高剂量膜组合物及其制备方法

专利名称：高剂量膜组合物及其制备方法
专利说明高剂量膜组合物及其制备方法 发明领域 本发明涉及快速溶解型高剂量膜及其制备方法。所述膜还含有均匀分布在整个膜中的活性剂。通过控制一个或多个参数，特别是在膜形成之前或形成过程中消除空气气穴，以及使用干燥处理从而在膜成形为固体结构时减少膜中各组分的聚集或团聚，来实现这种均匀或均一的分布。
相关
背景技术：
可以将活性剂(如药物或药剂)制备成片剂形式以便获得精确和始终如一的剂量。然而，这种制备和分配药物的形式有许多缺点，包括必须加入高比例的佐剂才能达到可以操作的剂量大小，因此较大的药物形式需要额外的储存空间；以及，分配包括对片剂进行计数时有可能带来不精确性。此外，许多人(估计占总人口28％之多)在吞咽片剂方面有困难。尽管为了克服吞咽困难，可以将片剂破裂成更小的碎块或者甚至可以将其碾碎，但对许多片剂或药丸形式而言，这并非合适的解决方法。例如，碾碎或破坏片剂或药丸形式以便单独或与食物混合摄取可能也会破坏控制释放特性。
作为片剂和药丸的替代选择，可以使用膜来携带活性剂，如药物、药剂等。然而，过去的膜和以此制备药物递送系统的方法具有许多不利特性，使它们不能在实践中采用。
富策(Fuchs)等人的期限届满的美国专利第4,136,145号(“Fuchs”)揭示了结合有药物活性剂的膜。这些膜可以制成片，经干燥然后切割成各个剂量。Fuchs揭示的内容提出了制备均匀膜的方法，包括将水溶性聚合物、表面活性剂、调味剂、甜味剂、增塑剂和药物组合。揭示了可以将这些提到的柔软的膜用于口服、局部或肠道应用。Fuchs揭示的具体用途的例子包括将膜用于身体的粘膜区域，包括口腔、直肠、阴道、鼻和耳部。
然而，按照Fuchs揭示的方法对膜进行检测，发现这类膜会发生颗粒聚集或团聚，即自聚集，使它们从本质上说是不均匀的。该结果可能是由Fuchs的方法参数导致的，尽管没有进行揭示，但该方法可能包括采用较长的干燥时间，从而促使分子间吸引力、对流力、气流等形成这类团聚。
团聚的形成使膜组分以及存在的任何活性剂呈随机分布。当涉及大剂量时，膜尺寸方面的微小改变都会造成每片膜内活性剂数量的巨大差异。如果要在这类膜中包含低剂量活性剂，则有可能膜的某些部位基本上没有任何活性剂。由于通常要将膜片切割成单位剂量，因此有些剂量可能会缺乏治疗建议的活性剂或活性剂的量不足。切割膜无法获得高度精确的活性剂量对患者是有害的。出于这个原因，如Fuchs的加工方法形成的剂量由于其剂型中活性剂量的差异，将不可能满足政府或管理机构如美国联邦药物管理局(“FDA”)的严格标准。目前，各个世界性管理当局都要求剂型中存在的活性剂量的差异不能超过10％。当用于膜基剂型时，实际上就是要求膜具有均一性。
Schmidt的美国专利第4,849,246号(“Schmidt”)中提出了导致膜不均匀的自聚集问题。Schmidt明确指出Fuchs揭示的方法不能提供均匀膜，并意识到非均匀膜的产生妨碍了如上所述在制药领域尤其重要的精确定量。Schmidt放弃了如Fuchs所述单层膜能提供精确剂型的想法，取而代之通过形成多层膜来尝试解决该问题。而且，他的方法是增加费用和复杂性的多步骤过程，在商业运用上没有可行性。
其它美国专利直接提出了常规成膜技术固有的颗粒自聚集和非均匀问题。在一次克服非均匀的尝试中，Horstmann等的美国专利5,629,003和Zerbe等的美国专利5,948,430中加入了另外的成分，即分别为成凝胶剂和多元醇，在干燥前增加膜粘性以努力减轻膜中组分的聚集。这些方法的缺点是需要另外的组分，这将转变为额外的费用和制造步骤。而且，这两种方法均利用了常规的费时的干燥方法，如使用干燥炉、烘道、真空干燥器或其它这类干燥设备的高温空气浴。尽管使用了粘性改良剂，但是长时间干燥仍然会促使活性剂和其它佐剂聚集。这类加工过程还冒着使活性剂(即药物，或维生素C，或其它组分)长时间接触水分和高温而可能使它失效或甚至有害的风险。
除了担心长期接触水分期间活性剂会降解外，常规干燥方法本身并不能提供均匀膜。常规加工期间的热接触时间长度通常指“累积热(heathistory)”，进行这类热处理的方式对所得膜产品的形成及其形态有直接影响。经由需要非常适合结合药物活性剂的相对较厚的膜的常规干燥方法尤其难以达到均匀性。由于干燥时，膜表面和膜内部没有同时经历相同的外部条件，因此更难获得较厚的均匀膜。因此，对这类常规加工方法制成的较厚的膜的观察显示由对流和分子间力产生的非均匀结构，为了保持挠性需要高于10％的水分。游离水分量可以长时间干扰药物，带来潜在问题，从而使最终产品不能保持始终如一。
常规干燥方法通常包括利用由干燥炉、烘道等产生的强制热空气。获得均匀膜的难度与流变性质和成膜组合物中的水蒸发过程直接有关。当聚合物水溶液表面与高温气流接触时，如成膜组合物通过热风炉时，表层水立刻蒸发，在表面上形成聚合物膜或皮。这样封闭了表面以下剩余的含水成膜组合物，形成一道屏障，剩余的水必须自己努力穿透这道膜才能蒸发，以获得干燥的膜。随着膜外温度的持续升高，膜表面以下的水蒸汽压增加，拉伸膜表面，最终撕开膜表面使水蒸汽逸散。一旦水蒸汽逸散之后，所述聚合物膜表面会重新形成，重复该过程，直到膜完全干燥。观察到膜表面不断破坏和重新形成的结果是产生不平坦并且由此不均匀的膜的“连锁反应”。通常，根据不同聚合物，表面将紧密封闭使剩余的水难以排出，导致非常长的干燥时间、更高温度和更加耗能。
其它因素，如混合技术，在制造适于商品化和管理局批准的药物膜中也起着作用。混合期间或之后的制膜期间可能会将空气夹带在组合物中，这样当干燥阶段水分蒸发时，可能会在膜产品中留出些空间。所述空间附近的膜常常会破裂，导致膜表面不平坦并且由此导致最终膜产品不均匀。即使气泡造成的所述膜内空间不破裂，均匀性仍然会受影响。由于所述非均匀分布的空间在另外的情况下是会被膜组合物占据的占有区域，所以这种情形也提供了非均匀膜。上述专利无一提到或提出解决由进入膜的空气所造成问题的方案。
因此，需要一种膜产品的方法和组合物，特别是高剂量膜产品，其采用最少量的材料或组分，在整个膜区域中提供基本上非自聚集的均匀异质性。理想情况下，这种膜是通过以下方式来生产的选择能够提供所需粘度的聚合物或聚合物的组合，成膜过程，例如逆转辊涂布，以及受控的理想快速干燥过程，以维持非自聚集组分的均匀分布，而不一定需要加入现有专利的产品和方法中似乎是必需成分的成凝胶剂或多元醇等，例如上述Horstmann和Zerbe专利。理想情况下，膜还包含能够显著减少或消除膜中的空气的组合物及其制造方法，从而提高最终膜产品的均一性。
而且，常规膜通常包含大量填料、甜味剂、调味剂和其它组分，从而限制可结合到膜中的药物活性剂的量。实际上，常规膜中常最好包含仅占膜约30重量％的药物活性剂。
鉴于常规条带对药物装载量的限制，必须向病患给予不止一条的膜条带，以递送所需量的药物活性剂。另外或者另选地，可能必须使用比所需尺寸更大的膜。但是，从制造的角度出发，给予不止一条条带以递送所需量的药物活性剂的做法效率不高，而且成本较高。此外，从消费者接受性的角度出发，较大尺寸的条带通常不受欢迎。因此，仍然需要包含大量药物活性剂的膜。


发明内容
在本发明的一些实施方式中，提供一种膜产品，其包含 (a)至少一种聚合物；和 (b)至少一种活性剂， 其中以膜产品的总重量为基准计，活性剂的含量至少约为30重量％，较优选至少约为56重量％，更优选至少约为60重量％。
本发明的另一些实施方式中，提供一种口服给予活性剂的方法，其包括以下步骤 (a)制备包含至少一种聚合物和至少一种活性剂的膜；和 (b)将所述膜引入哺乳动物的口腔中， 其中以膜的总重量为基准计，至少一种活性剂的含量至少约为30重量％，较优选至少约为56重量％，更优选至少约为60重量％。
本发明的另一些实施方式中，提供一种口服给予活性剂的方法，其包括以下步骤 (a)通过以下步骤制备膜 (i)将至少一种聚合物和至少一种活性剂组合； (ii)将所述材料形成膜；和 (iii)干燥所述膜；和 (b)将所述膜引入哺乳动物的口腔中， 其中以膜的总重量为基准计，至少一种活性剂的含量至少约为30重量％，较优选至少约为56重量％，更优选至少约为60重量％。
在本发明的另一些实施方式中，提供一种制备膜产品的方法，包括将至少一种聚合物和至少一种活性剂组合形成膜产品，其中以膜产品的总重量为基准计，至少一种活性剂的含量至少约为30重量％，较优选至少约为56重量％，更优选至少约为60重量％。
附图简要说明

