5-ht2a和d3受体的双重调节剂的制作方法

专利名称：5-ht2a和d3受体的双重调节剂的制作方法
专利说明5-HT2A和D3受体的双重调节剂 本发明涉及通式(I)化合物及其可药用盐
其中 X独立地是卤素、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或C1-6-卤烷基； n是0、1、2或3； R1是H或C1-6-烷基； R2是

或
R3是氢、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C3-10-环烷基、芳基、4至10元杂环烷基或5至10元杂芳基，其任选被1至5个选自下列的取代基取代 卤素， 氰基， -SO2-C1-6-烷基， 羟基， C1-6-烷基， C1-6-卤烷基， -CO(O)-C1-6-烷基， 任选被一个或多个Ra取代的C1-6-烷氧基， 任选被一个或多个Ra取代的C3-10-环烷基， 任选被一个或多个Ra取代的4至10元杂环烷基， 任选被一个或多个Ra取代的芳基， 任选被一个或多个Ra取代的5至10元杂芳基，和 -NRbRc，其中Rb是H或C1-6-烷基并且其中Rc是H、C1-6-烷基或者任选被一个或多个Ra取代的芳基； 其中Ra选自 卤素， 氰基， 氧代， 羟基， 卤苯磺酰基， C1-6-烷基， C1-6-卤烷基， -NH(CO)-C1-6-烷基， 二(C1-6)烷基氨基， -O(CO)-C1-6-烷基， C1-6-烷基磺酰基， C1-6-烷氧基， C1-6-卤烷氧基， 4至10元杂环烷基， 芳基， 芳基氧基，或 5至10元杂芳基。
已经令人惊讶地发现本发明的式(I)化合物是血清素5-HT2a和多巴胺D3受体的双重调节剂。
本发明化合物对多巴胺D3和血清素(5-羟基色胺；5-HT)5-HT2A受体具有很高的亲和性，并且有效用于治疗精神病性精神障碍以及其它疾病例如抑郁和焦虑、药物依赖、痴呆和记忆损伤。精神病性精神障碍包括多种疾病，其包括精神分裂症、分裂情感性障碍、双相性精神障碍、躁狂症、精神病性抑郁和其它精神病，包括偏执狂和妄想。
特别的是，精神分裂症的特征为复杂症状，包括正性症状(即妄想和幻觉)和负性症状(即快感缺乏、思想和语言的流畅和产生受限)。另外，现已充分认识到，认知损伤是精神分裂症的第三个主要的诊断类型，其特征在于工作记忆丧失以及其它缺陷。其它症状包括攻击性、抑郁和焦虑(Stahl，S.M.(2000)Essential Psychopharmacology.Neuroscientific Basis andPractical Applications(基础精神药理学神经科学基础和实践应用).Cambridge University Press，第二版，Cambridge，UK)。该障碍的不同类型和临床特征在诊断方案例如DSM-IV(Diagnostic and statistical manual ofmental disorders(精神病的诊断和统计手册)，第4版)或ICD-10(International classification of diseases(国际疾病分类)，第10版)中定义。目前用于治疗精神分裂症、双相性躁狂症和其它精神病的药物包括典型(D2/D3优选)或更近期的非典型抗精神病药，其显示在多个受体相互作用的多重药理学(例如D1、D2、D3、D4、5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C、H1、M1、M2、M4等；Roth，B.L等人(2004)Magic shotguns versus magic bulletsselectively non-selective drugs for mood disorders and schizophrenia(神奇的枪对神奇的弹用于心境障碍和精神分裂症的选择的非选择性药物).Nat.Rev.Drug Discov.3，353-359)。这些抗精神病药尽管在治疗精神分裂症的正性症状中相对成功(某些患者显示出治疗抗性)，但是在治疗负性症状、认知缺陷以及相关的抑郁和焦虑中效果较差，所有这些均导致患者的生活质量降低和社会经济问题(Lieberman，J.A.等人，Clinical AntipsychoticTrials of Intervention Effectiveness(CATIE)Investigators.(2005)Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronicschizophrenia(抗精神病药物在慢性精神分裂症患者中的有效性).N.Engl.J.Med.353，1209-1223)。另外，患者顺应性因普遍的副作用例如体重增加、椎体外症状(EPS)和心血管作用而大打折扣(Lieberman，J.A.等人，ClinicalAntipsychotic Trials of Intervention Effectiveness(CATIE)Investigators.(2005)Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronicschizophrenia(抗精神病药物在慢性精神分裂症患者中的有效性).N.Engl.J.Med.353，1209-1223)。在本发明中，描述了对D3和5-HT2A受体具有高亲和性和更高选择性的化合物，并且建议用于治疗精神病和其它疾病，具有较少的相关副作用。
多巴胺是一种主要的儿茶酚胺神经递质，其涉及调节多种功能，包括情绪、认知、运动功能和正强化(positive reinforcement)(Purves，D.等人，(2004)Neuroscience.Sinauer，第3版，Sunderland，Massachusetts)。多巴胺的生物学活性通过G蛋白-偶联受体(GPCR)介导，并且在人类中，已经鉴定出了五种不同的多巴胺受体D1-D5，其中D2-样受体(D2、D3和D4)与G-蛋白Gαl偶联(Missale，C.等人，(1998)，Dopamine receptorsfromstructure to function(多巴胺受体从结构到功能)，Physiol.Rev.78，189-225)。D3多巴胺受体最高度表达于伏核中(Gurevich，E.V.，Joyce，J.N.(1999)，Distribution of dopamine D3receptor expressing neurons in thehuman forebraincomparison with D2receptor expressing neurons(人前脑中多巴胺D3受体表达神经元的分布与D2受体表达神经元的比较)，Neuropsychopharmacology 20，60-80)，并且建议用于调节边缘叶通路，其由自腹侧被盖区、海马和杏仁核至伏核的神经元凸起组成，其伸向额叶前和扣带皮层以及多种丘脑核。边缘环路被认为对于情绪行为很重要，并且因此D3受体拮抗剂建议用于调节精神病性症状，例如幻觉、妄想和思考障碍(Joyce，J.N.和Millan M.J.，(2005)，Dopamine D3receptor antagonistsas therapeutic agents(作为治疗剂的多巴胺D3受体拮抗剂)，DrugDiscovery Today，7月1日，第10卷，第13期，917-25)，同时这些拮抗剂不涉及(spare)D2调节的纹状体锥体外系统(与EPS诱导相关)。另外，已经报道了未经药物治疗(drug naive)的精神分裂症患者显示出D3受体表达的水平改变(Gurevich，E.V.等人(1997)，Mesolimbic dopamine D3receptorsand use of antipsychotics in patients with schizophrenia.A postmortemstudy(边缘叶多巴胺D3受体和抗精神病药在精神分裂症患者中的应用死后研究)，Arch.Gen.Psychiatry 54，225-232)和多巴胺释放的水平改变(Laruelle，M.(2000)，Imaging dopamine dysregulation in schizophreniaimplication for treatment(精神分裂症中的多巴胺失调对治疗的意义)，Presented at Workshop Schizophr.Pathol.Bases and Mech.AntipsychoticAction，Chicago)，这表明多巴胺内稳态受扰在精神分裂症症状的病因学中扮演重要角色。
神经递质血清素在多种精神病性病症中涉及，包括精神分裂症(Kandel，E.R.等人(eds.；2000)Principles of Neural Science，第3版，Appleton &Lange，Norwalk，CT)。多项研究表明血清素在精神病性精神障碍中涉及，包括用精神治疗药物麦角酸(LSD；一种血清素激动剂)治疗患者，其可以诱导精神分裂症样症状例如幻觉(Leikin，J.B.等人(1989)，Clinical featuresand management of intoxication due to hallucinogenic drugs(由致幻觉药所致中毒的临床特征和控制)，Med.Toxicol.Adverse Drug Exp.4，324-350)。另外，血清素受体的脑分布改变以及血清素能性张力效应改变已经在精神分裂症患者中检测到(Harrison，P.J.(1999)，Neurochemical alterations inschizophrenia affecting the putative receptor targets of atypicalantipsychotics.Focus on dopamine(D1，D3，D4)and 5-HT2A receptors(影响非典型抗精神病药推定受体靶点的精神分裂症的神经化学改变多巴胺(D1、D3、D4)和5-HT2A受体专论”，Br.J.Psychiatry Suppl.38，12-22)。在哺乳动物中，血清素通过14个5-HT GPCR的家族发挥其生物学活性(Barnes，N.M.，Sharp，T.(1999)，A review of central 5-HT receptors andtheir function(中枢5-HT受体及其功能综述)，Neuropharmacology 38，1083-1152)。5-HT2A受体最突出表达于额叶前皮质，并且较低水平表达于人脑中的基底神经节和海马(Pompeiano，M.等人(1994)，Distribution of theserotonin 5-HT2receptor family mRNAscomparison between 5-HT2Aand 5-HT2C receptors(血清素5-HT2受体家族mRNA的分布5-HT2A和5-HT2C受体的比较)，Brain Res.Mol.Brain Res.23，163-178；Pazos，A.，Probst，A.，Palacios，J.M.(1987)，Serotonin receptors in the humanbrain--IV.Autoradiographic mapping of serotonin-2receptors(人脑中的血清素受体-IV血清素-2受体的放射自显影成像)，Neuroscience 21，123-139)，并且其主要与G-蛋白Gαq偶联(Roth，B.L.等人(1998)，5-Hydroxytryptamine2-family receptors(5-hydroxytryptamine2A，5-hydroxytryptamine2B，5-hydroxytryptamine2C)where structure meetsfunction(5-羟基色胺2家族受体(5-羟基色胺2A、5-羟基色胺2B、5-羟基色胺2C)结构和功能)，Pharmacol.Ther.79，231-257)。5-HT2A多态性与精神分裂症的遗传连锁研究(Spurlock，G.等人(1998)，A family basedassociation study of T102C polymorphism in 5HT2A and schizophreniaplus identification of new polymorphisms in the promoter(5HT2A和精神分裂症中T102C多态性的基于家族的相关性研究以及鉴定启动子中的新多态性)，Mol.Psychiatry 3，42-49)以及抗精神病药物响应性(Arranz，M.J.等人(2000)，Pharmacogenetic prediction of clozapine response(氯氮平响应的遗传药理学预测)，Lancet 355，1615-1616)，进一步表明5-HT2A受体在精神病的治疗和病理学中均发挥作用。另外，多巴胺能神经传递似乎受到5-HT2A受体的传入性调节(Porras，G.等人，5-HT2A and 5-HT2C/2Breceptor subtypes modulate dopamine release induced in vivo byamphetamine and morphine in both the rat nucleus accumbens andstriatum(5-HT2A和5-HT2C/2B受体亚型调节大鼠伏核和纹状体中苯丙胺和吗啡于体内诱导的多巴胺释放)，Neuropsychopharmacology 26，311-324-2002)。总体而言，5-HT2A受体拮抗剂被建议适合于治疗与多巴胺能系统功能障碍有关的障碍。另外，5-HT2A受体拮抗作用已经公认有益于精神病的治疗(综述于de Angelis，L.(2002)，5-HT2A antagonists in psychiatricdisorders(精神病性精神障碍中的5-HT2A拮抗剂)，Curr.Opin.Investig.Drugs 3，106-112)，并且的确是以对5-HT2A-相对于D2受体具有相对高亲和性为特征的所谓非典型抗精神病药物的确定性特征之一(Meltzer，H.Y.等人(1989)，Classification of typical and atypical antipsychotic drugs onthe basis of dopamine D-1，D-2and serotonin2pKi values(基于多巴胺D-1、D-2和血清素2pKi值的典型和非典型抗精神病药分类)，J.Pharmacol.Exp.Ther.251，238-246)。
