结晶性微粉化粒子的制作方法

专利名称：结晶性微粉化粒子的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为药物有用的N-(17-环丙甲基-4，5 α-环氧-3，14-二羟基吗啡 口南-6β_基)酞酰亚胺(以下，有时也称为“本化合物”)的微粉化的结晶性粒子、以及通过 特定的微粉化方法得到的该结晶性微粉化粒子。
背景技术：
本化合物及其合成方法已经被公开(非专利文献1)，并且已经公开了本化合物的 治疗或预防尿频或尿失禁的用途、止痒用途、镇痛用途、过敏性肠道综合症等功能性肠道障 碍的治疗或预防用途、或者镇咳用途(专利文献1 5，其中，镇咳用途是在本申请的优先权 日之后公开的)。由于本化合物在溶液状态下容易受到光、热和氧的影响，因此，以上述文献记载的 本化合物作为原料药、并使药物的给药方式为注射剂或溶液制剂等剂型时，担心保存稳定 性降低。另一方面，作为提高溶解速度的通常的方法，可列举通过冷冻干燥操作而制成非 结晶粉末的方法，但与结晶度高的粉末相比，上述非结晶粉末的吸湿性和比表面积增加，因 此，仍然担心保存稳定性的降低。由于以上原因，如果考虑基于本化合物的高保存稳定性的药物的操作容易性或者 对患者的便利性，在公知的药物用途中，希望将其剂型制为口服固体制剂。但是，将本化合物以原料药的形式制成口服固体制剂时，由于本化合物在水中的 溶解速度低，担心不能得到充分的口服吸收性。因此，在确保本化合物的保存稳定性的同时，还必须要考虑提高其溶解速度的某 些对策。以在水中的溶解速度低的结晶性粉末作为原料药时，为了提高原料药的溶解速 度、提高其口服吸收性、进而提高其生物利用度等，有时会采用通过粉碎使所述原料药微粉 化的方法。但是，采用这些方法将结晶性粉末微粉化时，结晶结构丧失而导致非结晶化，从 而使保存稳定性降低的可能性很高，因此，选择微粉化的方法是非常重要的。作为微粉化的方法，已知有采用球磨等介质式粉碎机(Tumbler Mills)的方法、采 用喷射磨等气流式粉碎机(Fluid Energy Mills)的方法、采用锤磨机、针磨机等高速旋转 冲击式粉碎机(Impact Mills)的方法等，但通过化合物的物理化学特性和粉碎方法的组 合，粉碎后而得到的粉末特性并不恒定。在下面所示的专利文献或非专利文献中，虽然公开了本化合物或其用途，但对于 用来将本化合物制成合适的结晶性微粉化粒子的方法没有任何公开。因此，这些文献没有 暗示下述内容如果对本化合物使用特定的粉碎方法，制成确保保存稳定性、同时提高原 料药的溶解速度并具有高的生物利用度的结晶性微粉化粒子，从而可以形成更有用的原料药。专利文献1 国际公开第2004/033457号小册子专利文献2 国际公开第2005/094826号小册子
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专利文献3 国际公开第2006/049248号小册子专利文献4 国际公开第2007/055184号小册子专利文献5 国际公开第2007/072749号小册子非专利文献 1 Simon C. et. al. , Tetrahedron, 50,9757,1994.

