利用pcv2抗原减少猪的伴随感染的制作方法

专利名称：：利用pcv2抗原减少猪的伴随感染的制作方法
技术领域：
：本发明涉及兽医学领域，尤其涉及感染性疾病。此外，本发明涉及一种减少猪只由除PCV2以外的病原体所引起之伴随感染(concomitantinfection)的方法。背景1996年，一种称为"离乳后仔猪多系统消耗症候群〃(PostweaningMultisystemicWastingSyndrome,P丽S)之新出现的疾病描述于参考文献中，比在加拿大(Canada)所观测到之病例早五年(ClarkT.PathologyofthePostweaningMultisystemicWastingSyndromeofPigs.1996第22-5页)。2型猪环状病毒(Porcinecirocvirustype2，PCV2)已鉴定为此疾病症候群之主要病原体。P丽S当时已在世间实际上所有的产猪区域中皆可观测到(BrunborgM，MoldalT，JonassenCM.JVirolMethods2004年12月15日;122(2):171-8)。5周龄至15周龄之猪只最常被感染(AllanG，McNeillyF.P丽S/PCVD:Diagnosis，DiseaseandControl:Whatdoweknow2006年7月16日-2006年7月19日；2006;AllanGM等人，VetMicrobiol2004年2月4日;98(2):165-8;ChaeC.VetJ2004年7月;168(1):41-9)。临床病征包括死亡率之明显增加、消瘦、全身淋巴结肿大、呼吸系统病征及偶发苍白、黄疸及腹泻(ChaeC.VetJ2005年5月;169(3):326-36;SegalesJ.等人，VetMicrobiol2004年2月4日;98(2):151-8)。该等临床病征在单一P丽S感染之猪群中不能全部看到，但临床病征之表现似乎与优先靶向不同器官系统之农场特异性共感染病原体间接相关(KrakowkaS.等人，VetPathol2001年1月；38(1):31-42)。流行病学调查已表明，最常与该疾病症候群组合出现的为猪繁殖及呼吸症候群病毒(PRRSV)、猪流感病毒(SIV)、猪细小病毒(PPV)、猪副嗜血杆菌(Haemophilusparasuis)、胸膜月市炎放线杆菌(Actinobacilluspleuropneumoniae;APP)、猪链球菌(Streptococcussuis)及猪月市炎支原体(Mycoplasmahyopneumoniae)(ChaeC.VetJ，2004年7月;168(1):41-9)。对于P丽S之产生，已假设免疫系统之激活为关键性事件(KrakowkaS.等人，VetPathol2001年1月；38(1):31-42)。虽然实验上用PCV2单独接种仅产生临床上无症状之感染及极有限的炎症组织学证据，但PCV2与PPV或PRRSV之双重感染引起更严重的临床病征、肉眼可见病变及组织病变、感染组织内更广扩散及更高之PCV2病毒负荷。由于单独PRRSV或PPV感染不会引起可比较的临床病征或病变，因此该等发现似乎主要由PCV2引起(Allan等人，JCompPathol1999年7月;121(1):1-11;AllanGM等人，ArchViro12000;145(11):2421-9;HarmsPA等人，VetPathol2001年9月;38(5):528-39;KrakowkaS等人，VetPathol2000年5月;37(3):254—63;OstanelloF等人，VetMicrobiol20054年7月1日;108(3-4):179-86;RoviraA等人，JVirol2002年4月;76(7):3232-9)。此外，若用不完全弗氏佐剂(incompleteFreund'sadjuvant)中之匙孔血蓝蛋白(KLH/ICFA)免疫剌激猪只，则在其它共感染原不存在的情况下亦可达成疾病严重程度之类似增大(KrakowkaS.等人，VetPathol2001年1月;38(1):31-42)。PCV2对猪只免疫系统的影响尚未完全得知。已报导，PCV2复制之主要靶细胞为单核细胞/巨噬细胞系，以及其它抗原呈递细胞，诸如滤泡树突状细胞(DarwichL等人，ArchVirol2004年5月;149(5):857-74)。若干研究提出，PCV2感染正在分裂的细胞、巨噬细胞及B淋巴细胞，诱导B细胞之细胞凋亡，从而导致淋巴组织损伤，引起大量淋巴细胞缺失(DarwichL等人，ArchVirol2004年5月；149(5):857-74)。尤其经P丽S感染之猪只展示滤泡中心与滤泡旁区域之组织细胞浸润及淋巴细胞缺失，表明症状与PCV2之存在相关(SegalesJ.等人，VetMicrobiol2004年2月4日;98(2):151-8;DarwichL等人，ArchVirol2004年5月;149(5):857-74)。该等事实让有些人认为PCV2感染会导致免疫抑制(DarwichL等人，ArchVirol2004年5月;149(5):857-74;KrakowkaS等人，ViralImmunol2002;15(4):567-82)。基于DNA疫苗治疗PCV2感染、尤其P丽S的方法描述于美国专利第6，703，023号中。在W003/049703中，描述包含PCV1骨架之活嵌合疫苗之制备，其中PCV1骨架之基因经病原性PCV2病毒株之免疫原性基因置换。W099/18214已提供用于制备灭活的PCV2疫苗的若干PCV2病毒株及程序。基于0RF-2之有效亚单位疫苗已报导于W006/072065中。预期该等疫苗之任一者均可用于针对P丽S之猪之疫苗接种/治疗。尚无有关PCV2感染对因各种猪相关病原体所引起之伴随感染之发生率的潜在影响之报导。具体而言，并无有关PCV2对特定病原体(诸如胸膜肺炎放线杆菌、猪副嗜血杆菌、猪鼻支原体(Mycoplasmahyorhinis)、多杀性巴氏杆菌(Pasteurellamultocida)、PRRSV、沙门氏菌(Salmonellas卯.)、SIV或猪链球菌)之潜在影响的报导。此外，即便在短时间内了解不同的PCV2疫苗，但其对猪之非PCV2之伴随感染的影响尚未得知。图1:PCV2病毒血症之概况。在指定时间点时，从预选的安慰剂治疗动物(图1A;n=110)及疫苗接种动物(图1B;n=110)收集血样。根据定量PCR的结果，将动物划分为具有亚临床病毒负荷(104-106gE/ml)的动物、和具有临床相关病毒负荷(>106gE/ml)的动物。白色条形表示每个取样日具有亚临床病毒负荷之动物之比例，黑色条形表示每个取样日具有临床相关病毒负荷之动物之比例。
发明内容本发明系基于令人意外之发现PCV2疫苗不仅可减少猪只或猪群之PCV2感染百分比，且亦可减少由非环状病毒之病原体、尤其除PCV2以外的病原体所引起的伴随感染之百分比。因此，根据一方面，本发明涉及一种减少猪只或猪群因一或多种除PCV2以外的病原体所引起的伴随感染之百分比的方法，该方法包含将有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原之免疫原性组合物投与该(等)猪只的步骤。如本文中所使用的术语〃伴随感染〃意谓(但不限于)由非环状病毒、尤其除PCV2以外的病毒、细菌、真菌或蠕虫病原体所引起之猪之任何感染。如本文中所使用的术语〃伴随病原体〃意谓(但不限于)非环状病毒、尤其非PCV2之猪之病原体。因此，根据另一方面，本发明提供一种减少猪只或猪群因一或多种非环状病毒、尤其非PCV2之病毒、细菌、真菌或蠕虫病原体所引起的伴随感染之百分比的方法，该方法包含将有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原之免疫原性组合物投与该(等)猪只的步骤。优选地，该等伴随感染系由一或多种细菌、病毒或真菌病原体或其组合所引起。更优选地，该等伴随感染系由一或多种细菌或病毒病原体或其组合所引起。根据本发明之另一方面，术语〃伴随感染〃亦意谓经一或多种非环状病毒、尤其非PCV2之伴随病原体感染的猪只与PCV2共感染。因此，根据另一方面，本发明提供一种减少与PCV2共感染之猪只或猪群之伴随感染之百分比的方法，其中伴随感染系由一或多种非环状病毒、尤其除PCV2以外的病原体引起，该方法包含将有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原之免疫原性组合物投与该(等)猪只的步骤。