如前文所述，本发明化合物对多巴胺D3和血清素5-HT2A受体具有高亲和性并且有望有效治疗精神病性精神障碍，包括精神分裂症、分裂情感性障碍、双相性精神障碍、躁狂症、精神病性抑郁和其它精神病，包括偏执狂和妄想(Reavill-C等人(2000)，Pharmacological actions of a novel，high-affinity，and selective human dopamine D3 receptor antagonist，SB-277011-A(新的、高亲和性、选择性人多巴胺D3受体拮抗剂SB-277011-A的药理学作用)，JPET 2941154-1165；Harrison，P.J.(1999)，Neurochemicalalterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets ofatypical antipsychotics.Focus on dopamine(D1，D3，D4)and 5-HT2Areceptors(影响非典型抗精神病药推定受体靶点的精神分裂症的神经化学改变多巴胺(D1、D3、D4)和5-HT2A受体专论)，Br.J.Psychiatry Suppl.38，12-22；de Angelis，L.(2002)，5-HT2A antagonists in psychiatricdisorders(精神病性精神障碍中的5-HT2A拮抗剂)，Curr.Opin.Investig.Drugs 3，106-112；Joyce，J.N.和Millan M.J.，(2005)，Dopamine D3receptor antagonists as therapeutic agents(作为治疗剂的多巴胺D3受体拮抗剂)，Drug Discovery Today，7月1日，第10卷，第13期，第917-25页)；药物依赖和滥用以及戒断(Vorel，S.R.等人(2002)，Dopamine D3receptorantagonism inhibits cocaine-seeking and cocaine-enhanced brain reward inrats(多巴胺D3受体拮抗抑制大鼠中可卡因寻求和可卡因增强的大脑奖赏)，J.Neurosci.，22，9595-9603；Campos，A.C.等人(2003)，The dopamine D3receptor antagonist SB277011A antagonizes nicotine-enhancedbrain-stimulation reward in rat(多巴胺D3受体拮抗剂SB277011A拮抗大鼠中尼古丁增强的大脑刺激奖赏)，Soc.Neurosci.Abstr.，322.8；Ashby等人(2003)，Acute administration of the selective D3receptor antagonistSB-277011-A blocks the acquisition and expression of the conditioned placepreference response to heroin in male rats(急性施用选择性D3受体拮抗剂SB-277011-A阻断雄性大鼠对海洛因的条件性位置偏好响应的习得和表达)，Synapse，48，154-156)；焦虑和抑郁(Reavill-C等人(2000)，Pharmacologicalactions of a novel，high-affinity，and selective human dopamine D3receptor antagonist，SB-277011-A(新的、高亲和性、选择性人多巴胺D3受体拮抗剂SB-277011-A的药理学作用)，JPET 2941154-1165；Drescher，K等人(2002)，In vivo effects of the selective dopamine D3receptor antagonistA-437203(选择性多巴胺D3受体拮抗剂A-437203的体内作用)，Am.Soc.Neurosci.894.6)。
式(I)化合物可以与酸形成酸加成盐，所述的酸例如常规可药用酸，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、水杨酸盐、硫酸盐、丙酮酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、酒石酸盐和甲磺酸盐。优选盐酸盐。另外，式I化合物及其盐的溶剂化物和水合物形成本发明的一部分。
式(I)化合物可以具有一个或多个不对称碳原子，并且可以以旋光纯对映异构体、对映异构体混合物例如外消旋体、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构外消旋体或非对映异构外消旋体混合物的形式存在。旋光活性形式可以例如通过拆分外消旋体、通过不对称合成或不对称色谱(具有手性吸附剂和洗脱剂的色谱)获得。本发明包括所有这些形式。
应当理解的是，本发明的通式(I)化合物可以在官能团处衍生化以提供在体内能够转化回母体化合物的衍生物。能够在体内生成通式I的母体化合物的生理学可接受并且代谢不稳定的衍生物也在本发明范围内。
应用以下用于本发明描述中的通用术语的定义，无论该术语是单独出现还是组合出现。必须指出的是，说明书和附加权利要求书中所用的单数形式包括复数形式，除非上下文另外明确指出。
“芳基”表示包含单个环或者其中至少一个环在其性质上是芳族的一个或多个稠环的芳族碳环基团。优选的芳基是那些具有6至10个环原子的芳基。优选的芳基包括苯基和萘基以及在下文的实例中特别说明的那些。
“芳基氧基”表示上文定义的芳基并且该芳基通过氧原子连接。芳基氧基的实例是苯氧基。
“C1-6-烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链烃基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基以及在下文的实例中特别说明的那些。
“二(C1-6-烷基)氨基”表示被两个上文定义的C1-6-烷基取代的氮原子。二(C1-6-烷基)氨基的实例是二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、甲基乙基氨基以及在下文实例中特别说明的那些。
“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
“C1-6-卤烷基”表示被一个或多个卤素原子取代的上文定义的C1-6-烷基。C1-6-卤烷基的实例包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，以及在下文实例中特别说明的那些。优选的C1-C7-卤烷基是二氟-或三氟-甲基或乙基。
“C1-6-烷基磺酰基”表示被上文定义的C1-6-烷基取代的磺酰基(SO2)。
“C1-6-烷氧基”表示其中烷基如上文定义并且烷基部分通过氧原子连接的基团。
“C1-6-卤烷氧基”表示被一个或多个卤素原子取代的上文定义的C1-6-烷氧基。C1-6-卤烷氧基的实例包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子取代的甲氧基或乙氧基，以及在下文实例中特别说明的那些。优选的C1-C7卤烷氧基是二氟-或三氟-甲氧基或乙氧基。
术语“低级链烯基”表示包含2-7个、优选2-4个碳原子、其中至少一个键是双键的直链或支链碳基团。
术语“硫代烷基”表示基团-SR，其中R是上文定义的烷基。
“C3-10-环烷基”表示单价饱和环基团，其包含3至10个碳原子作为环成员的1、2或3个碳环，并且包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和多螺环基团例如二环[2.2.2]辛烷基、二环[2.2.1]庚烷基、二环[3.2.1]辛烷基或金刚烷基以及在下文实例中特别说明的那些。
本文所有的术语“噻吩基(thiophenyl)”是“噻吩基(thienyl)”的同义词并且表示噻吩取代基，即C4H4S。
“5至10元杂芳基”表示具有5至10个环原子的单环、二环或三环基团，其具有至少一个芳族环，并且进一步包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余环原子是C。杂芳基可以任选被1、2、3或4个取代基取代，其中每个取代基独立地是羟基、氰基、烷基、烷氧基、硫代烷基、卤素、卤烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、氨基、乙酰基、-NHCOOC(CH3)3或卤素取代的苄基，或者对于环的非芳族部分，也可以被氧代取代，除非特别说明。杂芳基的实例包括但不限于任选取代的咪唑基、任选取代的噻吩基、任选取代的噁唑基、任选取代的异噁唑基、任选取代的噻唑基、任选取代的吡嗪基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的哒嗪基、任选取代的吲哚基、任选取代的异吲哚基、任选取代的2，3-二氢吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的萘啶基、任选取代的异喹啉基、任选取代的咔唑-9-基、任选取代的呋喃基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的喹啉基、任选取代的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、任选取代的苯并[1，2，3]噻二唑基、任选取代的苯并[b]噻吩基、任选取代的9H-噻吨基、任选取代的噻吩并[2，3-c]吡啶基、任选取代的3H-咪唑并[4，5，b]吡啶基、任选取代的酞嗪基、任选取代的2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯基等或者本文特别列举的那些。优选的5至10元杂芳基是5或6元杂芳基。
“4至10元杂环烷基”表示单价饱和基团，其包含1、2或3个环，包含1、2或3个杂原子(选自氮、氧或硫)。杂环烷基可以任选被1、2、3或4个取代基取代，其中每个取代基独立地是羟基、烷基、烷氧基、硫代烷基、卤素、卤烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基或羰基氨基，除非特别说明。杂环基的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂

基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、色满基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、benzoazolylidinyl、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、二氧代硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、1-氧代-硫代吗啉、1，1-二氧代-硫代吗啉、1，4-二氮杂环庚烷、1，4-氧杂氮杂环庚烷以及在下文实例中特别说明的那些。优选的5至10元杂环烷基是5或6元杂环烷基。
本文中的“一个或多个”表示1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个并且优选1、2、3、4或5个并且更优选1、2或3个。
“氧代”表示基团＝O。
其中R3是基团

R8和R9可以形成3-、4-、5-或6-元饱和的环，其任选包含1个或2个选自氧和氮的杂原子，并且R10可以是由R8和R9形成的环上的取代基。在该种情况中，R10可以是例如卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤烷基和C1-6烷氧基。
“可药用”例如可药用载体、赋形剂、盐等，表示对于施用特别的化合物的个体是药理学上可接受的、通常安全、基本上无毒的，并且既不是生物学上的也不是不希望的。
化合物的“可药用盐”指的是这类盐，其如本文所定义是可药用的，并且具有预期的母体化合物的药理学活性。此类盐包括与无机酸或与有机酸形成的酸加成盐，所述的无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述的有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基乙酸、羟基萘酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸等。
“治疗有效量”指的是有效预防、减轻或缓解疾病的症状或延长待治疗个体的存活的量。
式(I)化合物还包括那些化合物及其可药用盐，其中 X独立地是卤素、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或C1-6-卤烷基； n是0、1、2或3； R1是H或C1-6-烷基； R2是

或
R3是氢、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C3-10-环烷基、4至10元杂环烷基或5至10元杂芳基，其任选被1至5个选自下列的取代基取代 卤素， 羟基， C1-6-烷基， C1-6-卤烷基， -CO(O)-C1-6-烷基， 任选被一个或多个Ra取代的C1-6-烷氧基， 任选被一个或多个Ra取代的C3-10-环烷基， 任选被一个或多个Ra取代的4至10元杂环烷基， 任选被一个或多个Ra取代的芳基， 任选被一个或多个Ra取代的5至10元杂芳基，和 -NRbRc，其中Rb是H或C1-6-烷基并且其中Rc是H、C1-6-烷基或任选被一个或多个Ra取代的芳基； 其中Ra选自 卤素， 氰基， 氧代， 羟基， 卤苯磺酰基， C1-6-烷基， C1-6-卤烷基， -NH(CO)-C1-6-烷基， 二(C1-6)烷基氨基， -O(CO)-C1-6-烷基， C1-6-烷基磺酰基， C1-6-烷氧基， C1-6-卤烷氧基， 4至10元杂环烷基， 芳基， 芳基氧基，或 5至10元杂芳基。
式(I)化合物还包括那些化合物及其可药用盐，其中 X是氟或氯； n是0、1或2； R1是氢； R2是
并且 其中R3如上文式(I)化合物中定义的。
式(I)化合物还包括式(Ia)化合物及其可药用盐
其中 X是氟或氯； n是0、1或2； m是0、1、2或3； R4选自 卤素， 氰基， 羟基， C1-6-烷基， C1-6-卤烷基， 二(C1-6)烷基氨基， -CO(O)-C1-6-烷基， 任选被一个或多个Ra取代的C1-6-烷氧基， 任选被一个或多个Ra取代的C3-10-环烷基， 任选被一个或多个Ra取代的4至10元杂环烷基， 任选被一个或多个Ra取代的芳基， 任选被一个或多个Ra取代的5至10元杂芳基，和 -NRbRc， 其中Ra、Rb和Rc如上文式(I)化合物中定义的。
优选的式(Ia)化合物是下列化合物及其可药用盐，其中 X是氟或氯； n是1； m是0、1或2； R4选自 卤素， 任选被一个或多个Ra取代的C1-6-烷氧基， 任选被一个或多个Ra取代的6元杂环烷基，和 任选被一个或多个Ra取代的5至6元杂芳基， 其中Ra选自卤素、氧代、羟基和C1-6-烷基。
特别优选的式(Ia)化合物是例如以下化合物 3-氟-N-反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺， N-反式-(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-甲氧基-苯甲酰胺， 4-叔丁氧基-N-反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺， 4-氯-N-反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺， N-反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吡咯-1-基-苯甲酰胺， 苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸反式(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺，和 苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺。
式(I)化合物还包括式(Ib)化合物及其可药用盐
其中 X是氟或氯； n是0、1或2； m、p各自独立地是0、1或2； R4和R5选自 卤素， 氰基， 羟基， C1-6-烷基， C1-6-卤烷基， -CO(O)-C1-6-烷基， 任选被一个或多个Ra取代的C1-6-烷氧基， 任选被一个或多个Ra取代的C3-10-环烷基， 任选被一个或多个Ra取代的4至10元杂环烷基， 任选被一个或多个Ra取代的芳基， 任选被一个或多个Ra取代的5至10元杂芳基，和 -NRbRc， 其中Ra、Rb和Rc如权利要求1中定义的； Y是氧或-SO2-； A1、A2、A3、A4和A5中的1、2或3个是氮并且其它的是CR6，或者A1、A2、A3、A4和A5是CR6，其中 每个R6独立地是氢或R7；并且 每个R7独立地是C1-6烷基、C1-6烷基氧基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、N，N-二-(C1-6烷基)-氨基、卤素、卤素-C1-6烷基、卤素-C1-6烷氧基、杂-C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫烷基、氰基。
优选的式(Ib)化合物是下列化合物及其可药用盐，其中 X是氟； n、m是0或1； p是0； R4选自 卤素， 氰基， 羟基， C1-6-烷基， C1-6-卤烷基， Y是氧或-SO2-； A1、A2、A3、A4和A5中的1或2个是氮并且其它的是CH2。
