专利名称：：一种以左旋奥拉西坦为活性成分的口服液体制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种以左旋奥拉西坦或其盐或其纯化水合物为活性成分的口服液体制剂，包括粉针剂，大容量注射剂(50ml以上)、小容量注射剂(20ml以下)、口服溶液剂与糖浆剂。属于医药
技术领域：
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背景技术：
：促智药(nootropic左旋奥拉西坦)又称大脑激活素(cereboactivedrug)左旋奥拉西坦是一种促进学习，增强记忆力的新型中枢神经系统药物。促智药物要求选择作用于大脑皮质，具有选择激活、保护和促进受损神经细胞功能恢复的特征。与其他神经药物不同的一点是它们的上述作用并不通过网状系统或嗅球，而是直接作用于皮层。既不影响行为，也无镇静兴奋作用，因此该类药物已引起人们的广泛关注和兴趣，对该类药物的需求量也与日倶增。奥拉西坦(oxiracetam)是一种合成的羟基氨基丁酸(BAB0B)环状衍生物，仅作用于中枢神经系统，主要分布在大脑皮层、海马，有激活、保护或促进神经细胞的功能恢复，改善智能障碍患者的记忆和学习功能，而药物本身没有直接的血管活性，也没有中枢兴奋作用，对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用。机理研究结果显示，奥拉西坦可促进磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺的合成，促进脑代谢，提高血脑屏障对特异中枢神经道路的剌激作用，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。该药于1987年在意大利上市，上市的剂型为片剂，800mg;胶囊，800mg;注射液，lg/5ml。目前国内只有奥拉西坦胶囊和注射液上市，且所用主要活性成分均为外消旋体。而我们经研究发现，左旋奥拉西坦与外消旋体比较，具有更好的疗效和更少的毒附作用。左旋奥拉西坦构型其分子式与分子量为分子式C6H10N203分子量158.16结构式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>本发明左旋奥拉西坦制剂的药效学活性强于奥拉西坦外消旋体，药理学毒性则比奥拉西坦外消旋体要低，且质量稳定、可控，安全有效。
发明内容本发明的目的是提供了一种以左旋奥拉西坦或其盐或其水合物为活性成分的口服液体制剂。其特征在于，它是以左旋奥拉西坦或其盐或其水合物为活性成分，与药学上可接受的辅料形成的药用制剂。其剂型包括口服溶液剂与糖浆剂。上述的口服液体制剂，其特征在于，口服溶液剂和糖浆剂规格为3%_30%，优选为5%-20%。上述的口服液体制剂，其特征在于，所述的药学上可接受的药用辅料包括pH调节剂、抗氧剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、鳌合剂中的一种或几种。上述的口服液体制剂，其特征在于，所述pH调节剂为水溶性调节剂，可以是盐酸、磷酸、醋酸、醋酸钠、枸橼酸、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠、枸橼酸钠、一水拧檬酸、枸椽酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢盐、酒石酸、酒石酸盐、酒石酸氢盐、氨基酸及其盐中的一种或几种。上述的口服液体制剂，其特征在于，所述抗氧剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸盐、没食子酸及盐半胱氨酸、抗坏血酸及其盐中的一种或几种。上述的口服液体制剂，其特征在于，所述矫味剂包括但不仅限于甜菊素、山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、甘草甜素、干茶叶素、环己氨基磺酸钠、香蕉香精、葡萄香精、可可香精、菠萝香精、甜橙香精、水蜜桃香精、苹果香精、薄荷香精、草莓香精、茴香、香兰素、柠檬香精、樱桃香精或者玫瑰香精。上述的口服液体制剂，其特征在于，所述防腐剂包括但不仅仅限于对羟基苯甲酸酯类、苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐、苯扎溴铵、苯扎氯铵、醋酸氯已定、桉油、桂皮油、薄荷油。上述的口服溶液剂，其特征在于，所述口服溶液剂制备工艺如下取部分纯化水，加入主药溶解，再加入抗氧剂、矫味剂、防腐剂、着色剂(必要的话)、鳌合剂(必要的话)，最后调节pH至规定范围。