后取出；将细丝用75%乙醇溶液洗涤并梯度脱水，然后用冻干机冻干，得到直径为0.21.0mm的细丝，将其切割成长度为1.02.5mm，直径0.21.Omm的圆柱形体，钴60消毒灭菌，封袋备用；可降解型泪道栓子的制备方法，其中浓度为0.53.5wt。/。壳聚糖与0.55wtM稀醋酸的水溶液中可以加入浓度为0.110wt^的抗炎及抗菌药物，以使产品中载入相应药物；可降解型泪道栓子的制备方法，其中浓度为310wty。的高粘度海藻酸钠溶液中可以加入浓度为0.110wt^的抗炎及抗菌药物，以使产品中载入相应药物。本发明的要点在于它的产品及制备方法。其制备原理是，本发明的可降解型泪道栓子的成分为海藻酸、壳聚糖、海藻酸钙，在启然界均存在有天然成分，大量研究表明他们均有一定的抗炎、止血、抗瘢痕等作用，有良好的生物相容性，在体内可降解，无抗原性，无有害降解产物，其内加入药物后可使其缓释，是药物良好的缓释载体。栓子植入后降解周期可以控制海藻酸分子链上有大量的羧基与壳聚糖分子链上大量的伯氨基可以相互结合形成聚电解质，同时使壳聚糖的氨基离子化，从而提高了海藻酸及其盐与壳聚糖的抗生理盐水的水溶性，使其吸收周期延长，所以控制原料中壳聚糖的含量就可以得到优良的不同降解周期的栓子。一种新型可降解型泪道栓子及其制备方法与现有技术相比，具有构思新颖科学、制作工艺精良、用于中度干眼患者的泪道栓塞治疗、重度干眼患者植入永久栓子前的实验性治疗和季节性干眼的治疗，栓子内可以载入药物，减少局部炎症、包裹并发症，且植入后经复水可以膨胀，降低栓子滑脱情况的发生，栓子的制备方法简单、成本较低、较易实现产业化等优点，将广泛的应用于医疗行业中。具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步具体描述本发明的目的是这样实现的一种新型可降解型泪道栓子及其制备方法，所述泪道栓子以海藻酸钠为制备原料，成品的成分包括海藻酸、壳聚糖和海藻酸钙，其重量比为海藻酸壳聚糖海藻酸钙为1:0.1:0.31:1:0.7;泪道栓子可载入抗炎及抗菌药物，其重量比为海藻酸壳聚糖海藻酸钙药物l-0.1:0.3:0.0051:1:0.7:0.3，所述的药物为抗炎药物中地塞米松、氢化可的松，抗菌素中庆大霉素、妥布霉素的一种或一种以上的组合；泪道栓子的海藻酸、海藻酸钙分子量为2065万，壳聚糖分子量为1555万，脱乙酰度为7095%;泪道栓子其物理形状为长1.02.5腿，直径0.21.0mm的圆柱形，吸水后体积可膨胀为原来的2.02.5倍；可降解型泪道栓子的制备方法如下(1)采用分子量为2065万生物学可吸收的海藻酸钠溶解于生理盐水，得到浓度为310wt。/。的高粘度溶液，将溶液离心或抽真空脱气泡得到制备原液，用特制的压力泵以0.20.8Mpa的空气压力将其逐渐压入浓度为510wt呢的CaCL溶液中；静置30分钟得到连续的直径0.52.Omm的海藻酸一海藻酸钙细丝；将细丝洗涤，然后置于脱乙酰度为7095。/。的浓度为0.53.5wt呢壳聚糖与0.55wt。/。稀醋酸的水溶液中浸泡修饰，至海藻酸壳聚糖海藻酸!丐重量比为1:0.1:0.31:1:0.7后取出；将细丝用75%乙醇溶液洗涤并梯度脱水，然后用冻干机冻干，得到直径为0.21.0mm的细丝，将其切割成长度为1.02.5mm，直径0.21.Omm的圆柱形体，钴60消毒灭菌，封袋备用；可降解型泪道栓子的制备方法，其中浓度为0.53.5wt。/。壳聚糖与0.55wt。/。