特别优选的式(Ib)化合物是例如以下化合物 N-反式-(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺， N-反式(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺， N-反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-6-吗啉-4-基-烟酰胺， 5-吗啉-4-基-吡嗪-2-甲酸反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺， 6-吗啉-4-基-哒嗪-3-甲酸-反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺， 2-吗啉-4-基-嘧啶-5-甲酸反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺， 3-氟-N-反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺， 4-(1，1-二氧代-1，6-硫代吗啉-4-基)-N-反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺， N-反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-吗啉-4-基-异烟酰胺， N-反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺， N-反式(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺， 4-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-N-反式(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺， 4-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-N-反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺，和 4-(1，1-二氧代-1，6，4-硫代吗啉-4-基)-N反式-(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺。
式(I)化合物还包括式(Ic)化合物及其可药用盐
其中 X是氟或氯； n是0、1或2； R8和R9形成3、4、5或6元饱和的环，其任选包含1或2个选自氧和氮的杂原子； R10可以是由R8和R9形成的环上的取代基并且选自卤素、氰基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基和C1-6-烷氧基。
式(I)化合物还包括式(Id)化合物及其可药用盐
其中 X1＝H并且X2＝氟或氯；或者 X2＝H并且X1＝氟或氯；并且 R11选自C1-6-烷基和C1-6-烷氧基，其任选被下列基团取代卤素、羟基、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C1-6-烷氧基和任选被C1-6-烷基或C1-6-烷氧基取代的C5-6-环烷基。
特别优选的式(Id’)化合物是下列化合物及其可药用盐
其中X1、X2和R11如上文式(Id)中定义的。
特别优选的式(Id’)化合物是例如下列化合物 4N-反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺， 四氢-吡喃-4-甲酸反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺， N-反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺， N-反式(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺， N-反式(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺， 反式4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺， 2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-甲酸反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺， N-反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-乙酰胺， 3，3，3-三氟-N-反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺， 2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺， N-反式(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺， N-反式(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺， N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙酰胺， N-反式(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(四氢-吡喃-2-基)-乙酰胺， N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-反式(4-甲氧基-环己基)-乙酰胺， N-反式(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-乙酰胺，和 N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3，3-二甲氧基-丙酰胺。
式(I)化合物还包括式(Ie)化合物及其可药用盐
其中 X1＝H并且X2＝氟或氯；或者 X2＝H并且X1＝氟或氯；并且 R12选自卤素、羟基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基和C1-6-烷氧基。
特别优选式(Ie’)化合物及其可药用盐
其中X1、X2和R12如以上式(Ie)中定义的。
特别优选的式(Ie’)化合物是例如下列化合物 1-羟基-环丙烷甲酸反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺，和 1-三氟甲基-环丁烷甲酸反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺。
式(I)化合物还包括式(Ig)化合物及其可药用盐
其中 X是氟或氯； n是0、1或2； R13选自C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C1-6-烷氧基、任选被一个或多个Ra取代的芳基和任选被一个或多个Ra取代的5至10元杂芳基； Ra是卤素、C1-6-烷基和C1-6-烷氧基。
特别优选的式(Ig)化合物是例如下列化合物 乙磺酸(4-反式{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺， 4-氯-N-反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯磺酰胺， N-反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-甲氧基-苯磺酰胺，和 吡啶-3-磺酸反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺。
特别优选下列化合物 N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-氰基-丙酰胺， N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-氰基-乙酰胺， N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(R)-四氢-呋喃-2-基-乙酰胺， N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-环丙基-乙酰胺， N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-羟基-乙酰胺， N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-甲磺酰基-乙酰胺， N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-[1，3]二噁烷-2-基-乙酰胺， N-反式-(4-{2-[4-(5-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-甲氧基-环己基)-乙酰胺， N-反式-(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-甲磺酰胺， N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺， N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(四氢-呋喃-2-基)-乙酰胺， N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-甲氧基-乙酰胺， N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1R，3R)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺， N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-甲氧基-环己基)-乙酰胺， N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺， N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺， N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-羟基-乙酰胺， N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-羟基-丙酰胺， N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-羟基-环己基)-乙酰胺， N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1R，3R)-3-羟基-环戊基)-乙酰胺， 四氢-吡喃-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺， N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-[1，3]二噁烷-2-基-乙酰胺， N-反式-(4-{2-[4-(6-甲基-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺。
本发明进一步的方面涉及药物组合物，该药物组合物包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id’)、(Ie)、(Ie’)和(Ig)化合物，其用于治疗精神分裂症、认知障碍和药物成瘾。
本发明进一步的方面涉及制备以上定义的式(I)化合物的方法。
本发明式(I)化合物的制备可以以顺序或汇集式合成路线进行。本发明的合成如以下流程图所示。进行反应和所得产物纯化所需的技术是本领域技术人员已知的。以下方法描述中所用的取代基和标识具有上文所给出的含义，除非相反指示。
更详细而言，式(I)化合物可以通过以下给出的方法、通过实施例给出的方法和通过类似方法制备。对于单个反应步骤适合的反应条件是本领域技术人员已知的。原料是可商购获得的或者可以通过类似于下文给出的方法制备，通过说明书或实施例中引用的文献中描述的方法制备，或者通过本领域已知的方法制备。
流程

图1
式IA的4-(苯并-异噁唑-3-基)-哌啶-1-基反式-乙基-环己基-酰胺或反式-1，4-环己基乙基衍生物可以如流程图1所示进行制备，从4-硝基-苯基乙酸开始，将其应用阮内镍作为催化剂进行氢化。用镍的氢化优选产生预期的反式-异构体(根据Journal 0f Medicinal Chemistry，1998，41，760-771)。乙酯可以根据本领域技术人员已知的方法制备并且该方法描述于提及的文献中(例如通过用乙醇在酸例如HCl的存在下处理)。HCl盐可以结晶，然后顺式/反式混合物可以被拆分为纯的反式氨基酯氯化物B。与保护基例如二碳酸叔丁酯、在碱例如三乙胺以及催化剂例如二甲基氨基吡啶的存在下进行反应，并且用二异丁基氢化铵(DIBAL-H)、在适合的溶剂例如甲苯中、在-78℃下进行还原，得到醛C，其可以无需纯化而用于下一步。用取代的4-(苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶D进行的醛C的还原性胺化可以应用文献中描述的方法、本文中描述的方法或本领域的已知方法进行。还原性胺化可以在溶剂例如1，2-二氯甲烷和/或还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠的存在下进行，得到中间体E。Boc保护基的除去是在酸性条件例如三氟乙酸下、在适合的溶剂例如THF中进行的，得到反式-氨基环己基乙基中间体F(通常为TFA盐)。胺中间体F与羧酸的偶联(可商购获得的或通过文献中描述的方法或本领域已知的方法可获得的)广泛描述于文献中(例如Comprehensive Organic tranformationsA Guide to Functional GroupPreparations(综合有机转化官能团制备指南)，第2版，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，New York，NY.1999)并且可以通过应用偶联剂例如N，N-羰基二咪唑(CDI)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)或O-苯并三唑-1-基-N，N，N，N-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、在适合的溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)或二噁烷中、在碱(例如三乙胺或二异丙基乙基胺)的存在下进行，得到式IA化合物。在另一种情况中，酰氯也可以在碱(例如三乙胺或二异丙基乙基胺)的存在下、在溶剂例如二氯甲烷中应用。
流程图2A
式D的某些取代的4-(苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶可以通过以下方法获得将足够的苯衍生物进行Friedel-Crafts酰化，应用适合的路易斯酸例如氯化铝、在1-乙酰基异哌啶甲酰氯的存在下、在溶剂例如二氯苯中，通过加热至温度例如70℃进行，如Journal of Medicinal Chemistry，1985，28，761-769，Journal of Medicinal Chemistry，1970，13，1-6或美国专利号4,355,037中描述的。
流程图2B