发明内容
发明要解决的课题未实施微粉化操作的本化合物在水中的溶解速度低，因此，存在其作为原料药的 生物利用度低的担心。因此，要求得到一种能确保本化合物的保存稳定性、并且提高了溶解 速度和生物利用度的合适的结晶性微粉化粒子。解决问题的方法为了解决上述问题，本发明人等首先进行了初步研究，结果确认到利用球磨或 乳钵进行微粉化时，本化合物的结晶度显著降低，作为原料药的保存稳定性降低。因此，本 发明人等进行了深入研究，结果发现利用气流式粉碎机或高速旋转冲击式粉碎机进行微 粉化，可以不明显使结晶度降低而进行微粉化，另外，可以得到可确保本化合物的保存稳定 性、并且提高了作为原料药的溶解速度和生物利用度的具有适当粒径分布的结晶性微粉化 粒子，从而完成了本发明。即，本发明提供N-(17-环丙甲基-4,5 α-环氧-3，14- 二羟基吗啡喃_6 β -基) 酞酰亚胺或其可药用盐的结晶性粒子，该结晶性粒子的结晶度为80%以上，且具有如下的 粒径分布从粒径小的粒子开始累积而达到体积50%时、即体积分布的累积频率达到50% 时的粒径(D50)为1 30μπι的范围内；从粒径小的粒子开始累积而达到体积90%时、即 体积分布的累积频率达到90%时的粒径(D90)为90μπι以下。另外，本发明提供Ν-(17-环 丙甲基-4，5 α -环氧-3，14- 二羟基吗啡喃_6 β -基)酞酰亚胺或其可药用盐的结晶性粒 子，该结晶性粒子的结晶度为80%以上，且具有如下的粒径分布所含有的体积基准粒径 为15 μ m以下的粒子所占的体积分布的累积频率为40%以上。另外，本发明提供上述结晶性粒子，该结晶性粒子是利用气流式粉碎机或高速旋 转冲击式粉碎机对本化合物或其可药用盐进行微粉碎而得到的。此外，本发明还提供N-(17_环丙甲基-4，5 α -环氧-3，14- 二羟基吗啡 喃-6β_基)酞酰亚胺或其可药用盐的结晶性粒子的制备方法，该方法包括利用气流 式粉碎机或高速旋转冲击式粉碎机对N- (17-环丙甲基-4，5 α -环氧-3，14- 二羟基吗啡 喃-6 β -基)酞酰亚胺或其可药用盐进行粉碎。发明的效果就本发明的本化合物或其可药用盐的结晶性微粉化粒子而言，可得到原料药在水 中的溶解速度和生物利用度高、且确保了保存稳定性的原料药。另外，可以期待提供溶出性 和稳定性优异的药物组合物。


图1表示实施例2的粉末X射线衍射图谱。图中，上段表示粉碎后的粉末X射线 衍射图谱、下段表示粉碎前的粉末X射线衍射图谱。横轴表示衍射角2 θ (度)、纵轴表示强
4度(计数)。图2表示比较例3的粉末X射线衍射图谱。图中，最下段表示粉碎前的粉末X射 线衍射图谱、从下面起第2段表示粉碎1小时后的粉末X射线衍射图谱、从上面起第2段表 示粉碎3小时后的粉末X射线衍射图谱、最上段表示粉碎8小时后的粉末X射线衍射图谱。 横轴表示衍射角2 θ (度)、纵轴表示强度(计数)。图3表示评价例5的溶解速度评价中所涉及的溶出曲线。图中，从最上方起依次 表示实施例2、实施例3、实施例4、比较例1和比较例2的曲线。横轴表示时间(分)、纵轴 表示溶出率(％ )。
具体实施例方式在本发明中所说的D50和D90是用于规定粒径分布(particle diameterdistribution)的指标。粒径分布通常被称为粒度分布。粒径分布是按照粉粒体 的粒径选择适当的粒子间隔，测量属于这些间隔的重量(体积)或个数，以得到的粒子数 (频率)为纵轴、以粒径为横轴，通过柱状图、频率曲线、累积曲线等来表示。在本发明中， 通过体积基准求出频率。在这样求得的粒径分布中，D50被定义为从粒径小的粒子开始累 积而达到体积50%时、即体积分布的累积频率达到50%时的粒径(particle diameter)。 D90被定义为从粒径小的粒子开始累积而达到体积90%时、即体积分布的累积频率达到 90%时的粒径。另外，由这样的分布图，可以求出具有比特定粒径小的粒径的粒子的累积频 率(％ )。本发明的结晶性微粉化粒子的粒径分布的测定可以使用市售的装置，基于采用 Mie理论的激光衍射、散射法来进行。例如，可使用Malvern(注册商标)Mastersizer激光 衍射装置(Malvern Instruments Ltd)等市售的装置来测定。该装置在对粒子照射氦-氖 激光束和蓝色发光二极管时产生散射，在检测器上出现光散射图案，按照Mie理论对该光 散射图案进行分析，求出粒径分布。测定方法可以是干法或湿法中的任一种方法，在评价例 1中示出了使用干法进行测定的结果。作为测定条件，下面例示出本发明评价例1中采用的 条件。测定条件装置激光衍射式粒度分布测定装置Mastersizer 2000 (Malvern)干式组件(unit)Scircco 2000样品折射率实数部1. 810、虚数部0样品测定时间1秒本底测定时间5秒压力2·0 巴进料速度40%分析模式单一狭幅模式(narrow mode)计算灵敏度(Calculation sensitivity)力口强型(Enhanced)粒子形状(Particle shape)不规贝Ij (Irregular)分析范围0. 020 2000 μ m粒度分布测定基准体积基准
