专利名称：阿托伐他汀钙烟酸药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗心血管疾病的药物组合物，具体涉及一种由阿托伐他汀钙速释、烟酸缓释的组成的药物组合物。
背景技术：
1、高脂血症治疗现状 高脂蛋白血症，是指各种原因导致的血浆中胆固醇和/或甘油三脂水平升高的一类疾病。所有脂蛋白都含有脂质，因此只要脂蛋白过量(高脂蛋白血症)，就会引起血脂水平升高(高脂血症)。高脂血症与高脂蛋白血症看上去是两个不同的概念，但是由于血脂在血液中是以脂蛋白的形式进行运转的，因此高脂血症实际上也就是高脂蛋白血症。
从临床上，高脂血症可分为以下四类1)高胆固醇血症血清TC水平增高；2)混合型高脂血症血清TC与TG水平均增高；3)高甘油三酯血症血清TG水平增高；4)低高密度脂蛋白血症血清HDL-C水平减低。
据中国成人血脂异常防治指南2007版指出，高脂血症的治疗药物主要有以下几种 (1)三羟三甲基戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂(他汀类)此类药物有普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等。这类药物是细胞内胆固醇合成限速酶即三羟基三甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂，是目前临床上应用最广泛的一类降脂药。他汀类使LDL-C降低18％～55％，HDL-C升高5％～15％，TG降低7％～30％，当前认为，使用他汀类药物应使LDL-C至少降低30％～40％，他汀类药物降低TC和LDL-C的作用虽与药物剂量有相关性，但不呈直线相关关系。当他汀类药物的剂量增大1倍时，其降低TC的幅度仅增加5％，降低LDL-C的幅度增加7％。如血中LDL-C或TC水平较高，单用1种他汀的标准剂量不足以达到治疗要求，增大剂量则副作用显著增加，应选择他汀与其他降脂药合并治疗。因此，指南指出为了提高血脂达标率，同时降低不良反应的发生率，不同类别调脂药的联合应用是一条合理的途径，多由他汀类药物与另一种调脂药组成。
(2)烟酸类烟酸属B族维生素，当用量超过作为维生素作用的剂量时，可有明显的降脂作用，烟酸的降脂作用机制可能与抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏中极低密度脂蛋白合成和分泌有关。此外，烟酸还具有促进脂蛋白脂酶的活性、加速脂蛋白中TG的水解的作用，因而其降TG的作用明显。烟酸有速释剂和缓释剂两种剂型，速释剂不良反应明显，一般难以耐受，现多已不用。烟酸缓释片不良反应明显减轻，但由于每日用量仍较大，因此仍有颜面潮红、高血糖、高尿酸(或痛风)、上消化道不适等不良反应。
2、单独使用一种降脂药物存在的问题 (1)作用局限高脂血症患者各种脂蛋白临床检测水平不一，差异较大，单独使用某一种降脂药由于作用机理不同，对血脂的作用局限，很难兼顾各项血脂指标，难以达到较理想的疗效； (2)日用剂量大由于单独使用一种降脂药作用局限，为达到有效的临床有效率，需要增大用日药剂量，如烟酸每日最大用量为2g，而他汀类在很多情况下使用标准剂量很难达到治疗要求，这就需要增大用药剂量，增加用药次数，给患者带来不便； (3)不良反应发生率高日剂量的增加同时带来另一个不利因素，即不良反应发生率明显提高。
因此，《指南》建议为了提高血脂达标率，同时降低不良反应的发生率，不同类别调脂药的联合应用是一条合理的途径，多由他汀类药物与另一种调脂药组成，如他汀+烟酸，他汀+贝特等。
3、阿托伐他汀烟酸缓释胶囊的作用特点和优势 阿托伐他汀钙片(立普妥)是由辉瑞制药公司原研，为一种新型的HMG-CoA还原酶抑制剂。本身无活性，口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。
降LDL-C的效果他汀及树脂的效果最好，烟酸次之；降低TG方面，贝特和烟酸效果最好，因此将阿托伐他汀和烟酸制成复方缓释制剂，符合临床用药习惯和治疗学需求，具有明显的特点和优势，目前，烟酸和他汀类的组合也发展为临床常用的降血脂和抗动脉粥样硬化药，二者联合用药有互补作用，可以扩大适用人群的范围。目前已上市的有辛伐他汀烟酸缓释片，再研的有洛伐他汀烟酸缓释片，胶囊等。
目前关于阿托伐他汀和烟酸联用的报道很多，根据桑震池、陈书艳的研究“联合应用缓释烟酸和阿托伐他汀的调脂疗效及对动脉硬化的作用”一文可知，缓释烟酸和阿托伐他汀联用有明显的降脂作用，更有利于全面调脂，，延缓颈动脉粥样硬化，缓释烟酸对升高HDL-C、ApoA作用更明显；根据李云飞等的研究“阿托伐他汀和烟酸缓释片联用治疗老年混合型高脂血症疗效观察”一文可知，阿托伐他汀、烟酸缓释片联用治疗老年混合型高脂血症较单用阿托伐他汀更有效、调脂更全面，且具有良好的安全性和耐受性；根据曾军松“烟酸缓释剂与阿托伐他汀联合治疗急性冠脉综合征合并高脂血症患者100例疗效分析”一文可知，烟酸缓释片(500mg/d)与阿托伐他汀(10mg/d)联合治疗可以更全面地改善急性冠脉综合征合并高脂血症患者的血脂异常，减少严重心血管事件的发生，并且具有良好的安全性和耐受性。