稀醋酸的水溶液中可以加入浓度为0.110wt^的抗炎及抗菌药物，以使产品中载入相应药物；可降解型泪道栓子的制备方法，其中浓度为310wty。的高粘度海藻酸钠溶液中可以加入浓度为0.110wtX的抗炎及抗菌药物，以使产品中载入相应药物。实施例一，采用分子量为50万，生物学可吸收的海藻酸钠溶解于三蒸水，得到浓度为5wt。/。的高粘度溶液，将溶液离心脱泡得到制备原液，用特制的压力泵以0.6Mpa的空气压力逐渐将其压入浓度为5wt。/。的CaCl2溶液中；静置30分钟得到连续的直径1.5mm的海藻酸-海藻酸钙细丝。将细丝洗涤，然后置于脱乙酰度为75%的浓度为1.5wt。/。壳聚糖与2wty。稀醋酸的水溶液中浸泡修饰30分钟得海藻酸-壳聚糖-海藻酸钙细丝。将细丝用75wt^乙醇溶液洗涤并用不同浓度的乙醇溶液梯度脱水，将得到的细丝用冻干机冻干，切割成长度为1.5mm，直径0.4mm的圆柱形体，钴60消毒灭菌，封袋备用。实施例二，采用分子量为35万，生物学可吸收的海藻酸钠溶解于含有2wt%地塞米松注射液的三蒸水中，配制浓度为4wt。/。的高粘度溶液，将溶液离心脱泡得到制备原液，用特制的压力泵以0.8Mpa的空气压力逐渐压入浓度为6wty。的CaCl2溶液中；静置30分钟得到连续的直径1.5mm的海藻酸钠-海藻酸钙细丝。用三蒸水洗涤细丝，然后置于脱乙酰度为82%的浓度为lwt。/。壳聚糖与2wt。/o稀醋酸的水溶液中浸泡，静置20分钟化学处理得海藻酸-壳聚糖-海藻酸钙细丝。将细丝用75wtX乙醇洗涤并梯度脱水，将得到的细丝用冻干机冻干，切割成长度为1.0mm，直径0.3mm的细丝，钴60消毒灭菌，封袋备用。实施例三，采用分子量为45万，生物学可吸收的海藻酸钠溶解于含有1.5wt%庆大霉素的水溶液得到浓度为5wty。的高粘度溶液，将溶液抽真空脱泡得到制备原液，用特制的压力泵以0.3Mpa的空气压力逐渐压入浓度为9wty。的CaCl2溶液中；静置30分钟得到连续的直径2.0mm的海藻酸-海藻酸钙细丝。将细丝用三蒸水洗涤，然后置于脱乙酰度为85%的浓度为2.5wt。/。壳聚糖与2.5wt。/。稀醋酸的水溶液中浸泡，静置20分钟化学处理得海藻酸-壳聚糖-海藻酸钙细丝。将细丝用75%乙醇溶液洗涤并梯度脱水，将得到的细丝用冻干机冻干，切割成长度为1.5mm，直径1.0mm的细丝，钴60消毒灭菌，封袋备用。实施例四，采用分子量为55万，生物学可吸收的海藻酸钠溶解于含有1.5%妥布霉素的三蒸水中，得到浓度为6wt。/。的高粘度溶液，将溶液离心脱泡得到配制原液，用特制的压力泵以0.6Mpa的空气压力逐渐压入浓度为8^%的CaCh溶液中；静置20分钟得到连续的直径2.5,的海藻酸-海藻酸钙细丝。将细丝用三蒸水洗涤，然后置于脱乙酰度为85%的浓度为3wt。/。壳聚糖与3wt。/。稀醋酸的水溶液中浸泡，静置15分钟化学处理得海藻酸-壳聚糖-海藻酸钙细丝。将细丝用75%乙醇溶液洗漆并梯度脱水，将得到的细丝用冻干机冻干，切割成长度为2.0mm，直径0.5mm的细丝，钴60消毒灭菌，封袋备用。实施例五，采用分子量为60万，生物学可吸收的海藻酸钠溶解于含有2wt%地塞米松注射液，2万U庆大霉素的三蒸水中，得到浓度为7wt。/。的高粘度溶液，将溶液离心脱泡得到配制原液，用特制的压力泵以0.3Mpa的空气压力逐渐压入浓度为9wty。的CaCl2溶液中；静置10分钟得到连续的直径1.5mm的海藻酸钠-海藻酸钙细丝。