优选地，该等伴随感染系由一或多种非环状病毒、尤其非PCV2之病毒、细菌、真菌或蠕虫病原体引起。如本文中所使用的术语〃与PCV2共感染〃意谓(但不限于)与PCV2共感染之任何形式，此意谓PCV2感染先于、同时或后于除环状病毒、尤其除PCV2以外的其它病原体的感染。其亦包括PCV2感染之亚临床病程、临床显性病程、暴发性病程及慢性病程。在本文之上下文中，显性病程不限于P丽S，且亦包括PCV2感染之任何其它临床表现，诸如猪呼吸道疾病复征(PRDC)、猪皮肤病及肾病症候群(PDNS)、繁殖失败(r印roductivefailure)、肉芽肿性肠炎、潜在地先天性震颤(potentially,congenitaltremors)(CT-AII)及围产期心肌炎(Chae，VeterinaryJ.，2005;169:326-336)。然而，术语〃伴随感染〃未必意谓猪只或猪群与PCV2共感染。术语〃伴随感染〃亦指(但不限于)猪只或猪群暴露于PCV2的情况或存在PCV2感染风险的情况。因此，根据另一方面，本发明提供一种使暴露于PCV2或有PCV2感染危险或易感染PCV2之猪只或猪群伴随感染之百分比降低的方法，其中伴随感染系由一或多种非环状病毒、尤其除PCV2以外的病原体引起，该方法包含将有效量之PCV2抗原或包含PCV2之免疫原性组合物投与该(等)猪只的步骤。优选地，该等伴随感染系由一或多种非环状病毒、尤其非PCV2之病毒、细菌、真菌或蠕虫病原体引起。术语〃减少伴随感染之百分比〃意谓，关于非环状病毒之病原体，经该病原体感染之猪只数目相比未疫苗接种之对照组减少10%以上、优选20%以上、更优选30%以上、甚至更优选40%以上、甚至更优选50%以上、甚至更优选60%以上、甚至更优选80%以上、甚至更优选100%以上。在本文之上下文中，术语〃未疫苗接种之对照组〃意谓未投与有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原之免疫原性组合物的一组猪只。因此，根据另一方面，本发明亦提供一种减少猪只或猪群因除PCV2以外的病原体所引起的伴随感染之百分比的方法，该方法包含将有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原之免疫原性组合物投与该(等)猪只的步骤，其中针对该非环状病毒之病原体，经该病原体感染之猪只数目相比未疫苗接种之对照组减少10%以上、优选20%以上、更优选30%以上、甚至更优选40%以上、甚至更优选50%以上、甚至更优选60%以上、甚至更优选80%以上、甚至更优选100%以上。优选地，伴随感染系由非环状病毒、尤其非PCV2之病毒、细菌或真菌病原体引起。更优选地，该等猪只或该猪群系如以上所定义与PCV2共感染，暴露于PCV2，或具有PCV2感染危险，或易感染PCV2。由非环状病毒、尤其非PCV2之病毒、细菌或真菌病原体所引起的伴随感染会导致受感染动物之肠道、呼吸道、繁殖、中枢神经或运动症状。可使各别病原体所引起之彼等临床症状之任一者之发生率降低。因此，根据另一方面，本发明涉及一种减少猪只或猪群因一或多种非PCV2之肠道、呼吸道、繁殖、中枢神经或运动病原体所引起的伴随感染之百分比的方法，该方法包含将有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原之免疫原性组合物投与该(等)猪只的步骤。优选地，该等猪只系如以上所定义与PCV2共感染，暴露于PCV2，或具有PCV2感染危险，或易感染PCV2。更优选地，关于非环状病毒之肠道、呼吸、繁殖、中枢神经或运动病原体，经该肠道、呼吸道、繁殖、中枢神经或运动病原体感染之猪只数目相比未疫苗接种之对照组减少10%以上、优选20%以上、更优选30%以上、甚至更优选40%以上、甚至更优选50%以上、甚至更优选60%以上、甚至更优选80%以上、甚至更优选100%以上。肠道病原体为例如胞内劳森氏菌(Lawsoniaintracellularis)、大肠杆菌(E.coli)、猪链球菌、梭菌属(Clostridiumspp.)、沙门氏菌属、短螺旋体属(Brachyspiraspp.)、轮状病毒或冠状病毒。呼吸道病原体为例如PRRSV、猪肺炎支原体、猪鼻支原体。繁殖病原体为例如钩端螺旋体属(L印tospiraspp.)、PRRSV、衣原体属(Chlamydiaspp.)。运动病原体为例如猪鼻支原体、红斑丹毒丝菌(Erysipelotrixrusiopathiae)。中枢神经系统病原体为例如伪狂犬病毒、猪链球菌、嗜血杆菌属(Haemophilussp.)。—般而言，术语〃除PCV2以外的病原体〃意谓(但不限于)一或多种选自由以下病原体组成之群之病原体猪放线杆菌(Actinobacillussuis);化脓隐秘杆菌(Arcanobacteriumpyogene);胸膜月市炎放线杆菌(Actinobacilluspleuropneumonia，APP);非洲猪瘟病毒；曲霉属(Aspergillusspp.);星状病毒(Astroviruse);猪蛔虫(Ascarissuum);芽囊原虫属(Blastocystisspp.);支气管败血性博德特氏菌(Bordetellabronchis印tica);短螺旋体属(Brachyspiraspp.)，猪痢疾短螺旋体(B.hyodysenteriae)、结肠菌毛样短螺旋体(B.pilosicoli);猪布鲁氏菌(Brucellasuis)、猪布鲁氏菌变种l、2及3;念珠菌属(Candidaspp.);典型猪瘟病毒；梭菌属(Clostridiumspp.)，尤其艰难梭菌(C.difficile)、A型、B型及C型产气荚膜梭菌(C.perfringens)、诺维梭菌(C.novyi)、败毒梭菌(C.s印ticum)、艰难梭菌、破伤风梭菌(C.tetani);衣原体属(Chlamydiaspp.)、隐孢子虫属(Cryptosporidiumspp.);脑心肌炎病毒(Enc印halomyocarditisvirus);猪附红细胞体病(Eperythrozoonosissuis);红斑丹毒丝菌；大肠杆菌；镰孢属(Fusariumspp.);猪副嗜血杆菌；猪血球凝集性脑脊髓炎病毒(Hemagglutinatingencephalomyelitisvirus);E型月干炎病毒；日本脑炎病毒；胃红色猪圆线虫(Hyostrongylusrubidus);胞内劳森氏菌；钩端螺旋体属(L印tospiraspp.)，澳洲钩端螺旋体(L.australis)、犬钩端螺旋体(L.canicola)、流感伤寒性钩端螺旋体(L.grippotyphosa)、波摩拿钩端螺旋体(L.pomona)、黄疸出血性钩端螺旋体(L.icterohaemorrhagicae)、问号钩端螺旋体(L.interrogans)、塔拉索夫钩端螺旋体(L.tarassovi)、哈特焦螺旋体(L.hardjo)、赛罗钩端螺旋体(L.sejroe)、布拉迪斯钩端螺旋体(Lbratisl纖)；曼氏溶血杆菌(M靈heimiahaemolytica);梅南高病毒(Menanglevirus);分支杆菌属(Mycobacteriumspp.)、鸟分枝杆菌(M.avium)、胞内分枝杆菌(M.intracellulars)、结核分支杆菌(M.tuberculosis);支原体属(Mycoplasmaspp.)、猪肺炎支原体、猪鼻支原体；尼帕病毒(Nipahvirus);食道口线虫属(Oesophagostumspp.)、有齿食道口线虫(Oesophagostumdentatum)、长尾肠食道口线虫(Oesophagostumquadrospi皿latum);巴氏杆菌属(Pasteurellaspp.)，多杀性巴氏杆菌；青霉属(Penicilliumspp.);猪腺病毒；猪细胞巨大病毒；猪肠杯状病毒；猪肠细小核糖核酸病毒；猪细小病毒；猪呼吸道冠状病毒；PRRS病毒；伪狂犬病毒；呼肠孤病毒；轮状病毒；腮腺炎病毒；沙门氏菌属(Salmonellaspp.)