专利名称：一种纳微结构水飞蓟宾药物复合粉体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种纳微结构水飞蓟宾药物复合粉体及其制备方法，属于药物制备领域。
背景技术：
水飞蓟宾(Silybin)，化学名为2，3-二氢-3-(4-羟基-3_甲氧基苯基)-2-羟甲
基-6-(3，5，7-三羟基-4-氧代苯并吡喃-2-基)苯并二氧六环，其结构式为 它是从菊科植物水飞蓟果实中提取分离得到的一种黄酮类化合物，具有明显的保护和稳定肝细胞作用，对各种肝脏疾病都有不同程度的治疗作用，临床上广泛应用于急慢性肝炎、肝纤维化、初期肝硬化、脂肪肝等。 水飞蓟宾难溶于水，溶出速率慢，口服吸收差，导致生物利用度较低，有关提高水飞蓟宾生物利用度的研究大多集中于新剂型与新制剂的开发上，如制成磷脂复合物(专利US 4764508)、环糊精包合物(专利US 5198430)、微乳液(专利US 2007141185A1)、脂质体(专利CN 1732918A)等。通过上述方法，水飞蓟宾的生物利用度得到了提高，但是这些方法都存在着制备过程复杂、生产成本较高的问题。 另外一种提高水飞蓟宾生物利用度的有效方法是超细化技术，专利CN101185611A公开了一种利用超临界流体结晶技术制备水飞蓟宾微细颗粒的方法。此法虽然能很好地控制水飞蓟宾颗粒粒径在lOym左右，但是设备造价昂贵，操作过程繁琐，而且制备的药物颗粒较大。 研究表明，对于水难溶性药物，溶出过程是制约其生物利用度的关键因素。根据Ostwald Freundrich方程， 一般来说，药物溶出速率和药物颗粒大小呈反比，降低药物颗粒粒径可以大幅提高其溶出速率。如果采用纳米技术，把水飞蓟宾药物制成纳米颗粒，就可以极大地增加药物颗粒的比表面积，提高其溶出速率，从而显著提高水飞蓟宾的生物利用度，降低其毒副作用，减小个体差异。
发明内容
本发明的目的是提供一种纳微结构水飞蓟宾药物复合粉体及其制备方法，通过水飞蓟宾原料药溶液与含有药用辅料的水溶液混合得到的混悬液进行喷雾干燥制得纳微结构的水飞蓟宾药物复合粉体，加水后分散又可形成平均粒径小于1000nm的水飞蓟宾纳米混悬液，从而提高药物的溶出速率和生物利用度。
本发明所提供的一种纳微结构水飞蓟宾药物复合粉体是以水飞蓟宾纳米颗粒为活性成分、以水溶性药用辅料为载体的微米级复合颗粒，其质量百分含量为水飞蓟宾为5 50%，药用辅料50 95%。 所述的纳微结构水飞蓟宾药物复合粉体具有可再分散性，加水后可形成水飞蓟宾
颗粒的纳米混悬液，平均粒径小于1000nm，较好的范围是70 900nm。 所述的水溶性药用辅料为聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯氧化物、
甘露醇、壳聚糖、乳糖、羟丙基甲基纤维素的一种或多种的混合物。 本发明的纳微结构水飞蓟宾药物复合粉体是由水飞蓟宾原料药溶液，加入到含有水溶性药用辅料的水溶液中，通过微乳法结合喷雾干燥技术得到的。具体的步骤和方法如下 A:将水飞蓟宾原料药溶于可与水互溶的有机溶剂中，得到原料药溶液，其浓度为1 3g/100mL ; B :将药用辅料溶于水中，配成浓度为0.05 11.41g/100mL的辅料水溶液，并控制水溶液温度在3 30°C ; C :将A步骤的原料药溶液与B步骤的药用辅料水溶液混合并同时加以搅拌，得到飞蓟宾纳米混悬液，其中原料药溶液与水溶液的体积比为1 : 5 1 : 20;
D:将C步骤的飞蓟宾纳米混悬液喷雾干燥，得到药物复合粉体。喷雾干燥时控制喷雾干燥器进口温度为100 160°C ，出口温度为60 90°C ，进料速度为5 40ml/min，压縮空气压力为0. 4 0. 8MPa。 上述A步骤中所述的有机溶剂为对水飞蓟宾有一定溶解度且与水互溶的溶剂，可以是下列溶剂中的一种或它们的混合物甲醇、乙醇、丙酮、丙醇、异丙醇、丙三醇、正丁醇、四氢呋喃、N， N-二甲基甲酰胺.二甲基亚砜J-甲基吡咯烷酮，但不限于上述溶剂。