上述的糖浆剂，其特征在于，所述糖浆剂制备工艺如下取部分纯化水，加入主药溶解，再加入抗氧剂、矫味剂(必要的话)、防腐剂、着色剂(必要的话)、鳌合剂(必要的话)，最后调节PH至规定范围，加入单糖浆至全量即可。所述的一种以左旋奥拉西坦为活性成分的口服液体制剂，其特征在于，所述鳌合剂可以是乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸钙二钠、乙二胺四乙酸钙、枸椽酸及其盐、甘氨酸及其盐中的一种或几种。具体实施例方式通过以下实例来对本发明做进一步具体说明，包括但并不仅仅限于以下实例。实施例1:左旋奥拉西坦口服溶液处方<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>制备方法取纯化水3500ml，加入处方量的左旋奥拉西坦，搅拌溶解，加入处方量的阿司帕坦、香精和苯甲酸钠，使溶解，用枸橼酸溶液和枸橼酸钠溶液调节pH值为3-6，加纯化水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，微孔滤膜滤过，分装于口服液瓶中，规格为4%，封口，即可。实施例2:左旋奥拉西坦口服溶液处方<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>制备方法取纯化水3500ml，加入处方量的左旋奥拉西坦，搅拌溶解，取乙醇，加入处方量的羟苯甲酸及丙酯，使溶解，加入药液中，加入处方量的三氯蔗糖及香精，用枸橼酸溶液和枸橼酸钠溶液调节PH值为3-6，加纯化水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，微孔滤膜精滤，分装于口服液瓶中，规格为8%，封口，即可。实施例3:左旋奥拉西坦口服溶液处方组分用量左旋奥拉西坦400g维生素c5g0.5M氢氧化钠钠溶液适量水蜜桃香精5g羟苯丙酯3g三氯蔗糖50纯化水加至5000ml制备方法取纯化水3500ml，加入维生素C搅拌溶解，加入处方量的左旋奥拉西坦，搅拌溶解，加入三氯蔗糖、香精和羟苯丙酯，使溶解，用氢氧化钠溶液调节pH值为3-6，加纯化水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，微孔滤膜精滤，分装于口服液瓶中，规格为8%，封口，即可。实施例4:左旋奥拉西坦口服溶液处方组分用量左旋奧拉西坦400gl.OM磷酸二氢钾溶液适量l.()M磷酸氢二钠溶液适量液体薄荷香精5g■山梨酯钾2.5g阿司帕坦25g纯化水加至5000ml制备方法取纯化水3500ml，加入处方量的左旋奥拉西坦，搅拌溶解，加入处方量的香精、山梨酸钾及阿司帕坦，使溶解，用磷酸二氢钾溶液和磷酸氢二钠溶液调节pH值为3-6，加纯化水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，微孔滤膜精滤，分装于口服液瓶中，规格为8%，封口，即可。6实施例5:左旋奥拉西坦糖浆剂处方<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制备方法取纯化水2000ml，加入处方量的左旋奥拉西坦，搅拌溶解，加入处方量的香精和苯甲酸钠，使溶解，用枸橼酸溶液和枸橼酸钠溶液调节pH值为3-6，加纯化水至2500ml，滤过，加入单糖浆至全量，中间体检测。中间体检测合格后，分装于口服液瓶中，规格为4%，封口，即可。实施例6:左旋奥拉西坦糖浆剂处方<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制备方法取纯化水2000ml，加入处方量的左旋奥拉西坦，搅拌溶解，加入处方量的羟苯甲酸及丙酯，使溶解，加入药液中，加入处方量的香精，用枸橼酸溶液和枸橼酸钠溶液调节pH值为3-6，加纯化水至2500ml，滤过，加入单糖浆至全量。中间体检测合格后，分装于口服液瓶中，规格为8%，封口，即可。实施例7:左旋奥拉西坦糖浆剂处方<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制备方法取纯化水2000ml，加入维生素C搅拌溶解，加入处方量的左旋奥拉西坦，搅拌溶解，加入香精和羟苯丙酯，使溶解，用氢氧化钠溶液调节pH值为3-6，加纯化水至2500ml，微孔滤膜精滤，加入单糖浆至全量，中间体检测。中间体检测合格后，分装于口服液瓶中，规格为8%，封口，即可。