可选择的是，式D的4-(苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶可以通过以下方法获得从适合的包含离去基团例如F的取代的苯甲醛开始，在原位进行(类似于WO02066446)。苯甲醛可以转化为二甲基缩醛，应用试剂例如原甲酸三甲酯、在催化量的酸例如pTsOH的存在下进行。用原亚磷酸三乙酯还原缩醛的反应在路易斯酸例如TiCl4的存在下、在溶剂例如CH2Cl2中进行，得到膦酸酯，其可以用碱例如nBuLi、在溶剂例如THF中进行脱质子化，并且与1-苄基-哌啶-4-酮反应，获得烯醇醚，如流程图2B所示。用酸例如浓HCl水溶液、在溶剂例如丙酮中处理烯醇醚得到相应的酮。酮与NH2OH.HCl在碱例如DIPEA的存在下、在溶剂例如EtOH中反应，然后将肟用碱例如KOtBu、在THF中脱质子化并且进行分子内环化，得到苯并[d]异噁唑衍生物。然后，式D的4-(苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶通过脱苄基化获得，应用本领域已知方法，例如与氯甲酸α-氯乙酯反应，然后用回流的MeOH处理。
流程图3
在其它实例中，中间体F也可以与磺酰氯、在碱例如三乙胺的存在下反应，得到相应的式IA的磺酰基衍生物。
本发明化合物结合5-HT2A、D3和D2受体的能力应用与选择性表达于HEK-293EBNA细胞中的克隆受体结合的放射性配体来确定。
人D2、人D3和人5-HT2A受体的膜制备物 将HEK-293EBNA细胞分别用编码人D2或D3多巴胺-或人5-HT2A血清素受体的表达质粒瞬时转染。转染后48小时收集细胞，用冷PBS洗涤三次并且储存在-80℃待用。将沉淀悬浮于含有10mM EDTA的冷50mMTris-HCl缓冲液中(pH 7.4)中并且用Polytron(Kinematica AG，Basel，瑞士)在12.000rpm下均化20-30秒。在48.000×g、4℃下离心30分钟后，将沉淀重悬于含有0.1mM EDTA的冷10mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)中，均化，如上离心。将该沉淀进一步重悬于较小体积的含有0.1mM EDTA的冰冷的10mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)中并且用Polytron在12.000rpm下均化20-30秒。该均化物的蛋白含量用Bio-Rad(Bradford)ProteinAssay(Biorad Laboratories GmbH，München，德国)按照生产商的说明应用γ球蛋白作为标准测定。将该均化物以等分试样储存在-80℃下并且临用前熔化。
放射性配体结合试验条件 将膜制备物的等分试样在室温下熔化，重悬于试验缓冲液(D2、D350mM Tris-HCl、120mM NaCl、5mM MgCl2、1mM EDTA、5mM KCl、1.5mM CaCl2，pH＝7.4；5-HT2A50mM Tris-HCl、10mM MgCl2、1mMEGTA，pH＝7.4)中，用Polytron在12.000rpm下均化20-30秒并且分别调节至约7.5μg蛋白/孔(D2、D3)和15μg蛋白/孔(5-HT2A)的终浓度。
应用放射性配体结合测定化合物的结合亲和性(Ki)。将膜在总体积200μL中与固定浓度的放射性配体(对于D2终浓度约0.7nM[3H]-螺哌隆，对于D3终浓度为0.5nM[3H]-螺哌隆，并且对于5-HT2A终浓度为1.1nM[3H]-酮色林)和10μM-0.1nM范围内的十个浓度的试验化合物在室温下培养1小时。在培养结束时，将反应混合物用Filtermate 196收集器(PackardBioScience)过滤至联合有GF/C滤膜的unifilter 96-孔白色微量板上(Packard BioScience，Zürich，瑞士；用含0.1％聚乙烯亚胺(PEI)的试验缓冲液预培养1小时)并且用冷的试验缓冲液洗涤三次。用相同组成的反应混合物在10μM未标记螺哌隆的存在下测定非特异性结合。加入每孔45μLMicroscint 40(Perkin Elmer，Schwerzenbach，瑞士)，密封各板，振荡20分钟并且在淬灭校正的Topcount Microplate闪烁计数仪(CanberraPackard SA，Zürich，瑞士)上计数3分钟。
数据计算 将竞争化合物每一浓度一式两份的CPM值平均(y1)，然后根据公式(((y1-非特异性)/(总结合-非特异性))×100)计算特异性结合％。应用XLfit以特异性结合％绘图，XLfit是一种曲线拟合程序，其应用LevenburgMarquardt算法迭代绘制数据。所用单一位点竞争分析方程是y＝A+((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中y是特异性结合％，A是最小y，B是最大y，C是IC50，x是竞争化合物浓度的log10并且D是曲线的斜率(Hill系数)。由这些曲线，确定IC50(放射性配体的50％特异性结合被置换的抑制浓度)和Hill系数。应用Cheng-Prusoff方程Ki＝(IC50/1+([L]/Kd)计算亲和常数(Ki)，其中[L]是放射性配体的浓度并且Kd是放射性配体在受体处的解离常数，如饱和等温线所测定。
本发明化合物是血清素5-HT2a和多巴胺D3受体的选择性双重调节剂，如下文活性表所示，其给出了本发明化合物某些实施例的以μM计的对血清素5-HT2a、多巴胺D3和多巴胺D2受体的Ki值。
活性表




















本发明还提供了药物组合物，该药物组合物包含本发明化合物、例如式I化合物或其可药用盐以及可药用载体。此类药物组合物可以是片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂形式。药物组合物还可以是栓剂或可注射溶液剂形式。
除了一种或多种本发明化合物外，本发明的药物组合物还包含可药用载体。适合的可药用载体包括可药用惰性、无机或有机载体。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可以用作例如片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊剂的载体。适合软明胶胶囊剂的载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等；取决于活性物质的性质，但是在软明胶胶囊剂的情况中通常不需要载体。制备溶液剂和糖浆剂的适合的载体是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。添加剂例如醇、多元醇、甘油、植物油等可以用于可溶于水的式I化合物的盐的注射水溶液剂，但是通常不是必须的。栓剂适合的载体是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
另外，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其它治疗上有价值的物质。
本发明还提供了制备药物组合物的方法。该方法包括将一种或多种式I化合物和/或其可药用酸加成盐并且如果需要将一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起引入盖伦施用形式中。
本发明的化合物和组合物可以以常规方式施用，例如口服、直肠或非肠道施用。本发明的药物组合物可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式。药物组合物还可以直肠施用，例如以栓剂的形式，或者非肠道施用，例如以可注射溶液剂的形式。
如前文所述，本发明化合物对多巴胺D3和血清素5-HT2A受体具有高亲和性并且有望有效治疗精神病性精神障碍，包括精神分裂症、分裂情感性障碍、双相性精神障碍、躁狂症、精神病性抑郁和其它精神病，包括偏执狂和妄想(Reavill-C等人(2000)，Pharmacological actions of a novel，high-affinity，and selective human dopamine D3receptor antagonist，SB-277011-A(新的、高亲和性、选择性人多巴胺D3受体拮抗剂SB-277011-A的药理学作用)，JPET 2941154-1165；Harrison，P.J.(1999)，Neurochemicalalterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets ofatypical antipsychotics.Focus on dopamine(D1，D3，D4)and 5-HT2Areceptors(影响非典型抗精神病药推定受体靶点的精神分裂症的神经化学改变多巴胺(D1、D3、D4)和5-HT2A受体专论)，Br.J.Psychiatry Suppl.38，12-22；de Angelis，L.(2002)，5-HT2A antagonists in psychiatricdisorders(精神病性精神障碍中的5-HT2A拮抗剂)，Curr.Opin.Investig.Drugs 3，106-112；Joyce，J.N.和Millan M.J.，(2005)，Dopamine D3receptor antagonists as therapeutic agents(作为治疗剂的多巴胺D3受体拮抗剂)，Drug Discovery Today，7月1日，第10卷，第13期，第917-25页)；药物依赖和滥用以及戒断(Vorel，S.R.等人(2002)，Dopamine D3receptorantagonism inhibits cocaine-seeking and cocaine-en hanced brain reward inrats(多巴胺D3受体拮抗抑制大鼠中可卡因寻求和可卡因增强的大脑奖赏)，J.Neurosci.，22，9595-9603；Campos，A.C.等人(2003)，The dopamine D3receptor antagonist SB277011A antagonizes nicotine-enhancedbrain-stimulation reward in rat(多巴胺D3受体拮抗剂SB277011A拮抗大鼠中尼古丁增强的大脑刺激奖赏)，Soc.Neurosci.Abstr.，322.8；Ashby等人(2003)，Acute administration of the selective D3receptor antagonistSB-277011-A blocks the acquisition and expression of the conditioned placepreference response to heroin in male rats(急性施用选择性D3受体拮抗剂SB-277011-A阻断雄性大鼠对海洛因的条件性位置偏好响应的习得和表达)，Synapse，48，154-156)；焦虑和抑郁(Reavill-C等人(2000)，Pharmacologicalactions of a novel，high-affinity，and selective human dopamine D3receptor antagonist，SB-277011-A(新的、高亲和性、选择性人多巴胺D3受体拮抗剂SB-277011-A的药理学作用)，JPET 2941154-1165；Drescher，K等人(2002)，In vivo effects of the selective dopamine D3receptor antagonistA-437203(选择性多巴胺D3受体拮抗剂A-437203的体内作用)，Am.Soc.Neurosci.894.6)。
本发明化合物的施用剂量可以在宽限度内变化，并且当然将适合于每一具体情况的个体要求。通常，对于所有所述适应证，口服或非肠道施用的有效剂量为0.01-20mg/kg/天、优选0.1-10mg/kg/天的剂量。重70kg的成人日剂量相应地为每天0.7-1400mg，优选每天7至700mg。
以下实施例进一步说明本发明 实施例1 4N-反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺 中间体B 反式-(4-氨基-环己基)-乙酸乙酯 步骤1 将(4-硝基-苯基)-乙酸(50g，276mmol)加入至搅拌的22.08g 50％氢氧化钠溶液在450mL去离子水中的溶液中。将澄清黄色溶液转移至高压釜中，该高压釜中装入30g(511mmol)水润湿的海绵镍催化剂。将高压釜密封，用氮气吹扫，然后用氢气加压至115巴。将反应混合物搅拌并且加热至125℃达48小时。然后，将高压釜冷却，通气并且在氮气下装入另外的30g(511mmol)海绵镍催化剂。将高压釜再次用氮气吹扫，然后加压至115巴并且将容器加热至130℃，同时搅拌(观察到最大压力为130巴)。继续氢化5天至130℃。然后，将高压釜冷却、通气并且用氮气吹扫并且将内容物除去并且通过滤器过滤以除去催化剂。除去溶剂后，得到74g粗物质。将中间体直接用于下一步而无需纯化。MS(m/e)158.3(M+H+) 步骤2 将获得的反式-(4-氨基-环己基)-乙酸(74g，476mmol)溶液用25％HCl调节至pH 5。将混合物蒸发至干燥并且在真空下干燥过夜。将残留物悬浮于146mL 6.5N乙醇化的HCl溶液中并且将0.6L乙醇加入至混合物中。回流4小时后，将混合物冷却并且过滤并且将滤液真空浓缩至干燥。将残留物溶于乙醇中，用醚处理并且在冰箱中冷却过夜，得到反式-(4-氨基-环己基)-乙酸乙酯盐酸盐(19.7g，两步32％)，为白色固体，将其过滤并且真空干燥。MS(m/e)186.1(M+H+) 中间体C 步骤1 反式-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基)-乙酸乙酯 在反式-(4-氨基-环己基)-乙酸乙酯(1.28g，7mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2.26g，10mmol)、三乙胺(0.699mL，7mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.042mL，0.35mmol)。将混合物搅拌8小时直至TLC显示反应完全。加入水并且将溶液用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将粗产物通过快速硅胶色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(4∶2至3∶2)洗脱，得到1.2g(60％)产物，为白色固体。MS(m/e)284.4(M-H+)。
步骤2 反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯 在-78℃下，在反式-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基)-乙酸乙酯(1.04g，4mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入1.2M DIBAL-H(5.1mL，6mmol)的甲苯溶液。将混合物在-78℃下搅拌直至0.5小时后TLC显示反应完全。加入水并且将溶液用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将粗产物应用于下一步而无需纯化。MS(m/e)242.3(M+H+)。
中间体E 反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯 将6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑(4g，18.1mmol)、反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(5.4g，22.7mmol)在1，2-二氯乙烷(55mL)中的混合物在室温下搅拌4小时并且缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.9g，32.7mmol)并且将产生的溶液搅拌12小时直至TLC显示反应完全。将混合物过滤并且浓缩至干燥并且用硅胶柱色谱纯化，应用CH2Cl2-CH2Cl2/MeOH(1-9∶1)洗脱。将产物级分浓缩，得到9.4g(21mmol，100％产率)淡棕色固体。MS(m/e)446.3(M+H+)。