上述B步骤中所述药用辅料还含有质量百分含量为0 50%的离子型表面活性剂，所述的离子型表面活性剂为硬脂酸钾、硬脂酸钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸镁中的一种或它们的混合物。 水飞蓟宾纳米混悬液是通过微乳法制备出的，将水飞蓟宾原料药溶解形成药物分子，然后将药物溶液与含有表面活性剂的水溶液混合，微乳液会自动形成。随着乳滴内外溶剂的相互扩散，乳滴会逐渐固化成粒，形成水飞蓟宾纳米混悬液。 纳米药物颗粒具有很高的表面能，极易团聚，即使在表面活性剂的作用下也很难长期均匀混悬在液态介质中。而纳米药物粉体具有稳定性好、便于携带与运输、对储存条件要求不高等优点，因此纳米药物粉体是后续制备纳米制剂的基础。将纳米混悬液制备成具有再分散性的纳米药物粉体，是纳米药物真正实现产业化的基础。 喷雾干燥技术是将纳米药物混悬液制备成纳米药物粉体的常用方法，由于其简便
快捷的优点，得到了越来越多的关注与应用。通过喷雾干燥技术，纳米药物颗粒均匀分散在
水溶性载体中，避免了纳米粒子的团聚，使得药物粉体具有良好可再分散性，有利于实现纳
米药物制剂的工业化生产。 本发明的有益效果是 1、水飞蓟宾纳米颗粒是通过微乳法制备的，该方法工艺简单，易于操作，对搅拌条件要求不高。在普通磁力搅拌条件下，将药物溶液与含有表面活性剂的辅料水溶液混合后就可得到水飞蓟宾纳米混悬液。 2、将水飞蓟宾纳米混悬液喷雾干燥，就能得到可再分散的纳微结构水飞蓟宾药物复合粉体。从纳米混悬液到复合粉体的整个制备过程可连续进行，易于放大与规模化生产。
3、优选条件下制备的纳微结构水飞蓟宾药物复合粉体加水后形成胶体，颗粒粒径与喷干前相差无几，为70士20nm，粒径分布较窄，多分散指数(多分散指数是纳米粒子单分散性的表征指标，该指数越小，表明体系单分散性越好，粒径越均一 )在0. 1左右。室温下放置两周后，平均粒径变化不大，显示出良好的稳定性。 4、本发明的纳微结构水飞蓟宾药物复合粉体的组成比较简单，载体材料为常用的药用辅料。 5、本发明的纳微结构水飞蓟宾药物复合粉体的溶出效果优异，15分钟内即可溶出91%，而同比例水飞蓟宾原料药与辅料过筛混匀的物理混合粉体在120分钟内的溶出量仅为37%。 6、本发明制备的纳微结构水飞蓟宾药物复合粉体可广泛应用于纳米药物固体或液体制剂，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂或混悬剂。
图1为水飞蓟宾原料药颗粒的扫描电镜图，颗粒形貌不均，粒径很不均匀，从2iim至lj 40iim不等。 图2为实施例3的纳微结构水飞蓟宾复合粉体的扫描电镜图，颗粒呈内陷球状，大小约1 5 ii m。 图3为实施例3的水飞蓟宾纳米混悬液中颗粒的扫描电镜图，颗粒形貌呈均一类球状，粒径比较均一，平均粒径为72. 7nm。 图4为实施例3的水飞蓟宾药物复合粉体水再分散后颗粒的扫描电镜图，颗粒形貌呈均一类球状，粒径比较均一，平均粒径为71.4nm，通过与上图对比可以看出，喷干前与再分散后的颗粒无论从形貌上还是从大小上都几乎相同。 图5为实施例3的水飞蓟宾药物复合粉体、辅料与水飞蓟宾原料药的傅立叶红外光谱(FT-IR)图。 图6为实施例3的水飞蓟宾药物复合粉体、物理混合粉体及水飞蓟宾原料药的X射线衍射(XRD)图。 图7为实施例3的水飞蓟宾药物复合粉体、物理混合粉体与水飞蓟宾原料药的溶
出曲线图，复合粉体的溶出速率最快，原料药的溶出速率最慢。 以下结合附图和具体实施方式
对本发明作进一步描述。
具体实施例方式实施例1 A :称取lg水飞蓟宾原料药溶于33. 3ml丙酮中； B :称取18. 9g聚乙二醇与0. 10g十二烷基苯磺酸钠溶于166. 5ml水中，将装有该水溶液的烧杯冰水浴，控制水溶液温度在3t:左右； C :在2000rpm的搅拌条件下，将步骤A中配制的原料药溶液倒入B步骤水溶液中，