，鼠伤寒沙门氏菌(S.typhimuri咖)、霍乱沙门氏菌(S.choleraesuis)、都柏林沙门氏菌(S.dublin);疥螨属(Sarcoptesspp.);猪葡萄球菌(Staphylococcushyicus);链球菌属，猪链球菌、豕链球菌(S.porci皿s)、停乳链球菌(S.dysgalactiae)、停乳链球菌似马亚禾中(S.dysgalactiaesubsp.equisimilis);兰氏类圆线虫(Strongyloidesransomi);猪疱疹病毒；猪流感病毒；猪痘病毒；传染性胃肠炎病毒；鞭虫属(Trichurisspp.);绦虫属(Taenias卯.)；旋毛形线虫(Trichinellaspiralis);水泡性口膜炎病毒(Vesicularstomatitisvirus);猪水泡疹病毒(virusofvesicularexanthemaofswine);西尼罗河病毒(WestNilevirus);或耳卩尔森氏菌属(Yersinaspp.)，假结核耶尔森氏菌(Y.pseudotuberculosis)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Y.enterocolitica)。因此，根据另一方面，本发明涉及一种减少猪只或猪群因一或多种除PCV2以外的病原体所引起的伴随感染之百分比的方法，该方法包含将有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原之免疫原性组合物投与该(等)猪只的步骤，其中引起伴随感染的病原体系选自由以下组成之群猪放线杆菌；化脓隐秘杆菌；胸膜肺炎放线杆菌(APP);非洲猪瘟病毒；曲霉属；星状病毒；猪蛔虫；芽囊原虫属；支气管败血性博德特氏菌；短螺旋体属，猪痢疾短螺旋体、多毛短螺旋体；猪布鲁氏菌、猪布鲁氏菌变种1、2及3;念珠菌属；典型猪瘟病毒；梭菌属，尤其艰难梭菌、A型、B型及C型产气荚膜梭菌、诺维梭菌、败毒梭菌、艰难梭菌、破伤风梭菌；衣原体属、隐孢子虫属；脑心肌炎病毒；猪附红细胞体病；红斑丹毒丝菌；大肠杆菌；镰孢属；猪副嗜血杆菌；猪血球凝集性脑脊髓炎病毒；E型肝炎病毒；日本脑炎病毒；胃红色猪圆线虫；胞内劳森氏菌；钩端螺旋体属，澳洲钩端螺旋体、犬钩端螺旋体、流感伤寒性钩端螺旋体、波摩拿钩端螺旋体、黄疸出血性钩端螺旋体、问号钩端螺旋体、塔拉索夫钩端螺旋体、哈特焦螺旋体、赛罗钩端螺旋体、布拉迪斯钩端螺旋体；曼氏溶血杆菌；梅南高病毒；分支杆菌属，鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌、结核分支杆菌；支原体属，猪肺炎支原体、猪鼻支原体；尼帕病毒；食道口线虫属、有齿食道口线虫、长尾肠食道口虫；巴氏杆菌属，多杀性巴氏杆菌；青霉属；猪腺病毒；猪细胞巨大病毒；猪肠杯状病毒；猪肠细小核糖核酸病毒；猪细小病毒；猪呼吸道冠状病毒；PRRS病毒；伪狂犬病毒；呼肠孤病毒；轮状病毒；腮腺炎病毒；沙门氏菌属，鼠伤寒沙门氏菌、霍乱沙门氏菌、都柏林沙门氏菌；疥螨属；猪葡萄球菌；链球菌属，猪链球菌、豕链球菌、停乳链球菌、停乳链球菌似马亚种；兰氏类圆线虫；猪疱疹病毒；猪流感病毒；猪痘病毒；传染性胃肠炎病毒；鞭虫属；绦虫属；旋毛形线虫；水泡性口膜炎病毒；猪水泡疹病毒；西尼罗河病毒；或耶尔森氏菌属，假结核耶尔森氏菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌。优选地，该等伴随感染系由一或多种选自由以下组成之群之病原体引起胸膜肺炎放线杆菌；猪副嗜血杆菌；猪鼻支原体；多杀性巴氏杆菌；PRRS;沙门氏菌属及猪链球菌。8最优选地，该等伴随感染系由一或多种选自由以下组成之群之病原体引起胸膜肺炎放线杆菌；猪副嗜血杆菌；猪鼻支原体；多杀性巴氏杆菌；PRRS;沙门氏菌属及猪链球菌。更优选地，该等伴随感染系由一或多种选自由以下组成之群之病原体引起胸膜肺炎放线杆菌；猪鼻支原体及PRRS。最优选系由猪鼻支原体及/或PRRS引起。优选地，该等猪只系如以上所定义与PCV2共感染，暴露于PCV2，或具有PCV2感染危险，或易感染PCV2。更优选地，关于上述非环状病毒之该等病原体，经一或多种该等病原体感染之猪只数目相比未疫苗接种之对照组减少10%以上、优选20%以上、更优选30%以上、甚至更优选40%以上、甚至更优选50%以上、甚至更优选60%以上、甚至更优选80%以上、甚至更优选100%以上。在多重感染的情况下，如上所述之减少率系针对各种特定病原体。举例而言，受多重感染之猪只之伴随感染减少10%以上意谓，对于特定病原体，感染率减少10%以上。其未必意谓，与未疫苗接种之对照组相比，关于所有病原体之感染率减少10%以上；或关于猪群，该猪群中不到10%之猪只经所有该等病原体感染。如本文中所使用的术语〃PCV2抗原〃系指引发宿主抵抗PCV2之免疫反应的氨基酸序列。如本文中所使用的抗原包括任何PCV2蛋白之全长序列、其类似物或其免疫原性片段。术语〃免疫原性片段〃系指包括一或多个表位且从而引发宿主之免疫学反应的蛋白质片段。该等片段可使用此项技术中熟知的多种表位定位技术鉴别。参见例如EpitopeMappingProtocolsinMethodsinMolecularBiology,第66巻(GlennE.Morris编，1996)HumanaPress,Totowa，NewJersey。举例而言，线性表位可藉由例如在固体载体上同时合成大量与蛋白质分子之各部分对应的肽且在该等肽仍附着于载体上时使该等肽与抗体反应来确定。该等技术在此项技术中已知且描述于以下文献中例如美国专利第4，708，871号;Geysen等人(1984)Proc.Natl.Acad.Sci.USA81:3998-4002;Geysen等人(1986)Molec.Immunol.23:709-715。类似地，易于藉由例如X射线晶体学及二维核磁共振术测定氨基酸之空间构象来鉴别构象表位。参见例如EpitopeMappingProtocols,同上。该定义亦包括合成抗原，例如多表位、侧翼表位及其它重组或合成来源之抗原。参见例如Bergmann等人(1993)Eur.J.Immunol.23:2777-2781;Bergmann等人(1996)，J.Immunol.157:3242-3249;Suhrbier，A.(1997)，Immunol,andCellBiol.75:402-408;Gardner等人，(1998)第12届AIDS会议(12thWorldAIDSConference)，Geneva,Switzerland,1998年6月28日-7月3日。〃免疫反应〃意谓(但不限于)宿主中发生针对有关抗原、免疫原性组合物或疫苗的细胞介导之免疫反应及/或抗体介导之免疫反应。通常，〃免疫反应〃包括(但不限于)一或多种以下效应产生或激活特异性针对有关抗原或包括于组合物或疫苗中之抗原的抗体、B细胞、辅助性T细胞、抑制性T细胞及/或细胞毒性T细胞。优选地，宿主将呈现治疗性或保护性免疫(记忆)反应，以致对新感染之抗性增强及/或疾病之临床严重程度降低。此保护作用系由以下证明一或多种与PCV2感染关联之症状之数目减少或严重程度降低，或症状消失；病毒血症之发作延迟；病毒续存减少；总病毒负荷降低及/或病毒排出减少。本文中所使用的术语〃免疫原性组合物〃或〃疫苗〃(两术语以同义使用)系指含有PCV2抗原的任何医药组合物，该组合物可用于预防或治疗个体之PCV2感染相关疾病9或病状。优选之免疫原性组合物可诱导、剌激或增强针对PCV2的免疫反应。因此，此术语涵盖如下所述的亚单位免疫原性组合物，以及含有完整杀死或减毒及/或灭活PCV2的组合物。因此，根据一方面，本发明涉及一种减少猪只或猪群因一或多种除PCV2以外的病原体所引起伴随感染之百分比的方法，该方法包含将有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原之免疫原性组合物投与该(等)猪的步骤，其中包含PCV2抗原的免疫原性组合物为亚单位免疫原性组合物、含有完整杀死或减毒及/或灭活PCV2的组合物。优选地，该等猪只系如上所定义与PCV2共感染，暴露于PCV2，或具有PCV2感染危险，或易感染PCV2。更优选地，经一或多种非环状病毒之病原体所感染之猪只数目比未接种疫苗之对照组减少10%以上、优选20%以上、更优选30%以上、甚至更优选40%以上、甚至更优选50%以上、甚至更优选60%以上、甚至更优选80%以上、甚至更优选100%以上。如本文中所使用的术语〃亚单位免疫原性组合物〃系指含有至少一种来源于PCV2或与来自PCV2之抗原同源之免疫原性多肽或抗原但非全部抗原的组合物。此组合物实质上不含完整PCV2。