图1显示含有本发明的单位剂量膜的包装的侧视图。
图2显示两个含有本发明的单独单位剂型的邻接包装的顶视图，由可撕裂接缝孔分隔。
图3显示堆叠构造排列的图2邻接包装的侧视图。
图4显示分配所述封装单位剂型的分配器的透视图，分配器含有堆叠构造的封装单位剂型。
图5是本发明的一卷成对的单位剂量包装的示意图。
图6是适于预先混合、加入活性剂和接着形成膜的制造设备的示意图。
图7是适于干燥本发明膜的设备的示意图。
发明详述 高剂量膜组合物或产品及其制备和使用方法 在一些实施方式中，本发明提供高剂量膜组合物和产品，其包含高达至少约56重量％的药剂之类的活性剂，更优选包含高达至少约60重量％的药剂之类的活性剂。尤其在一些实施方式中，由于本发明膜组合物和产品不包含增塑剂(除了文中定义的自增塑的聚合物以外)，因此本发明膜中可以包含高达至少约56重量％、更优选包含高达至少约60重量％的活性剂，例如药剂，以得到高剂量膜组合物或产品。文中所用的术语“高剂量膜组合物或产品”指含至少约30重量％的活性剂(尤其是药剂)的膜组合物或产品，所述含量是以膜组合物或产品的总重量为基准计的。在一些实施方式中，本发明的高剂量膜组合物或产品可包含高达至少约56重量％的药剂之类的活性剂，更优选包含高达至少约60重量％的药剂之类的活性剂，并且不包含除自增塑聚合物以外的增塑剂。本发明的这类高剂量膜组合物或产品适宜最多仅仅包含约4重量％的甜味剂和/或调味剂和/或美容剂和/或掩味剂(taste-masking agent)和/或文中所述的其它任选的组分。
在一些实施方式中，在不使用除自增塑聚合物以外的增塑剂时，希望将高剂量膜组合物和产品配制成在室温下具有自增塑和挠性的整体性质。为了使所述高剂量膜组合物和产品具有自增塑性和挠性，用于高剂量膜组合物和产品中的聚合物体系最好在室温下具有自增塑性和挠性的整体性质。因此，本发明组合物和产品中使用的聚合物最好具有基本的粘弹性质、拉伸强度和Tg(玻璃化转变温度)，从而使聚合物在室温下具有自增塑性和挠性，并且允许本发明的高剂量膜组合物和产品中包含高剂量的药剂之类的活性剂。尤其是，本发明组合物和产品中使用的聚合物最好具有能够使聚合物保持一定药剂强度的拉伸强度，以及使聚合物具有足够的挠性的Tg，从而使聚合物在室温下具有自增塑和挠性的整体性质。当聚合物在室温下具有自增塑和挠性的整体性质时，包含该聚合物的高剂量膜组合物和膜产品也具有自增塑和挠性的整体性质，而无需使用单独的增塑剂或增塑剂组合。尽管聚合物的分子量可能对包含该聚合物的高剂量膜组合物和产品的性质起一定的作用，但是还应理解，基本的粘弹性、拉伸强度和Tg对聚合物的自增塑性和挠性也起重要作用。
因此，在本发明膜组合物和产品中不使用单独的增塑剂或增塑剂组合，可以“节省”膜组合物的空间，从而使组合物和产品中可包含高剂量的活性剂。因此，应理解聚合物的强度(尤其是拉伸强度)和挠性(Tg)合适的平衡避免了对单独的增塑剂的需要，从而使所述高剂量膜组合物和产品中可装载大量活性剂。具体而言，本发明的聚合物最好是“自增塑的”，使包含该聚合物的膜组合物和产品具有挠性，从而避免使用单独的增塑剂。
作为背景，当在膜组合物和产品中使用非自增塑聚合物时，通常还需要在膜组合物和产品中使用增塑剂，以使非自增塑聚合物具有足够的挠性，从而适合用在膜组合物和产品中。具体而言，增塑剂常用于在聚合物的不同链段之间产生更多的自由体积空间或距离。这样在不同聚合物分子之间产生分子移动，如果使用足够多的增塑剂则导致聚合物具有挠性，从而导致非增塑聚合物的Tg下降。因此，当使用非自增塑聚合物时，膜组合物和产品中常包含大量的增塑剂(例如，占膜组合物或产品的约20-30重量％)。但是，如此大量的增塑剂会占据膜组合物和产品中原本在不使用增塑剂时属于活性剂的空间。因此，与使用增塑剂的常规膜组合物相比，通过消除对单独的增塑剂的需要，本发明的膜组合物和产品“节省”了用于活性剂的空间，从而允许膜组合物和产品具有高装载量的活性剂。尤其是，通过消除对单独增塑剂的需要而有利地采用自增塑聚合物体系，可以在膜组合物和产物中包含高达至少约56重量％的活性剂。
因此，在一些实施方式中，特别希望在本发明的膜组合物和产品中使用“自增塑聚合物”。“自增塑聚合物”指无需加入增塑剂就可以在室温下保持挠性的聚合物。换言之，聚合物的玻璃化转变温度(Tg)低于室温。“自增塑聚合物体系”指包含至少一种自增塑聚合物的体系。
应理解，自增塑聚合物在结合到本发明膜组合物和产品中时，其作用是节省空间。通过在本发明高剂量膜组合物和产品中使用自增塑聚合物，可以比不使用自增塑聚合物时装载更多的活性剂，例如药物活性剂。尤其是通过使用自增塑聚合物，在本发明的膜组合物和产品中可以多包含约20％-30％的活性剂，更具体是约20％-30％的药物活性剂。因为不需要额外的增塑剂，使用自增塑聚合物可以在本发明膜组合物和产物中为其它组分节省约20-30％的空间。因此，在一些实施方式中，如果聚合物体系的总Tg低于室温，则可以装载高剂量活性剂，而不需要加入任何增塑剂。
文中所用的术语“Tg”指在聚合物加工之前或之后的任何时刻测量的膜组合物和产品中使用的聚合物的玻璃化转变温度。玻璃化转变温度(Tg)通常应理解为在对无定形聚合物加热时无定形聚合物从玻璃态转化为橡胶态时的温度。Tg的测量值取决于聚合物的分子量、聚合物的热历程和时间、测量方法、和加热或冷却的速率。参见Burfield，D.R.，Journal of ChemicalEducation，1987，64，875；Stevens，M.P.Polymer ChemistryAn Introduction，第3版，Oxford U.Press，NY，1999。因此，Tg是无定形聚合物和半晶体聚合物的热性质。更具体地，Tg表示聚合物从“橡胶态”或“似革态”向“玻璃态”的转变。因此，简而言之，Tg是这样一种温度，在该温度以下，聚合物从橡胶状挠性物质转变为脆性玻璃态物质，而在该温度以上聚合物为橡胶态挠性物质。
Tg表示聚合物的多个变化。实际上，Tg表示聚合物的机械行为的变化。在Tg以下，聚合物是刚性、坚硬且易碎的，在Tg以上，聚合物是易弯、柔软且坚韧的。在Tg时，弹性模量发生变化。而且，在Tg时，聚合物链移动性的变化非常明显。聚合物链通常缺乏长程的平移运动。但是，在Tg以上，聚合物链的长程运动(链段运动)增加(例如，链弯曲和围绕链段端部的键旋转增加(分子的动能增加))。相反，在低于Tg时，链移动被抑制。另外，Tg表示聚合物热力学性质的变化。具体来说，热容量改变，熵改变。对于不同的聚合物，Tg可在很宽的温度范围内变化(＜-100℃至＞100℃)。具体来说，可影响Tg的因素包括聚合物结构(包括结构刚性和链移动性)、分子间力(聚合物链的二次力)、化学组成和分子量。参见“聚合物、结构和体相性质(POLYMERS，Structure and Bulk Properties)”，作者Patrick Meares，D.Van Nostrand Company，伦敦，1965，聚合原理(Principles ofpolymerization)”，作者George Odin，John Wiley and Sons，纽约，”1991；<http://www.psrc.usm.edu/macrog/tg.htm>；聚合物材料的热性质(ThermalCharacterization of Polymeric Materials)，编辑Edith A.Turi，Press，1981。
任何合适的自增塑聚合物都可用于本发明的高剂量膜组合物和产品。用于本发明高剂量膜组合物和产品的自增塑聚合物的Tg最好低于室温(即30℃)。特别适合用于本发明高剂量膜组合物和产品的自增塑聚合物是聚环氧乙烷。聚环氧乙烷的Tg低于0℃。具体而言，聚环氧乙烷是熔点约为60℃-75℃且玻璃化转变温度为-67℃的热塑性半结晶聚合物。参见OdianG，编Polyethylene oxide(聚环氧乙烷)，刊于Principles of Polymerization(聚合原理)，纽约，NYMcGraw Hill；1970535-558；Riande等，编Crystallineand amorphous states in polymers(聚合物中的结晶和无定形状态)，刊于Polymer Viscoelasticity(聚合物粘弹性)Stress & Strain in Practice(实践中的应力&应变)，纽约，NYMarcel Dekker Inc.；2000。尽管该聚合物是晶体，但仍保持高百分比的无定形区域。正是该非晶体无定形区域赋予聚合物自增塑性质。而且，其它可用于本发明组合物的Tg低于约30℃的聚合物包括例如聚乙酸乙烯酯(Tg为18)、聚甲基丙烯酸酯(Tg为20)、聚合物聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇/聚丙二醇共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和聚氧乙烯烷基醚，以及它们的组合。
当聚环氧乙烷用作自增塑聚合物时，聚环氧乙烷的分子量最好约为100,000-4,000,000。具体而言，分子量约为200,000的聚环氧乙烷、分子量约为600,000的聚环氧乙烷、分子量约为1,000,000的聚环氧乙烷和分子量约为4,000,000的聚环氧乙烷都可用于本发明的高剂量膜组合物和产品。PEO的分子量也可以改变。高分子量PEO(例如约4百万)适宜提高膜的粘附性。在一些实施方式中，自增塑聚合物(例如分子量为100,000-300,000的聚环氧乙烷)可与另一种自增塑聚合物(例如分子量为600,000-900,000的聚环氧乙烷)组合。
众所周知，随着挠性增加、分子量降低，膜组合物的拉伸强度将下降。因此，在配制本发明的高剂量膜组合物和产品时，有时需要增加膜的拉伸强度，以使所有的活性剂颗粒都保持于连续的膜结构中。因此，在本发明的一些实施方式中，需要在本发明的高剂量组合物中结合Tg高于30℃的聚合物和低Tg聚合物(即Tg低于约30℃的聚合物)。具体来说，在本发明的高剂量组合物中可包含Tg高于30℃的聚合物，以使膜组合物具有强度。但是，应理解，仍然通过低Tg聚合物控制膜的整体挠性，以在室温下保持挠性。
特别有用的Tg高于30℃的聚合物是羟丙基甲基纤维素(HPMC)，其Tg高于100℃。具体而言，HPMC的Tg据报导在136-145℃之间。参见“AqualonBrochure PTR-025，2003”。因此，在一些实施方式中，Tg高于100℃的聚合物(例如HPMC)与至少一种Tg低于约30℃的聚合物组合，后者的例子是PEO、聚乙酸乙烯酯(Tg为18)、聚甲基丙烯酸酯(Tg为20)、聚合物聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇/聚丙二醇共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和聚氧乙烯烷基醚，以及/或者它们的组合。因此，应认识到低Tg(即Tg低于约30℃)聚合物和高Tg(即Tg高于约30℃)聚合物的任何组合都可用于本发明的高剂量膜组合物和产品。
当使用至少一种Tg低于30℃的聚合物和至少一种Tg高于30℃的聚合物的组合时，以高剂量膜组合物或产品为基准计，所述至少一种Tg低于30℃的聚合物的含量宜约为20-40重量％，而所述至少一种Tg高于30℃的聚合物的含量宜约为0.5-10重量％。理想情况下，在一些实施方式中，聚合物的分子量较高(这样聚合物能更强地保持药物颗粒)，由于其Tg本身是有挠性的。
通过包含至少一种Tg低于约30℃的聚合物和至少一种Tg高于约30℃的聚合物，所得的高剂量组合物和产品有利地在使用两种类型聚合物时得到的性质之间取得平衡。具体而言，由于包含了至少一种高分子量聚合物，本发明组合物和产品可以装载大量药物活性剂，如人们所希望地表现出快速溶解的性质，同时还具有高拉伸强度。文中所用的能实现高装载量的组合物和产品是至少含有高达约56重量％的药剂的组合物和产品。希望Tg低于约30℃的聚合物是自增塑聚合物。
在一些实施方式中，自增塑聚合物与活性剂相同。也是活性剂的特别适合的自增塑聚合物是二甲基硅油。二甲基硅油的Tg很低，在室温下仍为液体。在一些实施方式中，二甲基硅油可与高Tg聚合物组合，高Tg聚合物即Tg高于约30℃的聚合物(例如羟丙基甲基纤维素)。