本发明的结晶性微粉化粒子的结晶度如下计算将通过粉末X射线衍射测定得到 的X射线衍射图谱分离成结晶峰和非晶晕圈，再由其积分强度比计算。粉末X射线衍射测定法是对粉末试样照射X射线，使粉末试样物质中的电子强制 振动，利用这样产生的干涉性散射X射线对各衍射角测定衍射强度的方法。测定数据以相 对于各衍射角的衍射强度的形式用X射线衍射图谱来表示，就结晶性物质的X射线衍射图 谱而言，对于各化合物的各种结晶形态，显示固有且特征的三角形的尖峰。另一方面，非晶 质不具有明确的结构规则性，呈无规的分子排列，其干涉性散射X射线强度小，其X射线衍 射图谱显示具有极大散乱性的平稳的晕圈，因此，可以根据X射线衍射图谱、或者根据基于 X射线衍射图谱计算出的结晶度来判别结晶性物质。粉末X射线衍射测定可以使用例如本发明评价例2记载的理学社制造的粉末X射 线衍射装置(2200/RINT Ultima+PC)等来测定。测定试样如下制作将IOOmg试样以未破 坏状态填充在玻璃试样板(深度0. 2mm)中，用玻璃板将试样表面弄平，制成试样样品。作 为测定条件，下面例示出在本发明中采用的条件。测定条件X射线源CuK α射线使用弯曲结晶单色器(石墨)输出功率40kV/50mA发散狭缝1/2度发散纵向限制狭缝10mm散射狭缝1/2度接收狭缝0.15mm检测器闪烁计数扫描方式2 θ / θ扫描、连续扫描测定范围(2 θ ) 2度 90度扫描速度(2Θ) :2度/分计数步频(2 θ ) :0· O2度结晶度可以采用公知的分析方法计算，所述公知的分析方法使用了试样样品的衍 射图谱和单独的试样板(没有试样样品)的衍射图谱的差示图谱。例如，可以使用市售的 分析软件MDI公司的粉末X射线衍射图谱的分析软件JADE5. 0按照下面的方法计算。分析方法(1)使试样样品的衍射图谱和单独的试样板(没有试样样品)的衍射图谱的差示 图谱平滑化(Savitzky-Goray滤波器点数19)(2)作为差示图谱的显示区域，将χ轴衍射角(2 θ )设定为2度 90度；将y轴 衍射强度(计数)设定为0 500(3)在衍射角0、65、90度取点，为了与χ轴平行且接近于65度 90度的差示图 谱而引直线，将直线下作为本底(4)除去本底(5)计算出4度 60度的积分强度(相当于结晶峰和非晶晕圈的积分强度之和 Sc+Sa)
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(6)在衍射角:2、7、18、26、30、35、59、65、90度取点。对于2、65、90度，将衍射强度 设定为0，对于7、18、26、30、35、59度，为了接近于除去本底后的差示图谱而进行三次拟合，
推定非晶晕圈(7)删除非晶晕圈(8)计算出4度 60度的积分强度(相当于结晶峰的积分强度Sc)(9)按照下式计算出结晶度式:Xc= (Sc/ (Sc+Sa)) X 100Xe:结晶度(％)Sc :$曰$山条白勺禾只^^虽贞(Integrated intensity of the crystalline peaks)Sa(Integrated intensity of the amorphous halo)作为本发明的N-(17-环丙甲基_4，5 α-环氧-3，14-二羟基吗啡喃-6 β-基)酞 酰亚胺或其可药用盐的结晶性微粉化粒子，优选具有D50为1 30 μ m范围内、D90为90 μ m 以下的粒径分布，更优选具有D50为1 20 μ m范围内、D90为60 μ m以下的粒径分布，特 别优选具有D50为3 15 μ m范围内、D90为50 μ m以下的粒径分布。其中，进一步优选有 D50为3 10 μ m范围内、D90为30 μ m以下的粒径分布的上述结晶性微粉化粒子。此外， 还优选具有如下的粒径分布，即，所含有的体积基准粒径为15 μ m以下的粒子所占的体积 分布的累积频率为40%以上，其中更优选所含有的体积基准粒径为15μπι以下的粒子所占 的体积分布的累积频率为50%以上。