将细丝洗涤，然后置于脱乙酰度为95%的浓度为2.5wt。/。壳聚糖与2wty。稀醋酸的水溶液中浸泡，静置15分钟化学处理得海藻酸-壳聚糖-海藻酸钙细丝。将细丝用75%乙醇溶液洗涤并梯度脱水，将得到的细丝用冻干机冻干，切割成长度为1.0mm，直径1.0mm的细丝，钴60消毒灭菌，封袋备用。实施例六，采用分子量为65万，生物学可吸收的海藻酸钠溶解于含有2wt%地塞米松注射液，1.5wt。/。庆大霉素三蒸水中，得到浓度为8wt。/。的高粘度溶液，将溶液离心脱泡得到匀浆液，用特制的压力泵以0.8Mpa的空气压力逐渐压入浓度为10wt。/。的CaCl2溶液中；静置30分钟得到连续的直径1.5mm的海藻酸钠-海藻酸钙细丝。将细丝洗涤，然后置于脱乙酰度为95%的浓度为3wt。/。壳聚糖与2wtQ/0稀醋酸的水溶液中浸泡，静置20分钟化学处理得海藻酸-壳聚糖-海藻酸钙细丝。将细丝用75%乙醇溶液洗涤并梯度脱水，将得到的细丝用冻干机冻干，切割成长度为1.5mm，直径O.7mm的细丝，钴60消毒灭菌，封袋备用。下面对本发明作进一步具体描述以上各实施例制备的栓子，物理形状均为微小的圆柱状体，长为1.02.5mm，直径为0.21.Omm的圆柱形，以适合不同粗细泪道的植入。模拟人体泪道内环境对本发明泪道栓子进行观测将上诉方法制得的泪道栓子置入小试管内，加入含有溶菌酶(浓度为1.7mg/ml)的生理盐水中，放入37"C水浴箱内，每天换液并观测其变化。结果泪道栓子复水后膨胀率约为200250%。实施例16制得的成品栓子在3个月内均可完全降解，其降解周期因壳聚糖稀醋酸溶液的浓度不同而不同，其浓度越大降解周期越长。用高效液相色谱仪检测载药泪道栓子的生理盐水换洗液发现，栓子未完全降解时均可测出药物的存在。表明在将本发明泪道栓子植入人体泪道后，无须取出便可自融而使泪道再通，另因壳聚糖自身的抗炎、作用抗瘢痕及载有的药物可使局部炎症及增殖包裹的发生率降低。一种新型可降解型泪道栓子及其制备方法的临床报告选择诊断为中、重度干眼的患者60例，按随机原则分为两组，人工泪液治疗组和泪道栓子治疗组各30例。人工泪液治疗组给予透明质酸钠眼药日四次点眼治疗，泪道栓子治疗组给予下泪点植入制备泪道栓子治疗。随访2周，对治疗前后进行泪液分泌量、泪膜破裂时间和角膜荧光素染色评分进行记录。两周后，两组患者眼干等不适症状均有不同程度的改善。应用SPSS13.0软件分析治疗2周后，各检查结果的变化。应用配对T检验分析，应用人工泪液组和泪道栓子治疗组治疗前后的泪液分泌量均没有显著性差异(pX).05)，说明两种治疗均不能增加患者的泪液分泌(表1)。两组治疗前后泪膜破裂时间均延长，应用配对T检验分析，两组患者治疗前后有显著性差异(p〈0.05)，并且两组用药后结果应用成组T检验分析，也有显著性差异(p〈0.05)，可见泪道栓子治疗组延长泪膜破裂时间明显优于使用人工泪液组(表2)。应用配对秩和检验分析，两组治疗前后荧光素染色明显好转，有显著性差异(p〈0.05)，2周后两组荧光素染色结果应用成组秩和检验分析，无显著性差异(P〉"05)，说明对于该组干眼患者角膜上皮病变的治疗，泪道栓子和人工泪液有相似的效果(表3)。表lSchirmer试验结果(mm)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表3荧光素染色结果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>临床试用初步结论采用本发明所述方法制备的泪道栓子应用于临床，治疗效果满意，未发现严重并发症。