因此，〃亚单位免疫原性组合物〃系由至少部分经纯化或分离(优选实质上经纯化)的来自PCV2之免疫原性多肽或其重组类似物制备。亚单位免疫原性组合物可包含亚单位抗原或实质上无来自PCV2之其它抗原或多肽或呈自PCV2分离之形式之所感兴趣之抗原。优选亚单位免疫原性组合物包含如下所述的PCV20RF-2蛋白。包含WO06/072065中所提供之任何PCV2抗原的亚单位免疫原性组合物最优选，该专利全文皆以引用方式并入本文中。根据另一方面，如本文中所使用的免疫原性组合物最优选包含由PCV2之0RF-2表达的多肽或其片段。本文中用于制备该组合物且本文中所提供之方法中的PCV20RF-2DNA及蛋白质为PCV2分离株中之高度保守结构域，且因此，任何PCV20RF-2可有效用作如本文中所使用之PCV20RF-2DNA及/或多肽之来源。优选PCV20RF-2蛋白为W006/072065之SEQIDN0:11之彼蛋白质。另一种优选PCV0RF-2多肽系以W006/072065之SEQIDNO:5提供。然而，本领域技术人员了解此序列之序列同源性可改变多达6-10%且仍保持使其适用于免疫原性组合物中的抗原特性。免疫组合物之抗原特性例如可藉由WO06/072065之实例4所提供之激发实验评估。此外，当与由如W006/072065中所提供之SEQIDNO:3或SEQIDNO:4之多核苷酸序列编码的PCV20RF-2蛋白相比，经修饰抗原赋予至少70%、优选80%、更优选90%的保护性免疫作用时，该经修饰抗原之抗原特性仍得以保持。因此根据一方面，本发明涉及一种减少猪只或猪群因除PCV2以外的病原体所引起的伴随感染之百分比的方法，该方法包含将有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原的免疫原性组合物投与该(等)猪只，其中该PCV2抗原为抗原PCV20RF-2蛋白，其与由如W006/072065中所提供之SEQIDN0:3或SEQIDNO:4之多核苷酸序列编码的PCV20RF-2蛋白相比具有至少70%、优选80%、更优选90%之保护性免疫作用。优选地，该PCV20RF-2具有W006/072065之SEQIDN0:11或SEQIDN0:5之序列。优选地，该等猪只系如以上所定义与PCV2共感染，暴露于PCV2，或具有PCV2感染危险，或易感染PCV2。更优选地，与未疫苗接种之对照组相比，经非环状病毒之该等病原体感染之猪只数目减少40%以上、优选50%以上、更优选60%以上、甚至更优选80%以上、甚至更优选100%以上。在有些形式中，PCV20RF-2蛋白之免疫原性部分系作为包含PCV2抗原之免疫原性组合物之抗原组分使用。如本文中所使用的术语〃免疫原性部分〃分别指PCV20RF-2蛋白及/或多核苷酸之截短及/或取代形式或片段。优选地，此等截短及/或取代形式或片段包含全长0RF-2多肽之至少6个毗连氨基酸。更优选地，该等截短或取代形式或片段具有全长PCV0RF-2多肽之至少10个、更优选至少15个且更优选至少19个毗连氨基酸。此态样中之两种优选序列系如WO06/072065之SEQIDN0:9及SEQIDN0:10所提供。应进一步了解此等序列可为更大片段或截短形式之一部分。如上所述，更优选PCV20RF-2多肽为由SEQIDNO:3或SEQIDNO:4之核苷酸序列编码的任一种多肽。然而，本领域技术人员了解此序列之序列同源性可改变多达6-20%且仍保持使其适用于免疫原性组合物中的抗原特性。在有些形式中，此PVC20RF-2多肽之截短或取代形式或片段系用作组合物之抗原组分。优选地，此等截短或取代形式或片段包含例如SEQIDN0:3或SEQIDNO:4之全长PCV2ORF-2核苷酸序列之至少18个毗连核苷酸。更优选地，该等截短或取代形式或片段具有全长PCV20RF-2核苷酸序列(例如SEQIDNO:3或SEQIDNO:4)之至少30个、更优选至少45个且更优选至少57个毗连核苷酸。此项技术中已知的〃序列同一性〃系指两个或两个以上多肽序列或者两个或两个以上多核苷酸序列(亦即，参考序列与待与该参考序列比较之给定序列)之间的关系。序列同一性系藉由在已将给定序列与参考序列最佳对准以产生最高序列相似度(如藉由该等序列串之间的匹配所确定)之后将该等序列相比较来测定。在此对准之后，逐位判明序列同一性，举例而言，若在一特定位置处，核苷酸或氨基酸残基一致，则彼位置处之序列〃一致〃。接着用该等位置一致之总数除以参考序列中核苷酸或残基之总数以得到序列一致％。序列同一性易于藉由已知方法计算，包括(但不限于)以下文献所述之方法-ComputationalMolecularBiology,Lesk，A.N.编，OxfordUniversityPress，NewYork(1988);Biocomputing:InformaticsandGenomeProjects，Smith,D.W.编，AcademicPress,NewYork(1993);ComputerAnalysisofSeq體ceData,第I部分，Griffin,A.M.及Griffin，H.G.编，HumanaPress,Newjersey(1994);SequenceAnalysisinMolecularBiology,vonHeinge，G.，AcademicPress(1987);SequenceAnalysisPrimer,Gribskov，M.及Devereux，J.编，M.StocktonPress,NewYork(1991);及Carillo，H.及Lipman，D.，SIAMJ.AppliedMath.，48:1073(1988)，该等文献之教示内容系以引用方式并入本文中。测定序列同一性的优选方法可设计成得到所测序列之间的最大匹配。测定序列同一性的方法已汇编成公开可用的计算机程序，其可测定给定序列之间的序列同一性。该等程序之实例包括(但不限于)GCG程序包(Devereux，J.等人，NucleicAcidsResearch,12(1):387(1984))、BLASTP、BLASTN及FASTA(Altschul，S.F.等人，J.Molec.Biol.，215:403-410(1990))。BLASTX程序系自NCBI及其它来源(BLASTManual,Altschul，S.等人，NCVINLMNIHBethesda，MD20894，Altschul,S.F.等人，J.Molec.Biol.，215:403-410(1990)，该等文献之教示内容系以引用方式并入本文中)公开可用。该等程序使用预设间隙权重将序列最佳地对准，以便产生给定序列与参考序列之间最高水平的序列同一性。举一种多核苷酸为例，若该多核苷酸具有与参考核苷酸序列具有例如至少85%、优选90%、甚至更优选95%之〃序列同一性〃的核苷酸序列，则预期该给定多核苷酸之核苷酸序列与参考序列一致，其中例外为，相对于参考核苷酸序列之每100个核苷酸，该给定多核苷酸序列可包括至多15个、优选至多10个、甚至更优选至多5个点突变。换言之，在具有相对于参考核苷酸序列具有至少85%、优选90%、甚至更优选95%同一性之核苷酸序列的多核苷酸中，参考序列之至多15%、优选10%、甚至更优选5%之核苷酸可缺失或经另一核苷酸取代，或者可将占参考序列之总核苷酸至多15%、优选10%、甚至更优选5%之量之核苷酸插入参考序列中。参考序列之该等突变可发生于参考核苷酸序列之5'或3'末端位置处或发生于彼等末端位置之间的任一处，散布于参考序列内个别核苷酸间或参考序列内一或多个毗连基团中。类似地，举一种多肽为例，若该多肽具有与参考氨基酸序列具有例如至少85%、优选90%、甚至更优选95%序列同一性之给定氨基酸序列，则预期该多肽之给定氨基酸序列与参考序列一致，其中例外为，相对于参考氨基酸序列之每100个氨基酸，该给定多肽序列可包括至多15个、优选至多10个、甚至更优选至多5个氨基酸改变。换言之，为获得与参考氨基酸序列具有至少85%、优选90%、甚至更优选95%序列同一性的给定多肽序列，参考序列中至多15%、优选至多10%、甚至更优选至多5%之氨基酸残基可缺失或经另一氨基酸取代，或者可将占参考序列之氨基酸残基总数至多15%、优选至多10%、甚至更优选至多5%之量之氨基酸插入参考序列中。参考序列之该等改变可发生于参考氨基酸序列之胺基或羧基末端位置处或发生于彼等末端位置之间的任一处，散布于参考序列内个别残基间或参考序列内一或多个毗连基团中。