5得到水飞蓟宾纳米混悬液； D :控制喷雾干燥器(SD-Basic， Labplant，英国)进口温度为IO(TC，出口温度为 6(TC，进料速度为5ml/min，压縮空气压力为0. 6MPa，将水飞蓟宾纳米混悬液喷雾干燥，得 到纳微结构水飞蓟宾药物复合粉体。 该复合粉体在水中分散后，颗粒平均粒径为895. lnm。
实施例2 A :称取lg水飞蓟宾原料药溶于100ml乙醇中； B :称取0. 5g泊洛沙姆与0. 5g硬脂酸钠溶于2000ml水中，将装有该水溶液的置于 恒温水浴槽内，控制水溶液温度在l(TC左右； C :在1500rpm的搅拌条件下，将步骤A中配制的原料药溶液倒入B步骤水溶液中， 得到水飞蓟宾纳米混悬液； D :控制喷雾干燥器(SD-Basic， Labplant，英国)进口温度为160。C，出口温度为 9(TC，进料速度为40ml/min，压縮空气压力为0. 8MPa，将水飞蓟宾纳米混悬液喷雾干燥，得 到纳微结构水飞蓟宾药物复合粉体。 该复合粉体在水中分散后，颗粒平均粒径为774. 6nm。
实施例3 A :称取lg水飞蓟宾原料药溶于50ml丙酮中； B :称取5g聚乙烯吡咯烷酮与0. 02g十二烷基硫酸钠溶于500ml水中，将装有该水 溶液的置于恒温水浴槽内，控制水溶液温度在3t:左右； C :在1000rpm的搅拌条件下，将步骤A中配制的原料药溶液倒入B步骤水溶液中， 得到水飞蓟宾纳米混悬液； D :控制喷雾干燥器(SD-Basic， Labplant，英国)进口温度为140。C，出口温度为 7rC，进料速度为20ml/min，压縮空气压力为0. 6MPa，将水飞蓟宾纳米混悬液喷雾干燥，得 到纳微结构水飞蓟宾药物复合粉体。 该复合粉体在水中分散后可形成胶体，颗粒平均粒径为71.4nm，多分散指数为 0.103。 实施例4 A :称取lg水飞蓟宾原料药溶于50ml乙醇中； B :称取5g乳糖与0. 50g油酸钠于1000ml水中，将装有该水溶液的置于恒温水浴 槽内，控制水溶液温度在l(TC左右； C :在lOOOrpm的搅拌条件下，将步骤A中配制的原料药溶液倒入B步骤水溶液中， 得到水飞蓟宾纳米混悬液； D :控制喷雾干燥器(SD-Basic， Labplant，英国)进口温度为120。C，出口温度为 67t:，进料速度为10ml/min，压縮空气压力为0. 4MPa，将水飞蓟宾纳米混悬液喷雾干燥，得 到纳微结构水飞蓟宾药物复合粉体。 该复合粉体在水中分散后，颗粒平均粒径为635. 7nm。
实施例5 A :称取lg水飞蓟宾原料药溶于100ml乙醇中； B :称取6g聚乙烯吡咯烷酮与4g乳糖溶于1000ml水中，将装有该水溶液的置于恒温水浴槽内，控制水溶液温度在2(TC左右； C :在2000rpm的搅拌条件下，将步骤A中配制的原料药溶液倒入B步骤水溶液中， 得到水飞蓟宾纳米混悬液； D :控制喷雾干燥器(SD-Basic， Labplant，英国)进口温度为140。C，出口温度为 7rC，进料速度为20ml/min，压縮空气压力为0. 6MPa，将水飞蓟宾纳米混悬液喷雾干燥，得 到纳微结构水飞蓟宾药物复合粉体。 该复合粉体在水中分散后，颗粒平均粒径为498. 3nm。
实施例6 A :称取lg水飞蓟宾原料药溶于50ml丙酮中； B :称取10g聚乙烯吡咯烷酮与0. 05g十二烷基苯磺酸钠溶于500ml水中，将装有 该水溶液的置于恒温水浴槽内，控制水溶液温度在3(TC左右； C :在1000rpm的搅拌条件下，将步骤A中配制的原料药溶液倒入B步骤水溶液中， 得到水飞蓟宾纳米混悬液； D :控制喷雾干燥器(SD-Basic， Labplant，英国)进口温度为140。C，出口温度为 8(TC，进料速度为10ml/min，压縮空气压力为0. 6MPa，将水飞蓟宾纳米混悬液喷雾干燥，得 到纳微结构水飞蓟宾药物复合粉体。 该复合粉体在水中分散后，颗粒平均粒径为151. 6nm。