权利要求1、一种新型可降解型泪道栓子及其制备方法，其特征在于所述泪道栓子以海藻酸钠为制备原料，成品的成分包括海藻酸、壳聚糖和海藻酸钙，其重量比为海藻酸壳聚糖海藻酸钙为1∶0.1∶0.3～1∶1∶0.7。2、根据权利要求1所述的一种新型可降解型泪道栓子及其制备方法，其特征在于所说的泪道栓子可载入抗炎及抗菌药物，其重量比为海藻酸壳聚糖海藻酸钙药物1:0.1:0.3:0.0051:1:0.7:0.3，所述的药物为抗炎药物中地塞米松、氢化可的松，抗菌素中庆大霉素、妥布霉素的一种或一种以上的组合。3、根据权利要求1所述的一种新型可降解型泪道栓子及其制备方法，其特征在于所说的泪道栓子的海藻酸、海藻酸钙分子量为2065万，壳聚糖分子量为1555万，脱乙酰度为7095%。4、根据权利要求1所述的一种新型可降解型泪道栓子及其制备方法，其特征在于所说的泪道栓子其物理形状为长1.02.5mm，直径0.21.Omm的圆柱形，吸水后体积可膨胀为原来的2.02.5倍。5、根据权利要求1所述的一种新型可降解型泪道栓子及其制备方法，其特征在于所说的可降解型泪道栓子的制备方法如下(1)采用分子量为2065万生物学可吸收的海藻酸钠溶解于生理盐水，得到浓度为310wt。/o的高粘度溶液，将溶液离心或抽真空脱气泡得到制备原液，用特制的压力泵以0.20.8Mpa的空气压力将其逐渐压入浓度为510wt。/。的CaCl2溶液中；静置30分钟得到连续的直径0.52.0mm的海藻酸一海藻酸钙细丝；将细丝洗涤，然后置于脱乙酰度为7095%的浓度为0.53.5wt。/。壳聚糖与0.55wt。/。稀醋酸的水溶液中浸泡修饰，至海藻酸壳聚糖海藻酸钙重量比为l:0.1:0.31:1:0.7后取出；将细丝用75%乙醇溶液洗涤并梯度脱水，然后用冻干机冻干，得到直径为0.2l.O腿的细丝，将其切割成长度为1.02.5mm，直径0.21.Omm的圆柱形体，钴60消毒灭菌，封袋备用。6、根据权利要求5所述的一种新型可降解型泪道栓子及其制备方法，其特征在于所说的可降解型泪道栓子的制备方法，其中浓度为0.53.5wt。/。壳聚糖与0.55wty。稀醋酸的水溶液中可以加入浓度为0.110wt^的抗炎及抗菌药物，以使产品中载入相应药物。7、根据权利要求5所述的一种新型可降解型泪道栓子及其制备方法，其特征在于所说的可降解型泪道栓子的制备方法，其中浓度为310wt。/。的高粘度海藻酸钠溶液中可以加入浓度为0.110wt^的抗炎及抗菌药物，以使产品中载入相应药物。全文摘要一种应用于医疗行业中的一种新型可降解型泪道栓子及其制备方法，本发明可载药的降解型泪道栓子是以海藻酸钠为主要原料，以盐酸-氯化钙或氯化钙水溶液为凝固剂，以压力泵制备连续的直径0.5～2.0mm的海藻酸-海藻酸钙细丝，以壳聚糖-稀醋酸溶液进行浸泡修饰，得到海藻酸-海藻酸钙-壳聚糖细丝，经脱水后切割得到一定长度的柱形体，即为可植入泪道进行泪道栓塞的可降解泪道栓子。本发明的泪道栓子生物相容性好，其中可以载入一定量的抗菌素、抗炎、抗增殖药物，降低植入后局部炎症、包裹等并发症，并通过调整壳聚糖-稀醋酸修饰液的浓度、浸泡时间调整泪道栓子的降解周期。文档编号A61K31/573GK101396339SQ20081022818公开日2009年4月1日申请日期2008年10月20日优先权日2008年10月20日发明者伟何,涛姚,樊庆侠申请人:伟何