中间体F 反式4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺(可以作为三氟乙酸盐获得) 将9.4g(21mmol)(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯溶于二氯甲烷(100mL)中并且在0℃下加入三氟乙酸(13.3mL，174mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。缓慢加入NaHCO3直至pH 9并且将混合物用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取3次。将溶剂蒸发，得到5.5g(16mmol，77％)淡棕色固体，将其应用于下一步而无需纯化。MS(m/e)346.5(M+H+)。
4N-反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺 将4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺(0.03g，0.087mmol)悬浮于二氯甲烷(0.600mL)中并且加入三乙胺(0.013mL，0.096mmol)，然后加入乙酰氯(0.008mL，0.104mmol)，并且将混合物在室温下搅拌30分钟直至TLC显示反应结束。加入碳酸氢钠溶液直至pH 9并且将反应用二氯甲烷萃取3次。将有机相干燥并且用硅胶柱色谱纯化，应用CH2Cl2-CH2Cl2/MeOH(1-9∶1)洗脱。将产物级分浓缩，得到0.022g(0.056mmol，65％产率)白色固体。MS(m/e)388.5(M+H+)。
实施例2 四氢-吡喃-4-甲酸反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺 在室温下，将四氢-吡喃-4-甲酸(0.013g，0.096mmol)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(0.026g，0.08mmol)和(0.04mL，0.24mmol)N-乙基二异丙基胺在0.6mL DMF中搅拌0.5小时并且加入反式4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺(可以作为三氟乙酸盐获得)(三氟乙酸盐)(0.030g，0.08mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时。将混合物浓缩至干燥并且将残留物溶于甲醇中并且用制备型反相HPLC纯化，用乙腈/水洗脱。将合并的产物级分减压蒸发，得到0.027g类白色固体(0.06mmol，74％)。MS(m/e)458.5(M+H+)。
根据合成实施例2中描述的方法，进一步的衍生物从不同的反式4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺(可以作为三氟乙酸盐获得)和相应的酸合成。它们包括表1中的实施例2至41。
表1 实施例24 N-反式(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺 中间体E 反式(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯 将5-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑(1.3g，5mmol)、反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例1，中间体C)(1.6g，6mmol)、三乙胺(0.64mL，5mmol)在1，2-二氯乙烷(27mL)中的混合物在室温下搅拌4小时并且缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.9g，9mmol)并且将产生的溶液搅拌12小时直至TLC显示反应完全。将混合物过滤并且浓缩至干燥并且用硅胶柱色谱纯化，应用CH2Cl2-CH2Cl2/MeOH(1-9∶1)纯化。将产物级分浓缩，得到2.3g(5.1mmol，100％产率)，为类白色固体。MS(m/e)446.3(M+H+)。
中间体F 反式4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺；与三氟乙酸的化合物 将2.3g(5mmol)反式(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯溶于二氯甲烷(15mL)中并且在0℃下加入三氟乙酸(10.7mL，46mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。缓慢加入NaHCO3直至pH 9并且将混合物用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取3次。将溶剂蒸发，得到1.86g(5.3mmol，100％)白色固体。将其用于下一步而无需纯化。MS(m/e)346.3(M+H+)。
N-反式(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺 如实施例1中描述的从反式4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺在二氯甲烷中，用三乙胺和乙酰氯制备。MS(m/e)388.3(M+H+)。
实施例25 N-反式(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺 在室温下，将4-吗啉代苯甲酸(0.153g，0.74mmol)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(0.026g，0.69mmol)和(0.350mL，2.02mmol)N-乙基二异丙基胺在5mL DMF中搅拌0.5小时并且加入反式4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺(三氟乙酸盐)(0.300g，0.69mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时。将混合物浓缩至干燥并且将残留物溶于甲醇中并且用色谱纯化，用CH2Cl2-CH2Cl2/MeOH(1-9∶1)洗脱。将合并的产物级分减压蒸发，得到0.24g类白色固体(0.5mmol，70％)。MS(m/e)535.3(M+H+)。
实施例26 N-反式(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺 如实施例25中描述的应用3-甲氧基-丙酸、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐、N-乙基二异丙基胺(在DMF中)以及反式4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺(三氟乙酸盐)制备，得到0.023g白色固体(0.05mmol，37％)。MS(m/e)332.4(M+H+)。
实施例27 N-反式(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺 如实施例26中描述的应用4-哌啶-1-基-苯甲酸、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐、N-乙基二异丙基胺(在DMF中)以及反式4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺(三氟乙酸盐)制备。将混合物在室温下搅拌12小时。将混合物浓缩至干燥并且将残留物溶于甲醇中并且用制备型反相色谱纯化，用乙腈/水洗脱。将合并的产物级分减压蒸发，得到0.028g类白色固体(0.05mmol，49％)。MS(m/e)533.0(M+H+)。
根据合成实施例26中描述的方法，进一步的衍生物可以由不同的反式4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺(三氟乙酸盐)和相应的酸合成。它们包括表2中的实施例28至30。
表2 实施例32 N-反式(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺 中间体D 1-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酮 将氯化铝(11.24g，84mmol)分批加入至23mL二氯苯(200mmol)中。在该悬浮液中分批加入8g 1-乙酰基异哌啶甲酰氯(42mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后在90℃下搅拌4小时直至TLC显示反应完全，在加热下其由黄色/橙色溶液变为深橙色。加入水并且将溶液用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将粗产物通过快速硅胶色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶0至0∶1)洗脱，得到6.3g(50％)产物，为橙色油状物。MS(m/e)300.2(M+)。
1-(4-{(2，4-二氯-苯基)-[(E)-羟基亚胺基]-甲基}-哌啶-1-基)-乙酮 将1-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酮(5.6g，19mmol)溶于乙醇(140mL)中。加入羟基胺(5.2g，75mmol)，然后加入N，N-二异丙基乙基胺(12.8mL，75mmol)并且将反应回流至100℃达12-20小时直至TLC显示反应完全。加入水并且将溶液用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将粗产物通过快速硅胶色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶0至0∶1)洗脱，得到2.15g(37％)产物，为白色固体并且回收1.12g原料。MS(m/e)315.1(M+H+)。
1-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙酮 将1-(4-{(2，4-二氯-苯基)-[(E)-羟基亚胺基]-甲基}-哌啶-1-基)-乙酮(2.15g，7mmol)溶于THF(34mL)中并且加入叔丁醇钾(0.844g，7.5mmol)。将混合物搅拌2小时直至TLC显示反应完全。将溶剂除去并且将混合物通过快速硅胶色谱纯化，用用己烷∶乙酸乙酯(1∶0至0∶1)洗脱。将合并的产物级分减压蒸发，得到1.45g无色油状物(75％)。MS(m/e)279.1(M+H+)。
6-氯-3-哌啶-4-基-苯并[d]异噁唑盐酸盐 将1-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙酮(1.45g，5.3mmol)用HCl水溶液6N(13.8mL，16mmol)稀释并且将混合物回流过夜。冷却后，加入2×20mL醚并且将混合物萃取。将NaOH溶液加入至水相中直至pH 11并且将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的乙酸乙酯级分干燥并且减压蒸发，得到1.14g淡棕色固体(93％)。MS(m/e)236.9(M+H+)。
中间体E 反式(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯 如中间体F(实施例1)中描述的从6-氯-3-哌啶-4-基-苯并[d]异噁唑盐酸盐(0.942g，4mmol)、反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(1.06g，4mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.51g，7mmol)在1，2-二氯乙烷(9.8mL)中的混合物制备。将产物级分浓缩，得到1.2g(2.6mmol，64.3％产率)淡棕色固体。MS(m/e)462.4(M+H+)。
中间体F 反式4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺(可以作为三氟乙酸盐获得) 如实施例1中描述的从反式(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯和三氟乙酸在0℃下制备。获得产物，为淡黄色固体(0.197g，52％)。MS(m/e)362.4(M+H+)。
N-反式(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺 如实施例2中描述的从3-甲氧基-丙酸、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐、N-乙基二异丙基胺和反式4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺(三氟乙酸盐)、在DMF中、在室温下12小时制备。将混合物浓缩至干燥并且将残留物溶于甲醇中并且用色谱纯化，用CH2Cl2-CH2Cl2/MeOH(1-9∶1)洗脱。将合并的产物减压蒸发，得到0.022g类白色固体(0.05mmol，45％)。MS(m/e)448.3(M+H+)。
根据合成实施例32中描述的方法，进一步的衍生物从反式4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺和相应的酸(可商购获得或通过本领域已知的方法获得(例如水解相应的酯)或者通过下文描述的方法获得)合成(参见表3)。
表3 实施例42 N-反式(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-甲氧基-4-甲基-环己基)-乙酰胺 8-甲基-1，4-二氧杂-螺(4，5)癸-8-醇 根据Journal of Organic Chemistry，71(22)，2006，8424-8430中描述的方法，通过用在醚中的甲基锂或MeMg I处理1，4-环己烷二酮单亚乙基缩醛制备。
4-甲氧基-4-甲基-环己酮 将8-甲基-1，4-二氧杂-螺(4，5)癸-8-醇(11.7g，68mmol)、NaH(137mmol)、MeI(273mmol)和Me4NBr(17mmol)在四氢呋喃(150mL)中在室温下反应而制备，得到邻-甲基化的1，4-二氧杂螺环化合物，然后用在丙酮中的25％HCl(13.5mL)处理，得到(9.48g，97.6％)预期的4-甲氧基-4-甲基-环己酮，为油状物。
(4-甲氧基-4-甲基-亚环己基)-乙酸甲酯 将膦酰基乙酸三甲酯(9.11mL，56mmol)和(40mL，64mmol)正-BuLi(1.6N)在DME(60mL)中的混合物在0℃下搅拌10分钟。加入4-羟基-4-甲基-环己酮(8g，56mmol)并且将混合物在0℃下搅拌2.5小时直至TLC显示反应完全。用二氯甲烷萃取后获得产物(7.71g，69％)。
(4-顺式/反式-甲氧基-4-甲基-环己基)乙酸甲酯 从(4-甲氧基-4-甲基-亚环己基)-乙酸甲酯(7g，35mmol)、用Pd/C(10％)(35mmol)、在乙酸乙酯中、在氢气下、在室温下过夜制备。MS(m/e)201.2(M+H+)。