目前国内市场上尚无此品种的复方缓释剂型上市，只有联合用药的报道，联合用药临床疗效和安全性已得到验证，但是不足的是，联合用药比较麻烦，病人服药时得分开服用，可能两种药的配比和剂量在使用中也会有问题，也有可能造成忘记服用另一种药。
发明内容
阿托伐他汀和烟酸联用在临床上有实际效果，比单一用药有更多的优势，但是联合用药有诸多的不足和缺点，为解决上述问题，本发明在于提供一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，本发明的组合物含有阿托伐他汀钙、烟酸和药学上可接受的辅料。本发明的组合物治疗心脑血管疾病不但在临床上使用更为方便，也降低了病人的支出成本，同时服用，可以协同起效，提高了病人的依从性。本发明的药物组合物也利于工业化的大生产，可以给广大的心脑血管患者带去福音，减轻病痛。
本发明的药物组合物含有作为活性成分的阿托伐他汀钙。每单位的制剂的本发明药物组合物含有5mg-100mg的阿托伐他汀，优选10mg-50mg，更优选10mg-40mg。
本发明的药物组合物含有作为活性成分的烟酸。每单位的制剂的本发明药物组合物含有500mg-1000mg的烟酸，优选500mg-750mg，更优选750mg。
本发明的药物组合物中的药学上可接受的辅料，可以是任何可与阿托伐他汀钙和烟酸一起制备成药物制剂，并用于临床的无药理活性的辅料。本发明的辅料包括但不限于填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、缓释辅料等。填充剂包括微晶纤维素、乳糖、糊精、预胶化淀粉等。填充剂优选微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉。粘合剂和崩解剂包括羟丙甲纤维素、低取代羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、明胶、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮等。粘合剂和崩解剂优选交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、低取代羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮。润滑剂包括二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇等。润滑剂优选二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉。缓释辅料包括乙基纤维素、邻苯二甲酸二乙酯、羟丙基甲基纤维素、山嵛酸甘油酯、丙烯酸树脂、甲基纤维素、蜂蜡、等，优选邻苯二甲酸二乙酯、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、硬脂酸。
本发明的药物组合物通过对阿托伐他汀钙、烟酸与药学上可接受的辅料混合物制备。本发明的药物组合物优选经口服给药治疗心脑血管疾病。经口服给药的本发明药物组合物其中阿托伐他汀钙为速释，烟酸为缓释，剂型可以采用制备成双层缓释片剂、普通缓释片剂、普通缓释胶囊剂、内装速释微片和缓释微片的胶囊剂等制剂形式。优选为双层缓释片剂和内装速释微片和缓释微片的胶囊剂。
本发明说明书的“单位制剂”指每种剂型的最小独立单位，如片剂的“片”，胶囊的“粒”。
图1为实施例1的内装速释微片和缓释微片的胶囊 图2为实施例2的双层缓释片主视图剂主视图
具体实施例方式 实施例1(内装速释微片和缓释微片的胶囊剂) 处方(每1000粒) 阿托伐他汀钙速释片部分 阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计)10g 微晶纤维素 50g 乳糖50g 预胶化淀粉 25g 低取代羟丙甲纤维素 35g 5％HPMC(50％乙醇溶液) 适量 硬脂酸镁3g 制得1000片 烟酸缓释部分 烟酸500g 羟丙基甲基纤维素80g 硬脂酸 40g 二氧化硅3g 硬脂酸镁5g 制得1000片 其制备方法为本胶囊剂型包括胶囊外壳1和填装于胶囊壳内的两种微片，其中所述的填装于胶囊内壳内的两种微片分别是阿托伐他汀钙速释片微片2和烟酸缓释微片3。见图1。
分别按上述处方量称取各将主药及各辅料，主药过100目筛，辅料过80目筛，备用；取阿托伐他汀钙和微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉充分混匀后，加5％HPMC(50％乙醇溶液)制备软材，用20目筛制粒，于60℃左右烘干4小时～6小时，干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，测定颗粒中主药含量，计算片重，压制成8mm的片备用；先称取处方量的硬脂酸置80℃水浴中加热至融化，另取烟酸和羟丙基甲基纤维素、混合均匀，加入已融化的硬脂酸中，搅拌混合均匀，制备软材，用20目筛制粒，于60℃左右烘干4小时～6小时，干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁和二氧化硅混合均匀，测定颗粒中主药含量，计算片重，压制成8mm的片备用。然后将压好的两种片剂分别装于胶囊内即得，可将胶囊内的两种片剂分别取出单独检验，检验合格后包装即得。