在一些实施方式中，通过使用无可辨别味道的药剂或掩味药剂，本发明膜中可包含至少高达约60重量％的药剂，从而获得高剂量膜组合物或产品，这样将不需要向膜组合物或产品中加入大量甜味剂和/或调味剂和/或美容剂。文中所用的术语“高剂量膜组合物或产品”指含至少约30重量％的药剂的膜组合物或产品，所述含量是以膜组合物或产品的总重量为基准计的。在一些实施方式中，本发明的高剂量膜组合物或产品可包含至少约60重量％的药剂。本发明的这类高剂量膜组合物或产品适宜最多含仅仅约4重量％的甜味剂和/或调味剂和/或美容剂和/或掩味剂和/或文中所述的其它任选的组分。而且，在一些实施方式中，在使用无可辨别味道的药剂时，高剂量膜组合物或产品中不加入甜味剂、调味剂、美容剂或掩味剂。另外，在一些实施方式中，本发明的高剂量膜组合物或产品可包含不超过约70重量％的聚合物，优选不超过约46重量％的聚合物。
这种高剂量膜组合物或产品可通过以下方法制备将至少一种水溶性聚合物(例如自增塑聚合物)与至少一种药剂组合，形成膜产品，其中以膜组合物或产品的总重量为基准计，至少一种药剂的含量至少约为30重量％，更优选约60重量％。具体地，这种高剂量膜组合物或产品可通过以下方法制备将至少一种Tg低于约30℃的水溶性聚合物与至少一种药剂组合，形成膜产品，其中以膜组合物或产品的总重量为基准计，至少一种药剂的含量至少约为30重量％，更优选约60重量％。在一些实施方式中，至少一种甜味剂和/或至少一种调味剂和/或至少一种美容剂和/或至少一种文中所述的其它任选的组分可与聚合物和至少一种药剂组合，形成膜组合物或产品，其中至少一种甜味剂和/或至少一种调味剂和/或至少一种美容剂和/或至少一种任选的其它组分的含量不超过约4重量％。
本发明的一些实施方式中，提供一种口服给予药剂的方法，其包括通过以下步骤制备膜组合物或产品(i)将至少一种聚合物与至少一种活性剂如药剂组合；(ii)将所述材料形成膜；和(iii)干燥所述膜，其中以膜组合物或产品的总重量为基准计，至少一种活性剂的含量至少约为30重量％，更优选至少一种活性剂的含量至少约为60重量％。尤其是在一些实施方式中，提供一种口服给予药剂的方法，其包括通过以下步骤制备膜组合物或产品(i)将至少一种Tg低于30℃的聚合物与至少一种药剂组合；(ii)将所述材料形成膜；和(iii)干燥所述膜，其中以膜组合物或产品的总重量为基准计，至少一种药剂的含量至少约为30重量％，更优选至少一种药剂的含量至少约为60重量％。在另一些实施方式中，提供一种口服给予药剂的方法，其包括通过以下步骤制备膜组合物或产品(i)将至少一种Tg低于30℃的自增塑聚合物与至少一种药剂组合；(ii)将所述材料形成膜；和(iii)干燥所述膜，其中以膜组合物或产品的总重量为基准计，至少一种药剂的含量至少约为30重量％，更优选至少一种药剂的含量至少约为60重量％。
在膜组合物或产品干燥后，将膜组合物或产品引入哺乳动物的口腔中。而且，在这些实施方式中，至少一种甜味剂和/或至少一种调味剂和/或至少一种美容剂和/或至少一种文中所述的其它任选的组分可与水溶性聚合物和至少一种药剂组合，形成膜组合物或产品，其中至少一种甜味剂和/或至少一种调味剂和/或至少一种美容剂和/或至少一种任选的其它组分的含量不超过约4重量％。
在本发明的一些实施方式中，在高剂量膜组合物和产品的制备中，利用例如母子混合器(mother-daughter mixers)最大程度地缩短水与药剂接触的时间。例如，制备本发明的高剂量膜组合物和产品时可使用图6所示的设备，该设备包括子混合器30，30’，或使用任何顺序或排列的混合器，例如串联或者并联和串联的组合，如下文中所述。
在高剂量膜组合物中使用包衣或未包衣的微粒活性剂的本发明实施方式中，重要的是在制备膜的过程中颗粒不会释放活性剂，而在剂量给药或溶出测试的过程中在胃或口中给出合适的释放。因此，颗粒必须在混合、包衣、形成膜和干燥步骤中保持完整，这样颗粒保持仅仅在合适的环境中容易溶解在最终的膜中。因此，制造条件必须与颗粒的组成相平衡，以在制造过程中保持稳定，但是适当地释放药物。注意到，通过在本发明的湿浇注实施方式中使用子混合器30和30’(参见图6)，并且不向母料22中加入活性药物，就无需过分顾虑母料混合后、成膜操作前一段可能较长的时间内颗粒的稳定性。利用子混合器30和30’，不适合长时间保留在母料中的活性剂或其它组分可以在成膜操作之前混合，尽可能地减少在成膜之前与液体组分的接触。即使这样，颗粒也应该能在液体成膜组分中保持足够长时间的稳定，从而弥补在成膜组分离开子混合器后形成和干燥膜所需的时间。该时间可以长达30分钟。
在一些实施方式中，膜组合物如高剂量膜组合物的母料可通过以下方式制备在母混合器中将聚合物溶液混合适当的时间(例如30-45分钟)，形成母料混合物。然后将小部分母料混合物抽到子混合器中。然后，将用掩味剂包衣的活性剂(例如药物活性剂)加入到子混合器中。重复该过程。通过在子混合器中加入带有掩味剂的活性剂，可以最大程度地减少掩味剂和药物与聚合物溶液中存在的水的接触。这有助于防止掩味剂腐化，从而有利于防止产生苦味。
本领域中已知的任何合适的混合器都可用作母混合器和子混合器。合适的混合器包括例如在线静态混合器，该混合器利用通过管道的抽吸作用进行混合。合适的混合器还包括在线预备混合器，该混合器通常使用转子-定子型混合方式。而且，母混合器可以按照需要与多个子混合器一起使用。应理解，用于本发明的高剂量膜组合物的任何合适的组分可与母料中的聚合物溶液在母混合器中混合。合适的停留时间小于1小时，优选小于45分钟，在一些实施方式中，约等于或小于40分钟。更适宜地，停留时间小于30分钟，更优选停留时间小于20分钟。更适宜地，停留时间小于2分钟。
因此，应理解，可以使用任何合适的方法制备本发明的高剂量膜组合物。例如，在一些实施方式中，提供一种制备本发明高剂量膜组合物的方法，该方法包括以下步骤 (a)形成至少一种聚合物和水的母料预混物； (b)通过混合使所述预混物脱气； (c)将预定量的所述脱气的预混物加入至少一个混合器中； (d)将活性组分加入所述至少一个混合器中； (e)将所述活性组分和所述预定量的所述预混物混合，形成具有均一分布的组分的基质； (f)由所述基质形成湿膜； (g)提供具有顶面和底面的表面； (h)将所述膜施加到所述表面的所述顶面上； (i)通过向所述表面的所述底面施加热空气流来快速形成粘弹性膜，基本上无顶部空气流以防止空气流迁移和分子间力，避免产生聚集或团聚，从而保持组分的组成均一分布； (j)干燥所述粘弹性膜，形成自载可食用膜；和 (k)将所述自载膜从所述表面上取下，其中制备的高剂量膜组合物含至少约30％的药物活性剂之类的活性剂，较优选至少约56％的药物活性剂之类的活性剂，更优选至少约60％的的药物活性剂之类的活性剂，其中药物活性剂任选是被掩味的。
而且，在另一些实施方式中，提供一种制备具有基本均一的组分分布和所需的药物或生物活性组分含量的可摄取膜的方法，该方法包括以下步骤 (a)形成水溶性聚合物组分和水的母料预混物； (b)将预定量的所述预混物加入至少一个混合器中； (c)将药物或生物活性组分加入所述至少一个混合器中； (d)将所述药物或生物活性组分和所述预定量的所述预混物混合，形成具有均一分布的组分的基质； (e)由所述基质形成膜； (f)提供具有顶面和底面的传送表面； (g)将所述膜施加到所述表面的所述顶面上；和 (h)通过向所述传送表面的所述底面施加热量来干燥所述膜，并使所述膜接触比所述药物或生物活性组分的降解温度更高的温度，其中所述降解温度等于或高于70℃， 其中所述干燥步骤还包括在所述表面的顶面上无热空气流的情况下，通过向所述表面的所述底面施加热空气流，在开始约4.0分钟的时间内快速形成粘弹性膜；和 干燥所述粘弹性膜，形成自载可摄取膜， 其中，将所述药物或生物活性组分保持在所述所需的含量，所述所需的含量是膜的至少约30重量％，较优选是膜的至少约56重量％，更优选是膜的至少约60重量％，其中药物或生物活性组分任选是被掩味的。
此外，在一些实施方式中，可使用能将膜切成长条的任何合适的装置(例如小器具)制备高剂量膜。然后，将长条折叠为一个单片，焊接或“挤压”在一起。这种方法是有益的，因为厚度有时是制备高剂量膜的限制因素。
来自高剂量膜的低剂量膜组合物或产品及其制备和使用方法 在一些实施方式中，低剂量膜组合物或产品可由本发明的高剂量膜制备。具体而言，依据上述任何方法制备含至少约30-60重量％的高剂量膜。然后，将高剂量膜切割为小片(例如1/8”×1/8”的片)，得到小片的低剂量膜。具体而言，这种低剂量膜适宜含2毫克或2毫克以下的药物活性剂。而且，由于尺寸小和药物含量低，这种低剂量膜有利地表现出组成均一性。
高剂量膜的其它性质 理想情况下，本发明的膜具有非自聚集均匀异质性。出于本发明的目的，术语“非自聚集均匀异质性”指本发明膜的性能，所述膜由一种或多种组分加上极性溶剂形成，能显著减少(即几乎或完全不发生)用常规干燥方法如采用干燥炉、烘道、真空干燥器或其它这类干燥设备的高温空气浴形成膜时通常会经历的膜内组分聚集或团聚的现象。本发明采用的术语“异质性”，包括结合单一组分(如聚合物)以及各组分的组合(如聚合物和活性剂)的膜。“均匀异质性”包括基本上不发生采用常规混合和热干燥方法形成膜时通常会发生的聚集或团聚的现象。
而且，本发明膜的厚度基本上一致，这也是用于干燥水基聚合物体系的常规干燥方法所不能提供的。无法获得一致的厚度对组分在给定膜区域内分布的均匀性产生有害影响。
由适当选择的聚合物和极性溶剂，或选还包含一种活性剂以及本领域中已知的其他填料的组合来生产本发明的膜产品。通过采用所选的浇注或沉积方法和可控干燥方法，这些膜内的组分具有非自聚集均匀异质性。可控干燥方法的例子包括但不限于使用Magoon的美国专利第4,631,837号(“Magoon”)(以其全文纳入本文作参考)中揭示的设备，以及热空气冲击流经底层和底部加热盘。另一种获得本发明膜的干燥技术是没有不受控气流的可控辐射干燥，如红外线和射频辐射(即微波)。
所述干燥方法的目的是提供避免了节外生枝(如著名的“连锁”效应)的膜干燥方法，常规干燥方法常会发生连锁效应，常规干燥方法首先干燥膜的上表面，使水分保留在其内部。常规炉干燥方法中，当内部保留的水分随后蒸发时，顶面被撕开而变样，然后重新形成。本发明避免了这些节外生枝的过程，通过先干燥膜的底面或者在干燥膜深处之前避免膜顶面形成聚合物膜(皮)来提供均匀膜。这可以通过以下方式实现对膜底面加热而顶部基本上没有气流；或者采用可控微波来蒸发膜内的水分或其它极性溶剂，同样，顶部基本上没有气流。还或选，可以通过采用平衡流体流动来实现干燥，如控制底部和顶部气流来提供均匀膜的平衡气流。在这种情况下，指向膜顶部的所述气流应当不会造成气流产生的力使湿膜中存在的颗粒发生运动的情况。此外，指向膜底部的气流宜为可控的，从而使膜不会因为气流的力而抬升。膜上方或下方的未受控气流会在最终膜产品中造成不均匀。还可以适当调节顶面周围区域的湿度水平来防止聚合物表面过早闭合或结皮。
这种膜干燥方法具有多个优点。其中包括更快的干燥时间和更均匀的膜表面，以及在膜的任何给定区域内各组分均匀分布。此外，更快的干燥时间能在膜内很快产生粘性，进一步支持各组分均匀分布和降低最终膜产品中各组分的聚集。理想情况下，膜的干燥在约10分钟或更短、或者更理想在约5分钟或更短时间内进行。
关注减少组合物各组分的聚集时，本发明能产生格外均匀的膜产品。通过在混合过程中避免引入和清除掉过量空气，选择聚合物和溶剂来提供可控粘性，以及通过快速从底部向上对膜进行干燥，可以得到这类膜。
本发明产品和方法依靠所述膜的各生产步骤相互配合来提供显著减少膜内各组分自聚集的膜。具体而言，这些步骤包括具体成膜方法、防止夹带进气泡的组合物混合物制备方法、控制成膜组合物的粘性和膜干燥方法。更具体说，当所述活性剂不溶于所选择的极性溶剂时，为了防止活性剂沉淀，混合物中粘性较高的组分尤其有用。然而，粘性不能太高而妨碍或阻碍所选择的浇注方法，所述方法宜包括逆转辊涂布，这是因为它能够提供基本上厚度一致的膜。
除了膜或成膜组分或基质的粘度以外，本发明还需要考虑其它因素才能达到所需的膜均匀性。例如，获得了能防止固体(如药物颗粒)在非胶体应用中发生沉淀的稳定悬浮液。本发明提供的一种方法是使微粒密度(ρp)和液相密度(ρ1)达到平衡并且增加液相的粘性(μ)。就孤立颗粒而言，关于一定半径(r)的刚性球体在粘性流体中的最终沉淀速度(Vo)的斯托克斯定律(Stokeslaw)如下 Vo＝(2grr)(ρp-ρ1)/9μ 然而，高颗粒浓度时，局部颗粒浓度将影响局部粘度和密度。悬浮液的粘度是固体体积分数的强函数(strong function)，颗粒-颗粒和颗粒-液体相互作用将进一步阻碍沉淀速度。
斯托克斯分析显示加入第三相，如分散的空气或氮气，能增进悬浮液的稳定性。此外，增加颗粒数量能产生基于固体体积分数的受阻沉淀作用。在稀释的颗粒悬浮液中，沉淀速率，v，可以表达为
其中κ是一个常数，

