专利名称：医药组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种医药组合物，更详细而言，涉及适于作为放射线增 敏剂用注射剂的医药组合物。
已知2-硝基咪唑衍生物由于能提高具有抗放射性的低氧性癌细胞 的放射线敏感性，因此在癌放射线疗法中，是作为放射线增敏剂而有用 的药剂。
在2-硝基咪唑衍生物中，特别是下式(l)
所示的1- (1-羟甲基-2， 3-二羟基丙基)氧甲基-2-硝基咪唑(以 下也称为化合物(l))，由于亲水性高，几乎不存在向神经细胞的移行 性，因此作为没有中枢毒性的放射线增敏剂而知悉(专利文献2~3)。
另外，化合物(1)除了对低氧性细胞的放射线增敏作用以外，还 具有去除核酸氢氧化物作用(专利文献4)、凋亡'信号保持作用(专利 文献5)等，是在癌治疗中有用的药剂。
化合物(1)具有2个不对称碳原子，存在RR体、SS体、SR体、 RS体四种立体异构体，现在考虑在临床应用的是SR体和RS体的外消 旋体。
背景技术：
这些化合物(1)都具有结晶性优异、具有水溶性和脂溶性、肿瘤 亲和性高等的特性，据称这是由于非环状糖核苷类似结构所致。
然而，化合物(1)由于结晶性良好，是亲水亲油性，为了溶解在 水性载体中，有必要破坏结晶结构进行溶解，因此必需进行较长时间的 加热、振荡，考虑到放射线照射的准备等，存在损害操作性的问题。另 外，这些操作也存在可能对制剂的稳定性带来坏影响的问题。
进而，由于化合物(1)的水性载体溶液的稳定性在室温以上容易
受损，因而必须进行5"C等的低温保存，存在低温保存条件进一步限制 溶解性的问题。
而且，即使是冻干制剂，也有少量含有的水分对稳定性影响大的问题。
另一方面，已知肌酸酐作为医药组合物的任意成分，例如，已知使 其与难溶于水的化合物形成固溶体，进行非晶质化，有改良在水中的分
散'溶解速度的作用(专利文献6)，但还不知道对化合物溶解度本身有 影响。
专利文献l:特开平3 - 223258号爿>才艮 专利文献2: WO1994/014778 专利文献3:特开2003 - 321459号 >才艮 专利文献4:特开2005 - 27515号z^才艮 专利文献5:特开平9 - 77667号公报 专利文献6: WO1997/0678
发明内容
本发明的目的在于，提供一种医药组合物，其在水性栽体中的溶解 性高，且含有稳定性高的化合物(1)。
本发明人等为了提高化合物(1)的溶解性和稳定性，反复精心研
4所示立体结构的异构体和下式(3)
5
OH (1)
所示的1- (1-羟甲基-2， 3-二羟基丙基)氧甲基-2-硝基咪唑、 和相对于该化合物1质量份为0.001 ~ 1质量份的肌酸酐。
(2).根据(1)所述的医药组合物，其特征在于，式(1)所示的 化合物为下式(2)
究努力，结果发现，通过在化合物(1)中配合相对于该化合物(1)1 质量份为0.001 ~1质量份的肌酸酐，可以得到在水性载体中溶解性高、 且稳定性高的医药组合物，进而还发现，该医药组合物具有良好的放射 线增敏效果，从而完成了本发明。
即，本发明如下所示。
(1). 一种医药组合物，其特征在于，含有下式(1<formula>formula see original document page 6</formula>所示立体结构的异构体的RS SR外消旋体。
(3 ).根据(1)或(2 )所述的医药组合物，其特征在于，是注射剂。
(4).根据(1) ~ (3)中任一项所述的医药组合物，其特征在于， 是式(1)所示化合物的浓度为5~ 10质量％的溶液形态。
根据本发明，可以提供使化合物(1)的注射制剂的溶解性和稳定 性提高的方法。另外，本发明的医药组合物作为放射线增敏剂特别有用。
图1:表示本发明医药组合物的稳定性的图。 图2:表示本发明医药组合物的稳定性的图。 图3:表示本发明医药组合物的放射线增敏效果的图。
具体实施例方式