N-反式(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-顺式，反式-甲氧基-4-甲基-环己基)-乙酰胺 (4-顺式/反式-甲氧基-4-甲基-环己基)乙酸(无水钾盐)通过以下方法制备将(4-顺式/反式-甲氧基-4-甲基-环己基)乙酸甲酯(0.157g，1mmol)转化为无水酸盐，应用三甲基硅醇钾KOtSiMe3(0.202g，2mmol)并且与2mL二氯甲烷一起搅拌过夜，按照Tet.Letters，25(51)，1984，5831-5834进行。将溶剂蒸发并且将获得的盐溶于DMF(2mL)中并且如实施例32中描述的与反式4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺(三氟乙酸盐)(0.300g，1mol)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(0.328g，1mmol)和(0.530mL，3mmol)N-乙基二异丙基胺在室温下反应12小时。MS(m/e)530.0(M+H+)。
实施例42A N-反式(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-反式-甲氧基-4-甲基-环己基)-乙酰胺 应用手性柱(chiralpak AD)分离N-反式(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑 -3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-甲氧基-4-甲基-环己基)-乙酰胺的顺式和反式混合物而获得。MS(m/e)530.0(M+H+)。
实施例42B N-反式(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-顺式-甲氧基-4-甲基-环己基)-乙酰胺 应用手性柱(chiralpak AD)分离N-反式(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-顺式-甲氧基-4-甲基-环己基)-乙酰胺的顺式和反式混合物而获得。MS(m/e)530.1(M+H+)。
实施例43 N-反式(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丁酰胺 如实施例32中描述的，从3-甲氧基-丁酸和反式4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺(三氟乙酸盐)、在DMF中、在室温下4-12小时而制备。MS(m/e)462.3(M+H+)。
实施例43A (R)-N-反式(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丁酰胺 应用手性柱(chiralpak AD)分离N-反式(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丁酰胺而获得。MS(m/e)462.5(M+H+)。
实施例43B (S)-N-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丁酰胺 应用手性柱(chiralpak AD)分离N-反式(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丁酰胺而获得。MS(m/e)462.5(M+H+)。
实施例44 N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-反式(4-甲氧基甲基-环己基)-乙酰胺 8-甲氧基甲基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷 将1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲醇(2g，1mmol)(可商购获得或如Bioorganic & Medicinal Chemistry，13(23)，6309-6323；2005中描述的制备)应用MeI(1.81mL，29mmol)和NaH(0.813g，20mmol)在四氢呋喃中进行甲基化，在室温下搅拌2小时后获得1.4g(7.8mmol)预期化合物。MS(m/e)187.3(M+H+)。
(4-甲氧基甲基-亚环己基)-乙酸甲酯 4-甲氧基甲基-环己酮是通过用在丙酮(35mL)中的HCl 1N(15.6mL，16mmol)处理8-甲氧基甲基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷(1.45g，8mmol)而获得。将丙酮除去并且将产物用二氯甲烷萃取。将粗4-甲氧基甲基-环己酮溶于1mL二甲氧基乙烷中并且加入至先前通过将正-BuLi(3.54mL，6mmol)加入至在DME中的二乙基膦酰基乙酸甲酯(1.03g，5mmol)中，在0℃下搅拌10分钟而制备的混合物中。2小时后，TLC显示形成(4-甲氧基甲基-亚环己基)-乙酸甲酯(0.552g，2.7mmol)。MS(m/e)199.1(M+H+)。
(4-甲氧基甲基-环己基)-乙酸甲酯 从(4-甲氧基甲基-亚环己基)-乙酸甲酯(0.550g，3mol)、通过应用Pd/C(10％)(0.295g，0.3mmol)在乙酸乙酯(15mL)中进行氢化而制备。1/3顺式/反式混合物。
N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-反式(4-甲氧基甲基-环己基)-乙酰胺 如实施例42中描述的，从KOtSiMe3和(4-甲氧基甲基-环己基)-乙酸甲酯制备为其钾盐，并且将该盐与反式4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺(三氟乙酸盐)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐和N-乙基二异丙基胺在室温下反应12小时。加入醚并且过滤，得到主要的反式异构体，为白色固体。MS(m/e)530.2(M+H+)。
实施例45 N-反式(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-羟基-4-甲基-环己基)-乙酰胺 (4-氧代-环己基)-乙酸 由(4-氧代-环己基)-乙酸甲酯(可商购获得)的LiOH水解而制备。
(4-羟基-4-甲基-环己基)-乙酸 如Journal of American Society 93(1)，1971，121-129中描述的，应用在THF(20mL)中的过量的MeMgBr(26mmol)和(4-氧代-环己基)-乙酸(13mmol)制备。
N-反式(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-羟基-4-甲基-环己基)-乙酰胺 如实施例32中描述的，从(4-羟基-4-甲基-环己基)-乙酸和反式4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺(三氟乙酸盐)、在DMF中、在室温下4-12小时而制备。MS(m/e)516.1(M+H+)。
实施例46 N-反式(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺 如实施例1中描述的，从反式4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺(三氟乙酸盐)、在二氯甲烷中、用三乙胺和乙酰氯制备。MS(m/e)404.4(M+H+)。
实施例47 乙磺酸(4-反式{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺 将反式4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺(可以作为三氟乙酸盐获得)(中间体F，实施例1)(0.038g，0.11mmol)溶于THF(0.6mL)中，加入乙磺酰氯，然后加入三乙胺(0.018mL，0.13mmol)并且将溶液搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥并且将残留物溶于甲醇中并且用制备型反相HPLC纯化，用乙腈/水洗脱。将合并的产物级分减压蒸发，得到(0.023g，49％)产物，为白色固体。MS(m/e)438.1(M+H+)。
根据合成实施例47中所述的方法，进一步的衍生物从不同的反式4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺(可以作为三氟乙酸盐获得)和相应的磺酰氯合成。它们包括下表4中的实施例48-50。
表4 实施例51 N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-氰基-乙酰胺 类似于实施例32，从反式4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺(三氟乙酸盐)和氰基乙酸、用三乙胺作为碱制备。MS(m/e)429.4(M+H+)。
实施例52 N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-氰基-丙酰胺 类似于实施例40，从反式-4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺(三氟-乙酸盐)和3-氰基丙酸钾盐(按照Tett.Letters，25(51)，1984，5831-5834，通过甲酯向无水酸盐的KOtSiMe3转化制备)。MS(m/e)443.2(M+H+)。
实施例53 N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(R)-四氢-呋喃-2-基-乙酰胺 应用手性柱(chiralpak AD)分离N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(四氢-呋喃-2-基)-乙酰胺(实施例38)而获得。MS(m/e)474.2(M+H+)。
实施例54 N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-环丙基-乙酰胺 标题化合物，MSm/e＝444.3(M+H+)，按照实施例32的通用方法，从反式4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺(盐酸盐)和环丙基乙酸制备。
实施例55 N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-羟基-乙酰胺 标题化合物，MSm/e＝420.2(M+H+)，按照实施例32的通用方法，从反式4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺(盐酸盐)和羟基乙酸制备。
实施例56 N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-甲磺酰基-乙酰胺 标题化合物，MSm/e＝482.1/484.0(M+H+)，按照实施例32的通用方法，从反式4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺(盐酸盐)和甲磺酰基乙酸制备。
实施例57 N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-[1，3]二噁烷-2-基-乙酰胺 步骤1[1，3]二噁烷-2-基-乙酸甲酯 将丙烷-1，3-二醇(2.45mL，36mmol)溶于100mL THF中并且冷却至0-5℃。加入氢化钠(1.43g，40mmol，55％)并且将反应混合物在0-5℃下搅拌15分钟。滴加入溶于10mL THF中的propyonic acid甲酯(2.97mL，36mmol)并且在0-5℃下搅拌3小时。将反应混合物用2N HCl-溶液猝灭并且用乙酸乙酯萃取2次。将有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将粗产物通过快速硅胶色谱纯化(二氯甲烷)。获得预期化合物，为无色液体(2.96g，52％)。
步骤2N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-[1，3]二噁烷-2-基-乙酰胺 将[1，3]二噁烷-2-基-乙酸甲酯(130mg，0.81mmol)(步骤1)溶于2mLTHF、1mL甲醇和1mL水中。加入一水合氢氧化锂(102mg，2.43mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌16小时。将有机溶剂蒸发并且将水性混合物用2N HCl酸化至pH 1。将混合物蒸发至干燥并且加入在1mL DMF中的反式4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺(为盐酸盐)(150mg，0.41mmol)(实施例32，中间体F)。加入N，N-二异丙基乙基胺(205μL，1.22mmol)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐[TBTU](157mg，0.49mmol)并且将反应在室温下搅拌2小时。将反应混合物用饱和的NaHCO3-溶液猝灭并且用二氯甲烷萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将粗产物通过快速硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇100∶0-＞90∶10梯度)。获得预期化合物，为淡黄色固体(61mg，33％)，MSm/e＝490.3(M+H+)。
实施例58 N-反式-(4-{2-[4-(5-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-甲氧基-环己基)-乙酰胺 步骤15-氯-3-哌啶-4-基-苯并[d]异噁唑盐酸盐 标题化合物可以根据描述于专利WO02066446(实施例46和48)中的文献，通过应用5-氯-2-氟苯甲醛作为原料而制备。
步骤2反式-(4-{2-[4-(5-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯 标题化合物，MSm/e＝462.3(M+H+)，按照实施例1中间体E的通用方法，从5-氯-3-哌啶-4-基-苯并[d]异噁唑盐酸盐和反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例1，中间体C)的混合物制备。
步骤3反式-4-{2-[4-(5-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺盐酸盐 将反式-(4-{2-[4-(5-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(1.35g，2.92mmol)溶于2mL二氯甲烷中并且加入在二噁烷中的4N HCl(8.8mL，38.8mmol)。将白色悬浮液在室温下搅拌4小时，用二异丙基醚稀释并且过滤。将晶体用二异丙基醚洗涤并且在50℃和＜20巴下干燥2小时，得到预期的盐，为白色固体(1.65g，定量)[MSm/e＝362.2(M+H+)]。
步骤4N-反式-(4-{2-[4-(5-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-甲氧基-环己基)-乙酰胺 如实施例40中描述的，从反式-4-{2-[4-(5-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺盐酸盐(实施例58，步骤3)和反式-(4-甲氧基-环己基)-乙酸钾盐(从4-羟基苯基乙酸甲酯和镍-铝合金在MeOH中制备，然后用NaH、MeI进行甲基化，并且进行甲酯向无水酸盐的KOtSiMe3转化，根据Tett.Letters，25(51)，1984，5831-5834进行)制备。MSm/e＝516.0/517.1(M+H+)。
实施例59 N-反式-(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-甲磺酰胺 步骤1反式-4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺盐酸盐 标题化合物，MSm/e＝346.2(M+H+)，按照实施例58步骤1、2和3的通用方法，从2，5-二氟苯甲醛开始制备。