另夕卜，结晶度为80%以上，优选为85%以上，更优选为 90%以上。利用本发明的用于微粉化的通常的气流式干式粉碎法获得的有机化合物粒子的 D50为1 μ m以上。作为进一步微粉化的方法，如果使用超微粒化装置(Nanomaizer)这样的 特殊的湿式粉碎法，则可以微粉化至D50达到纳米级，但必须要进行与粉碎时使用的介质 的分离。作为本发明的微粉化方法，采用的是在保持本化合物或其可药用盐(以下，有时 称为“本化合物等”)的结晶度的状态下获得微粉化粒子的方法，优选使用喷射磨等气流式 粉碎机或锤磨机等高速旋转冲击式粉碎机。特别是，优选使用气流式粉碎机，其中尤其优选 使用喷射磨。需要说明的是，按照上述方法得到的本化合物等的粉碎物的特性，可以与利用物 理、机械摩擦的介质式粉碎方法对本化合物等进行粉碎的介质式粉碎方法而得到的粉碎 物明显区分开。使用介质式粉碎机的球磨对本化合物等进行微粉化时，粒子的结晶度低于 80%，不能保持结晶度，可知介质式粉碎机的微粉化方法不适用于本化合物等的粉碎。气流式是利用压缩空气等的流体能量，将化合物卷入到以高压、高速喷出的音速 区域的喷射流中，通过化合物相互之间的撞击使化合物粉碎。作为空气，除了室温的空气以 外，还可以使用加热后的高温空气、用液氮冷却后的低温空气等。与通常的高速旋转冲击 式相比，气流式具有更大的粉碎能力，因此，可以获得D50小至几微米的非常细小的粒子。 作为喷射粉碎机的具体例子，例如可列举SK Jet-O-Mill [J0M-0101、J0M-0202] (SHESHIN ENTERPRISE Co.，Ltd.制造)、单喷嘴喷射磨(single track jetmill) [FS-4] (SHESHIN ENTERPRISE Co.，Ltd.制造)、Co-Jet (SHESHINENTERPRISE Co.，Ltd.制造)、计数喷射磨 (counter jet mill) AFG 型(H0S0KAWA MICRON CORPORATION 制造)或螺旋喷射磨 AS 型
7(H0S0KAWA MICRON CORPORATION 制造)等。高速旋转冲击式大致分为旋转圆板型、筛磨(screen mill)、离心分离型3类。一 般来说，通过这些方法获得的粒子的D50大多为几十微米。就旋转圆板型而言，转子是旋转 圆板，并在圆板上具有栓销和棱边，通过该转子的高速旋转，在与试样撞击时，通过切断、剪 切、打碎来进行粉碎。筛磨是通过高速旋转的锤子与试样的切断、剪切来进行粉碎。离心分 离型磨中，随着气流而移动到轴向的试样通过与高速旋转的撞击板的撞击来进行粉碎。作 为高速旋转冲击式粉碎机的具体例子，例如可列举锤磨机[TASM-1]、超精密冲击式粉碎机 (fine impact mill)UPZ (销板冲击式破碎机(匕。> 7° l·—卜 if 一夕)H0S0KAWA MICRON CORPORATION 制造)、喷雾器(FUJIPAUDAL Co.，Ltd.制造)等。作为使用粉碎机的条件，在使用SK Jet-O-Mill [J0M-0101]时，使用粉碎机的条件 根据使用的机种和原料药批次等而不同，空气压力以供给到未粉碎原料药的粉碎体系内的 压力计优选为0. 2 IMPa(G)的范围，更优选在0. 3 0. SMPa(G)的范围内进行粉碎。作 为两个粉碎空气供给(G)喷嘴(为方便起见，区分为Gl喷嘴和G2喷嘴)的压力，根据情况 有时会停止，因此可以采取0 IMPa的范围，但通常优选为0. 2 0. SMPa(G)的范围，更优 选在0. 3 0. 7MPa(G)的范围进行粉碎。Gl喷嘴和G2喷嘴的喷嘴直径可以根据处理量来 适当选择，但优选为1. 0 3. Omm φ，更优选使用1. 2 2. 5mm ψ进行粉碎处理。未粉碎药 物原料药的供给速度可以在不使粉碎物向体系外排出堵塞的范围内根据处理量任意设定。 但是，关于粉碎机的供给压力、G喷嘴的压力，在确保机械强度和操作安全性等的情况下，可 以任意设定而不限于上述范围。所谓生物利用度(Bioavailability，ΒΑ)，按照日本药学会的药学用语解说， 是给药的药物(制剂)有多少到达全身循环血中并发挥作用的指标，用生物利用率 (到达体循环液中的比例，extent of bioavailability)和生物利用速率(rate of bioavailability)表示。另外，按照21 CFR 320. 