优选地，不一致之残基位置的不同之处在于保守性氨基酸取代。然而，当测定序列同一性时，保守性取代不作为匹配包括在内。如本文中所使用的〃序列同源性〃系指一种测定两个序列之相关性的方法。为测定序列同源性，将两个或两个以上序列最佳对准，且必要时引入间隙。然而，与〃序列同一性〃相比，当测定序列同源性时，保守性氨基酸取代系视为匹配。换言之，为获得与参考序列具有95%序列同源性的多肽或多核苷酸，参考序列中85%、优选90%、甚至更优选95%之氨基酸残基或核苷酸必须匹配或包含另一氨基酸或核苷酸之保守性取代，或者可将占参考序列之总氨基酸残基或核苷酸(不包括保守性取代)至多15%、优选至多10%、甚至更优选至多5%之量之氨基酸或核苷酸插入参考序列中。优选地，同源序列包含至少50个、甚至更优选至少100个、甚至更优选至少250个且甚至更优选至少500个核苷酸的伸长。〃保守性取代〃系指氨基酸残基或核苷酸经具有类似特性或性质(包括尺寸、疏水性等)的另一氨基酸残基或核苷酸取代，以使得总体功能性不会发生明显变化。〃经分离〃意谓〃经人工〃改变其自然状态，亦即，若其存在于自然界中，则其已有别于或已脱离其最初环境，或两者。举例而言，当该术语用于本文中时，天然存在于活有机体中的多核苷酸或多肽系未〃经分离〃，但与其自然状态之共存物质分离之相同多核苷酸或多肽系〃经分离〃。因此，根据一方面，本发明涉及一种减少猪只或猪群因一或多种除PCV2以外的病原体所引起的伴随感染之百分比的方法，该方法包含将有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原的免疫原性组合物投与该(等)猪只的步骤，其中该PCV20RF-2蛋白为上述彼等蛋白质中之任一种。优选地，该PCV20RF-2蛋白为i)包含W006/07065之SEQIDNO:5、SEQIDNO:6、SEQIDNO:9、SEQIDNO:10或SEQIDNO:11之序列的多肽；ii)与i)之多肽至少80%同源的任何多肽；iii)i)及/或ii)之多肽的任何免疫原性部分；iv)iii)之免疫原性部分，其包含W006/072065之SEQIDNO:5、SEQIDNO:6、SEQIDNO:9、SEQIDNO:10或SEQIDNO:11之序列中所包括之至少10个毗连氨基酸;v)由包含WO06/072065之SEQIDNO:3或SEQIDNO:4之序列之DNA编码的多肽；vi)由与v)之多核苷酸至少80%同源之多核苷酸编码的任何多肽；vii)由v)及/或vi)之多核苷酸编码之多肽之任何免疫原性部分；viii)vii)之免疫原性部分，其中编码该免疫原性部分的多核苷酸包含WO06/072065之SEQIDNO:3或SEQIDNO:4之序列中所包括的至少30个毗连核苷酸。优选地，彼等免疫原性部分之任一者具有由WO06/07065之SEQIDNO:3或SEQIDNO:4之序列编码之PCV2ORF-2蛋白的免疫原性特性。优选地，该等受感染猪只系如以上所定义与PCV2共感染，暴露于PCV2，或具有PCV2感染危险，或易感染PCV2。更优选地，关于一或多种非环状病毒之该等病原体，经该等病原体感染之猪只数目相比未疫苗接种之对照组减少10%以上、优选20%以上、更优选30%以上、甚至更优选40%以上、甚至更优选50%以上、甚至更优选60%以上、甚至更优选80%以上、甚至更优选100%以上。根据另一方面，PCV20RF-2蛋白系以有效治疗亚临床感染PCV2之动物的抗原包涵量(antigeninclusionlevel)提供于免疫原性组合物中。优选地，PCV20RF-2蛋白包涵量为每毫升最终免疫原性组合物至少0.2微克抗原(yg/ml)，更优选约0.2至约400yg/ml，更优选约0.3至约200iig/ml，甚至更优选约0.35至约100yg/ml，更优选约0.4至约50iig/ml，更优选约0.45至约30yg/ml，更优选约0.6至约15yg/ml，甚至更优选约0.75至约8iig/ml，甚至更优选约1.0至约6iig/ml，更优选约1.3至约3.0yg/ml，甚至更优选约1.4至约2.5iig/ml，甚至更优选约1.5至约2.0iig/ml，且最优选约1.6yg/ml。根据另一方面，PCV0RF-2抗原包涵量为每剂最终抗原组合物至少0.2微克如上所述之PCV20RF-2蛋白(微克/剂)，更优选约0.2至约400微克/齐U，更优选约0.3至约200微克/齐U，甚至更优选约0.35至约100微克/齐U，更优选约0.4至约50微克/齐U，更优选约0.45至约30微克/齐U，更优选约0.6至约15微克/齐U，甚至更优选约0.75至约8微克/齐U，甚至更优选约1.0至约6微克/齐U，更优选约1.3至约3.0微克/齐U，甚至更优选约1.4至约2.5微克/齐U，甚至更优选约1.5至约2.0微克/齐U，且最优选约1.6微克/剂。用于本发明之免疫原性组合物中的PCV20RF-2多肽可以包括PCV20RF2之分离及纯化、标准蛋白质合成及重组方法的任何方式获得。获得PCV20RF-2多肽的优选方法提供于WO06/072065中，该专利之教示及内容系以全文引用方式并入本文中。简言之，将易感细胞用含有PCV20RF-2DNA编码序列的重组病毒载体感染，藉由重组病毒表达PCV20RF-2多肽，且藉由过滤自上清液中回收所表达之PCV20RF-2多肽且藉由任何习知方法，优选使用二乙烯亚胺灭活，接着中和以终止灭活过程。如本文中所使用的免疫原性组合物亦指包含以下之组合物i)优选上述浓度之上述任何PCV20RF-2蛋白；及ii)表达该PCV20RF-2蛋白之病毒载体、优选重组杆状病毒之至少一部分。此外，免疫原性组合物可包含i)优选上述浓度之上述任何PCV20RF-2蛋白；ii)表达该PCV20RF-2蛋白之病毒载体、优选重组杆状病毒之至少一部分；及iii)细胞培养上清液之一部分。因此，根据一方面，本发明涉及一种减少猪只或猪群因一或多种除PCV2以外的病原体所引起的伴随感染之百分比的方法，该方法包含将有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原的免疫原性组合物投与该(等)猪只的步骤，其中该PCV2抗原为重组PCV20RF-2，优选为杆状病毒表达之PCV20RF-2。优选地，彼等重组PCV20RF-2或杆状病毒表达之PCV20RF-2具有如上所述之序列。如本文中所使用的免疫原性组合物亦指一种包含以下的组合物i)优选上述浓度之上述任何PCV20RF-2蛋白；ii)表达该PCV20RF-2蛋白之病毒载体、优选重组杆状病毒之至少一部分；及iii)细胞培养物之一部分；其中该等组分中约90%具有小于liim之尺寸。如本文中所使用的免疫原性组合物亦指一种包含以下的组合物i)优选上述浓度之上述任何PCV20RF-2蛋白；ii)表达该PCV20RF-2蛋白之病毒载体之至少一部分；iii)细胞培养物之一部分；iv)及将重组病毒载体灭活的灭活剂，优选BEI，其中组分i)至iii)中约90^具有小于liim之尺寸。优选地，BEI系以使杆状病毒有效灭活的浓度、优选以2至约8mMBEI之量、优选约5mMBEI之量存在。如本文中所使用的免疫原性组合物亦指一种包含以下之组合物i)优选上述浓度之上述任何PCV20RF-2蛋白；ii)表达该PCV20RF-2蛋白之病毒载体之至少一部分；iii)细胞培养物之一部分；iv)将重组病毒载体灭活的灭活剂，优选BEI;及v)使灭活剂介导之灭活终止的中和剂，其中组分i)至iii)中约90^具有小于liim之尺寸。优选地，若灭活剂为BEI，则该组合物包含与BEI等量之硫代硫酸钠。将多肽并入可投与PCV2易感动物的组合物中。在优选形式中，组合物亦可包括本领域技术人员已知的其它组分(亦参见Remington'sPharmaceuticalSciences.(1990)，第18版，MackPubl.，Eastern)。此外，组合物可包括一或多种兽医学上可接受之载剂。如本文中所使用，〃兽医学上可接受之载剂〃包括任何及所有溶剂、分散介质、包衣剂、佐剂、稳定剂、稀释剂、防腐剂、抗菌剂及抗真菌剂、等渗剂、吸附延迟剂及其类似载剂。在一优选实施例中，免疫原性组合物包含优选上述浓度之如本文所提供的PCV20RF2蛋白质，其系与佐剂，优选卡波普(Carbopol)及生理盐水混合。本领域技术人员应了解，本文中所用的组合物可并入已知之生理学上可接受之无菌可注射溶液中。