是被分散的物相(分散质)的体积分数。悬浮于液相中的颗粒增加能导致速率减小。由于颗粒尺寸能影响颗粒-颗粒的流动相互作用，因此颗粒几何形状也是一个重要因素。
类似地，悬浮液的粘性取决于分散固体的体积分数。就无相互作用的球形颗粒的稀释悬浮液而言，悬浮液的粘度可以表示成 μ/μo＝1+2.5φ 其中μo是连续相的粘度，φ是固体体积分数。在体积分数较高时，分散体的粘度可以表示成
其中C是常数。
液相的粘度很关键，希望可以通过定制液体组合物将液相改良为具有低屈服应力值的粘弹性非牛顿流体。这与产生高粘度静止连续相等效。形成粘弹性或高度结构化的流体相能为颗粒沉淀提供额外阻力。此外，使颗粒-颗粒相互作用降到最低能控制絮凝或聚集。净效应就是维持均匀分散的物相。
往悬浮液的水相中加入水胶体能增加粘性，可以产生粘弹性并且基于不同水胶体类型、它的浓度和颗粒组成、几何形状、大小和体积分数可以赋予稳定性。需要通过选择高粘度介质中的最小实际粒度即＜500μm，来控制分散的物相中的粒度分布。不考虑表观粘度，存在轻微屈服应力或低剪切速率的弹性体也会降低持久稳定性。可以由屈服应力值计算临界颗粒直径。在孤立球形颗粒的情况下，在给定粘度的介质中沉淀产生的最大剪切应力如下 τ最大＝3Vμ/2r。
就假塑性流体而言，该剪切应力方案中的粘度正好是牛顿平台(Newtonianplateau)时的零剪切速率粘度。
对于制备要注入薄膜浇注机中的预混合组合物，以及维持湿膜阶段的稳定性直到充分干燥以锁定颗粒和基质形成充分固体形式从而维持均一性而言，稳定的悬浮液是一个重要的特征。就粘弹性流体系统而言，能获得长时间如24小时的稳定悬浮液的流变能力必须与对高速薄膜浇注操作的需求相平衡。理想的膜应该具有剪切稀化或假塑性的特点，由此，粘度会随剪切速率的增加而降低。时间依赖性剪切效果例如触变性也是有利的。结构性恢复和剪切稀化行为是重要特性，使膜在形成时具有了自我拉平的能力。
本发明组合物和膜的流变条件很严格。这是因为需要在大剪切速率范围内均具有可接受粘度值的粘弹性流体基质中产生稳定的颗粒悬浮液，例如30-60重量％。混合、抽吸和薄膜浇注期间可能会经历10-105秒-1的剪切速率，假塑性是优选实施方式。
在薄膜浇注或涂布时，因为流变性具有形成所需均匀性膜的能力，因此也是一个限制因素。剪切粘度、拉伸粘度、粘弹性、结构性恢复会影响膜的质量。拉平剪切稀化的假塑性流体的说明性例子如下 α(n-1/n)＝αo(n-1/n)-((n-1)/(2n-1))(τ/K)1/n(2π/λ)(3+n)/nh(2n+1)/nt 其中α是表面波振幅，αo是初振幅，λ是表面粗糙度的波长，“n”和“K”都是粘度幂定律指数。该例中，拉平行为与粘度有关，随n的减小而增加，随K的增加而减小。
理想情况下，本发明膜或成膜组合物能很快恢复结构，即，当经处理形成膜后，它不会崩解或者在其结构和组分均匀性方面产生不连续。这种结构上的很快恢复能减缓颗粒沉淀和沉积。而且，理想的本发明膜或成膜组合物是剪切稀化的假塑性流体。考虑到这类流体的特性，例如粘度和弹性，能促进薄膜的形成和均匀性。
因此，组分混合物的均匀性取决于许多变量。如本文所述，所述组分的粘度、混合技术、制得的混合组合物和湿浇注膜的流变特性都是本发明的重要方面。此外，还要进一步考虑控制粒度和颗粒形状。理想的微粒粒度为150微米或更小，例如100微米或更小。而且，这类颗粒可以是球形，基本球形或非球形，如不规则形状颗粒或椭圆形颗粒。理想的是椭圆形颗粒或椭球，因为它们沉淀的倾向比球形颗粒的沉淀倾向低，因而能够维持成膜基质的均匀性。
在混合阶段可以采用许多技术来防止在最终膜中夹带气泡。为了提供在最终产品中基本上没有气泡形成的组合物混合物，可以采用抗泡剂或表面张力降低剂。此外，最好还能控制混合速度，防止将气体吸进混合物形成气穴现象。最后，还可以通过在膜干燥前将混合物静置足够长的一段时间使气泡逸出来减少气泡。理想的本发明方法是首先形成不含活性剂如药物颗粒或挥发性物质如调味油的成膜组分母料。在即将进行浇注之前，将所述活性剂加入较小的母料混合物中。因此，所述母料预混合物可以静置较长时间而无需考虑药物或其它成分的不稳定性。
当形成含有成膜聚合物和极性溶剂、此外还有其它添加剂和活性剂的基质时，可以经许多步骤来完成。例如，可以将全部成分一起加入或者可以制备预混合物。预混合物的优点是除了活性剂以外的所有成分都可以预先组合，在即将成膜之前才加入活性剂。这对长时间接触水、空气或另一种极性溶剂时会降解的活性剂尤其重要。
图6显示一种适于制备预混合物、加入活性剂和随后成膜的设备20。将包括成膜聚合物、极性溶剂和除药物活性剂以外的任何其它添加剂的所述预混合物或母料22加入母料进料槽24。宜在混合器(未显示)中形成预混合物或母料22的各组分，然后再加入母料进料槽24中。然后，将预定量的母料经第一计量泵26和控制阀28可控给料到第一和/或第二混合器30、30′。然而，本发明并不限于采用两个混合器30、30′，可以合适地采用任何数量的混合器。而且，本发明并不限于混合器30、30′的任何特定排序，可以合适地采用如图6所示的平行排序和混合器的其它排序或排列，如串联或者并联和串联的组合。将所需量的药物或其它成分如调味剂通过各混合器30、30′的开口32、32′加入所需混合器中。希望能使预混合物或母料22在混合器30、30′中的停留时间最短。尽管需要使药物在预混合物或母料22中完全分散，但过长的停留时间会使药物浸出或溶解，对可溶性药物尤其如此。因此，混合器30、30′通常比用于形成预混合物或母料22的初级混合器(未显示)小，即能缩短停留时间。
混合器中合适的停留时间约为40分钟或少于40分钟。较适宜地，停留时间小于20分钟。更适宜地，停留时间小于2分钟。
药物与母料预混合物掺混足以提供均匀基质的一段时间后，将一定量的均匀基质经第二计量泵34、34′进料到盘36。所述计量辊38决定了膜42的厚度，并将它递送给施料辊。最终所述膜42在基材44上成形，经支承辊46运走。
合适的设备包括例如由JIT系统(JIT Systems)制造的设备。
虽然混合物和稳定颗粒悬浮液的合适粘度均匀性以及浇注方法在形成组合物和膜的最初步骤中对促进均匀性是很重要的，然而，对湿膜进行干燥的方法也同样重要。尽管这些参数和特性有助于最初的均匀性，但是，受控的快速干燥方法能保证使均匀性保持到膜干燥时。
然后，理想情况是在如本文所述膜的顶面(暴露面)48上没有外部气流或不对其进行加热的条件下，采用受控底部干燥或受控微波干燥方法干燥湿膜。受控底部干燥或受控微波干燥能有利地使膜释放蒸汽而避免了现有技术的缺点。常规从顶部开始的对流空气干燥会使膜从最上部开始干燥，从而形成一道阻碍流体如蒸发的蒸汽和热流如干燥热能的流动的屏障，因而不能采用。这类干燥的上层部分作为屏障阻碍干燥底下部分时蒸汽的进一步释放，从而得到非均匀性膜。如上所述，有些顶部气流可以用来帮助干燥本发明膜，但它必须不能造成会引起导致非均匀性的颗粒移动或膜内连锁反应的条件。如果采用顶部空气，它必须与底部空气干燥相平衡来避免非均匀性和防止膜在传输带上拱起。当底部气流起主要干燥源的作用，而顶部气流起次要干燥源的作用时，顶部和底部气流可以适当地平衡。有些顶部气流的优点是可以从膜移开排出的蒸汽，从而有助于整个干燥过程。然而，任何顶部气流或顶部干燥的利用都需要平衡许多因素，包括但不限于组合物的流变性和加工处理在机械方面的因素。还必须要求任何顶部流体(如空气)都不能压制所述成膜组合物的固有粘度。换句话说，所述顶部气流不能破坏、扭曲或用其它方式物理干扰所述组合物的表面。而且，理想的气流速度要低于膜的屈服值，即，低于任何能移动成膜组合物内的液体的作用力水平。就稀薄的或低粘度的组合物而言，必须采用低气流速度。就稠厚的或高粘度的组合物而言，可以采用较高的气流速度。而且，理想的气流速度较低从而可以避免由组合物制成的膜的任何拱起或其它移动。
而且，本发明膜可以含有温度敏感性颗粒，如可以是挥发性的调味剂，或可以具有低降解温度的药物。此时，可以降低干燥温度同时延长干燥时间来充分干燥本发明的均匀膜。而且，与顶部干燥相比，底部干燥还会引起更低的膜内温度。与顶部干燥相比，底部干燥时，蒸发蒸汽能够更容易地将热量带离膜，从而降低膜内温度。这类较低的膜内温度通常会引起药物降解减少和某些挥发剂如调味剂的损失减少。
而且，还可以在将组合物或基质浇注形成膜后，将颗粒或微粒加入所述成膜组合物或基质中。例如，可以在干燥膜42之前将颗粒加入膜42。可以控制地将颗粒计量地加到膜上，通过合适的技术使之设置在膜上，如通过利用轻轻触碰或在边缘触碰膜表面的刮刀(未显示)装置将颗粒控制地设置到膜表面上。其它合适的但非限制性的技术包括利用延伸辊将颗粒置于膜表面上，将颗粒喷射到膜表面上等。所述颗粒可以置于膜表面的一面或两面上，即，膜表面的顶面和/或底面。理想情况是将颗粒稳固设置于膜上，如嵌入膜中。而且，理想情况中这类颗粒未完全包埋或完全嵌入膜内，而是仍然暴露于膜表面，如部分嵌入或部分包埋颗粒的情况。
所述颗粒可以是任何有用的器官感觉剂、美容剂、药剂或其组合。文中的术语“药剂”可与术语“药物活性剂”相互替换使用。理想的药剂没有可辨别的味道，或者是被掩味的。而且，理想的药剂是控释药剂。有用的器官感觉剂包括调味剂和甜味剂。有用的美容剂包括呼吸清新剂或减充血剂，如薄荷醇，包括薄荷醇晶体。
尽管本发明制备高剂量膜组合物的方法不限于任何可用于上述理想干燥的具体设备，但是一种具体有用的干燥仪50如图7所示。干燥仪50是将热流体(例如但不限于热空气)导向位于基材44上的膜42底部的喷嘴配置。热空气进入所述干燥仪的进口端52，如向量54所示垂直向上往空气偏导器56运动。所述空气偏导器56改变空气运动的方向使膜42上的向上力最小。如图7所述，当空气流经空气偏导器56，进入并流经所述干燥仪50的腔部58和58′时，空气如向量60和60′所示成切线方向。热气流基本上与膜42呈切线，从而使干燥时膜拱起的概率减到最低。尽管图示的空气偏导器56是一个滚筒，但是还适宜采用其它装置和几何形状来偏导空气或热流体。而且，所述干燥仪50的出口端62和62′向下张开。这种向下张开提供了如向量64和64′所示向下的力或向下的速度向量，从而有助于为膜42提供牵拉或拖拽作用防止膜42拱起。膜42的拱起不仅会在膜中造成非均匀形，还可以引起膜42和/或基材44从加工设备上拱起而使对膜42的加工不受控制。
监测和控制膜厚度可以提供均匀厚度的膜，从而也有助于生产均匀膜。膜的厚度可以用量规如β射线测厚仪(Beta Gauge)来监测。量规可以与另一量规在干燥仪即干燥炉或烘道的末端偶联，经反馈回路连通来控制和调节涂覆器的开口，从而控制膜厚度的均匀性。
通常通过将适当选择的聚合物和极性溶剂，以及所需的任何活性剂或填料组合来制备所述膜产品。理想组合中的溶剂含量占总组合至少约30重量％。
宜通过辊涂将该组合形成的基质制成膜，然后宜通过快速和受控干燥方法进行干燥以保持膜的均匀性，更具体说，是非自聚集均匀异质性。得到的膜宜含有约10重量％以下的溶剂，较理想地约8重量％以下的溶剂，甚至更理想地约6重量％以下的溶剂和最理想地约2重量％以下的溶剂。所述溶剂可以是水、极性有机溶剂，包括但不限于乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷或其任何组合。本发明的高剂量膜组合物中包含的溶剂的量宜小于膜组合物的10重量％。较适宜地，本发明的高剂量膜组合物中包含的溶剂的量小于膜组合物的5重量％。更适宜地，本发明的高剂量膜组合物中包含的溶剂的量小于膜组合物的3重量％。在主题发明的一些实施方式中，特别是在需要文中所讨论的高剂量膜组合物或产品时，上述组合的溶剂含量仅仅为总组合的约3重量％。
上述参数，例如但不限于流变性、粘度、混合方法、浇注方法和干燥方法的考虑也会影响本发明不同组分的材料选择。而且，这类对合适材料选择的考虑使本发明组合物(包括药物和/或美容剂型或膜产品)每单位面积内的药物和/或美容活性剂的差异不超过10％。换句话说，通过使整个基质内存在的药物和/或美容活性剂的差异不超过10重量％来确定本发明的均匀性。理想情况下，所述差异为5重量％以下，2重量％以下，1重量％以下或0.5重量％以下。
成膜聚合物 在本发明的高剂量组合物中可包含任何合适的聚合物，只要使用至少一种Tg低于约30℃的聚合物并且其含量足以使膜在室温下具有整体挠性即可。所述聚合物可以是水溶性、水可溶胀性、水不溶性聚合物，或是一种或多种水溶性、水可溶胀性或水不溶性聚合物的组合。所述聚合物可以包括纤维素或纤维素衍生物。有用的水溶性聚合物的具体例子包括但不限于支链淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、藻酸钠、聚乙二醇、黄原胶、黄蓍胶、瓜尔胶、金合欢胶、阿拉伯胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基共聚合物、淀粉、明胶及其组合。有用的水不溶性聚合物的具体例子包括但不限于乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和它们的组合。
本文所用的短语“水溶性聚合物”及其变体指至少部分可溶于水，最好完全或大部分溶于水，或吸水的聚合物。吸收水分的聚合物通常指水可溶胀性聚合物。本发明所用的材料可以在室温和其它温度(如高于室温)时具有水溶性或水可溶胀性。而且，所述材料可以在低于大气压的压力下具有水溶性或水可溶胀性。理想情况下，所述水溶性聚合物是具有至少20重量％水摄入量的水溶性或水可溶胀性聚合物。还可采用具有25重量％或更高百分比的水摄入量的水可溶胀性聚合物。由这类水溶性聚合物制成的本发明膜或剂型宜具有足够的水溶性，当与体液接触时会溶解。
可用于结合入本发明膜的其它聚合物包括可生物降解的聚合物、共聚物、嵌段聚合物及其组合。满足上述标准的已知有用的聚合物或聚合物种类为聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸)(PLA)、聚二噁烷、聚草酸酯、聚(α-酯)、聚酐、聚乙酸酯、聚己内酯、聚(原酸酯)、聚氨基酸、聚氨基碳酸酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚(烷基氰基丙烯酸酯)及其混合物和共聚物。其它有用的聚合物包括，L-和D-乳酸的立体聚合物、双(对-羧基苯氧基)丙酸和癸二酸的共聚物、癸二酸共聚物、己内酯共聚物、聚(乳酸)/聚(乙醇酸)/聚乙二醇共聚物、聚氨酯和(聚(乳酸))的共聚物、聚氨酯和聚(乳酸)的共聚物、α-氨基酸的共聚物、α-氨基酸和己酸的共聚物、α-苄基谷氨酸和聚乙二醇的共聚物、琥珀酸酯和聚(乙二醇)的共聚物、聚磷腈、聚羟基-链烷酸酯及其混合物。还考虑了二元和三元系统。
其它具体可用的聚合物包括以商品名Medisorb和Biodel市售的那些聚合物。所述Medisorb材料可以购自美国特拉华州威尔明顿市的杜邦公司(Dupont Company)，通常标为含有“丙酸、含羟基聚合物与羟基乙酸的2-羟基聚合物”的“丙交酯/乙交酯共聚物”。四种这类聚合物包括丙交酯/乙交酯100L，认为是具有338-347°F(170-175℃)的熔点的100％丙交酯；丙交酯/乙交酯100L，认为是具有437-455°F(225-235℃)的熔点的100％乙交酯；丙交酯/乙交酯85/15，认为是具有338-347°F(170-175℃)的熔点的85％丙交酯和15％乙交酯；以及丙交酯/乙交酯50/50，认为是具有338-347°F(170-175℃)的熔点的50％丙交酯和50％乙交酯的共聚物。
所述Biodel材料代表各类化学性质不同的聚酐类物质。
特别适宜地是使用聚环氧乙烷(PEO)和聚右旋糖的聚合物掺混物作为本发明膜组合物和产品、特别是文中所讨论的高剂量膜组合物和产品的膜基底。具体而言，这种聚合物掺混物所含的聚环氧乙烷和聚右旋糖的比例宜为约80∶20。
尽管可以采用各种不同的聚合物，但是希望选择聚合物在干燥之前为混合物提供预期的粘度。例如，如果活性剂或其它组分不溶于所选溶剂，则需要能提供更高粘度的聚合物来帮助维持均匀性。另一方面，如果所述组分可溶于溶剂，则优选提供较低粘度的聚合物。
所述聚合物在影响膜粘度方面起了重要作用。粘度是控制活性剂在乳剂、胶体或悬浮液中的稳定性的一种液体特性。通常基质的粘度在约400-100,000厘泊内变化，优选约为800-60,000厘泊和最优选约为1,000-40,000厘泊。理想的成膜基质粘度在开始干燥过程后会快速增加。
可以依据根据基质内其它组分而选择的活性剂来调节所述粘度。例如，如果所述组分不溶于所选溶剂，则可以选择合适的粘度以防所述组分沉淀以致不利地影响制得膜的均匀性。可以用不同的方式来调节所述粘度。为了增加膜基质的粘度，可以选择具有更高分子量的聚合物或者可以加入交联剂，如钙盐、钠盐和钾盐。可以通过调节温度或通过加入粘度增加组分来调节粘度。能够增加粘度或稳定乳剂/悬浮液的组分包括更高分子量的聚合物和多糖和胶质，包括但不限于藻酸盐、角叉聚糖、羟丙基甲基纤维素、刺槐豆胶、瓜尔胶、黄原胶、右旋糖苷、阿拉伯胶、结冷胶及其组合。
还观察到，通常单独使用时需要增塑剂才能获得柔韧性膜的某些聚合物可以组合起来，在不需要增塑剂时也能获得柔韧性膜。例如，联用HPMC和HPC时能获得具有适当的可塑性和弹性便于制造和保存的柔韧坚固膜。其柔韧性的获得不需要其它的增塑剂或多元醇。
本发明膜组合物和产品中可包含任何合适量的成膜聚合物。当膜组合物或产品是文中所讨论的高剂量膜组合物或产品时，以膜组合物或产品的总重量为基准计，聚合物的含量宜不超过约70重量％。更佳地，当膜组合物是文中所讨论的高剂量膜组合物或产品时，以膜组合物或产品的总重量为基准计，聚合物的含量不超过约46重量％。
控释膜 术语“控释”指活性剂以预先选定或预期的速率进行释放。该速率会根据用途而变化。理想的速率包括快速或中度释放曲线以及延迟、持续或相继释放。还考虑了释放模式的组合，如开始时强化释放，接着较低水平持续释放活性剂。还考虑了脉冲式药物释放。
被选择用于本发明高剂量膜的聚合物还可以使活性剂受控地崩解。可以通过提供结合了随时间流逝会从膜内释放出的活性剂的基本水不溶性膜来实现。可以通过结合各种不同的可溶性或不溶性聚合物来实现，组合中还可以含有可生物降解的聚合物。或者，可以将经涂布的控释活性颗粒结合入易溶膜基质中，从而在摄取之后实现活性剂在消化系统中的控释属性。
能提供控释活性剂的包括本发明的高剂量膜在内的膜在口腔、牙龈沟、舌下和阴道应用中尤其适用。由于本发明膜在存在粘膜或粘膜液的地方能容易地润湿和粘附其上，因而尤其适用于这些地方。
药物领域早就认识到，给予能以控制的方式长时间释放活性成分的单剂量药物比以规律间隔给予多次单剂量更为便利。还认识到其对患者和临床医生具有能长时间保持持续和稳定的血液中药物水平的优点。各种持续释放剂型的优点是众所公知的。然而，能控释活性剂的膜的制造方法除了那些公知的控释药片的优点外，还具有其它优点。例如，由于无须像药片一样吞咽薄膜，因此它不容易被不小心地吸入气管，因而增加了患者的顺应性。而且，本发明膜的某些实施方式被设计成粘附到口腔和舌部并在那里控制地溶解。而且，薄膜不会像控释药片那样被弄碎，因而避免了药物如奥施康定的滥用问题。
本发明采用的活性剂可以控释形式结合入本发明膜组合物中。例如，颗粒药物可以用聚合物(如分别以商品名如Aquacoat ECD和Eudragit E-100市售的乙基纤维素或聚甲基丙烯酸酯)涂布。药物溶液也可以吸收到聚合物材料上和结合入本发明膜组合物中。其它组分如脂肪和蜡，以及甜味剂和/或调味剂也可用于这类控释组合物中。
所述活性剂可以在结合入膜组合物之前经味觉遮盖，如共同待批的题为Uniform Films For Rapid Dissolve Dosage Form IncorporatingTaste-Masking Compositions(结合了味觉遮盖组合物的快速溶解剂型的均匀膜)的PCT申请(根据于2003年9月27日提交的标题相同的美国临时申请号快邮标号EU552991605US，代理人记录摘要号1199-15P)所述，以其全文纳入本文作参考。
活性剂 将活性剂导入膜时，由于膜是均匀分布的，因此可以确定每单位面积中所述活性剂的量。例如，当膜被切割成各剂型时，可以非常精确地知道所述剂型中的活性剂的量。这是因为特定面积内活性剂的量基本上与另一部分膜内同样大小面积内活性剂的量相同。当所述活性剂是药剂即药物时，剂量的精确性尤其有利。
可以结合入本发明膜的活性组分包括但不限于药用和美容活性剂、药物、药剂、抗原或过敏原如豚草花粉、芽胞、微生物、种子、口腔清洗组分、调味剂、香料、酶、防腐剂、甜味剂、着色剂、辛香料、维生素及其组合。
本发明剂型中可以含有各种药剂、具有生物活性的活性物质和药物组合物。有用药物的例子包括ACE-抑制剂、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗哮喘药、抗胆甾醇药、镇痛药、麻醉剂、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、止泻制品、解毒药、抗组胺剂、抗高血压药、消炎药、抗类脂药、抗狂躁药、抗恶心药、抗中风药、抗甲状腺制品、抗肿瘤药、抗病毒药、痤疮药、生物碱、氨基酸制品、镇咳药、抗痛风药(anti-uricemic drug)、抗病毒药、促合成代谢制品、全身和非全身性抗感染药、抗肿瘤药、抗帕金森症药、抗风湿药、食欲刺激剂、生物反应调节剂、血液调节剂、骨代谢调节剂、心血管药、中枢神经系统刺激剂、胆碱酯酶抑制剂、避孕药、解充血药、食品添加剂、多巴胺受体激动剂、子宫内膜异位控制剂、酶、勃起功能障碍治疗剂、致育因子、胃肠药、顺势疗法剂、激素、高血钙和低血钙症控制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、偏头痛药、晕动病治疗剂、肌肉松弛剂、肥胖症控制剂、骨质疏松剂、催产药、副交感神经阻滞药、拟副交感神经药、前列腺素、心理治疗剂、呼吸剂、止痛药、戒烟药、交感神经阻滞药、震颤药、泌尿道药、血管扩张药、轻泻药、解酸剂、离子交换树脂、解热剂、食欲抑制药、祛痰药、抗焦虑药、抗溃疡药、抗炎药、冠状动脉扩张剂、脑扩张剂、外周血管扩张药、拟神经药物、兴奋剂、抗高血压药、血管收缩药、偏头痛治疗剂、抗生素、镇静剂、抗精神病药、抗肿瘤药、抗凝血药、抗血栓药、安眠药、止吐药、止恶心药、抗惊厥药、神经肌肉药、升血糖和降血糖药、甲状腺和抗甲状腺药、利尿剂、镇痉剂、子宫驰缓剂、抗肥胖药、促红细胞生成药、抗哮喘药、镇咳剂、粘液溶解药、DNA和基因修饰药物及其组合。
经考虑可用于本发明的药物活性成分的例子包括解酸剂、H2-拮抗剂和镇痛药。例如，可以单用碳酸钙成分或与氢氧化镁和/或氢氧化铝联用来制备解酸制剂。而且，解酸剂可以与H2-拮抗剂联用。
镇痛药包括鸦片制剂和鸦片衍生物，如羟考酮(以Oxycontin