1 (Code ofFederal Regulations)，被定义 为“由制剂中吸收的活性成分或活性体到达作用部位的速度和量”。该概念是考虑到“药理 作用可以用作用部位中的活性成分的浓度变化来评价”而作出的。但是，测定作用部位中的 药物浓度通常是很困难的。因此，对于通过体循环血流到达作用部位的药物而言，到达体循 环血流中的药物的速度和量与到达作用部位的药物的速度和量有很强的关系，因此，是用 血药浓度变化来代替在作用部位的浓度变化来评价BA。速度和量用体循环血中的Cmax(最 高血药浓度)和AUC(Area Underthe Curve，血药浓度曲线下面积)来进行评价。一般来说，关于药物的溶解性和生物利用度，在采用日本药典、美国药典、欧洲药 典所收载的溶出试验桨法等的溶解性评价中，在15 30分钟就显示出能获得表示含量的 85%以上的溶出的高溶解性的原料药的速释性固体制剂的情况下，有时可认为制剂的生物 利用度对于人而言明显非等同性的风险很低(参考文献Guidance for Industry Waiver of In VivoBioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid OralDosage Forma Based on a Biopharmaceutics Classification System U. S. FDA (⑶ER) August 2000)。以上述想法为参考，对于使用了作为固体制剂的代表性的添 加剂而列举的乳糖和硬脂酸镁的试验片剂而言，在使用日本药典桨法(转速50rpm)评价溶 解速度时，将在15 30分钟显示出表示含量的85%以上的溶出率作为能够期待表现出一 定药效的溶解性的指标。
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需要说明的是，如上所述，本化合物N- (17-环丙甲基-4，5 α -环氧-3，14- 二羟基 吗啡喃-6β-基)酞酰亚胺本身及其合成方法已经被公开(非专利文献1)，可以按照公知 的方法容易地合成，但并不限定于此。此外，可以采用例如下述比较例2记载的方法来获得 本化合物等的未粉碎药物原料药，并可以使用该未粉碎药物原料药来制备本发明的结晶性 微粉化粒子。另外，作为其可药用盐的优选的例子，可列举盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸 盐、氢碘酸盐、磷酸盐等无机酸盐；乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、戊二酸盐、苹果酸盐、 酒石酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、苯二甲酸盐等有机羧酸盐；甲磺酸盐、 乙磺酸盐、苯磺酸盐、对苯甲磺酸盐、樟脑磺酸盐等有机磺酸盐等，其中，优选使用盐酸盐、 氢溴酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等，但所述可药用盐也并不限定于上述列举的盐。本发明的结晶性微粉化粒子以及以所述粒子为有效成分的药物组合物可以作为 药物使用，例如，可以作为频尿、尿急或尿失禁的治疗或预防药；止痒药；镇痛药；过敏性肠 道综合症等功能性肠道障碍的治疗或预防药；或者镇咳药等使用。在临床上将本发明的粒子作为药物使用时，该药物可以仅由本发明的粒子制成， 另外也可以适当混合赋形剂、稳定剂、保存剂、缓冲剂、助溶剂、乳化剂、稀释剂、等渗剂等添 加剂。另外，所述药物可以适当使用它们的药物用载体按照通常的方法来制备。作为给药 形式，可列举采用片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂等的口服药；采用注射剂、栓剂、液剂 等的非口服药；或者采用软膏剂、乳膏剂、贴剂等的局部给药等。这些组合物可以按照通常 使用的方法来制备。以本发明的粒子作为有效成分的药物组合物希望含有0. 00001 90重量％的本 发明的粒子，更优选含有0.0001 70重量％的本发明的粒子。其使用量可以根据症状、年 龄、体重、给药方法等来适当选择，但对于成人来说，注射剂的情况下，作为有效成分量，为 每天1 μ g Ig ； 口服剂的情况下，为每天1 μ g 10g，可以分别一次给药或分多次给药。实施例下面，举出实施例、比较例更具体地说明本发明。需要说明的是，下面的实施例和 比较例中使用的“未粉碎原料药”是比较例2中获得的N-(17-环丙甲基-4，5 α -环氧_3， 14- 二羟基吗啡喃-6 β -基)酞酰亚胺(化合物1)的未粉碎原料药。实施例1 5以及比较例1 使用气流式粉碎机进行的粉碎处理(1)使用SK Jet-O-MilKJOM-OlOl :SHESHIN ENTERPRISE Co.，Ltd.制造)进行粉碎 处理。作为粉碎条件，如表1所示对空气压力和喷嘴直径进行各种设定并进行粉碎，包含未 粉碎原料药的供给量以及得到的粉碎原料药量示于表1中。表1 采用SK Jet-O-Mill进行的粉碎