为制备即用型非经肠注射或输注溶液，水性等渗溶液(诸如盐水或相应的血浆蛋白溶液)易于使用。此外，本发明之免疫原性及疫苗组合物可包括稀释剂、等渗剂、稳定剂或佐剂。稀释剂可包括水、盐水、右旋糖、乙醇、甘油及其类似物。等渗剂可包括氯化钠、右旋糖、甘露糖醇、山梨糖醇及乳糖等。稳定剂包括白蛋白及乙二胺四乙酸之碱金属盐等。本文中所使用的〃佐剂〃可包括氢氧化铝及磷酸铝、皂苷例如QuilA、QS-21(CambridgeBiotechInc.，CambridgeMA)、GPI-0100(GalenicaPharmaceuticals，Inc.，Birming-ham，AL)、油包水型乳液、水包油型乳液、水包油包水型乳液(water-in-oil-in-wateremulsion)。乳液尤其可基于轻液态石蜡油(欧洲药典类型)；由烯烃(尤其异丁烯或癸烯)寡聚所产生之类异戊二烯油，诸如角鲨烷或角鲨烯油；含有直链烷基之酸或醇之酯，更尤其植物油、油酸乙酯、丙二醇二(辛酸酯/癸酸酯)、三(辛酸/癸酸)甘油酯或丙二醇二油酸酯；分支链脂肪酸或醇之酯，尤其异硬脂酸酯。使用油与乳化剂组合以形成乳液。乳化剂优选为非离子型界面活性剂，尤其视需要乙氧基化之脱水山梨糖醇酯、二縮甘露醇酯(mannide)(例如无水甘露糖醇油酸酯)、乙二醇酯、聚甘油酯、丙二醇酯及油酸酯、异硬脂酸酯、蓖麻油酸酯或羟基硬脂酸酯，及聚氧丙烯-聚氧乙烯共聚物嵌段，尤其普流尼克(Pluronic)产品，尤其L121。参见Hunter等人，TheTheoryandPracticalApplicationofAdjuvants(Stewart-Tull编，D.E.S.).JohnWileyandSons,NY，第51-94页(1995)及Todd等人，Vaccine15:564-570(1997)。举例而言，可使用M.Powell及M.Newman(PlenumPress,1995)所编辑之"VaccineDesign,TheSub皿itandAdjuvantApproach"第147页所述的SPT乳液及该书第183页所述的乳液MF59。佐剂之另一实例为选自丙烯酸或甲基丙烯酸之聚合物及顺丁烯二酸酐与烯基衍生物之共聚物的化合物。有利的佐剂化合物为尤其与糖或多元醇之聚烯基醚交联的丙烯酸或甲基丙烯酸聚合物。该等化合物已以术语卡波姆(carbomer)为人所知(Phameuropa，第8巻，第2期，1996年6月)。熟悉此项技术者亦可参考美国专利第2，909，462号，该专利描述与具有至少3个羟基、优选不超过8个羟基之多羟基化合物交联的该等丙烯酸系聚合物，其中至少三个羟基之氢原子经具有至少2个碳原子之不饱和脂族基团置换。优选基团为含有2至4个碳原子的彼等基团，例如乙烯基、烯丙基及其它烯系不饱和基团。不饱和基团本身可含有其它取代基，诸如甲基。以品名卡波普(BFGoodrich，Ohio,USA)销售的产品尤其适当。其与烯丙基蔗糖或与烯丙基异戊四醇交联。其中，可提及卡波普974P、934P及971P。以使用优选每剂约500iig至约5mg之量、甚至更优选每剂约750yg至约2.5mg之量且最优选每剂约lmg之量之卡波普、尤其使用卡波普97IP最优选。其它适当佐剂包括(但不限于)RIBI佐剂系统(RibiInc.)、嵌段共聚物(CytRx，AtlantaGA)、SAF-M(Chiron，EmeryvilleCA)、单磷酰基脂质A、阿夫立定脂质胺佐剂(Avridinelipid-amineadjuvant)、来自大肠杆菌(重组或以其它方式)之热不稳定肠毒素、霍乱毒素、IMS1314或胞壁酰二肽等。优选地，佐剂系以每剂约lOOiig至约10mg之量添加。甚至更优选地，佐剂系以每剂约100iig至约10mg之量添加。甚至更优选地，佐剂系以每剂约500iig至约5mg之量添加。甚至更优选地，佐剂系以每剂约750yg至约2.5mg之量添加。最优选地，佐剂系以每剂约lmg之量添加。此外，组合物可包括一或多种医药学上可接受之载剂。如本文中所使用，〃可药用载剂〃包括任何及所有溶剂、分散介质、包衣剂、稳定剂、稀释剂、防腐剂、抗菌剂及抗真菌剂、等渗剂、吸附延迟剂及其类似载剂。最优选地，本文中所提供之组合物含有自活体外培养细胞之上清液中所回收之PCV20RF2蛋白，其中该等细胞经含有PCV20RF2DNA且表达PCV20RF2蛋白之重组病毒载体感染，且其中该细胞培养物经约2mM至约8mMBEI、优选经约5mMBEI处理以将病毒载体灭活且经相当浓度之中和剂、优选硫代硫酸钠溶液处理以达约2mM至约8mM、优选约5mM之最终浓度。根据另一实施方案，本发明亦关于PCV2抗原用于制备免疫原性组合物之用途，该免疫原性组合物可减少猪只或猪群因一或多种除PCV2以外的病原体所引起之伴随感染，其中该免疫原性组合物包含i)优选上述浓度之上述任何PCV20RF-2蛋白；ii)表达该PCV20RF-2蛋白之病毒载体之至少一部分；iii)细胞培养物之一部分；iv)将重组病毒载15体灭活的灭活剂，优选BEI;及v)与BEI等量之使灭活剂所介导之灭活终止的中和剂，优选硫代硫酸钠；及vi)上述量之适当佐剂，优选卡波普971;其中组分i)至iii)中约90%具有小于1Pm之尺寸。优选地，该等猪只系如以上所定义与PCV2共感染，暴露于PCV2，或具有PCV2感染危险，或易感染PCV2。更优选地，关于一或多种非环状病毒之该等病原体，经该等病原体感染之猪只数目相比未疫苗接种之对照组减少10%以上、优选20%以上、更优选30%以上、甚至更优选40%以上、甚至更优选50%以上、甚至更优选60%以上、甚至更优选80%以上、甚至更优选100%以上。根据另一方面，该免疫原性组合物进一步包含生理学上可接受之浓度之医药学上可接受之盐，优选磷酸盐。优选地，将该免疫原性组合物之pH值调节至生理pH值，意谓介于约6.5与7.5之间。如本文中所使用的免疫原性组合物亦指每毫升包含以下的组合物i)至少1.6iig之上述PCV20RF-2蛋白；ii)表达该PCV20RF-2蛋白之杆状病毒之至少一部分；iii)细胞培养物之一部分；iv)约2至8mMBEI;v)与BEI等量之硫代硫酸钠；及vi)约lmg卡波普971;及vii)生理学上可接受之浓度之磷酸盐；其中组分i)至iii)中约90%具有小于1ym之尺寸且将该免疫原性组合物之pH值调节至约6.5至7.5。免疫原性组合物可进一步包括一或多种其它免疫调节剂，诸如介白素、干扰素或其它细胞激素。免疫原性组合物亦可包括庆大霉素(Gentamicin)及硫柳汞(Merthiolate)。虽然用于本发明之上下文中之佐剂及添加剂之量及浓度易由本领域技术人员测定，但本发明涵盖包含约50iig至约2000iig佐剂及优选约250iig/ml剂量之疫苗组合物的组合物。因此，如本文中所使用的免疫原性组合物亦指包含约1Pg/ml至约60iig/ml抗生素且更优选小于约30iig/ml抗生素的组合物。如本文中所使用的免疫原性组合物亦指一种包含以下的组合物i)优选上述浓度之上述任何PCV20RF-2蛋白；ii)表达该PCV20RF-2蛋白之病毒载体之至少一部分；iii)细胞培养物之一部分；iv)将重组病毒载体灭活的灭活剂，优选BEI;及v)与BEI等量之使由灭活剂所介导之灭活终止的中和剂，优选硫代硫酸钠；vi)上述量之适当佐剂，优选卡波普971;vii)医药学上可接受之浓度之盐水缓冲液，优选磷酸盐；及viii)抗微生物活性剂；其中组分i)至iii)中约90%具有小于liim之尺寸。如本文中所使用的免疫原性组合物亦指Ingelvac⑧CirC0FLEXTM(B0ehringerIngelheimVetmedicaInc，StJoseph,M0，USA)、CircoVac(MerialSAS，Lyon，France)、CircoVent(IntervetInc.，Millsboro，DE，USA)或SuvaxynPCV-2OneDose(FortDodgeAnimalHealth,KansasCity，KA，USA)。因此，根据另一方面，本发明涉及一种减少猪只或猪群因一或多种除PCV2以外的病原体所引起的伴随感染之百分比的方法，该方法包含将有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原之免疫原性组合物投与该(等)猪只的步骤，其中该包含PCV2抗原的免疫原性组合物为Ingelvac⑧CircoFLEXTM、CircoVac、CircoVent及/或SuvaxynPCV-2OneDose，其优选为Ingelvac⑧CircoFLEX。