市售)、布洛芬、阿斯匹林、对乙酰氨基酚及其或选含有咖啡因的组合。
可用于本发明的其它优选药物或其它优选活性成分包括抗腹泻药如易蒙停AD、抗组胺剂、镇咳药、解充血药、维生素和呼吸清新剂。本发明的膜组合物中可以含有常单用或联用来治疗感冒、疼痛、发烧、咳嗽、充血、流鼻水和过敏症的药物，如对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、右美沙芬、伪麻黄碱HCl和苯海拉明。
本文还考虑使用抗焦虑药如阿普唑仑(以Xanax

市售)；抗精神病药如克罗唑平(clozopin，以Clozaril

市售)和氟哌啶醇(以Haldol

市售)；非甾体消炎药(NSAID)如二环三氯苯乙酸(以Voltaren

市售)和依托度酸(以Lodine

市售)、抗组胺剂如氯雷他定(以Claritin

市售)、阿司咪唑(以HismanalTM市售)、萘丁美酮(以Relafen

市售)和氯马斯汀(以Tavist

市售)；止吐药如盐酸格拉司琼(以Kytril

市售)和大麻隆(以CesametTM市售)；支气管扩张药如Bentolin

、硫酸沙丁胺醇(以Proventil

市售)；抗抑郁药如盐酸氟西汀(以Prozac

市售)、盐酸舍曲林(以Zoloft

市售)和盐酸帕罗西汀(以Paxil

市售)；抗偏头痛药如Imigra

、ACE-抑制剂如依那普利拉(以Vasotec

市售)、卡托普利(以Capoten

市售)和赖诺普利(以Zestril

市售)；抗阿尔茨海默氏病药如尼麦角林；和CaH-拮抗剂如硝苯地平(以Procardia

和Adalat

市售)和盐酸维拉帕米(以Calan

市售)。
勃起功能障碍治疗剂包括但不限于能促进血液流到阴茎和影响自主神经活动，如能增加副交感神经(胆碱能的)和减少交感神经(肾上腺素能的)活动的药物。有用的非限制性药物包括昔多芬如Viagra

、它达里非(tadalafil)如Cialis

、伐地那非、阿扑吗啡如Uprima

、盐酸育亨宾如Aphrodyne

和前列地尔如Caverject
考虑用于本发明的常用H2-拮抗剂包括西眯替丁、盐酸雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、乙溴替丁、咪芬替丁、罗沙替丁、匹沙替丁和醋酸罗沙替丁。
活性抗酸剂成分包括但不限于以下氢氧化铝、甘羟铝(dihydroxyaluminum aminoacetate)、氨基乙酸、磷酸铝、碳酸二羟铝钠(dihydroxyaluminum sodium carbonate)、碳酸氢盐、铝酸铋、碳酸铋、碱式碳酸铋、碱式没食子酸铋、碱式硝酸铋、碱式水杨酸铋(bismuth subsilysilate)、碳酸钙、磷酸钙、柠檬酸根离子(酸或盐)、氨基乙酸、水合硫酸镁铝(hydratemagnesium aluminate sulfate)、氢氧化镁铝(magaldrate)、铝硅酸镁(magnesiumaluminosilicate)、碳酸镁、甘氨酸镁、氢氧化镁、氧化镁、三硅酸镁、乳固体(milk solid)、磷酸二氢钙铝或磷酸氢钙铝(aluminum mono-ordibasiccalcium phosphate)、磷酸钙、碳酸氢钾、酒石酸钠、碳酸氢钠、铝硅酸镁、酒石酸和盐。
本发明采用的药物活性剂可以包括过敏原或抗原，例如但不限于草、树或豚草的植物花粉；动物皮屑，即从猫和其它毛皮动物的皮肤和毛发脱落的小鳞屑；昆虫，如屋尘螨、蜜蜂和黄蜂；和药物，如青霉素。
另外，本发明膜中还可包含苯海拉明(difenhydramine)(19毫克)。
还可以将抗氧化剂加入膜以防止活性剂尤其是光敏性活性剂降解。
美容活性剂可以包括呼吸清新化合物如薄荷醇，其它调味剂或香料尤其是用于口腔卫生的那些化合物，以及用于牙齿和口腔清洁的活性剂如季铵碱。可以使用调味增强剂如酒石酸、柠檬酸、香草醛等来增强调味剂的作用。
在一些实施方式中，可以生产包括高剂量膜产品和组合物的膜，该膜在被消费者使用时产生“兴奋的爆炸”/极愉悦的感觉。特别是在一些实施方式中，可以将粉末状泡腾K片结合到微生物C膜条中，具体的做法是使用辊轮利用压力将粉末牢牢地嵌入到条带中。所得条带在口中溶解(可以在小于1秒的时间内)时，产生“兴奋的爆炸”/愉悦的味觉。
着色剂也可以用于制备膜。这类着色剂包括食品、药品和美容品着色剂(FD&C)、药品和美容品着色剂(D&C)，或外用药品和美容品着色剂(Ext.D&C)。这些着色剂是染料，它们相应的色淀，以及某些天然和衍生的着色剂。色淀是吸收于氢氧化铝上的染料。
着色剂的其它例子包括已知的偶氮染料、有机或无机颜料、或天然来源的着色剂。优选无机颜料，如铁或钛的氧化物，以所有组分的总重量计，这些氧化物的添加浓度为约0.001-约10％，优选约0.5-约3％。
调味料可选自天然或合成的调味液。这些试剂的说明性列表包括挥发性油、合成调味油、调味芳香剂、油、液体、油性树脂，或植物、叶、花、果实、茎干的提取物，以及它们的组合。非限制性的代表性例子列表包括薄荷油、可可油和柑橘油(如柠檬、桔子、葡萄、酸橙和葡萄柚)，以及水果香精(包括苹果、梨、桃、葡萄、草莓、红莓、樱桃、李、菠萝、杏)或其它水果调味料。
可加入含调味料的膜来得到热的或冷的风味饮料或汤。这些调味料包括但不限于茶叶和汤调味料，如牛肉味和鸡肉味。
其它有用的调味料包括醛类和酯类，如苯甲醛(樱桃、杏仁)、柠檬醛即α柠檬醛(柠檬、酸橙)、橙花醛即β-柠檬醛(柠檬、酸橙)、癸醛(桔子、柠檬)、C-8醛(柑橘类水果)、C-9醛(柑橘类水果)、C-12醛(柑橘类水果)、甲苯基醛(樱桃、杏仁)、2，6-二甲基辛醇(绿色水果(green fruit))和2-十二碳烯醛(dodecenal)(柑橘类、橘子)，它们的组合等。
甜味剂可选自以下非限制性列表葡萄糖(玉米糖浆)、右旋糖、转化糖、果糖和它们的组合；糖精及其各种盐，如钠盐；二肽类甜味剂，如阿斯巴甜；双氢查耳酮化合物、甘草甜素；甜叶菊(甜叶菊苷)；蔗糖的氯化衍生物，如三氯半乳蔗糖(sucralose)；糖醇，如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇等。还考虑氢化的淀粉水解产物和合成的甜味剂3，6-二氢-6-甲基-1-1-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物，尤其是它的钾盐(乙酰舒泛钾)、钠盐和钙盐，以及天然的强化甜味剂，如罗汉果。也可使用其它甜味剂。
当活性剂与聚合物在溶剂中组合时，所形成的基质类型取决于所述活性剂和聚合物的溶解度。如果所述活性剂和/或聚合物可溶于选定溶剂，那么可以形成溶液。然而，如果所述组分不可溶，那么基质可以分成乳剂、胶体或悬浮液。
剂量 本发明的膜产品能容纳活性成分的数量范围很广。无论所需剂量是高或极低，膜都能提供精确剂量(由膜的大小和活性剂在原始聚合物/水组合中的浓度所决定)。因此，根据结合入膜的活性剂或药物组合物的类型，所述活性剂量可以等于约50mg，宜高达约200mg或低至微克范围，或它们之间的任何量。
本发明的膜产品和方法非常适于高效能的低剂量药物。这是通过所述薄膜的高度均一性实现的。因此，宜采用低剂量药物，尤其是更具效能的活性剂的外消旋混合物。
抗泡和消泡组合物 本发明膜中还可以使用抗泡和/或消泡组分。这些组分有助于将空气，如残存空气，排出所述成膜组合物。如上所述，这种残存空气可能会导致形成非均匀膜。一种尤其有用的抗泡和/或消泡剂是二甲基硅油。然而，本发明并不限于此，还可以使用其它抗泡和/或消泡剂。
二甲基硅油通常用于医疗领域治疗婴儿的胃肠胀气或腹痛。二甲基硅油是一种含有经三甲基硅氧基末端封闭单元稳定的聚二甲基硅氧烷重复单元的完全甲基化的直链硅氧烷聚合物和二氧化硅的混合物。它通常含有90.5-99％的聚甲基硅氧烷和4-7％的二氧化硅。所述混合物是不溶于水的灰色、半透明状粘稠液体。
当在水中分散时，二甲基硅油会在水面铺开，形成低表面张力薄膜。这样，二甲基硅油能减少溶液中空气泡沫(如泡沫泡)的表面张力，使它们破裂。二甲基硅油的作用模仿了水中油和醇的双重作用。例如，因为油性液体的密度比水溶液的密度小，因此在油性溶液中任何残留气泡都会浮到表面并且更快和更容易地消散。另一方面，已知醇/水混合物既能减小水密度又能降低水的表面张力。因此，任何残留在混合溶液中的气泡也都可以很容易地消散。二甲基硅油溶液兼具上述两方面的优点。它能降低残留在水溶液内的任何气泡的表面能，也能降低水溶液的表面张力。由于具有该项独特的功能，使二甲基硅油具有极好的抗泡性，可用于生理学方法(抗胃胀气)以及需要除去产品内气泡的任何外部方法中。
为了防止本发明膜内形成气泡，可以在真空条件下进行混合。然而，一旦所述混合步骤完成，需要使膜溶液回到正常大气压条件下，将重新导入气体或使之与混合物接触。许多情况下，小气泡会被再次残留于该聚合物粘性溶液内。将二甲基硅油结合入成膜组合物中可以基本上缓解或消除气泡的形成。
二甲基硅油可以约0.01-5.0重量％，更理想约为0.05-2.5重量％和最理想约为0.1-1.0重量％的含量加入成膜混合物中作为抗泡剂。
任选的组分 还可以将各种其它组分和填料加入本发明膜。这些可以包括但不限于表面活性剂；有助于使混合物内各组分相容的增塑剂；多元醇；抗泡剂，如含硅酮的化合物，其通过使膜释放氧而创建更平滑的膜表面；和热固性凝胶，如果果胶、角叉菜胶和明胶，有助于维持各组分分散性。但是，应理解，尽管在本发明的高剂量膜和产品中可包含增塑剂(除了本发明高剂量膜组合物的自增塑聚合物以外的增塑剂)(参见文中实施例G)，但是该增塑剂将代替聚合物(将使膜强度降低)或代替活性剂(将减少装载到高剂量膜组合物和产品中的活性剂的量)。因此，如上所述，最理想的是在本发明高剂量膜组合物和产品中包含自增塑聚合物。而且，如果使用Tg高于约30℃的室温、适合用于建立拉伸强度的聚合物，则它们适宜与自增塑聚合物组合使用。否则，可能需要额外的增塑剂。
可以结合入本发明组合物的各种添加剂可以提供各种不同的功能。各类添加剂的例子包括赋形剂、润滑剂、缓冲剂、稳定剂、发泡剂、颜料、着色剂、填料、膨胀剂、甜味剂、调味剂、香料、释放调节剂、佐剂、增塑剂、增流剂、脱模剂、多元醇、成粒剂、稀释剂、粘结剂、缓冲液、吸收剂、助流剂、粘合剂、抗粘附剂、酸化剂、软化剂、树脂、缓和剂、溶剂、表面活性剂、乳化剂、高弹体及其混合物。这些添加剂可以与活性成分一起添加。
有用的添加剂包括，例如明胶、植物蛋白如向日葵蛋白、大豆蛋白、棉籽蛋白、花生蛋白、葡萄籽蛋白、乳清蛋白、乳清蛋白分离物、血蛋白、卵蛋白、丙烯酸酯化的蛋白质、水溶性多糖如藻酸盐、角叉聚糖、瓜尔胶、琼脂-琼脂、黄原胶、结冷胶(gellan gum)、阿拉伯胶和有关的胶(印度胶、刺梧桐树胶、黄芪胶)、果胶、水溶性衍生纤维素烷基纤维素、羟基烷基纤维素和羟基烷基烷基纤维素，如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素、纤维素酯和羟基烷基纤维素酯如邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；羧基烷基纤维素、羧基烷基烷基纤维素、羧基烷基纤维素酯如羧甲基纤维素和它们的碱金属盐；水溶性合成聚合物如聚丙烯酸和聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、PVY/乙酸乙烯酯共聚物和聚巴豆酸；同样适合的还有邻苯二甲酸酯化的明胶、明胶琥珀酸酯、交联明胶、紫胶、水溶性化学衍生淀粉、阳离子修饰的丙烯酸酯和具有例如叔氨基或季氨基(如二乙氨基乙基)、需要时可以是四联体的甲基丙烯酸酯；和其它类似聚合物。
这类增量剂的或选加入量可以是任何量，理想范围为高达约80％，理想情况下约为3-50％，更理想的范围为所有组分重量的3-20％。
其它添加剂可以是无机填料，如碳酸钙和镁、铝、硅、钛等的氧化物，理想浓度约为所有组分重量的0.02-3重量％，理想情况下约为0.02-1％。
当本发明的膜组合物或产品是高剂量膜组合物或产品时，这些任选的组分可以任何合适的量包含在膜组合物或产品中。而且，在一些实施方式中，高剂量膜组合物或产品不含添加的填料。
其它添加剂的例子是增塑剂，包括以约占聚合物重量0.5-30％和理想情况下约为0.5-20％的浓度范围加入的聚亚烷基氧化物，如聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯丙二醇、低分子量有机增塑剂，如甘油、甘油单乙酸盐、二乙酸盐或三乙酸盐、醋精、聚山梨醇酯、鲸蜡醇、丙二醇、山梨糖醇、二乙基磺化琥珀酸钠、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯等。
还可以加入其它化合物来改善淀粉材料的流动性，如理想情况下是氢化形式的、尤其在室温下为固体的动物或植物脂肪。这些脂肪的理想熔点是50℃或更高。优选C12-、C14-、C16-、C18-、C20-和C22-脂肪酸的甘油三酯。可以不加入增量剂或增塑剂而单独加入脂肪，并且可以有利地单独或与甘油单酯和/或双酯或磷脂尤其是卵磷脂一起加入。理想的甘油单酯和双酯衍生自上述C12-、C14-、C16-、C18-、C20-和C22-脂肪酸的各类脂肪。
脂肪、甘油单酯、甘油双酯和/或卵磷脂的总用量最多占总组合物重量的约5％，优选约为0.5-2％。
还适于加入浓度约占总组合物重量的0.02-1％的二氧化硅、硅酸钙或二氧化钛。这些化合物起到增稠剂的作用。
这些添加剂的用量足以实现各自的预期目的。通常，这些添加剂中某些的组合可以改变活性成分的整体释放曲线，可用来调节即阻碍或加速释放。
卵磷脂是一种可用于本发明的表面活性剂。卵磷脂的给料量可以约为0.25-2.00重量％。其它表面活性物质，即表面活性剂，包括但不限于鲸蜡醇、月桂基硫酸钠、ICI美国公司(ICI Americas，Inc)市售的SpansTM和吐温TM。还可以采用乙氧基化的油，包括乙氧基化的蓖麻油，如巴斯夫(BASF)公司市售的Cremophor