本发明的医药组合物含有化合物(1)作为必须成分。该化合物(1) 存在RS体、SR体、RR体、SS体4种立体异构体，但在本发明的医 药组合物中，可以使用这些光学活性体，也可以使用光学活性体混合而 成的外消旋体等的混合物。其中，从放射线增敏效果的角度讲，优选式 (2)所示立体结构的异构体和式(3)所示立体结构的异构体的RS 'SR 外消旋体。
所述化合物可以根据专利文献1或专利文献2中所述的方法来制 造，例如，可以在路易斯酸的存在下，使2-硝基-l-三甲基曱硅烷基 咪唑和2-乙酰氧基甲氧基-1， 3， 4-三乙酰氧基丁烷缩合，然后，通过与甲醇钠等反应进行脱乙酰化来制造。此时，2-乙酰氧基甲氧基—1 ， 3, 4-三乙酰氧基丁烷的立体特性也反映在最终产物化合物(1)中。
在本发明的医药组合物中，相对于医药組合物的总量，化合物(1) 的含量优选3 ~ 10质量％ ，更优选4 ~ 8质量％ ，进而优选5 ~ 8质量o/o 。
如果比这少，则从放射线增敏效果的角度讲不优选，另外，如果比 这多，则从放射线增敏效果及溶解性的角度讲不优选。
在本发明的医药组合物中，化合物(1)的标准给药量，例如为， 成年男子1人每一次1 ~ 10g。
本发明的医药组合物的特征在于，含有肌酸酐作为必须成分。相对 于化合物(1)1质量份，肌酸酐的含量为0.001 ~ 1质量份，优选0.002 ~ O.l质量份，更优选0.004 ~ 0.04质量份。所述成分在水、生理盐水等媒 介物的存在下，使化合物(1)在媒介物中的溶解性提高，具有在短时 间使之溶解的作用。因此，可以将用于溶解的加热时间等缩短，可以将 制剂中的化合物(1)维持稳定。
相对于制剂总量，肌酸酐优选含有0.005 ~ 5质量％ ,特别优选0.01 ~ 1质量％。如果比这过少，则有时难以取得稳定性提高效果，如果过多， 则有时会损害给药时的操作性。
本发明的医药组合物含有上述必须成分，优选用于癌治疗用，特别 是用放射线进行癌治疗中的、提高低氧性癌细胞对放射线的敏感性的目 的。作为癌的种类，可以优选例示肺癌、胰腺癌。
作为制剂，可以是经口给药制剂、注射制剂的任一种，从代谢快的 角度讲，优选注射制剂。作为该注射制剂，优选点滴给药用的制剂。这 是由于，作为有效成分的化合物(1)的给药量多，因而给药所必需的 制剂量变多，对于一次给药来说有时会发生危险。作为这样的注射用制 剂，可以是溶液形态，也可以是冻干形态，没有特别限制，但从能得到 稳定的溶解性的角度讲，优选溶液形态。
在溶液形态中，作为媒介物，只要是水性载体即可，可以优选例示 纯水、生理盐水、可进行等渗处理的葡萄糖溶液等。
7本发明的医药组合物中，除了上述必须成分以外，根据需要，在无 损本发明效果的范围内，可以含有在医药制剂中通常使用的任意的制剂 成分。
作为这样的任意成分，可以例示出，聚乙二醇那样的多元醇类、氯 化钠那样的等渗调节剂、磷酸盐那样的緩冲剂、结晶纤维素或淀粉那样 的赋形剂、聚氧乙烯氢化蓖麻油那样的非离子表面活性剂、十二烷基硫 酸钠那样的阴离子表面活性剂、阿拉伯胶那样的增粘多糖类、硬脂酸镁 那样的润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂、羟丙基纤维素那样的粘合剂、
"EUDRAGIT"(注册商标)那样的被覆剂等。在溶液形态的注射用医 药组合物中，特别优选的形态是，不含有除了必须成分和媒介物以外的 成分的形态。
本发明的医药组合物可以通过用常规方法处理上述必须成分、任意 成分来制造。
实施例
下面，举出实施例进一步详细说明本发明，但本发明并不限于此。 实施例1
根据以下所示的配方，制造作为本发明的医药组合物的点滴给药用 的注射液制剂。即，将配方成分在30"C下边搅拌边使之溶解，同时测量 溶解所需要的时间。溶解所需要的时间示于表2中。由此可知，本发明 的医药组合物具有使1- (1-羟曱基-2, 3-二羟基丙基)氧甲基-2 -硝基咪唑(化合物l)的溶解性提高的作用。另外，对照例l为未添 加肌酸酐的情况。
表l
___
" 6g 表2中记载的量 使总量成为100ml地加入
化合物(l) 肌酸酐 水