步骤1N-反式-(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-甲磺酰胺 标题化合物，MSm/e＝424.2(M+H+)，按照实施例47的通用方法，从反式-4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺盐酸盐和甲磺酰氯制备。
实施例60 N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺 步骤1反式-4-{2-[4-(6-氯-5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺盐酸盐 标题化合物，MSm/e＝380.3/382.3(M+H+)，按照实施例58步骤1、2和3的通用方法，从4-氯-2，5-二氟苯甲醛开始制备。
步骤2N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺 标题化合物，MSm/e＝466.1/468.3(M+H+)，按照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(6-氯-5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺盐酸盐和3-甲氧基丙酸制备。
实施例61 N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(四氢-呋喃-2-基)-乙酰胺 标题化合物，MSm/e＝492.3(M+H+)，按照实施例60的通用方法，从反式-4-{2-[4-(6-氯-5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺盐酸盐和2-(四氢-呋喃-2-基)-乙酸(通过可商购获得的甲酯的水解制备)制备。
实施例62 N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-甲氧基-乙酰胺 步骤1反式-4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺盐酸盐 标题化合物，MSm/e＝364.4(M+H+)，按照实施例58步骤1、2和3的通用方法，从2，4，5-三氟苯甲醛开始制备。
步骤2N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-甲氧基-乙酰胺 标题化合物，MSm/e＝436.3/437.4(M+H+)，按照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(6-氯-5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺盐酸盐和甲氧基乙酸制备。
实施例63 N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1R，3R)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺 标题化合物，MSm/e＝504.3(M+H+)，按照实施例40的通用方法，从反式-4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺盐酸盐(实施例62，步骤1)和外消旋-反式-(3-甲氧基-环戊基)-乙酸钾盐(从外消旋-反式-(3-羟基-环戊基)-乙酸甲酯(Helvetica Chimica Acta-第75卷(1992)第1945和1950页)制备，然后用NaH、MeI甲基化，并且进行甲酯向无水酸盐的KOtSiMe3转化，按照Tett.Letters，25(51)，1984，5831-5834进行)制备。
实施例64 N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-甲氧基-环己基)-乙酰胺 标题化合物，MSm/e＝518.4(M+H+)，按照实施例40的通用方法，从反式-4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺盐酸盐(实施例62，步骤1)和反式-(4-甲氧基-环己基)-乙酸钾盐(从4-羟基苯基乙酸甲酯和镍-铝合金在MeOH中制备，然后用NaH、MeI甲基化，并且进行甲酯向无水酸盐的KOtSiMe3转化，按照Tett.Letters，25(51)，1984，5831-5834进行)制备。
实施例65 N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺 标题化合物，MSm/e＝450.3(M+H+)，按照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺盐酸盐(实施例62，步骤1)和3-甲氧基丙酸制备。
实施例66 N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺 标题化合物，MSm/e＝406.3(M+H+)，按照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺盐酸盐(实施例62，步骤1)和乙酸制备。
实施例67 N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-羟基-乙酰胺 标题化合物，MSm/e＝422.2(M+H+)，按照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺盐酸盐(实施例62，步骤1)和羟基乙酸制备。
实施例68 N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-羟基-丙酰胺 标题化合物，MSm/e＝436.0(M+H+)，按照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺盐酸盐(实施例62，步骤1)和3-羟基丙酸制备。
实施例69 N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-羟基-环己基)-乙酰胺 标题化合物，MSm/e＝504.1(M+H+)，按照实施例40的通用方法，从反式-4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺盐酸盐(实施例62，步骤1)和反式-(4-羟基-环己基)-乙酸钾盐(从4-羟基苯基乙酸甲酯和镍-铝合金在MeOH中制备并且进行甲酯向无水酸盐的KOtSiMe3转化，按照Tett.Letters，25(51)，1984，5831-5834)制备。
实施例70 N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1R，3R)-3-羟基-环戊基)-乙酰胺 标题化合物，MSm/e＝490.4(M+H+)，按照实施例40的通用方法，从反式-4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺盐酸盐(实施例62，步骤1)和外消旋-反式-(3-羟基-环戊基)-乙酸钾盐(如文献Helvetica Chimica Acta-第75卷(1992)第1945和1950页中描述的制备并且进行甲酯向无水酸盐的KOtSiMe3转化，按照Tett.Letters，25(51)，1984，5831-5834进行)制备。
实施例71 四氢-吡喃-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺 标题化合物，MSm/e＝476.3(M+H+)，按照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺盐酸盐(实施例62，步骤1)和四氢-吡喃-4-甲酸制备。
实施例72 N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-[1，3]二噁烷-2-基-乙酰胺 标题化合物，MSm/e＝492.3(M+H+)，按照实施例40的通用方法，从反式-4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺盐酸盐(实施例62，步骤1)和[1，3]二噁烷-2-基-乙酸钾盐(如实施例57步骤1中描述的制备，并且进行甲酯向无水酸盐的KOtSiMe3转化，按照Tett.Letters，25(51)，1984，5831-5834进行)制备。
实施例73 N-反式-(4-{2-[4-(6-甲基-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺 步骤1反式-4-{2-[4-(6-甲基-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺盐酸盐 标题化合物，MSm/e＝342.3(M+H+)，按照实施例58步骤1、2和3的通用方法，从2-氟-4-甲基苯甲醛开始制备。
步骤2N-反式-(4-{2-[4-(6-甲基-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺 标题化合物，MSm/e＝384.3(M+H+)，按照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(6-甲基-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺盐酸盐和乙酸制备。
实施例A 包含以下成分的薄膜包衣片剂可以以常规方法制备 可以将活性成分筛分并且与微晶纤维素混合，并且可以将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。可以将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并且压制，分别得到120或350mg的片芯。然后将片芯用以上提及的薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
实施例B 包含以下成分的胶囊剂可以以常规方法制备 可以将组分筛分并且混合并且填充至2号胶囊中。
实施例C 注射溶液剂可以具有以下组分 实施例D 包含以下成分的软明胶胶囊剂可以以常规方法制备 可以将活性成分溶于温的熔化的其它成分中并且可以将混合物填充入适合大小的软明胶胶囊中。然后可以将填充的软明胶胶囊根据常规方法处理。
实施例E 包含以下成分的小药囊可以以常规方法制备 可以将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合并且用在水中的聚乙烯吡咯烷酮混合物制粒。可以将颗粒与硬脂酸镁和矫味剂混合并且填充至小药囊中。
权利要求
1.式(I)化合物及其可药用盐
其中
X独立地是卤素、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或C1-6-卤烷基；
n是0、1、2或3；
R1是H或C1-6-烷基；
R2是
或
R3是氢、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C3-10-环烷基、芳基、4至10元杂环烷基或5至10元杂芳基，其任选被1至5个选自下列的取代基取代
卤素，
氰基，
-SO2-C1-6-烷基，
羟基，
C1-6-烷基，
C1-6-卤烷基，
-CO(O)-C1-6-烷基，
任选被一个或多个Ra取代的C1-6-烷氧基，
任选被一个或多个Ra取代的C3-10-环烷基，
任选被一个或多个Ra取代的4至10元杂环烷基，
任选被一个或多个Ra取代的芳基，
任选被一个或多个Ra取代的5至10元杂芳基，和
-NRbRc，其中Rb是H或C1-6-烷基并且其中Rc是H、C1-6-烷基或任选被一个或多个Ra取代的芳基；
其中Ra选自
卤素，
氰基，
氧代，
羟基，
卤苯磺酰基，
C1-6-烷基，
C1-6-卤烷基，
-NH(CO)-C1-6-烷基，
二(C1-6)烷基氨基，
-O(CO)-C1-6-烷基，
C1-6-烷基磺酰基，
C1-6-烷氧基，
C1-6-卤烷氧基，
4至10元杂环烷基，
芳基，
芳基氧基，或
5至10元杂芳基。
2.权利要求1的式(I)化合物及其可药用盐，其中
X是氟或氯；
n是0、1或2；
R1是氢；
R2是
并且
其中R3如权利要求1中定义的。
3.权利要求1的式(Ia)化合物及其可药用盐
其中
X是氟或氯；
n是0、1或2；
m是0、1、2或3；
R4选自
卤素，
氰基，
羟基，
C1-6-烷基，
C1-6-卤烷基，
二(C1-6)烷基氨基，
-CO(O)-C1-6-烷基，
任选被一个或多个Ra取代的C1-6-烷氧基，
任选被一个或多个Ra取代的C3-10-环烷基，
任选被一个或多个Ra取代的4至10元杂环烷基，
任选被一个或多个Ra取代的芳基，
任选被一个或多个Ra取代的5至10元杂芳基，和
-NRbRc，
其中Ra、Rb和Rc如权利要求1中定义的。
4.权利要求1的式(Ib)化合物及其可药用盐
其中
X是氟或氯；
n是0、1或2；
m、p各自独立地是0、1或2；
R4和R5选自
卤素，
氰基，
羟基，
C1-6-烷基，
C1-6-卤烷基，
-CO(O)-C1-6-烷基，
任选被一个或多个Ra取代的C1-6-烷氧基，
任选被一个或多个Ra取代的C3-10-环烷基，
任选被一个或多个Ra取代的4至10元杂环烷基，
任选被一个或多个Ra取代的芳基，
任选被一个或多个Ra取代的5至10元杂芳基，和
-NRbRc，
其中Ra、Rb和Rc如权利要求1中定义的；
Y是氧或-SO2-；
A1、A2、A3、A4和A5中的1、2或3个是氮并且其它的是CR6，或者A1、A2、A3、A4和A5是CR6，其中
每个R6独立地是氢或R7；并且
每个R7独立地是C1-6烷基、C1-6烷基氧基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、N，N-二-(C1-6烷基)-氨基、卤素、卤-C1-6烷基、卤-C1-6烷氧基、杂-C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫烷基、氰基。
5.权利要求4的式(Ib)化合物及其可药用盐，其中
X是氟；
n、m是0或1；
p是0；
R4选自
卤素，
氰基，
羟基，
C1-6-烷基，
C1-6-卤烷基，
Y是氧或-SO2-；
A1、A2、A3、A4和A5中的1或2个是氮并且其它的是CH2。
6.权利要求1的式(Ic)化合物及其可药用盐
其中
X是氟或氯；
n是0、1或2；
R8和R9形成3、4、5或6元饱和的环，其任选包含1或2个选自氧和氮的杂原子；
R10可以是由R8和R9形成的环上的取代基并且选自卤素、氰基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基和C1-6-烷氧基。
7.权利要求1的式(Id)化合物及其可药用盐
其中
X1＝H并且X2＝氟或氯；或者
X2＝H并且X1＝氟或氯；并且
R11选自C1-6-烷基和C1-6-烷氧基，其任选被下列基团取代卤素、羟基、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C1-6-烷氧基和任选被C1-6-烷基或C1-6-烷氧基取代的C5-6-环烷基。
8.权利要求7的式(Id’)化合物及其可药用盐
其中X1、X2和R11如权利要求7中定义的。
9.权利要求1的式(Ie)化合物及其可药用盐
其中
X1＝H并且X2＝氟或氯；或者
X2＝H并且X1＝氟或氯；并且
R12选自卤素、羟基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基和C1-6-烷氧基。
10.权利要求9的式(Ie’)化合物及其可药用盐
其中X1、X2和R12如权利要求9中定义的。
11.权利要求1的式(Ig)化合物及其可药用盐
其中
X是氟或氯；
n是0、1或2；