实施例2(双层缓释片剂) 处方(每1000片)阿托伐他汀钙速释部分 阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计) 10g 微晶纤维素 50g 乳糖 60g 预胶化淀粉 30g 交联羧甲基纤维素纳 21g 5％HPMC(50％乙醇溶液)适量 硬脂酸镁 3g 制得 1000片 烟酸缓释部分 烟酸 500g 羟丙基甲基纤维素 130g 乙基纤维素 40g 10％HPMC(50％乙醇溶液) 适量 硬脂酸镁 5g 制得 1000片 其制备方法为本双层缓释片剂型包括上层的阿托伐他汀钙速释片1和下层的烟酸缓释片2，见图2。
分别按上述处方量称取各将主药及各辅料，主药过100目筛，辅料过80目筛，备用；取阿托伐他汀钙和微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉充分混匀后，加5％HPMC(50％乙醇溶液)制备软材，用20目筛制粒，于60℃左右烘干4小时～6小时，干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，测定颗粒中主药含量，计算片重，备用；另取烟酸和羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素混匀，加10％HPMC(50％乙醇溶液)制备软材，用20目筛制粒，于60℃左右烘干4小时～6小时，干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，测定颗粒中主药含量，计算片重，备用。先取烟酸缓释部分颗粒，预压，加入速释颗粒，压成双层片，注意片的硬度，不能造成两层分层，压好后测硬度、溶出度和释放度，合格后包装即得。
实施例3(内装速释微片和缓释微片的胶囊剂) 处方(每1000粒) 阿托伐他汀钙速释片部分 阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计)20 微晶纤维素 48g 乳糖75g 羧甲基淀粉钠41g 10％HPMC(50％乙醇溶液) 适量 二氧化硅5g 制得1000片 烟酸缓释部分 烟酸750g 羟丙基甲基纤维素100g 邻苯二甲酸二乙酯55g 10％HPMC(50％乙醇溶液) 适量 滑石粉 4g 制得 1000片 其制备方法为本胶囊剂型包括胶囊外壳1和填装于胶囊壳内的两种微片，其中所述的填装于胶囊内壳内的两种微片分别是阿托伐他汀钙速释片微片2和烟酸缓释微片3。见图2。
分别按上述处方量称取各将主药及各辅料，主药过100目筛，辅料过80目筛，备用；取阿托伐他汀钙和微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠充分混匀后，加10％HPMC(50％乙醇溶液)制备软材，用20目筛制粒，于60℃左右烘干4小时～6小时，干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的二氧化硅混合均匀，测定颗粒中主药含量，计算片重，压制成8mm的片备用；另取烟酸和羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸二乙酯混匀，加10％HPMC(50％乙醇溶液)制备软材，用20目筛制粒，于60℃左右烘干4小时～6小时，干颗粒过20筛整粒，加入处方量的滑石粉混合均匀，测定颗粒中主药含量，计算片重，压制成8mm的片备用。然后将压好的两种片剂分别装于胶囊内即得，可将胶囊内的两种片剂分别取出单独检验，检验合格后包装即得。
实验例1本例为实施例2中阿托伐他汀钙溶出度和烟酸释放度的测定结果 阿托伐他汀钙溶出度标准45分钟时应大于80％； 烟酸释放度标准在3小时、9小时和20小时的烟酸释放量应分别相应为标示量的10％～30％、40％～70％和80％以上。
实施例2中的烟酸释放度测定结果，见表1 测试条件 测试溶液1000mL水为溶出介质 测试温度37±0.5℃ 测试方法桨法，转速50r/min(中国药典2005年版二部方法) 测试仪器ZRS-8G智能药物溶出仪 测定方法采用紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部方法)在262nm的波长处测定 仪器Shimadzu UV2501型紫外-可见分光光度计(PC机) 表1烟酸释放度
如表1所示，本发明实施例2中的烟酸缓释片的释放度在各时间段均达到满意的效果，在本发明中烟酸的体外累积释放度符合一级方程。
实施例2中的阿托伐他汀钙速释片溶出度测定结果，见表2 测试条件 测试溶液900ml水为溶出介质 测试温度37±0.5℃ 测试方法桨法，转速50r/min(中国药典2005年版二部方法) 测试仪器ZRS-8G智能药物溶出仪 测定方法采用紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部方法)在241nm的波长处测定 表2阿托伐他汀钙速释片的溶出度 如表2所示，本发明实施例2中的阿托伐他汀钙速释片的溶出度较好。证明本发明实施例2中所压的速释片能达到迅速释放的效果。