表2样品肌酸酐的质量(g)溶解所需要的时间(分钟)
医药组合物l0.0525
医药组合物20.125
医药组合物30.220
对照例l030
将它们在20t:进行放置，结果到5小时未发现变化，而在22小时 后发现析出。析出量为，对照例1>医药组合物1>医药组合物2>医药组 合物3的顺序。
实施例2
与实施例1同样，按照以下所示的配方，制造作为本发明的医药组 合物的点滴给药用的注射剂(医药组合物4~6)。
表3
成分_^_
化合物(1 ) 5g 肌酸酐 表4中记栽的量 _4吏总量成为10 Om 1地加入
表4
"^品肌酸酐的质量(g)
医药组合物40.02
医药l且合物50.1
医药组合物60.2
对照例20
实施例3 <试验例1>
将上述医药组合物4~ 6、对照例2在55匸的严酷条件下保存9天， 用HPLC测定化合物(1)的含量，用5除它再乘以100，算出含有率 (% )。结果示于图1中。明确本发明的医药组合物的稳定性优异。另 外，HPLC的条件为，ODS柱4.6mmx250mm、柱温40X:、流速lml/ 分钟、流动相1%甲醇水溶液、紫外检测部320nm。
9实施例4
按照以下所示的配方，制作溶液，以无菌状态将其填充于管形瓶， 将其冻干，得到本发明的医药组合物7，其是含有微细结晶的无定形的 注射用冻干制剂。
表5
成分
化合物(l) 肌酸酐
Ji_
实施例5 <试验例2>
将医药组合物6和医药组合物7以及对照例2在55"C下保存5天， 与实施例3同样地算出含有率。结果示于图2中。在冻干制剂中也同样 地得到稳定性提高效果。
实施例6
<试验例3>
使用小鼠扁平上皮癌细胞SCCVII，用微核(Micronucleus )法研 究放射线增敏效果。将小鼠扁平上皮癌细胞SCCVII以95%N2+5%C02 通气20分钟，形成低氧状态后，在PBS及下面所示制剂的存在下照射 X射线(O、 1、 2、 3Gy)。制剂为，实施例2的对照例2、医药组合物6、 将医药组合物6的肌酸酐换成水杨酸钠的比较例1、换成苯甲酸钠的比 较例2。照射后，洗净细胞，在细胞松弛素B存在的条件下培养约24 小时，形成双核细胞。将其固定、进行荧光染色，计数双核细胞数和微 小核数，求出微小核发生频率。结果示于图3中。
图3中，肌酸酐表示医药组合物6，水杨酸钠表示比较例1，苯甲 酸钠表示比较例2。对于PBS及任意的制剂，在非照射组中，微小核发 生频率未发现变化，未发现对细胞的直接影响。即，未发现由于加入肌
5g 0. 2g
使总量成为10 Oml地加入
10酸酐等添加剂而对细胞产生直接的毒性。另外，在照射组中，任意制剂
都出现了低氧放射线增敏效果，但如果与未加入添加剂的对照例2相比， 可知只有本发明的制剂即医药组合物6未给增敏效果带来变化。
产业上利用的可能性
本发明可以在医药领域、其它医疗领域中应用。
权利要求
1.一种医药组合物，其特征在于，含有下式(1)所示的1-(1-羟甲基-2，3-二羟基丙基)氧甲基-2-硝基咪唑、和相对于该化合物1质量份为0.001～1质量份的肌酸酐。
2.根据权利要求l所述的医药组合物，其特征在于，式(1)所示 的化合物为下式(2)所示立体结构的异构体和下式(3)(3)所示立体结构的异构体的RS SR外消旋体。
3. 根据权利要求1或2所述的医药组合物，其特征在于，是注射剂。
4. 根据权利要求1~3中任一项所述的医药组合物，其特征在于， 是式(1)所示化合物的浓度为5~10质量。/。的溶液形态。
全文摘要
本发明提供一种医药组合物，其在水性载体中的溶解性高，且含有稳定性高的2-硝基咪唑衍生物。一种医药组合物，其特征在于，含有1-(1-羟甲基-2，3-二羟基丙基)氧甲基-2-硝基咪唑、和相对于该化合物1质量份为0.001～1质量份的肌酸酐。
文档编号A61K31/4168GK101541324SQ20088000022
公开日2009年9月23日 申请日期2008年4月16日 优先权日2007年6月14日
发明者久保田信雄, 小林直子, 村上泰志, 西尾东 申请人:株式会社宝丽制药