R13选自C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C1-6-烷氧基、任选被一个或多个Ra取代的芳基和任选被一个或多个Ra取代的5至10元杂芳基；
Ra是卤素、C1-6-烷基和C1-6-烷氧基。
12.权利要求1的式(I)化合物，其中其选自
4N-反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺，
四氢-吡喃-4-甲酸反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺，
N-反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺，
N-反式-(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺，
N-反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-6-吗啉-4-基-烟酰胺，
5-吗啉-4-基-吡嗪-2-甲酸反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺，
6-吗啉-4-基-哒嗪-3-甲酸-反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺，
2-吗啉-4-基-嘧啶-5-甲酸反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺，
3-氟-N-反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺，
3-氟-N-反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺，
反式4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基胺，
N-反式-(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-甲氧基-苯甲酰胺，
4-叔丁氧基-N-反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺，
4-氯-N-反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺，
4-(1，1-二氧代-1，6-硫代吗啉-4-基)-N-反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺，
N-反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-吗啉-4-基-异烟酰胺，
N-反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-甲氧基-异烟酰胺，
N-反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺，
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-甲酸反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺，
N-反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-乙酰胺，
N-反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吡咯-1-基-苯甲酰胺，
1-羟基-环丙烷甲酸反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺，
1-三氟甲基-环丁烷甲酸反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺，
3，3，3-三氟-N-反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺，
2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺，
4-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-N-反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺，
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺，
N-反式(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺，
N-反式(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺，
N-反式(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺，
N-反式(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺，
4-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-N-反式(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺，
4-(1，1-二氧代-1，6，4-硫代吗啉-4-基)-N-反式-(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺，
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸反式(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺，
N-反式(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺，
N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙酰胺，
N-反式(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(四氢-吡喃-2-基)-乙酰胺，
N-反式(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(R)-四氢-吡喃-2-基-乙酰胺，
N-反式(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(S)-四氢-吡喃-2-基-乙酰胺，
N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-反式(4-甲氧基-环己基)-乙酰胺，
N-反式(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-乙酰胺，
N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3，3-二甲氧基-丙酰胺，
N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(四氢-呋喃-2-基)-乙酰胺，
(R)-N-反式(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-羟基-丁酰胺，
N-反式(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙酰胺，
N-反式(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1S，3S)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺，
N-反式(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-甲氧基-4-甲基-环己基)-乙酰胺，
N-反式(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-反式-甲氧基-4-甲基-环己基)-乙酰胺，
N-反式(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-顺式-甲氧基-4-甲基-环己基)-乙酰胺，
N-反式(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丁酰胺，
(R)-N-反式(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丁酰胺，
(S)-N-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丁酰胺，
N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-反式(4-甲氧基甲基-环己基)-乙酰胺，
N-反式(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-羟基-4-甲基-环己基)-乙酰胺，
N-反式(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺，
乙磺酸(4-反式{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺，
4-氯-N-反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯磺酰胺，
N-反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-甲氧基-苯磺酰胺，和
吡啶-3-磺酸反式(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺，
N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-氰基-丙酰胺，
N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-氰基-乙酰胺，
N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(R)-四氢-呋喃-2-基-乙酰胺，
N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-环丙基-乙酰胺，
N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-羟基-乙酰胺，
N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-甲磺酰基-乙酰胺，
N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-[1，3]二噁烷-2-基-乙酰胺，
N-反式-(4-{2-[4-(5-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-甲氧基-环己基)-乙酰胺，
N-反式-(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-甲磺酰胺，
N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺，
N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(四氢-呋喃-2-基)-乙酰胺，
N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-甲氧基-乙酰胺，
N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1R，3R)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺，
N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-甲氧基-环己基)-乙酰胺，
N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺，
N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺，
N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-羟基-乙酰胺，
N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-羟基-丙酰胺，
N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-羟基-环己基)-乙酰胺，
N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1R，3R)-3-羟基-环戊基)-乙酰胺，
四氢-吡喃-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺，
N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-[1，3]二噁烷-2-基-乙酰胺，
N-反式-(4-{2-[4-(6-甲基-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺。
13.药物，该药物包含一种或多种权利要求1至12中任意一项的化合物和可药用赋形剂，其用于治疗和/或预防认知障碍、药物成瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆损伤、精神病性精神障碍包括精神分裂症、分裂情感性障碍、双相性精神障碍、躁狂症、精神病性抑郁和精神病包括偏执狂和妄想。
14.权利要求1至12中任意一项的化合物及其可药用盐，其用于治疗或预防认知障碍、药物成瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆损伤、精神病性精神障碍包括精神分裂症、分裂情感性障碍、双相性精神障碍、躁狂症、精神病性抑郁和精神病包括偏执狂和妄想。
15.权利要求1至12中任意一项的化合物及其可药用盐，其用于治疗或预防认知障碍、药物成瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆损伤、精神病性精神障碍包括精神分裂症、分裂情感性障碍、双相性精神障碍、躁狂症、精神病性抑郁和精神病包括偏执狂和妄想。
16.权利要求1至12中任意一项的化合物及其可药用盐在制备用于治疗和/或预防认知障碍、药物成瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆损伤、精神病性精神障碍包括精神分裂症、分裂情感性障碍、双相性精神障碍、躁狂症、精神病性抑郁和精神病包括偏执狂和妄想的药物中的用途。
17.如上文所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及作为血清素5-HT2A和多巴胺D3受体的双重调节剂的通式(I)化合物，其中R1、R2、X和n如说明书中定义，本发明还涉及它们的制备方法，包含它们的药物组合物以及它们作为药物的用途。通式(I)化合物对多巴胺D3和血清素(5-羟基色胺；5-HT)5-HT2A受体具有很高的亲和性并且有效用于治疗精神病性精神障碍以及其它疾病，例如抑郁和焦虑、药物依赖、痴呆和记忆损伤。
文档编号A61K31/454GK101778844SQ200880025536
公开日2010年7月14日 申请日期2008年7月17日 优先权日2007年7月26日
发明者L·戈比, G·杰什科, O·罗切, R·M·罗德里格斯萨尔米恩托, L·斯杜沃德 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司