实施例8:左旋奥拉西坦糖浆剂处方<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制备方法取纯化水2000ml，加入处方量的左旋奥拉西坦，搅拌溶解，加入处方量的香精、山梨酸钾，使溶解，用磷酸二氢钾溶液和磷酸氢二钠溶液调节PH值为3-6，加纯化水至2500ml，微孔滤膜精滤，加入单糖浆至全量，中间体检测。中间体检测合格后，分装于口服液瓶中，规格为10%，封口，即可。实施例9:左旋奥拉西坦糖浆剂处方<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>制备方法取纯化水1500ml，加入处方量的丙二醇使混合均匀，加入处方量的左旋奥拉西坦，搅拌溶解，加入处方量柠檬香精，搅拌溶解，取处方量的乙醇，加入尼泊金甲酯及丙酯，搅拌溶解，加入到药物溶液中，用磷酸氢二钠与磷酸二氢钾溶液调节pH值为3-6，加纯化水至2500ml，过滤，再加入单糖浆至5000ml，中间体检测。中间体检测合格后，灌装于糖浆剂瓶中，每瓶100ml，规格为20%，封口，即可。权利要求一种以左旋奥拉西坦为活性成分的口服液体制剂，其特征是含有活性成分左旋奥拉西坦或其盐或其纯化水合物以及药学上可接受的药用辅料。2.根据权利要求1所述的口服液体制剂，其特征在于，口服溶液剂和糖浆剂规格为3%_30%，优选为5%-20%。3.根据权利要求1所述口服液体制剂，其剂型包括口服溶液剂和糖浆剂。4.根据权利要求1所述口服液体制剂，其特征是所述的药学上可接受的药用辅料包括pH调节剂、抗氧剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、鳌合剂中的一种或几种。5.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述pH调节剂为水溶性调节剂，可以是盐酸、磷酸、醋酸、醋酸钠、枸橼酸、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠、枸橼酸钠、一水柠檬酸、枸椽酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢盐、酒石酸、酒石酸盐、酒石酸氢盐、氨基酸及其盐中的一种或几种。6.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述抗氧剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸盐、没食子酸及盐半胱氨酸、抗坏血酸及其盐中的一种或几种。7.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述矫味剂包括但不仅限于甜菊素、山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、甘草甜素、干茶叶素、环己氨基磺酸钠、香蕉香精、葡萄香精、可可香精、菠萝香精、甜橙香精、水蜜桃香精、苹果香精、薄荷香精、草莓香精、茴香、香兰素、柠檬香精、樱桃香精或者玫瑰香精。8.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述防腐剂包括但不仅仅限于对羟基苯甲酸酯类、苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐、苯扎溴铵、苯扎氯铵、醋酸氯已定、桉油、桂皮油、薄荷油。9.根据权利要求3所述的口服溶液剂，其特征在于，所述口服溶液剂制备工艺如下取部分纯化水，加入主药溶解，再加入抗氧剂、矫味剂、防腐剂、着色剂(必要的话)、鳌合剂(必要的话)，最后调节pH至规定范围。10.根据权利要求3所述的糖浆剂，其特征在于，所述糖浆剂制备工艺如下取部分纯化水，加入主药溶解，再加入抗氧剂、矫味剂(必要的话)、防腐剂、着色剂(必要的话)、鳌合剂(必要的话)，最后调节pH至规定范围，加入单糖浆至全量即可。全文摘要一种以左旋奥拉西坦为活性成分的口服液体制剂。本发明涉及一种以左旋奥拉西坦为活性成分的口服液体制剂。它是以左旋奥拉西坦或其盐或其纯化水合物为药用活性成分，与药学上可接受的辅料制成的口服液体制剂。剂型包括口服溶液剂和糖浆剂。以左旋奥拉西坦或其盐或其纯化水合物为原料，加入一些特定的种类和比例的辅料，按照本专利所说明的技术手段制备开发成供口服的制剂。文档编号A61K31/4015GK101766565SQ20081024682公开日2010年7月7日申请日期2008年12月31日优先权日2008年12月31日发明者王立江申请人:北京利乐生制药科技有限公司