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权利要求
N (17 环丙甲基 4，5α 环氧 3，14 二羟基吗啡喃 6β 基)酞酰亚胺或其可药用盐的结晶性粒子，该结晶性粒子的结晶度为80％以上，且具有如下的粒径分布从粒径小的粒子开始累积而达到体积分布的累积频率达到50％时的粒径(D50)为1～30μm的范围内；从粒径小的粒子开始累积而达到体积分布的累积频率达到90％时的粒径(D90)为90μm以下。
2.权利要求1所述的结晶性粒子，其是N-(17-环丙甲基-4，5 α -环氧_3，14- 二羟基 吗啡喃_6 β -基)酞酰亚胺的结晶性粒子。
3.权利要求1或2所述的结晶性粒子，其具有D50为1 20μ m的范围内、D90为60 μ m 以下的粒径分布。
4.权利要求1或2所述的结晶性粒子，其具有D50为3 15μ m的范围内、D90为50 μ m 以下的粒径分布。
5.权利要求1或2所述的结晶性粒子，其具有D50为3 10μ m的范围内、D90为30 μ m 以下的粒径分布。
6.N-(17-环丙甲基-4，5 α -环氧-3，14- 二羟基吗啡喃_6 β -基)酞酰亚胺或其可药 用盐的结晶性粒子，该结晶性粒子的结晶度为80%以上，且具有如下的粒径分布所含有 的体积基准粒径为15 μ m以下的粒子所占的体积分布的累积频率为40%以上。
7.权利要求6所述的结晶性粒子，其是N-(17-环丙甲基-4，5 α -环氧_3，14- 二羟基 吗啡喃_6 β -基)酞酰亚胺的结晶性粒子。
8.权利要求1 7中任一项所述的结晶性粒子，其是利用气流式粉碎机或高速旋转冲 击式粉碎机对结晶性N- (17-环丙甲基-4，5 α -环氧_3，14- 二羟基吗啡喃_6 β -基)酞酰 亚胺或其可药用盐进行微粉化而得到的。
9.权利要求1 7中任一项所述的结晶性粒子，其是利用气流式粉碎机或高速旋转冲 击式粉碎机对结晶性N- (17-环丙甲基-4，5 α -环氧_3，14- 二羟基吗啡喃_6 β -基)酞酰 亚胺进行微粉化而得到的。
10.N-(17-环丙甲基-4，5 α -环氧-3，14- 二羟基吗啡喃_6 β -基)酞酰亚胺或其可药 用盐的结晶性粒子的制备方法，该方法包括利用气流式粉碎机或高速旋转冲击式粉碎机 对N- (17-环丙甲基-4，5 α -环氧-3，14- 二羟基吗啡喃_6 β -基)酞酰亚胺或其可药用盐 进行粉碎。
11.N-(17-环丙甲基-4，5 α -环氧-3，14- 二羟基吗啡喃_6 β -基)酞酰亚胺或其可药 用盐的结晶性粒子的制备方法，该方法包括利用气流式粉碎机或高速旋转冲击式粉碎机 对N- (17-环丙甲基-4，5 α -环氧-3，14- 二羟基吗啡喃_6 β -基)酞酰亚胺进行粉碎。
12.权利要求10或11所述的结晶性粒子的制备方法，其中包括利用气流式粉碎机以 供给压力0. 2 IMPa进行粉碎。
全文摘要
本发明公开了N-(17-环丙甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡喃-6β-基)酞酰亚胺或其可药用盐的结晶性粒子。该结晶性粒子的结晶度为80％以上，且具有如下的粒径分布从粒径小的粒子开始累积而达到体积50％时、即体积分布的累积频率达到50％时的粒径(D50)为1～30μm的范围内；从粒径小的粒子开始累积而达到体积90％时、即体积分布的累积频率达到90％时的粒径(D90)为90μm以下。采用该结晶性粒子，可以确保该化合物的保存稳定性，并提高原料药的生物利用度。
文档编号A61K31/485GK101965187SQ20088002558
公开日2011年2月2日 申请日期2008年5月20日 优先权日2007年5月21日
发明者安藤晃裕, 白木元明, 秋元雅裕, 驹形俊和 申请人:东丽株式会社