EL。CarbowaxTM还是另一种对本发明非常有用的调节剂。可以采用吐温TM或表面活性物质的组合来实现所需的亲水-亲脂性平衡(“HLB”)。然而，本发明可以不需要采用表面活性剂，本发明的膜或成膜组合物可以基本上不含表面活性剂却仍然能提供本发明所需的均匀特性。
申请人:确定能改善本发明工序和产品的其它调节剂的目的是将所有这类其它调节剂包括在本文要求权利的本发明的范围内。
其它成分包括使膜易于成形和通常对膜的质量有益的粘结剂。粘结剂的非限制性例子包括淀粉、预明胶化淀粉、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚丙烯酰胺、聚乙烯基噁唑烷酮和聚乙烯醇。
成膜 本发明膜在干燥前必须成片。组合所需组分形成包括聚合物、水和活性剂或其它所需组分的多组分基质后，通过本领域任何已知方法如挤压、涂布、铺展、浇注或拉制所述多组分基质，将所述组合制成片或膜。如果需要多层膜，可以通过共挤压含相同或不同组成的各组分的一种以上组合来实现。还可以通过将某种组合涂布、铺展或浇注到已经成形的膜层上来制得多层膜。
尽管可以采用各种不同的成膜技术，但理想情况是选择一种能制备柔韧膜的方法，如逆转辊涂布方法。膜的柔韧性使膜片可以在保存或切割成各剂型之前卷拢和运输。理想的膜还可以自承重，或者换句话说，在没有独立支持物时能够保持其完整性和结构。而且，本发明膜可以选自可食用或可消化材料。
为了形成本发明膜，涂布或浇注方法尤其有用。尤其当需要多层膜时，具体的例子包括逆转辊涂布、凹版涂布、沉浸或浸渍涂布、计量杆或迈耶(Meyer)棒涂、狭槽模或挤压涂布、隙或辊衬刮刀涂布(gap or knife over rollcoating)、气刀涂布、幕式淋涂或其组合。
当根据本发明成膜时，采用辊式涂布或更具体为逆转辊涂布是特别理想的。该方法能极好地进行控制并且使得到的膜具有本发明所希望的均匀性。该方法中，通过精确设置在上计量辊和其下施料辊之间的缝隙将所述涂布材料定量地放到施料辊上。当所述涂布材料传送到施料辊附近的支持辊时，它会从施料辊转移到基材。三辊和四辊方法都很常用。
凹版涂布方法依靠在涂布液中运动的压纹辊进行，辊上的刻纹点或线被涂布材料所填充。辊上的过量涂布材料用医用刀片刮掉，然后当涂布材料通过压纹辊和压实辊之间时会沉淀到基材上。
照相凹版印刷很常见，其中涂布材料在转移到基材之前先沉淀于中间辊上。
在沉浸或浸渍涂布的简单过程中，将基材浸渍入正常情况下为低粘度的涂布液中，以便所述基材露出液面时涂布材料能流回池中。
在计量杆涂布方法中，当基材通过池辊时会有过量的涂布材料沉淀到基材上。所述绕线计量杆，有时称为迈耶棒(Meyer Bar)，能在基材上留下所需量的涂布材料。所述量由杆上所用线的直径所决定。
在狭槽模方法中，通过重力或在压力下将涂布材料挤出狭槽到达基材上。如果涂布材料是100％固体，该方法就称为“挤压法”，在这种情况下，通常线速度会比挤压速度高得多。这样能保证涂层比狭槽宽度薄很多。
隙或辊衬刮刀方法中，将涂布材料施用于基材上，然后经过“刮刀”和支持辊之间的“隙”。随着涂布材料和基材的通过，多余材料被刮下。
气刀涂布是将涂布材料施用于基材，经气刀的有力喷射将多余材料“吹落”。该方法可用于水性涂布材料。
在幕式涂布方法中，底部带有狭缝的液池产生的连续涂布材料幕布落于两条传送带间的缝隙内。待涂布对象沿着传送带以受控速度经过，从而其上表面能接到涂布材料。
膜的干燥 所述干燥步骤也是维持所述膜组合物均匀性的关键因素。当没有增粘组合物或组合物的粘性例如通过选择聚合物受到控制时，膜内组分更易于聚集或团聚，此时选用受控的干燥方法尤其重要。无需受控干燥步骤的以精确剂量成膜的或选方法是在预定凹槽上浇注膜。采用这种方式，因为每个凹槽本身都限定了剂量单元，因此尽管组分会聚集，却不会使活性剂移动到邻近剂型。
当需要受控或快速干燥方法时，可以通过各种方法来实现。可以采用的各种方法包括需要运用加热的那些方法。以一定方式除去膜内的液体载剂，以维持湿膜具有的均匀性，或者更具体说是非自聚集均匀异质性。
理想情况是从膜底部到膜顶部进行干燥。在形成固体粘弹性结构的初步固化期间，理想情况下膜顶部基本上没有气流通过。这可以发生在头几分钟内，如干燥工艺的大约头0.5-4.0分钟。用这种方式控制干燥能防止常规干燥方法常导致的膜顶面破坏和重新形成的现象。可以通过形成膜并将它置于表面的顶面上来实现，所属表面具有顶面和底面。然后，先对膜底面加热以提供蒸发或除去液体载剂所必须的能量。用这种方式进行干燥的膜能更快干燥，甚至与空气干燥膜或用常规干燥手段进行的干燥相比也如此。与空气干燥膜首先干燥顶面和边缘不同，通过加热底部进行干燥的膜的中央和边缘同时得到干燥。这样做还能防止用常规手段干燥的膜常发生的成分沉淀现象。
膜干燥温度约为100℃或更低，理想约为90℃或更低，最理想约为80℃或更低。
可以单独使用或与上述其它控制方法联用的另一种控制干燥工艺的方法包括控制和调节干燥膜的干燥设备的内部湿度。用这种方式，可以避免膜顶面的过早干燥。
此外，还发现可以适当控制干燥时间的长度，即与某些组分尤其是调味油和药物的热敏性和挥发性相平衡。可以使能量、温度、以及传送带的长度和速度相互协调来适应这种活性剂，并且将最终膜的损失、降解或无效性降到最低。
合适干燥方法的具体例子由Magoon所揭示。Magoon具体设计一种干燥果浆的方法。然而，本发明人将该工艺用于制备薄膜。
Magoon的方法和设备都是基于水的有趣的特性。尽管水可以通过在其内部和与外界之间的传导和对流进行能量传递，但水只能在水中和向水传播能量。因此，Magoon的设备包括放置果浆的红外线辐射可透过表面。所述表面的下面与温控水池接触。所述水池温度宜控制在略低于水沸腾温度的温度。当湿果浆置于该设备表面上时，产生“折射窗”。这意味着红外线能量透过表面只能传到由果浆所占据的表面区域，并且只能在此处提供能量直到果浆干燥。Magoon的设备能在减少发生膜组分聚集的有效干燥时间内提供本发明的膜。
膜的初始厚度约为500-1,500μm，或约20-60密耳，干燥后的厚度约为3-250μm，或者约为0.1-10密耳。理想的干燥膜的厚度约为2-8密耳，更理想约为3-6密耳。在一些实施方式中，膜的厚度约为.012英寸，条带尺寸约为7/8英寸×11/4英寸。在另一些实施方式中，膜的厚度约为0.015英寸，条带尺寸约为7/8英寸×11/2英寸。在另一些实施方式中，膜的厚度为0.005英寸，条带尺寸约为7/8英寸×11/2英寸。
在一些实施方式中，本发明膜的溶解时间约为3-6秒。在另一些实施方式中，本发明膜的溶解时间约为1-3秒。
薄膜的利用 本发明薄膜对许多应用都很适合。膜组分的高度均匀性使它们尤其适合结合药剂。而且，可以对用于构建膜的聚合物进行选择使膜能具有一段崩解时间。膜崩解时间的变化或延长可以实现对活性剂释放速率的控制，从而获得持续释放的递送系统。此外，可以用膜将活性剂施用到多种身体表面的任何一种，尤其是包括粘膜的表面，如口腔、肛门、阴道、眼部、皮肤表面或体内如外科手术期间的伤口表面、以及类似表面。
膜可用于口服给予活性剂。可以通过制备上述膜，并将它们放入哺乳动物口腔来完成。可以制备膜，并且将其粘到第二或支持层上，在使用(即放入口腔)之前将所述膜从第二或支持层上剥离。可以用粘合剂将膜粘到本领域已知的优选不溶于水的那些支持或背衬材料中的任何一种上。如果使用粘合剂，宜使用可摄取和不会改变活性剂性质的食品级粘合剂。粘膜粘合剂组合物尤其有用。所述膜组合物在许多情况下本身就是粘膜粘合剂。
所述膜可用于哺乳动物舌下或舌部。需要时，可以优选对应于舌头形状的具体膜形状。从而可以将膜切割成这样的形状，即对应于舌头后部的膜边比对应于舌头前部的膜边更长。具体而言，所希望的形状可以是三角形或梯形。理想的膜会粘到口腔上以防止膜跑出口腔，并在膜溶解时释放更多活性剂到口腔中。
本发明膜的另一种应用利用膜接触液体时会快速溶解的性质。可以通过根据本发明制备膜，将它放入液体中使它溶解，而将活性剂引入液体。这可以用来制备活性剂的液体剂型，或对饮料进行调味。
理想情况是将本发明膜包装于密封的隔绝空气和水分的包装中以保护活性剂以免氧化、水解、挥发和与环境发生相互作用。如图1所示，包装好的药物剂量单元10，包括各自包装于袋内或箔间和/或塑料层合片14之间的膜12。如图2所示，袋10、10′可以经可撕开或多孔接缝16相互连接。袋10、10′可以包装成如图5所示的卷或如图3所示进行堆叠，并且以如图4所示药盒18进行销售。所述药盒可以含有通常针对计划治疗开出的整套药物，但是较薄的膜和包装使该药盒比常规用于放置药片、胶囊和药液的小瓶更小和更便利。而且，本发明膜一旦与唾液或粘膜区接触能立即溶解，无需用水将药剂冲下。
这类单元剂量组宜根据具体疗法所建议的方案或治疗(如供应10-90天)包装到一起。各膜可以包装于背衬上，使用时撕去。
通过以下说明性实施例更全面地体现本发明特征和优点，而不能认为是对本发明的任何方式的限制。
实施例 实施例A 制备一种膜盒(film cassette)，其包含具有下表1所列的配方设计的膜条带。
表1 1膜基底含比例约80∶20的聚环氧乙烷(PEO)和聚右旋糖的掺混物，并含有加入的增塑剂。
2碳酸钙。
3调味剂、甜味剂、消泡剂 各条带的重量约为200-215毫克，根据具体条带的总重量，各条带含约100-107毫克活性剂。
实施例B 制备一种膜盒，其包含具有下表2所列的配方设计的膜条带。
表2 1膜基底含比例约80∶20的聚环氧乙烷(PEO)和聚右旋糖的掺混物，并含有加入的增塑剂。
2碳酸钙。
各条带的重量约为290-325毫克，根据具体条带的总重量，各条带含约145-162毫克活性剂。
实施例C 制备一种膜盒，其包含具有下表3所列的配方设计的膜条带。
表3 1比例约80∶20的聚环氧乙烷和聚右旋糖的掺混物，并含有加入的增塑剂。
2右美沙芬(未包衣)。
各条带的重量约为175-195毫克，根据具体条带的总重量，各条带含约87-97毫克活性剂。
实施例D 制备一种膜盒，其包含具有下表4所列的配方设计的膜条带。
表4 1比例约80∶20的聚环氧乙烷和聚右旋糖的掺混物，并含有加入的增塑剂。
2右美沙芬(未包衣)。
各条带的重量约为250-275毫克，根据具体条带的总重量，各条带含约125-137毫克活性剂。
实施例E 该实施例给出了本发明的高剂量膜(含45重量％的固体)，其包含比例约80∶20的聚环氧乙烷(即自增塑聚合物)和聚右旋糖的掺混物以及至少50重量％的活性剂(具体是至少50重量％的碳酸钙)，如下表5所示。
表5 通过以下步骤制备膜将薄荷醇和蒸馏水放在德固赛1300碗(Degussa1300bowl)中。然后向碗中加入聚环氧乙烷、聚右旋糖、碳酸钙和三氯半乳蔗糖的掺混物。然后使用德固赛牙科多功能压缩机(Degussa Dental MultivacCompact)，在下表6所示的条件下搅拌所得的溶液。在搅拌60分钟后，向混合物中加入FD&C 红#40和FD&C 黄#5着色剂。在搅拌64分钟后，向溶液中加入柑橘和香草调味剂。
表6 然后使用K-Control涂布机，并且微米可调式楔形棒设定在300、600、900、1200和1500微米，在55# PS/1/5“IN”剥离纸(可购自Griff)上浇注溶液形成五个膜。依据下表7给出的时间，将膜在80℃干燥。而且，使用HR73湿度分析仪确定各膜的湿度百分数。
然后，将膜切割为11/4×1英寸的条带，对各条带称重。然后计算各条带中碳酸钙的剂量。而且，测量各膜条带的厚度。另外，通过以下方法确定各膜条带的溶解速率将各条带放入重2.85克的36℃的水浴中，记录各条带分离为两片所需的时间。结果列于下表7中。
表7 实施例F 该实施例给出了本发明的高剂量膜(含45重量％的固体)，其包含比例约60∶40的聚环氧乙烷(即自增塑聚合物)和聚右旋糖(即填料，用于加强溶解)的掺混物以及至少50重量％的活性剂(具体是至少50重量％的碳酸钙)，如下表8所示。
表8 通过以下步骤制备膜将FD&C 红#40着色剂、FD&C 黄#5着色剂、薄荷醇和蒸馏水放在德固赛1300碗中。然后向碗中加入聚环氧乙烷、聚右旋糖、碳酸钙和三氯半乳蔗糖的掺混物。然后使用德固赛牙科多功能压缩机，在下表9所示的条件下搅拌所得的溶液。在搅拌64分钟后，向混合物中加入柑橘和香草调味剂。
表9 然后使用K-Control涂布机，并且微米可调式楔形棒设定在300、600和900微米，在55# PS/1/5“IN”剥离纸(可购自Griff)上浇注溶液形成膜。依据下表10给出的时间，将膜在80℃干燥。而且，使用HR73湿度分析仪确定各膜的湿度百分数。
然后，将膜切割为11/4×1英寸的条带，对各条带称重。然后计算各条带中碳酸钙的剂量。而且，测量各膜条带的厚度。另外，通过以下方法确定各膜条带的溶解速率将各条带放入重2.85克的36℃的水浴中，记录各条带分离为两片所需的时间。结果列于下表10中。因为膜中不含任何增塑剂，则如所预料的一些膜在从基材上取下后破裂。
表10 实施例G 该实施例给出了高剂量膜的性质，该膜包含比例约80∶20的聚环氧乙烷(即自增塑聚合物)和聚右旋糖的掺混物、至少50重量％的活性剂(具体是至少50重量％的碳酸钙)、增塑剂(具体是丙二醇和丙三醇)，如下表11所示。具体而言，该实施例论证了在较厚的膜条带(45重量％固体)中装载更高剂量的药物的可行性。
表11 通过以下步骤制备膜将FD&C 红#40着色剂、FD&C 黄#5着色剂、薄荷醇、丙二醇、丙三醇和蒸馏水放在德固赛1300碗中。然后向碗中加入聚环氧乙烷、聚右旋糖和三氯半乳蔗糖的掺混物。然后使用德固赛牙科多功能压缩机，在下表12所示的条件下搅拌所得的溶液，形成母料。