优选地，该等受感染猪只系如以上所定义与PCV2共感染，暴露于PCV2，或具有PCV2感染危险，或易感染PCV2。更优选地，关于一或多种非环状病毒之该等病原体，经该等病原体感染之猪只数目相比未疫苗接种之对照组减少10%以上、优选20%以上、更优选30%以上、甚至更优选40%以上、甚至更优选50%以上、甚至更优选60%以上、甚至更优选80%以上、甚至更优选100%以上。如本文中所使用的术语〃有效量之PCV2抗原〃意谓(但不限于)引发或能够引发投与该有效量之PCV2抗原之动物之免疫反应的PCV2抗原量。该量视疫苗成分及投药时程而定。通常，当将灭活病毒或改良活病毒制剂用于组合疫苗时，疫苗之量含有每剂约102°至约10"TCID5。，优选每剂约103°至约1(f，CID5。，更优选每剂约104°至约108.0TCID5。。具体而言，当将改良活PCV2用于疫苗中时，投与易感动物之推荐剂量优选为每剂约103，CID5。(50X终点组织培养感染剂量)至每剂约106°TCID5。且更优选每剂约10"TC叫。至每剂约105°TCID5。。一般而言，当使用纯化抗原时，抗原之量将介于0.2与5000微克之间且介于102°与10"TCIDs。之间，优选介于103°与106°TCID5。之间，更优选介于104°与10"TC叫。之间。亚单位疫苗一般系以每剂至少0.2iig抗原、优选每剂约0.2至约400iig、更优选每剂约0.3至约200iig、甚至更优选每剂约0.35至约100iig、更优选每剂约0.4至约50iig、更优选每剂约0.45至约30iig、更优选每剂约0.6至约16yg、甚至更优选每剂约0.75至约8iig、甚至更优选每剂约1.0至约6iig、更优选每剂约1.3至约3.0iig的抗原包涵量投与。将PCV2抗原投与猪只不仅可使由非环状病毒、尤其除PCV2以外的病原体所引起的伴随感染之百分比减少，且亦可使健康状况、尤其对该等伴随感染的抗性普遍改善。因此，根据另一方面，本发明亦关于一种改善猪只对一或多种除PCV2以外的病原体之伴随感染之抗性的方法，该方法包含将有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原的免疫原性组合物投与该(等)猪只之步骤。优选地，该等猪只系如以上所定义与PCV2共感染，暴露于PCV2，或具有PCV2感染危险，或易感染PCV2。如本文中所使用的术语〃改善猪只对伴随感染之抗性〃系指(但不限于)一种方法，其中关于非环状病毒之病原体，经该病原体感染之猪只数目相比未疫苗接种之对照组减少10%以上、优选20%以上、更优选30%以上、甚至更优选40%以上、甚至更优选50%以上、甚至更优选60%以上、甚至更优选80%以上、甚至更优选100%以上。因此，根据另一方面，本发明亦关于一种改善猪只对因一或多种除PCV2以外的病原体所引起之伴随感染之抗性的方法，该方法包含将有效量之PCV2抗原或包含PCV2抗原之免疫原性组合物投与该(等)猪只的步骤，其中关于一或多种非环状病毒之该等病原体，经该等病原体感染之猪只数目相比未疫苗接种之对照组减少10%以上、优选20%以上、更优选30%以上、甚至更优选40%以上、甚至更优选50%以上、甚至更优选60%以上、甚至更优选80%以上、甚至更优选100%以上。优选地，该等猪只系如以上所定义与PCV2共感染，暴露于PCV2，或具有PCV2感染危险，或易感染PCV2。优选实施方式详述以下实例阐明本发明之优选材料及程序。尽管可使用与本文中所述类似或相当的任何方法及材料实施或测试本发明，但现描述优选方法、装置及材料。然而，应了解，该等实例仅出于说明而提供，且其中任何内容均不应视为对本发明之总体范围之限定。实施例1检测PCV-2感染动物之伴随感染研究群体此研究于德国南部进行。商业性杂交育种之杂交猪只(Landrace或Edelschwein(母)XPietrain(公))获自15个不同育种场，它们都属于〃pig-producercommunity"。这些育种场在规模(50至300头母猪)、管理及卫生条件各方面都有不同。所有育种场之猪仔之常规预防措施包括铁注射、牙及尾切断术及阉割。不同育种场之猪仔在约4周龄离乳后，转移至具有全进全出制(all-in-all-out)生产系统的养育场(nurseryfarm)。将其混杂圈养于三个带有围栏的畜舍中，其设计成每个围栏可容纳60至120头猪只。养育场所之常规预防措施包括，到达后头十天用盐酸四环素进行预防性治疗。养育期间将食物组成改变四次。给这些动物提供的是基于大麦及矿物质之自制饲料。约12周龄时，将猪只转移至具有全进全出制生产系统的育肥场(fatteningfarm)。将其重新混杂并圈养于两个具有围栏的畜舍中，其设计成每个围栏可容纳10至30头猪只。育肥期间将食物组成改变三次。提供的是基于大麦、小麦、玉米及乳清浓縮物之自制饲料。将猪只在育肥场置留13至18周。病史P丽S之疾病模式在2002年11月开始研究的约三年前就已有明显临床表现，且在2002年12月经血清学证实。在养育结束/育肥开始时，动物开始呈现P丽S之典型病征，诸如消瘦、呼吸道病征及死亡率明显增大。此疾病因PRRSV共感染而并发。养育期间(4-12周龄)的死亡率一般为3.5%-4.8%，偶有峰值水平高达10%死亡率的报导。育肥中期至后期期间，呼吸道病征及生长迟缓在PCV2感染动物中占主导。育肥期间(12-26周龄猪)的死亡率为约1.7-2.4%，淘汰数为1%。平均每日增重仅为中度(每日719-731克)。研究开始的三个月前，基于临床表现和PCV2病毒血症(两者皆于动物达约9至13周龄时发生)验证对P丽S之诊断。在PCV2感染动物之肺灌洗样本中鉴别出作为共感染病原体的PRRSV及猪鼻支原体。测试物为进行抗PCV2主动免疫，施用灭活的亚单位疫苗(IngelvacCircoFLEX,BoehringerIngelheimVetmedicaGmbH)。此疫苗含有PCV2之0RF2衣壳蛋白作为活性组分，并含有卡波姆作为佐剂。0RF2序列来自北美PCV2分离株，该株是从两个具有P丽S病征之猪只之扁桃体及肝样本中分离得到的。随后，将0RF2序列插入杆状病毒表达系统，用草地夜蛾(Sodopterafrugiperda)这种粘虫的卵巢得来的昆虫细胞株(SF+细胞)作为宿主。对照是含有无PCV2衣壳蛋白之细胞培养上清液的安慰剂，以卡波姆作为佐剂。实验设计现场试验(fieldtrial)遵循"GoodClinicalPractice,GCP"原则，采用随机、负对照、双盲、平行研究设计。根据初始体重及同窝仔分配原则，将总共1519头健康猪仔均等分布于两个治疗组中。离乳前一周，将一组猪仔(n=754)用lngelvac⑧CircoFLEX疫苗接种，另一组(n=765)接受安慰剂。当猪仔达25.4士3.18(平均值士S.D.)日龄时，于右颈区经肌肉内施用单次1ml剂量之测试物。离乳之后，将两个治疗组之猪只保持于混合组中直至研究终结，以便使病原体之均匀暴露最大化。聚合酶链反应如所述使用聚合酶链反应以便检测肺组织样本中下列各项的特异性核酸PRRSV(MardassiH等人，JClinMicrobiol1994;32(9):2197-203)、猪鼻支原体(CaronJ.等人，JClinMicrobiol2000;38(4):1390-6)、猪肺炎支原体(CalsamigliaM等人，JVetDiagnInvest1999年5月;11(3):246-51)、猪链球菌(WisselinkHJ等人，JClin18Microbiol2002年8月;40(8):2922-9)、多杀性巴氏杆菌(TownsendKM等人，JClinMicrobiol1998年4月;36(4):1096-100)、胸膜肺炎放线杆菌(SchallerA等人，ApxtoxinsinPasteurellaceaespeciesfromanimals.VetMicrobiol2000年6月12日；74(4):365-76)、支气管败血性博德特氏菌(HozborD等人，ResMicrobiol1999年6月;150(5):333-41)及猪副嗜血杆菌(CalsamigliaM等人，JVetDiagnInvest1999年3月;11(2):140-5)。