从我们实施例2可以看出，本发明中一粒胶囊中有阿托伐他汀钙速释和烟酸缓释，一次服用，协同起效，比单剂量的阿托伐他汀和烟酸联用更方便，比单独服用阿托伐他汀和烟酸治疗效果均要更好。
实验例2本例为实施例2的稳定性考查结果 根据中国药典2005年版二部附录“药物稳定性试验指导原则”的要求，对本发明实施例2样品进行稳定性考察，考查条件包括影响因素试验、加速试验、长期试验；考察项目包括性状、阿托伐他汀钙溶出度、烟酸释放度(主要考查3、9、20小时)、阿托伐他汀钙的有关物质、两组分的含量。
实施例2是胶囊里装有两个不同片，因此稳定性试验时各片分别测定。处方中两组分规格相关较大，比较明显的分辨出不同组分，两组分互相无干扰。
考查条件 I.影响因素试验 A.光照试验(4500lx±500lx) 取实施例2样品适量置4500lx±500lx照度条件下放置10天，于第5，10天取样测定，并与0天数据对比。
B.高温试验(60℃) 取实施例2样品适量60℃的恒温箱中放置10天，于第5、10天取样测定，并与0天数据对比。
C.高湿试验(RH75％) 由于胶囊壳在92.5％湿度条件下会引湿粘连，无法取样，因此降低湿度到75％。取实施例2样品适量，去除包装，置相对湿度为75％(饱和NaCl溶液)的容器中放置10天，于第5、10天取样测定，并与0天数据对比。
II.加速试验 取本发明的实施例2样品各适量，置加速条件下(40℃，RH75％±5％)放置6个月，并于第1、2、3、6月末取样测定，并与0月数据对比。
III.长期留样试验 取本发明的实施例2样品各适量，置室温条件下(25℃，RH60％±5％)放置36个月，并于第3、6、9、12、18、24、36月末取样测定，并与0月数据对比。
考查结果 稳定性结果见表3-19。
表3影响因素试验结果
表4实施例2加速试验6个月结果
表5实施例2长期试验6个月结果
稳定性考查结论 影响因素试验结论本发明样品在各影响因素条件下10天，在光照试验条件下有关物质略有增加，但是增加的幅度很小，其他各条件各项指标与0天相比基本无明显变化。
加速试验结论本发明样品在包装中，在加速试验条件下6个月，各稳定性考查项目与0天相比基本无变化。
长期试验结论本发明样品在包装中，在长期试验条件下12个月(室温条件)，各稳定性考查项目与0天相比基本无变化。长期试验仍在继续进行之中。
上述稳定性试验结果表明本发明产品稳定性良好。
权利要求
1、一种治疗心血管疾病的药物组合物，含有阿托伐他汀钙、烟酸和药学上可接受的辅料。
2、如权利要求1所述的组合物，其中每单位制剂药物组合物含有阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计)5mg-100mg、烟酸500mg-1000mg。
3、如权利要求1所述的组合物，其中每单位制剂药物组合物含有阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计)10mg-50mg、烟酸500mg-750mg。
4、如权利要求1所述的组合物，其中每单位制剂药物组合物含有阿托伐他汀钙(以阿托伐他汀计)10mg-40mg、烟酸750mg。
5、如权利要求1-4所述的组合物，其中药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、缓释辅料中的一种或多种。
6、如权利要求5所述的组合物，其中填充剂是微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉等，粘合剂和崩解剂是交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、低取代羟丙甲纤维素，润滑剂是二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉，缓释辅料是邻苯二甲酸二乙酯、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、硬脂酸。
7、如权利要求1-4任意所述的组合物，其中药学上可接受的辅料包括微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、低取代羟丙甲纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、邻苯二甲酸二乙酯、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、硬脂酸中的一种或多种。
全文摘要
本发明涉及一种治疗心血管疾病的药物组合物，本发明的组合物含有治疗剂量的阿托伐他汀钙、烟酸和药学上可接受的载体或赋形剂。
文档编号A61P9/00GK101584695SQ200910032159
公开日2009年11月25日 申请日期2009年7月10日 优先权日2009年7月10日
发明者燕立波, 丽 王, 黄迎春, 陶义华 申请人:江苏开元医药化工有限公司, 南京赛诺科技有限公司, 安徽赛诺医药化工有限公司