表12 然后将45.966克含12.962克固体的母料加入德固赛1100碗中。然后向碗中加入柑橘和香草调味剂，并使用德固赛牙科多功能压缩机，在下表13所示的条件下搅拌。在搅拌12分钟后，向混合物中加入碳酸钙。
表13 然后使用K-Control涂布机，并且微米可调式楔形棒设定在600和900微米，在55# PS/1/5“IN”剥离纸(可购自Griff)上浇注溶液形成两个膜。依据下表14给出的时间，将膜在80℃干燥。而且，使用HR73湿度分析仪确定各膜的湿度百分数。
然后，将膜切割为11/4×1英寸的条带，对各条带称重。然后计算各条带中碳酸钙的剂量。而且，测量各膜条带的厚度。另外，通过以下方法确定各膜条带的溶解速率将各条带放入重2.85克的36℃的水浴中，记录各条带分离为两片所需的时间。结果列于下表14中。
表14 然后制备上述条带的盒。
实施例H 该实施例给出了高剂量膜的性质，该膜包含至少50重量％的活性剂(具体是右美沙芬(Dx))，如下表15所示。
然后将45.966克实施例G所述的母料加入德固赛1100碗中。然后向碗中加入0.36克(1.33％)香草调味剂和0.18克(0.67％)柑橘调味剂，并使用德固赛牙科多功能压缩机，在下表15所示的条件下对所得溶液进行搅拌。
表15 搅拌12分钟后，向混合物中加入13.5克(50重量％)的包衣的右美沙芬。
然后使用K-Control涂布机，并且微米可调式楔形棒设定在600和900微米，在55# PS/1/5“IN”剥离纸(可购自Griff)上浇注溶液形成两个膜。依据下表16给出的时间，将膜在80℃干燥。而且，使用HR73湿度分析仪确定各膜的湿度百分数。
然后，将膜切割为11/4×1英寸的条带，对各条带称重。然后计算各条带中右美沙芬的剂量。而且，测量各膜条带的厚度。另外，通过以下方法确定各膜条带的溶解速率将各条带放入重2.85克的36℃的水浴中，记录各条带分离为两片所需的时间。结果列于下表16中。
表16 1假设100％w/w毫克。
然后制备上述条带的盒，并包装。
实施例I 该实施例给出了高剂量膜的性质，该膜包含至少约55.85重量％的活性剂(具体是对乙酰氨基酚)，如下表17所示。具体而言，该实施例论证了在膜基底中结合对乙酰氨基酚的可行性，该膜基底包含62.5重量％环氧乙烷(即自增塑聚合物)、6.25重量％羟丙基甲基纤维素(即拉伸强度增强剂)、26.56重量％淀粉和4.69重量％Xantural 180膜基底(35重量％固体)，在166.75毫克条带中80毫克的剂量水平，并且使用泡泡糖(bubblegum)调味剂。
表17 通过以下步骤制备膜将FD&C 红#40着色剂、二氧化钛、薄荷醇和蒸馏水加入德固赛1100碗中。然后向碗中加入含聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素、玉米淀粉、Xantural 180、三氯半乳蔗糖和麦力甜100的掺混物。然后使用德固赛牙科多功能压缩机，在下表18所示的条件下搅拌所得的溶液，形成母料。搅拌64分钟后，加水补偿重量损失。而且，向溶液中加入酷可调味剂、泡泡糖调味剂和丁基化的羟基甲苯。在搅拌68分钟后，向溶液中加入对乙酰氨基酚。
表18 然后使用K-Control涂布机，并且微米可调式楔形棒设定在780微米，在6330的涂布一侧上浇注溶液形成膜，所述6330是用作基材的高密度聚乙烯涂布的纸。将该膜在85℃烘箱中干燥22分钟。然后，使用HR73湿度分析仪确定各膜的湿度百分数为3.18％。
然后，将膜切割为11/4×1英寸的条带。各条带的重量在约155-165毫克。
膜与6330涂布一侧的膜粘合比为3。从该膜仅含约22重量％的聚合物(具体是20重量％的聚环氧乙烷和2重量％的羟丙基甲基纤维素)的角度看，该膜在被拉扯时具有较低的抗撕性和较弱的强度并不出人意料。但是，该膜在从湿度分析仪中取出时能通过180°弯曲测试，说明该膜是可行体系。而且，该膜还具有以下性质无颗粒拖滞，在口中具有慢到中等的溶解速率，无粘性，无药物苦味，不会跑到上颚，具有良好的味道。尽管该膜具有粒状的感觉，但是该膜具有良好的味道。
然后制备上述条带的盒，并包装。
实施例J 该实施例给出了高剂量膜的性质，该膜包含至少约55.85重量％的活性剂(具体是对乙酰氨基酚)，如下表19所示。具体而言，该实施例论证了在膜基底中结合对乙酰氨基酚的可行性，该膜基底包含93.75重量％聚环氧乙烷(分子量20,000)(即自增塑聚合物)和6.25％聚环氧乙烷(分子量4,000,000)(即另一种自增塑聚合物)，在166.75毫克条带中80毫克的剂量水平，并且使用泡泡糖(bubblegum)调味剂(37.5重量％固体减小到30重量％固体)。
表19 通过以下步骤制备膜将FD&C 红#40着色剂、二氧化钛、薄荷醇和蒸馏水加入德固赛1100碗中。然后向碗中加入含聚环氧乙烷(分子量200,000)、聚环氧乙烷(分子量4,000,000)、麦力甜100和三氯半乳蔗糖的掺混物。然后使用德固赛牙科多功能压缩机，在下表20所示的条件下搅拌所得的溶液。碗、搅拌头和搅拌之前内容物的重量为413.40克。
表20 在搅拌60分钟后，随着碗、搅拌头和内容物的重量降低到412.30克，加水以补偿重量损失。而且，在搅拌64分钟后，向溶液中加入酷可调味剂、泡泡糖调味剂和丁基化的羟基甲苯。而且，加入3.57克水，产生含35重量％固体的混合物。在继续搅拌4分钟后，加入对乙酰氨基酚和8.93克水，以使固体含量减少到30重量％。
然后使用K-Control涂布机，并且微米可调式楔形棒设定在880微米，在6330的涂布一侧上，浇注溶液形成膜。将该膜在80-85℃的空气烘箱中干燥25分钟。然后，使用HR73湿度分析仪确定各膜的湿度百分数为2.60％。
然后，将膜切割为11/4×1英寸的条带。各条带的重量在约154毫克。该膜具有中等的抗撕性，并且无颗粒拖滞。从该膜仅含约32重量％的聚合物(具体是约30重量％的聚环氧乙烷(分子量200,000)和约2重量％的聚环氧乙烷(分子量4,000,000))的角度看，该膜在被拉扯时具有较弱的强度并不出人意料。尽管该膜略微粘到上颚、具有粒状的感觉、有轻微的粘性，但是该膜无药物苦味，具有良好的味道，无颗粒拖滞。而且该膜具有中等的抗撕性，并且在口中具有中等的溶解速率。该膜在从湿度分析仪中取出时能通过180°弯曲测试。
实施例K 该实施例给出了高剂量膜的性质，该膜包含至少约55.85重量％的活性剂(具体是对乙酰氨基酚)，如下表21所示。具体而言，该实施例论证了在膜基底中结合对乙酰氨基酚的可行性，该膜基底包含84.38重量％聚环氧乙烷(分子量200,000)(即自增塑聚合物)和15.62重量％聚环氧乙烷(分子量1,000,000)(即另一种自增塑聚合物)，在166.75毫克条带中80毫克的剂量水平，并且使用泡泡糖调味剂(37.5重量％固体减小到32.5重量％固体)。
表21 通过以下步骤制备膜将FD&C 红#40着色剂、二氧化钛、薄荷醇和蒸馏水加入德固赛1100碗中。然后向碗中加入含聚环氧乙烷(分子量200,000)、聚环氧乙烷(分子量1,000,000)、麦力甜100和三氯半乳蔗糖的掺混物。碗、搅拌头和内容物的重量为413.57克。然后使用德固赛牙科多功能压缩机，在下表22所示的条件下搅拌所得的溶液。
表22 在搅拌60分钟后，随着碗、搅拌头和内容物的重量降低到412.60克，加水以补偿重量损失。而且，在搅拌64分钟后，加入酷可调味剂、泡泡糖调味剂和丁基化的羟基甲苯的溶液。在继续搅拌4分钟后，加入对乙酰氨基酚和7.69克水，得到含32.5％固体的混合物。
然后使用K-Control涂布机，并且微米可调式楔形棒设定在850微米，在6330(即高密度聚乙烯(HDPE))的涂布一侧上，浇注溶液形成膜。将该膜在85℃空气烘箱中干燥25分钟。然后，使用HR73湿度分析仪确定湿度百分数为1.95％。
然后，将膜切割为11/4×1英寸的条带。各条带的重量在约158-166毫克。
该膜条带具有中等的抗撕性，在被拉扯时具有足够的强度，具有一个颗粒拖滞(one particle drag)，并且在口中具有缓慢到中等的溶解速率。尽管该膜条带有一些颗粒的感觉，但是该膜条带不会粘到上颚、无药物苦味、无粘性并且具有良好的味道。该膜在从湿度分析仪中取出时还能通过180°弯曲测试。在静置过夜后，6330的HDP侧的脱膜级别为5，6330的涂布一侧本身变松。然后制备上述条带的盒。
实施例L 该实施例给出了高剂量膜的性质，该膜包含至少约55.85重量％的活性剂(具体是对乙酰氨基酚)，如下表23所示。具体而言，该实施例论证了在膜基底中结合对乙酰氨基酚的可行性，该膜基底包含81.25重量％聚环氧乙烷(分子量200,000)(即自增塑聚合物)和18.75重量％聚环氧乙烷(分子量600,000)(即另一种自增塑聚合物)，在166.75毫克条带中80毫克的剂量水平，并且使用泡泡糖调味剂(35重量％固体减小到32.5重量％固体)。
表23 通过以下步骤制备膜将FD&C 红#40着色剂、二氧化钛、薄荷醇和蒸馏水加入德固赛1100碗中。然后向碗中加入含聚环氧乙烷(分子量200,000)、聚环氧乙烷(分子量600,000)、麦力甜100和三氯半乳蔗糖的掺混物。碗、搅拌头和内容物的重量为414.37克。然后使用德固赛牙科多功能压缩机，在下表24所示的条件下搅拌所得的溶液。
表24 在搅拌60分钟后，随着碗、搅拌头和内容物的重量降低到413.66克，加水以补偿重量损失。而且，在搅拌64分钟后，也加入酷可调味剂、泡泡糖调味剂和丁基化的羟基甲苯的溶液。在继续搅拌4分钟后，加入对乙酰氨基酚和3.85克水，得到含32.5％固体的混合物。
然后使用K-Control涂布机，并且微米可调式楔形棒设定在850微米，在6330的HDP侧和涂布侧上，浇注溶液形成膜。将该膜在85℃空气烘箱中干燥25分钟。然后，使用HR73湿度分析仪确定湿度百分数为4.13％。
然后，将膜切割为11/4×1英寸的条带。各条带的重量在约157毫克。
该膜条带具有中等的抗撕性，在被拉扯时具有足够的强度，无颗粒拖滞，并且在口中具有缓慢到中等的溶解速率。而且，尽管该膜条带有颗粒的感觉，但是该膜条带不会粘到上颚、无药物苦味、无粘性并且具有良好的味道。该膜在从湿度分析仪中取出时还能通过180°弯曲测试。该膜一开始就从5330的涂布侧脱落，但是不会一开始就从6330的HDP侧脱落。
实施例M 该实施例给出了高剂量膜的性质，该膜包含至少约55.85重量％的活性剂(具体是对乙酰氨基酚)，如下表25所示。具体而言，该实施例论证了在膜基底中结合对乙酰氨基酚的可行性，该膜基底包含0.5重量％的DairyBlend 603-EP(其是果胶、瓜尔胶、藻酸丙二醇酯和糊精的组合，用作加工助剂)，在166.75毫克条带中80毫克的剂量水平，并且使用泡泡糖调味剂(32.5重量％固体减小到27.5重量％固体)。
表25 通过以下步骤制备膜将FD&C 红#40着色剂、二氧化钛、薄荷醇和蒸馏水加入德固赛1100碗中。然后向碗中加入含聚环氧乙烷、Dairy Blend、麦力甜100和三氯半乳蔗糖的掺混物。然后使用德固赛牙科多功能压缩机，在下表26所示的条件下搅拌所得的溶液。
在搅拌20分钟后，向溶液中加入4.17克水，产生含30重量％固体的混合物。然后在搅拌60分钟后，加入酷可调味剂、泡泡糖调味剂和丁基化的羟基甲苯的溶液。在继续搅拌4分钟后，加入对乙酰氨基酚和4.92克水，得到含27.5％固体的混合物。
表26 然后使用K-Control涂布机，并且微米可调式楔形棒设定在980微米，在6330的HDP侧和涂布侧上，浇注溶液形成膜。将该膜在80℃空气烘箱中干燥28分钟。然后，使用HR73湿度分析仪确定湿度百分数为2.89％。
然后，将膜切割为11/4×1英寸的条带。各条带的重量在约167-173毫克之间。
该膜具有良好的抗撕性，在被拉扯时具有足够的强度，无颗粒拖滞，并且不会粘到上颚，在口中具有缓慢的溶解速率。尽管该膜有颗粒的感觉而且这些颗粒在口中有一定程度的粘附，但是该膜无药物苦味且具有合适的味道。该膜在从湿度分析仪中取出时还能通过180°弯曲测试。该膜一开始就从6330的涂布侧脱落，但是不会一开始就从6330的HDP侧脱落。在静置过夜后，膜从6330的HDP侧脱落，粘合级别为5。
实施例N 该实施例给出了高剂量膜的性质，该膜包含至少约55.85重量％的活性剂(具体是对乙酰氨基酚)，如下表27所示。具体而言，该实施例论证了在膜基底中结合对乙酰氨基酚的可行性，该膜基底包含84.38重量％聚环氧乙烷(分子量200,000)(即自增塑聚合物)、15.62重量％聚环氧乙烷(分子量1,000,000)(即另一种自增塑聚合物)和3重量％淀粉，在166.75毫克条带中80毫克的剂量水平，并且使用泡泡糖调味剂(32.5重量％固体)。
表27 通过以下步骤制备膜将着色剂、二氧化钛、薄荷醇和蒸馏水加入德固赛1100碗中。然后向碗中加入含聚环氧乙烷、三氯半乳蔗糖、麦力甜100的掺混物。碗、搅拌头和内容物的重量为414.53克。然后使用德固赛牙科多功能压缩机，在下表28所示的条件下搅拌所得的溶液。
搅拌60分钟后，碗、搅拌头和内容物的重量为413.62克。然后加水以补偿水损失。而且，然后加入酷可调味剂、泡泡糖调味剂和丁基化的羟基甲苯的溶液。在继续搅拌4分钟后，加入对乙酰氨基酚和淀粉。
表28 然后使用K-Control涂布机，并且微米可调式楔形棒设定在850微米，在6330的HDP侧和涂布侧上，浇注溶液形成膜。将该膜在80℃空气烘箱中干燥25分钟。然后，使用HR73湿度分析仪确定湿度百分数为3.07％。
然后，将膜切割为11/4×1英寸的条带。各条带的重量约为162毫克。
该膜具有中等的抗撕性，在被拉扯时具有足够的强度，无颗粒拖滞，在口中具有中等的溶解速率，并且不会粘到上颚。尽管该膜具有颗粒的感觉，但是该膜无药物苦味且具有合适的味道。该膜在从湿度分析仪中取出时还能通过180°弯曲测试。该膜一开始就从6330的涂布侧脱落，在静置5-6小时后从6330的HDP侧脱落。