为量化血清中之PCV2病毒负荷，可根据以下文献中所述之方法将PCV2基因组等效物量化Brunborg等人，2004;J.VirolMethods122:171-178。为进行PCV2扩增，使用引物PCV2-84-1265U21及PCV2-84-1319L21。基于验证实验，将阳性样本之截止水平设定为每毫升血清104份模板拷贝。所有PCV2DNA量化实验皆由bioScreenGmbH，Miinster，Germany执行。结果PCV2病毒血症研究了在预选的〃样本动物〃的血液中，所观测到的P丽S特征性临床表现及损伤的出现及严重程度是否与PCV2病毒血症的出现有关。如图l所示，在安慰剂治疗组，动物为约9-10周龄时出现PCV2病毒血症。约11至14周龄时，高达85%的PCV2阳性动物达到峰值水平。自14周龄直至育肥结束时，PCV2病毒血症动物所占比例减少，但不再达到基线水平。病毒血症之个别持续期平均持续56天(数据未展示)。与安慰剂治疗组相比，疫苗接种组中PCV2阳性动物之比例明显减少(p<0.0001)，且处于病毒血症高峰的阳性动物不超过35%(图1B)。疫苗接种动物之病毒血症之平均持续期减少31天(p<0.0001;资料未展示)。另一焦点为检查动物之病毒负荷。在此研究中，安慰剂治疗组动物在病毒血症初期动物为约10-15周龄时，主要观测到与临床相关的病毒负荷(每毫升血清中>106gE)(图1A)。在11周龄时，具有临床相关病毒负荷之动物的比例(40%)高于具有亚临床相关病毒负荷之动物的比例(37%)。此比率在病毒血症之后期(17-25周龄)因临床相关感染明显减少而发生很大变化。在PCV2阳性的疫苗接种动物中，在所分析的所有时间点，亚临床感染占主导(图1B)。总而言之，研究期间在选定研究点之PCV2概况如下表征a)在研究第9_10周时PCV2病毒血症发作，此与P丽S之临床病征及损伤之发作一致；b)在PCV2病毒血症之早期，安慰剂治疗之动物具有高病毒负荷；c)与安慰剂治疗动物相比，疫苗接种动物之病毒血症持续期明显减少、且具有临床相关及亚临床相关病毒负荷之动物之百分比明显降低。经安慰剂治疗的动物中伴随感染的存在迄今所得的结果证实了所分析之研究群体的P丽S诊断、并表明抗PCV2疫苗接种可大大保护动物免受P丽S影响。因此，该安慰剂对照免疫接种实验允许对P丽S引起动物之潜在免疫抑制之假设进行测试。据推测，在有PCV2相关免疫缺陷之情况下，PCV2病毒血症发作后共感染之频率在安慰剂治疗动物中比在疫苗接种动物中高。因此在第一步骤中更详细地分析研究动物暴露于机会致病性生物的情况。由于对临床表现的监测已表明动物主要受呼吸道病征影响，因此决定选死亡动物之肺样本用PCR筛检相应病原体。表3中仅呈现安慰剂治疗动物之结果，因为认为它们反映最接近自然场所之条件。PCV2病毒血症发作之前(3-8周龄)，在安慰剂治疗动物5个肺样本中有2所检测出的唯一病原体为猪链球菌。PCV2病毒血症发作时(9-10周龄)，发现安慰剂治疗动物8个肺样本中有1个样本对PCV2呈阳性，而所分析之8个肺样本中有4个样本经测试对PRRSV呈阳性。其它以单独或与上两种病原体组合之形式检出但量少的病原体为猪鼻支原体、猪肺炎支原体及猪链球菌。在PCV2病毒血症急性期期间(11-16周龄)，在安慰剂治疗动物之肺样本中检测到最高量之共感染病原体。在所测试之对PCV2呈阳性的17个肺样本中，亦发现12个肺样本对PRRSV呈阳性及13个肺样本对猪鼻支原体呈阳性。此外，偶尔检测到猪链球菌或多杀性巴氏杆菌共感染。最后，在病毒血症之后期(17-26周龄)，猪肺炎支原体共感染占主导(7个PCV2阳性肺样本中有6个)，但亦发现猪鼻支原体、胸膜肺炎放线杆菌及猪链球菌共感染。在病毒血症发作之后的全部时期(生命之第9-26周)，安慰剂治疗动物22个肺样本中仅2个样本经测试对单独PCV2呈阳性。在大部分所分析之肺样本中，检测出PCV2与两或三种机会致病菌组合的阳性。由此，在研究过程中，发现PCV2感染与若干呼吸道伴随感染有关。PCV2病毒血症之发作及高峰与PRRSV及猪鼻支原体共感染之发作及高峰一致，而PCV2病毒血症后期伴有猪肺炎支原体感染之发作。ffl讨杭PCV2疫苗接种减小共感染对肺样本中检测到的呼吸道病原体的频率进行比较，结果发现，两个治疗组在PCV2病毒血症发作之前的一段时间内无较大差异(数据未展示)。PCV2病毒血症发作之后(10-26周龄)，经测试对猪鼻支原体及PRRSV呈阳性之疫苗接种动物之肺样本的比例分别减少71%(p=0.0293)及46%(p=0.2847)(表1)。表l:B05BIVI030之研究结果安慰剂疫苗减少%(N)%(N)%PCV292(24/26)55(6/11)40PRRSV50(13/26)27(3/11)46猪鼻支原体62(16/26)18(2/11)71猪肺炎支原体23(6/26)45(5/11)-12(3/26)27(3/11)—多杀性巴氏杆菌4(1/26)9(1/11)-APP8(2/26)0(0/11)100支气管败血性博德特氏菌0(0/26)0(om)0猪副嗜血杆菌0(0/26)0(0/11)0此外，偶尔发现安慰剂治疗动物之肺样本对胸膜肺炎放线杆菌呈阳性。在第二次研究中，观测到两个治疗组在对猪肺炎支原体、猪链球菌或多杀性巴氏杆菌呈阳性之肺样本数量方面存在微小的差异。如表2中所示，该等病原体仅以低频率出现(猪链球菌、多杀性巴氏杆菌)或在PCV2感染之极后期出现(猪肺炎支原体)。在另一研究(研究B05BIVI013)中，观测疫苗接种动物对伴随病原体的类似抗性，如表2中所示。表2:B05BIVI013之研究结果20<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>因此，在针对PCV-2之疫苗接种的影响下，PCV2感染之频率以及胸膜肺炎放线杆菌、猪副嗜血杆菌、猪鼻支原体、多杀性巴氏杆菌、PRRSV、沙门氏菌属、猪链球菌共感染之频率大为减少。在另一研究中，亦观测到疫苗接种动物对猪肺炎支原体之类似抗性。文献[l]ClarkT.PathologyofthePostweaningMultisystemicWastingSyndromeofPigs.1996第22-5页。[2]PBrunborgIM，MoldalT，JonassenCM.Quantitationofporcinecircovirustype2isolatedfromserum/lasmaandtissuesamplesofhealthypigsandpigswithpostweaningmultisystemicwastingsyndromeusingaTaqMan—basedreal-timePCR.JVirolMethods2004年12月15日;122(2):171-8。[3]AllanG，McNeillyF.P丽S/PCVD-Diagnosis,DiseaseandControl:Whatdoweknow2006年7月16日-2006年7月19日；2006。[4]AllanGM，McNeillyF，EllisJ等人PMWS-experimentalmodelandco-infections.VetMicrobio12004年2月4日;98(2):165-8。[5]ChaeC.Postweaningmultisystemicwastingsyndrome:areviewofaetiology,diagnosisandpathology.VetJ2004年7月；168(1):41-9。[6]ChaeC.Areviewofporcinecircovirus2-associatedsyndromesanddiseases.VetJ2005年5月;169(3):326-36。[7]SegalesJ，DomingoM，ChianiniF等人，Immunosuppressioninpostweaningmultisystemicwastingsyndromeaffectedpigs.VetMicrobiol2004年2月4日；98(2):151-8。[8]KrakowkaS，EllisJA，McNeillyF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101795708SQ200880105658公开日2010年8月4日申请日期2008年9月2日优先权日2007年9月4日发明者克努特·埃尔伯斯,玛丽昂·基克斯莫勒,维基·法钦格申请人:贝林格尔.英格海姆维特梅迪卡有限公司