权利要求
一种纳微结构水飞蓟宾药物复合粉体，为一种以水飞蓟宾纳米颗粒为活性成分、以水溶性药用辅料为载体的复合粉体，其特征是所述水飞蓟宾质量百分含量为5～50％、水溶性药用辅料的质量百分含量为50～95％，复合粉体颗粒再分散于水中得到的混悬液，水飞蓟宾颗粒的平均粒径小于1000nm。
2. 根据权利要求1所述的纳微结构水飞蓟宾药物复合粉体，其特征是复合粉体颗粒再分散于水中得到的混悬液，水飞蓟宾颗粒的平均粒径为70 900nm。
3. 根据权利要求1所述的纳微结构水飞蓟宾药物复合粉体，其特征在于水溶性药用辅料为聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯氧化物、甘露醇、壳聚糖、乳糖、羟丙基甲基纤维素中的一种或它们的混合物。
4. 权利要求l-3任何一种纳微结构水飞蓟宾复合粉体的制备方法，其特征是由水飞蓟宾原料药配制的药物溶液，与含有水溶性药用辅料的水溶液混合，再将混合后得到的水飞蓟宾混悬液喷雾干燥，即得到纳微结构水飞蓟宾药物复合粉体，具体的步骤和方法如下A :将水飞蓟宾原料药溶于可与水互溶的有机溶剂中，配成浓度为1 3g/100mL的原料药溶液；B :将药用辅料溶于水中，配成浓度为0. 05 11. 41g/100mL的辅料水溶液，并控制水溶液温度在3 30°C ;C :将A步骤的原料药溶液与B步骤的辅料水溶液混合，搅拌，得到水飞蓟宾纳米混悬液；D :将C步骤的水飞蓟宾纳米混悬液喷雾干燥，得到纳微结构水飞蓟宾药物复合粉体。
5. 根据权利要求4的制备方法，其特征是A步骤中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、丙醇、异丙醇、丙三醇、正丁醇、四氢呋喃、N， N- 二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种或它们的混合物。
6. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征是B步骤中所述药用辅料还含有质量百分含量为0 50%的离子型表面活性剂，所述的离子型表面活性剂为硬脂酸钾、硬脂酸钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸镁中的一种或它们的混合物。
7. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征是C步骤中原料药溶液与药用辅料水溶液的体积比为1 : 5 1 : 20。
8. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征是D步骤中喷雾干燥时控制喷雾干燥器进口温度为100 160°C ，出口温度为60 90°C ，进料速度为5 40ml/min，压縮空气压力为0. 4 0. 8MPa。
全文摘要
本发明涉及一种纳微结构水飞蓟宾药物复合粉体及其制备方法。通过将水飞蓟宾药物溶解在与水互溶的有机溶剂中，加入到含有水溶性药用辅料的水溶液中，得到纳米水飞蓟宾药物颗粒混悬液，再把混悬液喷雾干燥，得到纳微结构水飞蓟宾药物复合粉体。该复合粉体具有良好的再分散性，遇水分散后可得到均匀的、药物颗粒粒径小于1000nm的混悬液。本发明提供的方法操作简单，成本低，具有良好的产业化生产前景；提供的粉体溶出速率快，生物利用度高，可用于制备片剂、胶囊剂、颗粒剂或混悬剂。
文档编号A61K31/357GK101780047SQ200910076989
公开日2010年7月21日 申请日期2009年1月16日 优先权日2009年1月16日
发明者乐园, 张志兵, 沈志刚, 王洁欣, 赵宏, 陈建峰 申请人:北京化工大学