然后制备上述条带的盒。
实施例O 该实施例给出了高剂量膜的性质，该膜包含至少约55.85重量％的活性剂(具体是对乙酰氨基酚)，如下表29所示。具体而言，该实施例论证了在膜基底中结合对乙酰氨基酚的可行性，该膜基底包含84.38重量％聚环氧乙烷(分子量200,000)(即自增塑聚合物)、15.62重量％聚环氧乙烷(分子量1,000,000)(即另一种自增塑聚合物)和6重量％淀粉，在166.75毫克条带中80毫克的剂量水平，并且使用泡泡糖调味剂(32.5重量％固体)。
表29 通过以下步骤制备膜将着色剂、二氧化钛、薄荷醇和蒸馏水加入德固赛1100碗中。然后向碗中加入含聚环氧乙烷、三氯半乳蔗糖、麦力甜100的掺混物。碗、搅拌头和内容物的重量为414.08克。然后使用德固赛牙科多功能压缩机，在下表30所示的条件下搅拌所得的溶液。
搅拌60分钟后，碗、搅拌头和内容物的重量为413.16克。然后加水以补偿水损失。然后在搅拌64分钟后，加入酷可调味剂、泡泡糖调味剂和丁基化的羟基甲苯的溶液。在继续搅拌4分钟后，加入对乙酰氨基酚和淀粉。
表30 然后使用K-Control涂布机，并且微米可调式楔形棒设定在850微米，在6330的HDP侧和涂布侧上，浇注溶液形成膜。将该膜在80℃空气烘箱中干燥25分钟。然后，使用HR73湿度分析仪确定湿度百分数为2.65％。
然后，将膜切割为11/4×1英寸的条带。各条带的重量在约157-165毫克之间。
该膜具有中等的抗撕性，在被拉扯时具有足够的强度，无颗粒拖滞，在口中具有缓慢到中等的溶解速率，并且不会粘到上颚。尽管该膜具有颗粒的感觉，但是该膜无药物苦味且具有合适的味道。该膜在从湿度分析仪中取出时还能通过180°弯曲测试。该膜一开始就从6330的涂布侧脱落，在静置过夜后从6330的HDP侧脱落。
实施例P 该实施例总结了本发明的膜组合物。
表31 实施例Q 该实施例给出了高剂量膜的性质，该膜包含至少约59.52重量％的活性剂(具体是二甲基硅油)，如下表32所示。具体而言，该实施例论证了在膜基底中结合二甲基硅油的可行性，该膜基底包含10％的聚环氧乙烷(分子量200,000)(即具有低Tg的自增塑聚合物，即Tg低于约30℃的室温)和羟丙基甲基纤维素(分子量60,300)(即用作拉伸强度增强剂的聚合物，其具有高Tg，即Tg高于约30℃的室温)以及5.48重量％的淀粉，在105毫克胡椒薄荷调味的条带中(40重量％固体)。应认识到二甲基硅油同时作为自增塑聚合物和活性剂。
表32 1Cab-O-Sil，可购自卡博特(Cabot)公司。
2含47.616克(59.52％)二甲基硅油和1.984克(2.48％)其它材料。
通过以下步骤制备膜将着色剂、2.48克(5％)二甲基硅油制剂、二氧化钛、薄荷醇和蒸馏水(预加热到85℃)加入制造玻璃碗中。然后向碗中加入含羟丙基甲基纤维素、淀粉、Maltrin、聚环氧乙烷和热解法二氧化硅的掺混物。用电加热带包裹该碗，开始加热。使用德固赛牙科多功能压缩机按照下文所述制备溶液。碗和搅拌头的重量为1169.88克。然后使用德固赛牙科多功能压缩机，在下表33所示的条件下搅拌所得的溶液。
表33 然后停止加热，移走加热带。然后，依据下表34给出的条件搅拌所得的溶液。
表34 然后向溶液中加入三氯半乳蔗糖和47.12克(95％)的二甲基硅油制剂。然后，依据表35给出的条件搅拌所得的溶液。
表35 然后，将胡椒薄荷调味剂和丁基化的羟基甲苯的溶液与8.30克蒸馏水一起加入，以补偿水损失。然后，依据表36给出的条件搅拌所得的溶液。
表36 使用RVDVE布氏粘度仪测量溶液的粘度，其中在大部分填充的4盎司瓶中具有心轴6而无护腿(guardleg)。溶液在25.2℃的粘度为17300cps(34.6％)。
然后使用K-Control涂布机，并且微米可调式楔形棒设定在46°微米，在6330的HDP侧和聚酯薄膜(mylar)上，浇注溶液形成膜。然后将该膜在80℃空气烘箱中干燥18分钟(％湿度＝1.69HR73湿度分析仪)。将膜切割为重107-115毫克的1.5×7/8英寸的条带。该膜与6330HDP侧的膜粘附性级别为4，与聚酯薄膜的膜粘附级别为3-4，其厚度为4.8密耳，该膜在口中具有中等的溶解速率，不会粘到上颚，无粘性或不油，无边缘蠕变，在口中没有粘着的感觉，具有低到中等的抗撕性，在被拉扯时具有良好的强度，具有良好的味道，并且在从湿度分析仪和烘箱中取出时处于180°弯曲测试失败的临界点。然后将各条带分别包装。在密封过夜后打开时，条带将从箔包装上脱落。
尽管描述了目前认为是本发明优选的实施方式，但是本领域技术人员将意识到，在不背离本发明精神时可以对其做出改变和修饰，本发明旨在包括所有这类落于本发明的真实范围内的改变和修饰。
权利要求
1.一种膜产品，其包含
(a)至少一种聚合物；和
(b)至少一种活性剂，
其中以膜产品的总重量为基准计，活性剂的含量至少约为30重量％。
2.如权利要求1所述的膜产品，其特征在于，所述至少一种聚合物是Tg低于约30℃的室温的聚合物。
3.如权利要求2所述的膜产品，其特征在于，还包含至少一种Tg高于约30℃的室温的聚合物。
4.如权利要求1所述的膜产品，其特征在于，所述至少一种聚合物是自增塑聚合物。
5.如权利要求2所述的膜产品，其特征在于，所述Tg低于约30℃的聚合物选自下组聚环氧乙烷、聚乙酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸酯、聚合物聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇/聚丙二醇共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮和聚氧乙烯烷基醚，以及它们的组合。
6.如权利要求3所述的膜产品，其特征在于，所述Tg高于约30℃的室温的聚合物是羟丙基甲基纤维素。
7.如权利要求2所述的膜产品，其特征在于，还包含至少一种Tg低于约30℃的室温的第二聚合物。
8.如权利要求7所述的膜产品，其特征在于，所述至少一种第二聚合物是聚环氧乙烷。
9.如权利要求1所述的膜产品，其特征在于，以膜产品为基准计，所述至少一种活性剂的含量至少约为56重量％。
10.如权利要求1所述的膜产品，其特征在于，以膜产品为基准计，所述至少一种活性剂的含量至少约为60重量％。
11.如权利要求1所述的膜产品，其特征在于，以膜产品为基准计，所述聚合物的含量约为20-40重量％。
12.如权利要求3所述的膜产品，其特征在于，以膜产品为基准计，所述Tg高于约30℃的室温的聚合物的含量约为0.5-10重量％。
13.如权利要求1所述的膜产品，其特征在于，以膜产品的总重量为基准计，所述至少一种聚合物的含量不超过约46重量％。
14.如权利要求1所述的膜产品，其特征在于，所述膜产品不含添加的填料。
15.如权利要求1所述的膜产品，其特征在于，所述膜产品的厚度大于约0.1密耳。
16.如权利要求1所述的膜产品，其特征在于，所述膜产品的厚度约等于或小于10密耳。
17.如权利要求1所述的膜产品，其特征在于，所述膜产品具有基本均一的厚度。
18.如权利要求1所述的膜产品，其特征在于，所述膜产品被分割为尺寸基本相同的剂型。
19.如权利要求18所述的膜产品，其特征在于，所述各剂型含有基本相同量的所述药剂。
20.如权利要求18所述的膜产品，其特征在于，以所述剂型为基准计，所述剂型含在等于或小于约10％范围内变化的所述活性剂。
21.如权利要求1所述的膜产品，其特征在于，所述活性剂没有可辨别的味道。
22.如权利要求1所述的膜产品，其特征在于，所述活性剂用掩味剂包衣。
23.如权利要求1所述的膜产品，其特征在于，所述活性剂选自下组右美沙芬、对乙酰氨基酚和二甲基硅油。
24.如权利要求1所述的膜产品，其特征在于，所述膜产品包含填料。
25.如权利要求24所述的膜产品，其特征在于，所述填料是聚右旋糖。
26.一种口服给予活性剂的方法，其包括以下步骤
(a)制备包含至少一种聚合物和至少一种活性剂的膜；和
(b)将所述膜引入哺乳动物的口腔中，
其中以膜的总重量为基准计，所述至少一种活性剂的含量至少约为30重量％。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述至少一种聚合物是Tg低于约30℃的室温的聚合物。
28.如权利要求26所述的方法，其特征在于，还包含至少一种Tg高于约30℃的室温的聚合物。
29.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述至少一种聚合物是自增塑聚合物。
30.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述Tg低于约30℃的室温的聚合物选自下组聚环氧乙烷、聚乙酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸酯、聚合物聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇/聚丙二醇共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮和聚氧乙烯烷基醚，以及它们的组合。
31.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述至少一种Tg高于约30℃的室温的聚合物是羟丙基甲基纤维素。
32.如权利要求27所述的方法，其特征在于，还包含至少一种Tg低于约30℃的室温的第二聚合物。
33.如权利要求32所述的方法，其特征在于，所述至少一种第二聚合物是聚环氧乙烷。
34.如权利要求26所述的方法，其特征在于，以膜产品为基准计，所述活性剂的含量至少约为56重量％。
35.如权利要求26所述的方法，其特征在于，以膜产品为基准计，所述活性剂的含量至少约为60重量％。
36.如权利要求26所述的方法，其特征在于，以膜产品为基准计，所述聚合物的含量约为20-40重量％。
37.如权利要求28所述的方法，其特征在于，以膜产品为基准计，所述Tg高于约30℃的聚合物的含量约为0.5-10重量％。
38.如权利要求26所述的方法，其特征在于，以膜产品的总重量为基准计，所述至少一种聚合物的含量不超过约46重量％。
39.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述膜产品不含添加的填料。
40.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述膜产品的厚度大于约0.1密耳。
41.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述膜产品的厚度约等于或小于10密耳。
42.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述膜产品具有基本均一的厚度。
43.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述膜产品被分割为尺寸基本相同的剂型。
44.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述各剂型含有基本相同量的所述药剂。
45.如权利要求26所述的方法，其特征在于，以所述剂型为基准计，所述剂型含在等于或小于约10％范围内变化的所述活性剂。
46.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述活性剂没有可辨别的味道。
47.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述活性剂用掩味剂包衣。
48.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述活性剂选自下组右美沙芬、对乙酰氨基酚和二甲基硅油。
49.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述膜产品包含填料。
50.如权利要求49所述的方法，其特征在于，所述填料是聚右旋糖。
51.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述膜通过以下步骤制备
(i)将至少一种聚合物和至少一种活性剂组合，形成材料；
(ii)将所述材料形成膜；和
(iii)干燥所述膜。
52.一种制备膜产品的方法，其包括将至少一种聚合物与至少一种活性剂组合形成膜产品，其中以膜产品的总重量为基准计，所述至少一种活性剂的含量至少约为30重量％。
53.如权利要求52所述的方法，其特征在于，以膜产品的总重量为基准计，所述至少一种活性剂的含量至少约为56重量％。
54.如权利要求52所述的方法，其特征在于，以膜产品的总重量为基准计，所述活性剂的含量至少约为60重量％。
全文摘要
本发明涉及包含大量药剂的膜及其制备方法。本发明还涉及具有非自聚集均匀异质性的膜产品及其制备方法。理想情况下，膜在水中崩解，可通过控制干燥方法或其它维持所需膜均一性的方法形成。理想情况下，该膜包含药物和/或美容活性剂，并且每单位面积膜内的药物和/或美容活性剂的差异不超过10％。
文档编号A61K9/70GK101616660SQ200880005297
公开日2009年12月30日 申请日期2008年1月14日 优先权日2007年1月12日
发明者G·L·迈尔斯 申请人:莫诺索尔克斯有限公司